Resumen

La fibrosis pulmonar idiopática se define como una neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de causa desconocida, con mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas. En los últimos años se ha observado un incremento en su prevalencia, probablemente debido a la optimización de los métodos diagnósticos y al aumento de la esperanza de vida. En el año 2011 se publicó un consenso internacional en el que se redefinieron los criterios diagnósticos y se establecieron nuevas recomendaciones terapéuticas. En esta normativa se actualizan los aspectos novedosos del diagnóstico y el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. En la actualidad, se está comenzando a utilizar nintedanib para el tratamiento de la FPI en estadio leve-moderado, ya que se ha demostrado que reduce al 80% el número de exacerbaciones y en un 50% la progresión de la enfermedad. Existen muchas líneas de investigación abiertas para buscar más alternativas en el tratamiento de la FPI con otros antifibróticos, terapia celular…

Definición

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) se define como una neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de causa desconocida, que afecta generalmente a adultos mayores de 50 años, y asociada al patrón radiológico y/o histológico de la Neumonía Intersticial Usual (NIU).

Incidencia y prevalencia

Los datos más fiables estiman que la incidencia varía entre 4,6 y 7,4 /100.000 habitantes, y la prevalencia se sitúa entre 13/100.000 habitantes en mujeres y 20/100.000 habitantes en varones. De acuerdo con estos datos, se estima que en España la FPI puede estar afectando a unas 7.500 personas. Se desconoce si la incidencia y la prevalencia están influidas por factores étnicos, raciales o geográficos. En los últimos años se ha observado un incremento en la prevalencia, probablemente debido a la optimización de los métodos diagnósticos y al aumento de la esperanza de vida.

Historia natural

La historia natural de la FPI es variable e impredecible. Algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante 2-3 años, aunque la mayoría presenta una lenta progresión con deterioro clínico y funcional que finalmente ocasiona insuficiencia respiratoria crónica. En otros casos, existen periodos de relativa estabilidad con episodios de agudización (exacerbaciones agudas u otras complicaciones) que son causa de una alta morbimortalidad. En una minoría de pacientes la enfermedad evoluciona de manera más apresurada, es de corta duración, con una progresión más rápida (forma acelerada). En general la supervivencia media es de 2-5 años desde el inicio de los síntomas. Se desconoce si las diferentes formas de historia natural representan fenotipos diferentes de la enfermedad. 

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

La etiología de la FPI no se conoce, aunque probablemente es debida al efecto de diversos factores en sujetos con predisposición genética.

Factores genéticos

Las alteraciones genéticas con más relevancia clínica son: mutaciones en los genes que mantienen la longitud de los telómeros (TERT, TERC), que son más frecuentes en las formas familiares, en la proteína C del surfactante y en la región promotora de la mucina 5B (MUC5B). No existe ninguna prueba genética establecida para valorar la predisposición a la FPI.

Factores ambientales

El tabaquismo (>20 paquetes/año) y la exposición al sílice, al latón, al acero, al plomo y al polvo de madera, las actividades laborales en ganadería y en agricultura, y la construcción de casas de madera son considerados factores de riesgo.

Reflujo gastroesofágico

Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofágico (RGE) es un factor de riesgo para la predisposición y la progresión de la FPI.

Infecciones víricas

No existe evidencia suficiente para considerar que las infecciones víricas (virus de la hepatitis C, herpes virus, adenovirus) sean factores etiológicos de la FPI, aunque su contribución sigue siendo objeto de estudio.

Autoinmunidad

El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las manifestaciones radiológicas y/o histológicas de la NIU se asocian a enfermedades del tejido conectivo, aunque estas suelen cursar con histología de neumonía intersticial no específica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico definitivo de FPI requiere:

1. la exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares difusas de causa conocida (exposición ambiental u ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos),
2. la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica, o bien la evidencia radiológica de patrón NIU en la tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR), o ambas. Una valoración multidisciplinar en el que participen neumólogos, radiólogos y patólogos expertos en el diagnóstico y manejo de las EPID consigue aumentar la precisión diagnóstica, y en el momento actual es una recomendación ampliamente aceptada para establecer el diagnóstico.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

El cuadro clínico de la FPI es de comienzo insidioso y se suele caracterizar por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompañada de tos improductiva. El inicio de los síntomas es lento, pero van empeorando con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico final es variable y puede estar entre los 6 meses y los 2 años. La presencia de síntomas/signos sistémicos, extrapulmonares, debe hacernos sospechar la existencia de un proceso patológico diferente. Se auscultan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se objetivan acropaquías en el 50%.

No hay alteraciones de laboratorio específicas que caractericen a esta enfermedad. Sin embargo, aun en ausencia de signos o síntomas específicos de enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serológicas de autoinmunidad en todos los pacientes. En efecto, se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en el 20% de los casos de FPI. Deben valorarse de forma sistemática la presencia de IgG específicas en suero frente a los antígenos que con más frecuencia pueden causar neumonitis por hipersensibilidad, dado que sus manifestaciones clínicas en ocasiones son similares a las de la FPI. En caso de positividad a alguna de ellas, en el contexto de una exposición plausible y lavado broncoalveolar (LBA) con aumento de porcentaje de linfocitos, deberá practicarse una prueba de provocación frente al antígeno en cuestión y/o biopsia pulmonar quirúrgica, con el fin de confirmar o no el diagnóstico de neumonía por hipersensibilidad crónica. Por otra parte, en los últimos años ha cobrado interés la posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnóstico y la caracterización de esta enfermedad. Algunos – como KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteinasas1 y 7 – están bajo investigación en el momento actual.

Lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial

El LBA ha sido ampliamente empleado en el estudio de las EPID. Su análisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin eosinofilia, y su empleo clásicamente ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras entidades. En el último consenso internacional se señala que el LBA con análisis celular no debería realizarse de forma sistemática a todos los pacientes en el proceso diagnóstico pero, sin embargo, podría ser apropiado para una minoría. No obstante, en casos determinados el LBA puede ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades, como la neumonitis por hipersensibilidad crónica o la neumonía intersticial no específica.

La biopsia transbronquial es útil en las enfermedades con distribución linfática y centrolobulillar o en las que presentan rasgos diagnósticos característicos y que tienen una distribución difusa. Con mayor frecuencia se utiliza para el diagnóstico de sarcoidosis, infecciones y tumores. En cambio, no tiene utilidad en el diagnóstico de la FPI, dado que no es posible observar la distribución de la lesión por el tamaño de la muestra. La incorporación a la práctica de la criobiopsia es muy prometedora, pero se precisan más estudios para corroborar su utilidad en las EPID.

Tomografía axial computarizada de alta resolución (TCAR)

La TCAR representa posiblemente el mayor avance diagnóstico de las 2 últimas décadas en el estudio de las enfermedades pulmonares difusas. La TCAR, ya sea mediante adquisición secuencial («adquisición corte a corte») o volumétrica («adquisición continua»), es la técnica indiscutible en el diagnóstico de la FPI. El conocimiento de la dosis de radiación empleada en la TCAR es muy importante, pues la dosis de radiación empleada en la TCAR volumétrica triplica los valores alcanzados mediante la TCAR secuencial. La decisión entre utilizar una u otra técnica dependerá del balance entre la información esperada y el riesgo individual por el aumento de la radiación recibida. Se recomienda el seguimiento de los protocolos establecidos, teniendo en cuenta que la edad y el sexo del paciente son factores decisivos.

El objetivo es identificar los hallazgos típicos del patrón de NIU y distinguirlos de los patrones menos específicos presentes en las otras neumonías intersticiales idiopáticas. Para evitar errores descriptivos y de concepto, la lectura radiológica debe utilizar una terminología descriptiva basada en la correlación radiológico-patológica, como la recomendada por la sociedad Fleischner.

Patrón radiológico de la niu

El consenso oficial ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 establece que, en la TCAR, el diagnóstico de certeza de la NIU se basa en la identificación de los 4 hallazgos «típicos»:

1. la afectación pulmonar debe tener un predominio basal y una localización subpleural;
2. presencia de reticulación evidente;
3. existencia de panalización con/sin bronquiectasias/bronquiectasias de tracción,
4. demostrar la ausencia de hallazgos considerados excluyentes de un patrón de NIU

La presencia de vidrio deslustrado debe ser mínima o inexistente.

La TCAR permite además valorar la presencia de comorbilidades asociadas (enfisema, hipertensión pulmonar [HP], cáncer de pulmón) que pueden condicionar el curso clínico de la enfermedad. Otras enfermedades pulmonares difusas diferentes a las neumonías intersticiales idiopáticas pueden ser también sospechadas mediante la TCAR. El consenso oficial ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 recomienda que el diagnóstico de las neumonías intersticiales idiopáticas se base en el consenso entre el clínico, el radiólogo y el patólogo.

Patrón histopatológico

Si la TCAR no muestra un patrón de certeza típico de NIU, el diagnóstico definitivo deberá realizarse mediante biopsia pulmonar quirúrgica. Las biopsias se deben obtener en más de un lóbulo, y a ser posible hay que evitar el lóbulo medio y la língula, ya que suelen mostrar cambios inespecíficos que no aportan información diagnóstica. El patrón histológico de NIU viene definido por el cumplimiento de 4 criterios:

1. evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura pulmonar, asociada o no a panalización y con un predominio subpleural y paraseptal;
2. presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan áreas fibróticas con zonas de pulmón sano;
3. presencia de focos fibroblásticos en áreas de interfase de fibrosis con parénquima sano,
4. ausencia de hallazgos histopatológicos inconsistentes con NIU.

Entre las características no compatibles con patrón NIU estaría la presencia de membranas hialinas, la presencia de focos con neumonía organizativa, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalización, cambios predominantemente centrados en la vía aérea o la presencia de otros hallazgos que sugieren un diagnóstico alternativo (tabla 2).

FACTORES PRONÓSTICOS

La FPI es una enfermedad de curso clínico variable, por lo que es importante identificar factores que puedan ayudar a definir el pronóstico de los pacientes. Diferentes estudios han evaluado factores clínicos, biomarcadores, parámetros radiológicos y fisiológicos (pruebas funcionales respiratorias y capacidad de ejercicio) y presencia de comorbilidades, asociados con mayor riesgo de mortalidad, tanto en el momento del diagnóstico como evolutivamente durante el seguimiento. Los factores asociados a peor evolución están indicados en la tabla 3.

* DLCO: capacidad de transferencia pulmonar de monóxido de carbono; FVC: capacidad vital forzada; PM6M: prueba de la marcha de los 6min; TCAR: tomografía axial computarizada de alta resolución.

En la actualidad se están desarrollando escalas multidimensionales para intentar predecir el riesgo individual de mortalidad en pacientes con FPI. Un estudio realizado a partir de datos de 2 ensayos clínicos ha establecido un modelo clínico compuesto por 4 factores (edad, hospitalización, FVC basal y cambio en 24 semanas) para la predicción del riesgo de mortalidad a un año. En la actualidad, no existe suficiente evidencia científica para el uso de estas escalas en la práctica clínica.

COMPLICACIONES Y COMORBILIDADES

Los pacientes con FPI pueden desarrollar complicaciones y comorbilidades que modifican el curso clínico y el pronóstico, bien en relación con mecanismos fisiopatológicos comunes o como enfermedades concurrentes asociadas a la edad.

Exacerbación aguda

Se define como el rápido deterioro de la enfermedad en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa identificable. El diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos clínicos (empeoramiento de la disnea basal en menos de 4 semanas) y radiológicos (opacidades en vidrio deslustrado o consolidaciones superpuestas a un patrón típico de NIU en la TCAR). Los hallazgos histológicos corresponden habitualmente a patrones de daño alveolar difuso, aunque en ocasiones se caracterizan por neumonía organizativa o focos fibroblásticos añadidos al patrón morfológico de NIU. Su incidencia y su mortalidad varían según las series, dependiendo de los criterios diagnósticos y del tiempo de seguimiento, con incidencia a 1 año entre el 9-14% y a 3 años del 21-24%; y mortalidad de hasta el 60-70% en 3-6 meses. Varios estudios han establecido posibles factores de riesgo para el desarrollo de exacerbaciones agudas, como la FVC y DLCO bajas y la presencia de enfisema y de HP.

Hipertensión pulmonar

La HP que aparece en la FPI se incluye en el grupo clínico de HP asociada a enfermedad pulmonar intersticial (grupo3) de la clasificación actualizada de Dana Point y se define por una presión arterial pulmonar media (PaPm) >25mmHg. Su prevalencia se estima en un 30-45% en pacientes evaluados para trasplante pulmonar, pero es mucho mayor en aquellos con más tiempo de evolución de la enfermedad y en el momento del trasplante. El desarrollo de HP empeora la calidad de vida y la situación funcional de estos pacientes, que presentan más disnea, menor DLCO y capacidad de ejercicio disminuida. Además se asocia a una menor supervivencia, con una mortalidad a un año del 28% en pacientes con HP frente al 5,5% en su ausencia. Aunque en un estudio se han relacionado las resistencias vasculares pulmonares elevadas con mortalidad precoz en FPI. Está por definir qué parámetro hemodinámico tiene mayor importancia pronóstica en estos pacientes. Los pacientes con FPI pueden presentar otras comorbilidades que también contribuyen al desarrollo de HP, como enfisema, síndrome de apneas-hipoapneas durante el sueño, enfermedad tromboembólica venosa, enfermedad coronaria y disfunción diastólica.

Enfisema pulmonar

La combinación de FPI y enfisema (CFPE) es un síndrome cuyo diagnóstico se basa en los hallazgos en el TCAR de enfisema centrolobulillar y paraseptal en lóbulos superiores y lesiones compatibles con NIU en lóbulos inferiores. Su prevalencia es del 30 al 47% en pacientes con FPI, y suele aparecer en varones con antecedentes de tabaquismo y disnea importante. La espirometría y los volúmenes pulmonares son normales o están mínimamente disminuidos pero hay un descenso marcado y desproporcionado de la DLCO e hipoxemia importante con el ejercicio. Un reciente estudio ha demostrado que en estos pacientes el mejor predictor de mortalidad es el descenso del FEV1.

En la CFPE aparece HP precapilar más frecuente, precoz y marcada que en los pacientes con FPI sin enfisema, que representa un mal pronóstico y es el principal determinante de mortalidad. Está por determinar si la CFPE representa un fenotipo concreto de FPI en fumadores, con factores predisponentes genéticos diferenciados y pronóstico diferente.

Reflujo gastroesofágico

Diversos estudios han documentado la alta prevalencia (66-87%) de RGE en pacientes con FPI, que es asintomático en gran parte de ellos. La existencia de RGE y hernia de hiato, también más frecuente en pacientes con FPI, puede representar un factor en la patogenia y en su progresión en relación con la presencia de microaspiraciones.

Síndrome de apnea del sueño

Los pacientes con FPI tienen una elevada prevalencia de síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) y otros trastornos respiratorios durante el sueño.

Otras complicaciones

Existe mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncogénico en los pacientes con FPI. La prevalencia es del 5-10% y aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad y en los pacientes con CFPE. Además del tabaquismo como factor predisponente, se han descrito diversas mutaciones genéticas que podrían asociarse a su aparición en estos pacientes. En los pacientes con FPI también se encuentra aumentado el riesgo de enfermedades cardiovasculares (enfermedad coronaria y enfermedad tromboembólica venosa). El neumotórax puede ser causa de empeoramiento de la FPI. Su incidencia es del 11%.

TRATAMIENTO

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes diagnosticados de FPI se deben valorar siempre el estadio de la enfermedad, los factores pronósticos y las comorbilidades. El abanico terapéutico incluye:

1. considerar los tratamientos antifibróticos de los que actualmente se dispone;
2. evitar las causas agravantes de la enfermedad (RGE, infecciones respiratorias, HP, tabaquismo);
3. tratar los síntomas, principalmente la tos y la disnea;
4. tener siempre presente el trasplante pulmonar en casos que cumplan criterios,
5. ofrecer terapia paliativa en la fase final de la enfermedad.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

El enfoque terapéutico en la FPI empezó a cambiar a partir de la nueva hipótesis fisiopatológica de la enfermedad, en la que se planteó el desarrollo del proceso como una alteración reparativa epitelio-mesenquimal que podía iniciarse sin una inflamación previa y donde el tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador no habían demostrado modificar el curso evolutivo de la enfermedad. A partir de este nuevo concepto y tras diversos avances en el conocimiento patogénico de la fibrosis pulmonar se abrieron diferentes vías de investigación con el objetivo de inhibir el proceso fibrogénico desencadenado, lo que fue el inicio de la era «antifibrótica». Dada la ausencia de otras opciones terapéuticas clínicas y a pesar que desde 2003 se constataba la ineficacia de los glucocorticoides en la FPI, hasta el año pasado se seguía considerando en las guías de consenso como opción de tratamiento el uso de glucocorticoides ±inmunomoduladores (azatioprina o ciclofosfamida) ± N-acetilcisteína (NAC).

En la tabla 3 se especifican las recomendaciones y evidencias para el tratamiento farmacológico de la FPI.

N-acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) aumenta la síntesis de glutatión, un potente mediador antioxidante, y disminuye la respuesta fibrótica en modelos animales de fibrosis pulmonar. La combinación de glucocorticoide, azatioprina y NAC ha sido el tratamiento de elección y recomendado como opción terapéutica en las guías de consenso, hasta que se han conocido los resultados del estudio PANTHER. El estudio PANTHER comparó la eficacia de placebo vs NAC vs glucocorticoides asociados a NAC y azatioprina. Este estudio ha demostrado mayor mortalidad e ingresos hospitalarios en los pacientes que recibían la triple terapia en comparación con el placebo o con el tratamiento con NAC. Por tanto, no se aconseja utilizar esta triple terapia.

En la actualidad el ensayo continúa con solo dos ramas: NAC y placebo. Hasta que se conozcan los resultados no se podrá dilucidar la verdadera eficacia de la NAC como monoterapia en el tratamiento de la FPI.

Pirfenidona

La pirfenidona es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. Inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas pro-fibrogénicas y citocinas. Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibrótico de la pirfenidona. Los resultados de los estudios CAPACITY han mostrado que la pirfenidona a dosis de 2.403mg/24h reduce la progresión de la enfermedad en un 30% y disminuye en un 30% la caída de la FVC.

Hasta la fecha, la pirfenidona es el único fármaco con eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En marzo de 2011 fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada intensidad, definida por FVC>50% y DLCO>35%.

Se están desarrollando estudios abiertos con el fin de confirmar la eficacia del fármaco y optimizar sus indicaciones. Debe considerarse como el fármaco de primera línea para el tratamiento de la FPI leve-moderada (tabla 4). La dosis que se utiliza es de una cápsula de 267mg/8h durante una semana, en la segunda semana 2 cápsulas/8h y, a partir de la tercera semana, 3 cápsulas/8h. La duración recomendable del tratamiento es de 12meses como mínimo. Si existe mejoría o estabilización de la enfermedad, parece lógico que debe continuarse el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias terapéuticas.

Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad al fármaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopatía o nefropatía grave, y embarazo (no comprobado su uso en esta población). La pirfenidona interacciona con el omeprazol, por lo que es aconsejable sustituir este fármaco por pantoprazol. Los efectos secundarios más frecuentes son mareos, fotosensibilidad (imprescindible protección solar cutánea y ocular), molestias digestivas (administrar el fármaco con la ingesta de alimentos) y alteraciones de la función hepática, en general reversibles al disminuir la dosis.

Nintedanib

El nintedanib es un potente inhibidor de la tirosina cinasa que actúa sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblástico (FGF). Los resultados del ensayo clínico en fase ii TOMORROW han evidenciado que la administración de BIBF-1120 150mg/12h ocasiona una tendencia positiva en la reducción de la pérdida de la FVC y de las exacerbaciones de la enfermedad y mejoría de la calidad de vida. Actualmente, nintedanib está indicado en el tratamiento de la FPI y ha demostrado beneficio en los pacientes con enfermedad leve-moderada, reduciendo el número de exacerbaciones y hasta en el 50% de los pacientes se ralentiza la progresión de la enfermedad. Este fármaco se administra a dosis de 300mg/día (150 mg en desayuno y cena). Los efectos adversos más frecuentes encontrados han sido la diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia, pérdida de peso y fotosensibilidad.

Otros fármacos antifibróticos

Durante la última década se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados, fase ii y iii, con fármacos considerados experimentalmente anti-fibróticos pero que no han demostrado ninguna eficacia para el tratamiento de la FPI. Entre ellos se incluyen el mesilato de imatinib (Gleevec), el interferón gamma 1-beta, antagonistas del factor de necrosis tumoral-α (etanercept), anticoagulantes (warfarina), antagonistas de la endotelina (bosentán, macitentán, ambrisentán) y sildenafilo.

Por otra parte, están en desarrollo ensayos clínicos en fases i o ii con otras moléculas: anticuerpo anti-IL13/-IL4, antagonista del receptor AT1 de la angiotensina-ii(losartán), anticuerpo monoclonal anti-integrina αvβ6, colágeno v (IW-001), anticuerpo anti-IL13 (QAX576), antagonista del factor de crecimiento conectivo, anticuerpo anti-LOXL2 o GS-6624, proteína recombinante pentraxin-2 o rhPTX-2, y sirolimus. Finalmente, existen infinidad de opciones experimentales consideradas como posibles antifibróticos. Entre ellos cabe destacar el anticuerpo monoclonal anti-TGF-ß1 CAT-192, el factor de crecimiento hepatocítico (HGF), la prostaglandina-E2 (PGE-2) o los ARN de interferencia.

Posiblemente en el futuro la terapéutica antifibrótica eficaz para FPI incluirá la asociación de fármacos que actúen de forma sinérgica sobre diferentes vías patogénicas de la enfermedad.

Tratamiento de las complicaciones y comorbilidades

Las complicaciones de la FPI y la coexistencia de comorbilidades tienen un papel determinante en la evolución de la enfermedad, de ahí la importancia de su detección y tratamiento precoces. Las situaciones más relevantes por su gravedad e implicaciones pronósticas son la exacerbación aguda, la HP y el RGE.

Exacerbación aguda

Hasta el momento, no existe ningún ensayo aleatorizado y controlado que sustente un determinado tratamiento para la exacerbación aguda de la FPI, así que las recomendaciones actuales se basan en los resultados de las pocas series publicadas, la mayoría retrospectivas o incluyendo un escaso número de pacientes.

El tratamiento más utilizado son los bolos de corticoides a dosis altas (metilprednisolona 500-1000mg/día) durante 3 días, seguidos de dosis altas de prednisona (0,5mg/kg/día), que se disminuyen de forma paulatina, asociados o no a inmunosupresores como azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina (recomendación débil, calidad de evidencia muy baja). Junto a este tratamiento, el consenso entre expertos defiende el tratamiento de soporte, de forma similar al que se realiza en el síndrome de distrés respiratorio del adulto (recomendación débil, calidad de evidencia muy baja). Diversos estudios han demostrado que la ventilación mecánica en pacientes con FPI e insuficiencia respiratoria no es eficaz en la mayoría de los casos.

Hipertensión pulmonar

El uso de sildenafilo ha sido evaluado en 2 ensayos aleatorizados no controlados que muestran mejoría en la capacidad de ejercicio en pacientes con HP asociada a FPI (recomendación débil, calidad de la evidencia muy baja). Los escasos estudios realizados con epoprostenol o bosentán en pacientes con HP asociada a EPID (solo algunos de ellos tenían FPI) no permiten extraer conclusiones definitivas respecto a la indicación generalizada para su uso en pacientes con HP asociada a FPI. Por tanto, la recomendación actual es que los pacientes con HP moderada-grave constatada por cateterismo derecho (PAPm>35mmHg) pueden ser candidatos a tratamiento con fármacos vasomoduladores como el sildenafilo (recomendación débil, calidad de la evidencia muy baja).

Reflujo gastroesofágico

El RGE ácido es un factor de riesgo para la aspiración, causa reconocida de neumonitis, por lo que podría contribuir a la inflamación crónica de las vías aéreas y también a la fibrosis. En esta se ha documentado la estabilización clínica una vez tratado el RGE anómalo, bien mediante fármacos o procedimientos quirúrgicos. Dado el razonable coste y la escasa morbilidad que podría derivarse de los efectos secundarios inducidos por los inhibidores de la bomba de protones, es razonable prescribirlos en pacientes con FPI y RGE ácido demostrado, junto a medidas antirreflujo (recomendación débil, calidad de evidencia muy baja).

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Oxigenoterapia domiciliaria

La indicación de oxigenoterapia domiciliaria en pacientes con FPI e hipoxemia en reposo emana, fundamentalmente, de extrapolar las conclusiones de los estudios realizados en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria crónica. No hay datos concluyentes que avalen el empleo de oxigenoterapia de deambulación para pacientes que desaturan solo durante el esfuerzo, sin insuficiencia respiratoria en reposo. Dos estudios retrospectivos recientemente publicados apuntan a que la oxigenoterapia domiciliaria podría mejorar la realización de la PM6M en pacientes afectos de EPID. Recientemente, un estudio de cohortes sobre 104 pacientes con FPI y 151 afectos de otras EPID señala que un mayor requerimiento de oxigenoterapia —es decir, la mayor FiO2 necesaria para mantener una SaO2basal≥96% antes de realizar la PM6M— es un factor de riesgo independiente asociado a la mortalidad en pacientes con FPI tras un año de seguimiento (recomendación consistente, calidad de evidencia muy baja).

Ante la falta de datos concretos en pacientes con FPI, se recomienda administrar oxigenoterapia crónica domiciliaria ante la constatación de hipoxemia significativa en reposo (recomendación consistente, calidad de evidencia muy baja).

Trasplante pulmonar

El trasplante pulmonar es el único tratamiento para la FPI en estadios evolucionados que ocasiona una importante mejoría funcional e incremento de la supervivencia a 1, 5 y 10años del 74, el 45 y el 22%, respectivamente. Estas tasas son significativamente inferiores que las observadas en los pacientes trasplantados por otras enfermedades respiratorias, como el déficit de alfa-1-antitripsina, HP, fibrosis quística o EPOC, pero aunque los resultados del trasplante en pacientes con FPI sean peores, por el momento es la única alternativa terapéutica eficaz, superando todavía los resultados del mejor tratamiento farmacológico disponible. Por ello, los pacientes afectos de FPI con enfermedad progresiva deben evaluarse en una unidad de trasplante pulmonar independientemente del tipo de tratamiento médico que reciban, siempre que no existan contraindicaciones para tal procedimiento quirúrgico (recomendación consistente, calidad de evidencia baja).

Rehabilitación respiratoria

La revisión de The Cochrane Collaboration actualizada confirma que la rehabilitación es segura en pacientes con EPID (también en el subgrupo de pacientes con FPI) en términos de mejora de la distancia recorrida y efectos beneficiosos de la rehabilitación sobre la supervivencia a largo plazo. Estudios recientes con seguimiento a 6 meses muestran que los pacientes con FPI consiguen más beneficios duraderos de los programas de rehabilitación cuando la enfermedad es leve, mientras que el resto de EPID los obtienen independientemente del nivel de gravedad de la enfermedad. Sería recomendable incluir a pacientes con FPI en un programa de rehabilitación respiratoria antes de que la enfermedad alcance estadios evolucionados (recomendación débil, calidad de evidencia baja).

Terapia celular y terapia génica

Actualmente, tanto la terapia celular como la terapia génica en la FPI están en fase de estudio experimental, por lo que todavía se deberá esperar un tiempo para conocer su efectividad como tratamiento alternativo o asociado a los tratamientos farmacológicos.

La FPI se caracteriza por la muerte de las células del epitelio alveolar, que son reemplazadas por fibroblastos. Por ello, las aproximaciones terapéuticas basadas en terapias celulares van encaminadas hacia la reposición de las células alveolares encargadas de regenerar el epitelio alveolar. Durante esta última década la implantación de células madre, con la capacidad de proliferar y diferenciarse a células alveolares, se ha planteado como una estrategia terapéutica. Las células madre mesenquimales son probablemente las células más estudiadas y utilizadas, ya que se ha aprovechado su capacidad de diferenciarse en numerosos tipos celulares distintas. Los resultados obtenidos al administrar células mesenquimales son contradictorios. Por un lado, se ha observado que son capaces de adherirse al alvéolo y adoptar un fenotipo de células alveolares, pero por otro lado también se ha descrito que, en contra de lo esperado, se diferencian a fibroblastos, por lo que estarían aumentando la intensidad de la fibrosis en lugar de disminuirla Esto plantea dudas sobre si la administración de células mesenquimales podría considerarse una terapia ideal en pacientes con FPI.

Hasta el momento, la mejor opción planteada como terapia celular ha sido la administración de células alveolares tipo ii, que consigue revertir el proceso de fibrogénesis en un modelo animal de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Estos resultados indican que la administración de células alveolares tipo ii podría convertirse en una terapia para la FPI. Para ello será necesario esperar los resultados de estudios clínicos actualmente en curso.

Aunque la FPI no es una enfermedad genética, hay numerosos estudios que demuestran que determinados polimorfismos genéticos podrían estar asociados a una mayor susceptibilidad en el desarrollo de FPI. Al igual que las terapias celulares, la terapia génica solo se ha realizado a nivel experimental, básicamente inhibiendo o administrando diferentes microARN que regulan la expresión de diferentes genes relacionados con la FPI.

Cuidados paliativos

El tratamiento de la tos (especialmente la nocturna que dificulta el sueño) y de la disnea es un factor determinante para mantener una aceptable calidad de vida en pacientes con FPI. La codeína y otros opiáceos y los glucocorticoides a bajas dosis (prednisona 5-10mg/día) han mostrado cierta eficacia en el control de la tos. En un ensayo clínico se ha demostrado que la talidomida mejora la tos y la calidad de vida mejorando la función respiratoria (recomendación consistente, calidad de evidencia moderada). Dosis bajas de morfina pueden mejorar tanto la sensación de disnea como la tos persistente en pacientes con enfermedad avanzada.

Los cuidados paliativos deben ir encaminados a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias frente a los problemas inherentes a esta enfermedad progresiva y hasta ahora incurable. De esta manera, es importante la identificación, valoración y tratamiento precoces de síntomas como el dolor, la disnea y la tos incoercible, así como cualquier otro síntoma relacionado con la progresión de la enfermedad, tanto en la esfera física como en la psicosocial. Así, se recomienda que los cuidados paliativos sean considerados parte integrante del tratamiento global de la FPI.

referencias

El comportamiento de las principales magnitudes de la prestación Farmacéutica en el Sistema Nacional de Salud a través de recetas médicas oficiales en 2016, comparado con el comportamiento en 2015, se resume en el cuadro 1.

El volumen generado por la utilización de medicamentos y productos sanitarios financiados por el Sistema Nacional de Salud valorado a PVPIVA en 2016 ha aumentado un 3,9% respecto al año anterior, mientras que el importe de la factura final a cargo de la Administración – deducida la aportación de los beneficiarios y de los agentes del sector – se ha incrementado un 4% respecto a 2015.

La factura de medicamentos y productos sanitarios o factura farmacéutica a cargo del SNS incluye, además del coste industrial del medicamento (a cargo de los laboratorios), el coste de la distribución mayorista (a cargo de los distribuidores) y el coste de la dispensación (a cargo de las farmacias), por lo que, con el importe total de la factura, se remunera a todos los agentes del sector, a cada uno en proporción a su participación en el precio de los medicamentos, incluidos los descuentos a cargo de cada uno de ellos.

Como se puede observar en la figura 1, entre 2010 y 2016 la factura farmacéutica a cargo del SNS ha disminuido hasta situarse el último año ligeramente por encima de la factura del año 2005: 10.281 millones de euros en 2016 frente a 10.075 millones de euros en 2005.

En la figura 2 que se presenta a continuación, se visualiza la evolución mensual de la factura desde el mes de enero de 2004 y hasta diciembre de 2016.

Como se puede observar, hay dos periodos claramente diferenciados que marcan el inicio de las medidas que más impacto han tenido sobre la factura:

1. Junio 2010, con la entrada en vigor del RDL 8/2010 y un mes después con la entrada en vigor del RDL 4/2010, que provoca una caída del gasto medio por receta a cargo del SNS (oferta).
2. Julio de 2012, con la entrada en vigor del RDL 16/2012, que provoca una caída de las dispensaciones (demanda).

La gráfica también refleja claramente cómo, tras la brusca caída de la factura por la aplicación del RDL 16/2012, y en concreto por la modificación de las aportaciones de los usuarios del SNS, esta vuelve a aumentar, desde un nivel muy inferior, pero aumenta, lo cual se explica por las características de la demanda de medicamentos, fuertemente influenciada por factores como el envejecimiento de la población, la cronicidad, las pautas de prescripción, etc.

Como complemento de la gráfica anterior, en la siguiente (figura 3) se visualiza la evolución mensual de las recetas dispensadas con cargo al SNS en el mismo periodo:

En este caso se distingue claramente la única medida que ha tenido verdadero impacto sobre la demanda de medicamentos, el RDL 16/2012 (julio de 2012) y, también refleja claramente cómo, tras la brusca caída de la demanda, la serie aumenta desde el nuevo nivel de consumo marcado por la aplicación del RDL 16/2012.

Resumen

1. La utilización de medicamentos y productos sanitarios del Sistema Nacional de Salud en 2016 aumentó un 3,9% respecto a 2015, mientras que el importe de la factura a cargo de la Administración se incrementó un 4%.
2. El incremento del importe de la factura farmacéutica se explica por el aumento del número de recetas un 2,2% y el incremento del coste por receta un 1,7%.
3. La aportación de los beneficiarios se ha incrementado un 0,8% respecto a la aportación realizada en 2015 y su participación en la financiación de los medicamentos y productos sanitarios utilizados a cargo del SNS se sitúa en el 9,9% del importe de la facturación a PVPIVA.
4. Los agentes del sector farmacéutico han contribuido con casi 784 millones de euros a la financiación de la factura farmacéutica, de los cuales, 426 millones de euros, el 54%, han sido aportados por las farmacias.
5. En 2016 el Sistema Nacional de Salud ha pagado de media por la factura farmacéutica unos 857 millones de euros al mes, un 4% más que el año anterior. Mientras que en marzo se registró la liquidación más alta, 883 millones de euros, el mes de enero registró la liquidación más baja, 825 millones de euros.
6. La factura de medicamentos, que en 2016 ha supuesto el 91,1% de la factura total a cargo del SNS, se ha incrementado un 3,9% respecto a 2015 mientras que la factura de efectos y accesorios que ha representado el 6,5% de la factura total se ha incrementado un 6,5%. En relación con las recetas dispensadas, las de efectos y accesorios han sido las que más han aumentado respecto al año anterior, un 5,1% y sólo se han reducido las de fórmulas en concreto un 1,7%.
7. La factura farmacéutica a cargo del SNS correspondiente a los pensionistas se ha incrementado un 4,4% respecto al año anterior y la factura de los trabajadores activos un 2,5%. En cuanto al número de recetas, han aumentado en ambos colectivos, las de pensionistas un 2,5%, por encima de lo que han aumentado las recetas de los trabajadores activos, un 1,6%.
8. Los pensionistas, que representan el 21% de la población protegida originan el 78,4% de la factura a cargo del SNS, mientras que los trabajadores activos, que representan el 79% de los beneficiarios, originan el 21,6% de la factura.
9. A nivel individual, el gasto del SNS en recetas médicas por pensionista en el año 2016 fue de 861,70 euros, muy por encima del gasto medio en recetas de los trabajadores activos – 63,34 euros –. El gasto medio por persona protegida en el Sistema Nacional de Salud fue de 231,47 euros, un 4,3% más respecto a 2015.
10. En todas las Comunidades Autónomas se ha incrementado el importe de sus respectivas facturas farmacéuticas respecto a las del año anterior. Además de Ceuta y Melilla, las autonomías que han registrado los mayores crecimientos respecto a 2015 han sido la Comunidad Valenciana (6,9%) y Aragón (6,7%). En el extremo opuesto en Galicia y Cataluña los crecimientos han sido inferiores al 2%.

Resumen

La utilización terapéutica del cannabis ha sido propuesta para una finalidad estrictamente paliativa de cuadros de ansiedad, insomnio, dolor, espasmos, neuropatía, anorexia y vómitos que no respondan satisfactoriamente a los fármacos convencionales, generalmente en pacientes intratables con otros medicamentos, afectados con esclerosis múltiple, cáncer, VIH/SIDA y patologías de la médula espinal. Sin embargo, los datos más contrastados – y ello, solo moderadamente – se refieren a su utilización en pacientes con esclerosis múltiple con síntomas espásticos, así como en aquellos con cuadros avanzados o terminales de cáncer o SIDA, específicamente en la prevención de las náuseas y vómitos asociadas a la quimioterapia, de la neuropatía asociada a ciertos antineoplásicos (taxanos, alcaloides de la vinca y complejos de platino) y en pacientes con VIH/SIDA. En el resto de potenciales indicaciones terapéuticas o preventivas, no hay datos clínicos suficientemente rigurosos que justifiquen su uso con fines medicinales.

Introducción

La marihuana o marihuana es una planta de la familia de Cannabaceae, que corresponde a la especie Cannabis sativa var. Indica. Procede de Asia Central, aunque actualmente es cultivada prácticamente en todo el mundo, mayoritariamente de forma ilegal.

La planta de Cannabis produce una resina que contiene compuestos psicoactivos llamados cannabinoides, aunque los más importantes y mayoritarios son el ∆9-tetrahidrocannabinol o dronabinol y el cannabidiol; también contiene una amplia variedad de terpenos y flavonoides. La mayor concentración de cannabinoides se encuentra en las flores femeninas de la planta.

El dronabinol1 (THC o ∆9-tetrahidrocannabinol) es un derivado parcialmente saturado del núcleo del cromeno, una versión heterocíclica con un átomo de oxígeno del fenantreno. Por su parte, el cannabidiol (CBD) es la forma abierta del dronabinol, por rotura del anillo oxigenado (pirano) que da lugar a un segundo grupo hidroxilo (-OH) libre y, sobre todo, a una estructura molecular mucho más flexible que el dronabinol. Otros derivados naturales cannabinoides son el cannabicromeno, cannabigerol, tetrahidrocannabivarina y ∆8-tetrahidrocannabinol. El cannabidiol (CBD) ejerce significativos efectos analgésicos, antiinflamatorios y ansiolíticos, pero carece de los efectos psicoactivos del dronabinol (THC).

Se conoce como nabiximoles al extracto normalizado de hojas y flores de cáñamo indiano (Cannabis sativa), conteniendo en su composición varios cannabinoides, fundamentalmente dronabinol (∆9-tetrahidrocannabinol o THC) y cannabidiol (CBD). El medicamento Sativex®, comercializado en España en 2010, es una solución para pulverización bucal que contiene 27 mg de THC y 25 mg de CBD por ml. Los extractos originales provienen de dos cepas de Cannabis sativa específicamente desarrolladas como fuente natural de cannnabinoides, una productora preferente de THC y la otra de CBD. Los extractos son obtenidos mediante dióxido de carbono (CO2) líquido y contienen aproximadamente un 60% de THC y CBD, y un 10% de otros cannabinoides.

Una droga de abuso

El cannabis es considerado a todos los efectos como una droga susceptible de abuso y, salvo raras excepciones, su comercio y su uso recreativo está legalmente prohibido en todo el mundo. Según la OMS, el cannabis presenta un riesgo dependencia psíquica de moderada a fuerte, aunque el riesgo de dependencia física es casi nulo. Presenta también un cierto grado de tolerancia a sus efectos psicológicos con el paso del tiempo, necesitándose aumentar la dosis para producir el mismo efecto. No parece existir tolerancia cruzada con otras drogas de abuso, salvo con el alcohol. El síndrome de abstinencia suele ser de intensidad leve y consiste mayoritariamente en insomnio e irritabilidad.

Según el último informe (2016) del Plan Nacional sobre Drogas, en 2013 las drogas con mayor prevalencia de consumo, en los últimos 12 meses, eran el alcohol (78%), el tabaco (41%) y los hipnosedantes (12%), seguidos del cannabis (9%) y la cocaína (2%). En 2013, la edad de inicio en el consumo se mantiene estable. El inicio más precoz es para las bebidas alcohólicas (17años), seguidas del cannabis (19 años). El más tardío sigue siendo el de los hipnosedantes (35 años). Las prevalencias de consumo son mayores en el grupo de 15 a 34 años, salvo en el caso de los hipnosedantes, cuyo uso se incrementa a partir de los 35 años.

El 30% de la población de 15 a 64 años ha consumido cannabis alguna vez en su vida, el 9% en los últimos 12 meses, el 7% en los últimos 30 días y el 2%a diario en el último mes. Desde 2005, desciende ligeramente el consumo (último año y último mes) de cannabis entre la población general, mostrando el consumo diario cierta estabilización. La edad media de inicio del consumo se sitúa en 19 años y la prevalencia del consumo en los últimos 12 meses y en los últimos 30 días se concentra entre los 15 y los 34 años, con un pico máximo entre los 15 y los 24 años. 2 de cada 10 jóvenes de 15 a 24 años consumieron cannabis en el último año (27,2%de los chicos y 14,5% de las chicas).

En 2013, se estima que 687.233 personas de 15 a 64 años hacían un consumo problemático (alto riesgo) de cannabis, lo que representa el 2% de la población en este rango de edad y el 25% de los que han consumido cannabis en el último año. El consumo problemático de cannabis está más extendido entre los hombres que entre las mujeres, independientemente del grupo de edad analizado; en la población más joven se concentra una mayor proporción de consumidores problemáticos (4,4% de 15 a 24 años y el 3,5% de 25 a 34 años).

En 2013, se estima que comenzaron a consumir cannabis 168.677 personas de 15 a 64 años (tasa de incidencia de 5,3/1.000 habitantes), mostrando un valor levemente superior en mujeres (5,4) que en varones (5,2) y valores más altos (30,5) en edades tempranas (15-24 años). Por otro lado, el cannabis está presente en cerca del 60% de los policonsumos de drogas (1 de cada 3 personas), solo por detrás del alcohol (95%).

El cannabis, siempre según el informe del Plan, es la droga ilegal más consumida por los jóvenes españoles. En 2014, el 29,1% había consumido cannabis alguna vez en la vida, el 25,4% en el último año y el 18,6% en el último mes. El consumo diario, sigue siendo elevado y se sitúa en el 1,8% (2,6% en chicos y 1,0% en chicas). En 2014, comenzaron a consumir cannabis 146.300 estudiantes de 14 a 18 años, aunque con una tendencia descendente, ya iniciada en 2004, observándose una estabilización en el consumo de cannabis en el último mes y en el consumo problemático de cannabis.

Las conclusiones del informe del Plan vienen a indicar que jóvenes españoles tienen una baja percepción del riesgo asociado al consumo de cannabis, a pesar de la evidencia disponible sobre sus consecuencias físicas, psicológicas y sociales. Baste indicar que entre el 30% y el 40% de los episodios psicóticos en hospitales se producen por esta droga, lo que no parece ser ajeno al hecho de que el cannabis sea, tras el alcohol y el tabaco, la sustancia psicoactiva más fácilmente disponible.

Según indica el informe anual (correspondiente a 2015) del Observatorio Proyecto Hombre, que hace un perfil de las personas con problemas de adicción que acudieron a terapia en alguno de sus 27 centros repartidos por 15 Comunidades Autónomas, un 11% de los ingresos fueron debidos al cannabis, por encima de los opiáceos (4,2%) y solo por detrás de alcohol y cocaína. En este sentido, las personas atendidas por consumo de cannabis han aumentado un 4,3% en los últimos cuatro años.

Una de las cuestiones más polémicas que rodean al consumo del cannabis, es su relación con el abuso de otras sustancias estupefacientes. Está claro que muchos individuos dependientes de cocaína o heroína son politoxicómanos y se administran todas las drogas que llegan a su poder, entre ellas el cannabis. Pero la incógnita que permanece en el aire es si el consumo de cannabis puede ser un primer paso para convertir a un individuo en usuario de otras sustancias mucho más peligrosas. En este sentido, según algunos autores, el cannabis supondría una puerta de entrada al consumo de estupefacientes, mientras que para otros, la drogadicción se debe fundamentalmente a factores culturales, socioeconómicos y familiares. En cualquier caso, las hipótesis sugeridas para justificar que un consumo temprano de marihuana podría desembocar en un abuso de otras sustancias son:

• Las primeras experiencias con la marihuana, que suelen ser agradables, pueden reforzar el consumo continuado y la experimentación del individuo de nuevas sensaciones.
• La moderada seguridad del cannabis puede disminuir la percepción del riesgo asociado al consumo de cualquier otra droga.
• Los distribuidores del cannabis suelen vender también otras sustancias estupefacientes, por lo que el contacto con éstas sería más fácil en un consumidor de cannabis que en una persona que no lo utilice.

Es clásico el estudio realizado en Australia entre los años 1996 y 2000 (Lynskey, 2003) sobre si el uso del cannabis a edades tempranas podría predisponer al consumo de otras drogas. Se estudiaron gemelos monocigóticos o dicigóticos del mismo sexo, para eliminar al máximo las influencias familiares, educacionales y socioeconómicas. Los resultados obtenidos al analizar los datos fueron los siguientes:

• Los gemelos que habían comenzado el consumo de cannabis antes de los 17 años, solían consumir otras sustancias estupefacientes con mayor frecuencia que sus hermanos que nunca lo habían usado.
• El riesgo de consumir cualquier tipo de droga de abuso en consumidores previos de cannabis frente a no consumidores, era prácticamente el doble. Analizando cada droga por separado, se comprobó que el uso del cannabis antes de los 17 años predisponía más al individuo para desarrollar una dependencia a cocaína (hasta cuatro veces más), seguido de cerca por la heroína (3,7 veces más) y alcohol (casi dos veces más).
• Otros factores predisponentes como los factores socioeconómicos, familiares o educacionales tuvieron efectos mínimos.

bioquímica y farmacología de los cannabinoides

Tanto el tetrahidrocannabinol como el cannabidiol son agonistas de los receptores de cannabinoides (CB), de los que se han identificado dos tipos, CB1 y CB2, que se diferencian en el modo de transmitir la señal y en su distribución tisular. En ambos su activación da lugar a una inhibición de la adenilciclasa, lo que impide la conversión del ATP a AMP cíclico (AMPc). Ambos son receptores acoplados a una proteína G.

La activación de los receptores CB1 da lugar a los típicos efectos sobre la circulación y la psique conocidos tras el consumo de cannabis, mientras que la de los CB2 no los produce. Los CB1 se encuentran principalmente en las neuronas del cerebro, de la médula espinal y del sistema nervioso periférico, aunque también están presentes también en células de glándulas endocrinas y salivales, leucocitos, bazo, corazón y en determinadas zonas de los aparatos reproductor, urinario y gastrointestinal.

Hay una elevada concentración de receptores CB1 en las terminaciones nerviosas, tanto centrales como periféricos, e inhiben la liberación de otros neurotransmisores, protegiendo de esta manera al sistema nervioso contra la sobreactivación o la sobreinhibición provocada por los neurotransmisores. Es especialmente relevante su abundancia en las regiones del cerebro responsables del movimiento (ganglios basales, cerebelo), del procesamiento de la memoria (hipocampo, corteza cerebral) y de la modulación del dolor (ciertas partes de la médula espinal, sustancia gris periacueductal).

Por el contrario, los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células inmunitarias, entre ellas los leucocitos, el bazo y las amígdalas. En este sentido, una de las funciones de los receptores CB en el sistema inmunitario es la modulación de la liberación de las citocinas, responsables de la inflamación y la regulación del sistema inmunológico.

Los ligandos endógenos para los receptores cannabinoides son conocidos como endocannabinoides y en el cerebro actúan como neuromoduladores. Todos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados (ácido araquidónico, etc.) y entre ellos se encuentran la anandamida (N-araquidonil-etanolamida, AEA), el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), el éter del 2-araquidonil-glicerol (éter de noladín), el O-araquidoniletanolamina (virodhamina), y la N-araquidonil-dopamina (NADA). Por otro lado, los cannabinoides son capaces de activar, a través de mecanismos aún no dilucidados, las vías opioides endógenas (receptor μ), provocando la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.

A diferencia de otros neurotransmisores, los endocannabinoides no se sintetizan de forma continua ni se almacenan en las células nerviosas, sino que son generados a partir de sus precursores y liberadas “a demanda” (solo cuando es necesario). Tras su liberación, son rápidamente desactivados mediante recaptación celular y metabolización. En la figura 3 se indican las principales funciones fisiológicas de cada uno de los sistemas neurotransmisión implicados en las drogodependencias y ejemplos de los efectos del uso agudo de sustancias psicoactivas sobre los mismos.

Usos medicinales del cannabis y de los agentes cannabinoides

La utilización terapéutica del cannabis ha sido propuesta para una finalidad estrictamente paliativa (no curativa) de cuadros de ansiedad, insomnio, dolor, espasmos, anorexia y vómitos que no respondan satisfactoriamente a los fármacos convencionales, generalmente en pacientes con patologías de la médula espinal, cáncer, VIH/SIDA, neuropatías intratables o tics asociados al síndrome de Gilles de Tourette, aunque el grado de evidencia clínica disponible es, en general, escaso y cuestionable metodológicamente en muchos casos. Asimismo, se investiga su uso para el alivio de los síntomas en pacientes pediátricos, aunque los estudios son limitados; en cualquier caso, la Academia Estadounidense de Pediatría no ha respaldado el consumo de cannabis y cannabinoides debido a los potenciales riesgos sobre el desarrollo cerebral de los niños.

Tras su ingestión oral, el cannabis presenta una baja biodisponibilidad (6-20%) y errática, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas de THC entre 1 y 6 horas; su semivida eliminación terminal es de 20-30 h. El THC se metaboliza inicialmente en el hígado a 11-OH-THC, un potente metabolito psicoactivo. Por vía inhalatoria, los cannabinoides se absorben rápidamente, pasando al torrente sanguíneo donde alcanzan la concentración máxima al cabo de 2 a 10 minutos, tras lo que disminuyen rápidamente a lo largo de un período de 30 minutos.

Espasticidad asociada a esclerosis múltiple

El único medicamento cannabinoide autorizado en la Unión Europea es el Sativex®, como tratamiento adicional para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada o grave debida a la esclerosis múltiple que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que han mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante un período inicial de prueba del tratamiento. El Sativex® es una solución para pulverización bucal que contiene 27 mg de dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol) y 25 mg de cannabidiol por ml.

El desarrollo clínico de nabiximoles fue complicado y polémico, y no solo por todo los componentes sociológicos que acompañan al cannabis, sino porque los primeros ensayos no mostraron una eficacia sustancialmente diferente del placebo. Solo después del primer ensayo clínico verdaderamente representativo (Novotna, 2011), se estableció la población diana potencialmente beneficiaria del fármaco. En efecto, en este ensayo se encontró que menos de la mitad (42%) de los pacientes son susceptibles de mostrar una respuesta con algún valor clínico. Y ni tan siquiera estos últimos experimentan un mejora adicional importante con respecto al placebo (apenas 0,84 puntos sobre una escala de 11) al continuar el tratamiento durante 12 semanas más. No obstante, esta – ligera – superioridad sobre el placebo parece mantenerse durante varios años.

El perfil toxicológico de nabiximoles está dentro de lo farmacológicamente esperado en un derivado del cannabis, aunque los efectos adversos son en su mayoría de carácter leve y transitorio. Los más comunes son mareos, fatiga, somnolencia, náuseas y sequedad de boca. No parece que exista riesgo significativo de síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del tratamiento ni se han descrito por el momento casos de abuso asociados al fármaco.

Todo lo mencionado parece sugerir que la utilidad terapéutica de los nabiximoles es bastante limitada. Ciertamente, los datos no indican un efecto antiespástico especialmente intenso, ni siquiera útil para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, es importante no perder de vista que la espasticidad es un elemento intensamente discapacitante para los pacientes con esclerosis múltiple, que empeora notablemente su calidad de vida. Además, los tratamientos antiespásticos actuales (baclofeno, gabapentina, diazepam, etc.) están lejos de ser una respuesta óptima al problema y, por si eso fuera poco, existe una franja de pacientes que tampoco responden a estos últimos fármacos. Es justamente este último grupo el que puede beneficiarse – siquiera modestamente y previa comprobación – de la eficacia de nabiximoles, dado que otras alternativas potencialmente más eficaces tampoco resultan especialmente atractivas para los pacientes, como la administración intratecal de baclofeno o las inyecciones de toxina botulínica (Cuéllar, 2011).

efectos antieméticos

Uno de los efectos clínicos más reconocidos de los cannabinoides es el antiemético. De hecho, puede ser una opción terapéutica útil en los pacientes con náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia que responden de forma deficiente a los agentes antieméticos habitualmente utilizados. Sin embargo, los efectos adversos desagradables pueden limitar su uso generalizado y, por otro lado, las limitaciones metodológicas de los ensayos clínicos realizados hasta ahora cuestionan seriamente la robustez de los resultados, por lo que se requiere más y mejor investigación clínica, comparando a los cannabinoides con los fármacos antieméticos más nuevos.

Datos experimentales preclínicos sugieren que los endocannabinoides están implicados en el control de los circuitos eméticos. Se cree que la acción antiemética de los cannabinoides está mediada por la interacción con el receptor 5-HT3 de la serotonina. Los receptores CB1 y los receptores 5-HT3 se encuentran relacionados en neuronas GABA-érgicas, donde tienen efectos opuestos sobre la liberación de GABA, aunque también puede haber una inhibición directa de las corrientes de iones reguladas por el receptor 5-HT3 a través de vías ajenas al receptor CB1. Sea como fuere, se ha demostrado que los antagonistas de los receptores CB1 provocan emesis en animales de experimentación, acción que es invertida mediante la administración de agonistas canabinoides. La participación del receptor CB1 en la prevención de la emesis ha sido demostrada por la capacidad de los antagonistas de este receptor para revertir los efectos del THC y otros agonistas sintéticos del receptor CB1 en la supresión de vómitos causados por cisplatino y por cloruro de litio en animales de experimentación.

Existe un buen número de ensayos clínicos donde se ha evaluado la eficacia del cannabis inhalado en la prevención de las náuseas y vómitos asociados a quimioterapia, aunque no todos ellos los resultados han sido positivos. Por ejemplo, se ha comprobado la falta de eficacia antiemética en pacientes tratados con ciclofosfamida y doxorubicina, pero, en cambio sí parece producir un efecto neto diferenciable del placebo en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. No obstante, muchos de estos estudios son antiguos, con pocos pacientes y con importantes limitaciones metodológicas. Además, no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con los antieméticos actualmente utilizados en quimioterapia, como los antagonistas de receptores 5-HT3 de la serotonina (ondansetron, etc.).

En un pequeño estudio piloto aleatorizado llevado a cabo en España (Durán, 2010), realizado sobre 16 pacientes con náuseas y vómitos refractarios al tratamiento emético convencional, se les administró nabiximoles o placebo. La proporción de pacientes que experimentaron una respuesta completa (desaparición completa de las náuseas y vómitos) fue del 71% (5/7) con nabiximoles y del 22% con placebo (2/9), con una tolerabilidad similar para ambos tratamientos.

efectos sobre el apetito

Muchos estudios en animales han demostrado que el THC y otros cannabinoides tienen un efecto estimulante sobre el apetito y aumentan la ingesta de alimentos. De hecho, es un efecto ampliamente experimentado por los consumidores habituales de cannabis. En este sentido, parece que el sistema cannabinoide endógeno puede actuar como regulador del comportamiento alimentario; así, la anandamida un cannabinoide endógeno ha demostrado un potente efecto orexígeno en animales de experimentación. Asimismo, el sistema endocannabinoide está presente tejidos periféricos, incluyendo adipocitos, donde se encuentra implicado en múltiples funciones que afectan al equilibrio energético, al metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lípidos, así como en las neuronas del sistema mesolímbico, donde modula el sistema de recompensa/motivación implicado en la regulación del apetito y de la adicción a las drogas.

El dronabinol (Marinol®) está autorizado en Estados Unidos para tratar la pérdida del apetito que causa pérdida de peso en personas con SIDA, así como para las náuseas y vómitos causados por la quimioterapia para el cáncer cuando otros medicamentos no han podido controlarlos. No obstante, está por comprobar definitivamente un efecto sostenido sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SIDA y la seguridad en los pacientes que reciben un tratamiento antirretroviral.

Que los receptores cannabinoides están implicados en el control del apetito lo demuestra la comercialización en 2008 del rimonabant (Acomplia®), un antagonista selectivo de los receptores CB1 cannabinoides, autorizado para las terapias de reducción de peso en pacientes con sobrepeso y obesidad. Sin embargo, la AEMPS informó pocos meses después (enero 2009) de la decisión de la Comisión Europea de anular la autorización su comercialización, procediéndose a su retirada definitiva. El motivo de la retirada fue la detección de una frecuencia anormalmente alta de trastornos depresivos y otras alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos, presentes hasta en un 10% – e ideación suicida en el 1% – de los pacientes tratados con rimonabant.

Analgesia

Los cannabinoides producen analgesia a través de mecanismos supraspinales, espinales y periféricos, actuando tanto en las vías ascendentes como descendentes del dolor, ya que los receptores CB1 se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en las terminaciones nerviosas periféricas. Como ocurre con los receptores opioides, los receptores CB1 se encuentran en mayor proporción en las regiones del cerebro que regulan el procesamiento nociceptivo. Por otro lado, los receptores CB2 están localizados predominantemente en tejido periférico y solo en niveles muy bajos en el SNC. Además, los cannabinoides también pueden contribuir a la modulación del dolor a través de un mecanismo antiinflamatorio; en concreto, hay datos experimentales que confirman un efecto CB2 con cannabinoides que actúan sobre los receptores de mastocitos para atenuar la liberación de agentes inflamatorios, tales como la histamina y la serotonina, y sobre los queratinocitos para mejorar la liberación de opioides analgésicos.

Varios estudios han sugerido un efecto analgésico sinérgico cuando los cannabinoides se combinan con opioides; de hecho, parece existir una interacción farmacocinética. En concreto, en un estudio realizado sobre 21 pacientes con dolor crónico se les administró una pulverización de cannabis junto con morfina o oxicodona en formas orales de liberación sostenida de durante 5 días, observándose que aquellos que recibieron cannabis y morfina tuvieron una disminución adicional en su puntuación media de dolor durante el período de 5 días, estadísticamente significativa; por el contrario, los que recibieron cannabis y oxicodona no obtuvieron efectos analgésicos aditivos.

Algunos agonistas experimentales de los receptores CB1 y CB2 desarrollan efectos analgésicos equiparables a los de la morfina, en modelos animales. Asimismo, los cannabinoides han mostrado propiedades preventivas de la neuropatía inducida por quimioterapia antineoplásica (paclitaxel, vincristina, cistplatino, etc.) y en pacientes con dolor neuropático asociado a VIH/SIDA.

Otros efectos

A los cannabinoides se les ha atribuido efectos antitumorales a través de varios mecanismos, entre los que se incluyen la inducción de la apoptosis (muerte celular programada), inhibición del crecimiento celular y de la angiogénesis tumoral, así como de la capacidad de invasión metastásica. Los cannabinoides parecen actuar selectivamente sobre las células tumorales, sin afectar a las células sanas e incluso pueden proteger a éstas de la apoptosis; en este sentido, hay datos experimentales in vitro que confirman este efecto selectivo en células de glioma en cultivo e inducen la regresión de tumores de glioma en ratones y ratas, mientras que protegen las células gliales (astrocitos y oligodendrocitos) de la apoptosis mediada por el receptor CB1.

El sistema endocannabinoide está implicado en la regulación del estado de ánimo y la extinción de recuerdos aversivos. Hay estudios en animales que han demostrado que el cannabidiol tiene propiedades ansiolíticas y que el sistema endocannabinoide juega un papel clave en la modulación del ciclo de sueño-vigilia. Sin embargo, no hay datos contrastados que permitan establecer que los canabinoides son efectivos en la mejoría de la alteración del comportamiento en pacientes con demencia o para algunos de sus síntomas.

Efectos adversos

Debido a que los receptores cannabinoides, a diferencia de los opioides, no se encuentran en las áreas del tronco encefálico que controlan la respiración, no es probable que se produzcan sobredosis letales con el cannabis y los cannabinoides. Sin embargo, su amplia distribución de tales receptores en otras áreas cerebrales justifica la aparición de otros tipos de efectos adversos, entre los que cabe destacar taquicardia, hipotensión, hiperemia (inyección) conjuntival, broncodilatación, relajación muscular y disminución de la motilidad gastrointestinal.

Los efectos adversos de tipo psicológico varían ampliamente en tipo, frecuencia e intensidad, en función de la cantidad de cannabis utilizada, de su frecuencia de uso, de la vía de administración empleada (oral o inhalatoria), de su calidad (concentración efectiva de THC y CBD), de la experiencia previa que tiene cada usuario y de su estado de ánimo en el momento de la administración, entre otros diversos factores. En general, tras su consumo es frecuente una sensación de euforia, que va evolucionando a un sentimiento satisfacción, calma y tranquilidad; asimismo, no es infrecuente la relajación, los ataques incontenibles de risa, el aumento del apetito, un incremento de la sensibilidad hacia los sonidos (incluyendo la música) y los colores, y cambios de tipo psicodélico (alteración de la percepción del tiempo y el espacio), a veces acompañados de miedo, pánico y estados de confusión. La utilización frecuente de cannabis puede afectar a la memoria y a la capacidad de concentración, pero es muy poco probable que aparezcan cuadros agudos de psicosis.

Después de la inhalación, los efectos se producen principalmente durante las dos primeras horas, aunque según el hábito puede ser mayor o menor; si la ingestión es oral, los efectos tardan algo más en aparecer (y lo hacen de forma más paulatina), pero son también más persistentes (en torno a las cuatro horas).

Sobre su capacidad adictógena, ya se ha comentado que el cannabis presenta un riesgo entre moderado e intenso de dependencia psíquica, pero prácticamente nulo de dependencia física. El síndrome de abstinencia del cannabis suele ser de intensidad leve a moderada (inferior, en cualquier caso, a los de opioides y benzodiazepinas) y consiste fundamentalmente en insomnio, irritabilidad y raramente náuseas y calambres, que desaparecen completamente al cabo de 2-4 días.

Existe una cierta tendencia a desarrollar tolerancia a sus efectos psicológicos con el paso del tiempo, pero no parece existir tolerancia cruzada con otras drogas de abuso, salvo con el alcohol. A diferencia de algunas otras drogas, los cannabinoides son acumulados en el tejido adiposo, de donde se van eliminado de forma lenta (semivida de 1-3 días), por lo que el cese brusco de la ingesta o la inhalación de cannabinoides no se asocia con descensos rápidos en las concentraciones plasmáticas, lo que sí se suele relacionar con síntomas agudos e intensos de abstinencia con otras drogas.

Dado que el humo del cannabis fumado contiene muchos de los mismos componentes que el humo del tabaco (de hecho, habitualmente se consumen conjuntamente), deben aplicarse las mismas prevenciones que en relación a este último. No obstante, debe tenerse en cuenta que la frecuencia de consumo de tabaco (en forma de cigarrillos, fundamentalmente) es mucho mayor que la de cannabis, por lo que no parece que éste se relacione específicamente con efectos adversos sobre la función pulmonar.

El perfil toxicológico de nabiximoles está dentro de lo farmacológicamente esperado en un derivado del cannabis y los efectos adversos son en su mayoría de carácter leve y transitorio. Los más comunes son mareos, fatiga, somnolencia, náuseas y sequedad de boca. Como ocurre con el cannabis ingerido o inhalado, no parece que exista riesgo significativo de síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del tratamiento con nabiximoles, ni se han descrito por el momento casos de abuso asociados a este fármaco.

Formas de uso del cannabis

Salvo en medicamentos como el Sativex®, donde la concentración de THC y CBD está perfectamente determinada, es imposible objetivamente establecer una posología recomendable para el uso del cannabis en indicaciones terapéuticas, ya que de la dosis, de la calidad y de las características de la planta; por este motivo, cualquier uso medicinal que pretenda ser contrastado requiere evidentemente una normalización.

El cannabis se utiliza habitualmente en forma de infusión (solución líquida), inhalación (polvo; planta o resina fumada) o ingestión en forma sólida. Como se ha indicado, la inhalación es la vía más rápida. A veces se recurre a dispositivos (caseros, mayoritariamente) que calientan el cannabis, permitiendo que sus principios activos se volatilicen y sean absorbidos a través de los alveolos pulmonares inmediatamente. La inhalación mediante la combustión de cigarrillos puros o combinados con tabaco produce los mismos efectos, pero, obviamente, se acompañan del resto de sustancias nocivas propias de la combustión parcial.

Las infusiones para ingestión oral se preparan habitualmente añadiendo una pequeña cantidad de aceite, mantequilla o leche entera al agua, dada la liposolubilidad de los cannabinoides, que impide su disolución en aguda.

En general, se considera contraindicado el uso de cannabis en personas con trastornos de tipo psicótico (esquizofrenia, crisis paranoicas, etc.) o cardiaco (arritmias, insuficiencia coronaria); también lo está en todas aquellas personas que deban utilizar maquinaria precisión o peligrosa, o tengan que conducir vehículos.

El cannabis y las preparaciones farmacéuticas con cannabinoides son susceptibles de provocar interacciones con fármacos, algunas de ellas clínicamente relevantes. En particular, pueden incrementar la toxicidad de algunos antidepresivos (fluoxetina, tricíclicos, etc.), pueden incrementar los efectos depresores respiratorios de las benzodiazepinas y la taquicardia asociada a los agentes anticolinérgicos. Y, por supuesto, tiene efectos adversos aditivos con el alcohol, al que potencia su efecto depresor funcional sobre el sistema nervioso.

Se desaconseja su uso durante el embarazo y la lactancia, ya que la mayoría de las sustancias psicoactivas del cannabis difunden a través de la placenta y de la barrera lacto-sanguínea. De hecho, se ha documentado la aparición de trastornos en el comportamiento de los niños nacidos de madres consumidoras habituales de cannabis.

Situación legal de los usos medicinales del cannabis en el mundo

El uso de cannabis con fines medicinales se remonta a al menos 3.000 años. Fue introducido en la medicina occidental en 1839 por W. B. O’Shaughnessy, un cirujano que trabajaba para la Compañía Británica de las Indias Orientales, quien conoció sus propiedades medicinales mientras trabajaba en la India, destacando sus potenciales efectos analgésicos, sedantes, antiinflamatorios, antiespasmódicos y anticonvulsivos.

La Convención Única de 1961 sobre estupefacientes, enmendada por el Protocolo que la modifica y firmado en Nueva York el 8 de agosto de 1975, entre otros Estados, por España2, establece en su artículo 1, apartado 1, letra j, que se entiende “por estupefaciente cualquiera de las sustancias de las Listas I y II, naturales o sintéticas”; en la enumeración de la Lista I figuran explícitamente el cannabis y su resina, y los extractos y tinturas del cannabis.

No obstante, la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes de Naciones Unidas indicó en su informe de 2014 que la Convención Única permite a los Estados firmantes el uso del cannabis con fines médicos.

Un reciente informe realizado para el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (Sousa, 2017) ha revisado la situación internacional en torno a la regulación legal del uso del cannabis y de sus derivados con fines medicinales, del que recogemos los aspectos más relevantes.

Alemania

El Parlamento alemán aprobó por unanimidad la legalización del cannabis para fines terapéuticos en enero de 2017, y la ley entró en vigor en 10 de marzo. Los pacientes elegibles tendrán acceso a productos de cannabis totalmente financiados por el seguro médico obligatorio, bajo prescripción médica y dispensación en las farmacias comunitarias. Cada farmacia podrá preparar y/o dispensar medicamentos recetados con cannabis. El médico determinará, entre otros elementos, la dosis y la forma farmacéutica.

Argentina

El Senado de Argentina aprobó el día 30 de marzo de 2017 y convirtió en ley el proyecto que avala el uso medicinal de la marihuana. La norma garantiza a ciertos pacientes el acceso gratuito al aceite de cannabis; sin embargo, no se ha aclarado cómo se reglamentará la venta/dispensación del aceite de cannabis, pero la Confederación Farmacéutica Argentina no refiere ningún papel para las farmacias en ese proceso.

Australia

En febrero de 2016, el Parlamento australiano aprobó la legislación que permite el cultivo de cannabis para fines medicinales. Las modificaciones legales relativas a la concesión de licencias entraron en vigor el 30 de octubre de 2016, y a partir de 1 de noviembre pasó a ser legal la utilización del cannabis medicinal. Los productos medicinales de cannabis sólo estarán disponibles para grupos específicos de pacientes bajo supervisión médica. El cannabis cultivado con fines medicinales, así como el producto resultante, está sujeto a estrictas medidas de seguridad y control de calidad. El cannabis cultivado para otros fines (excepto para el cáñamo industrial) sigue siendo ilegal. La legislación aprobada prevé que la dispensación del cannabis medicinal se haga por las farmacias y por los servicios hospitalarios de farmacia. No se contempla la utilización de formas fumadas o de la planta seca de cannabis, sino únicamente de formas farmacéuticas convencionales tales como aceites, cápsulas, tinturas, aerosoles o líquidos vaporizables con dosis perfectamente determinadas, controlables y ajustables de los principios activos.

Canadá

El uso medicinal de la marihuana fue legalizado en Canadá en el 2001. Inicialmente, el modelo regulatorio preveía la emisión de licencias de consumo medicinal, licencias para producción propia o de producción por persona designada, y la posibilidad de adquisición de semillas o marihuana seca. Este sistema estuvo en vigor hasta el 2013, y durante esos años, los pacientes compraban la marihuana directamente a los productores (o la producían ellos mismos). En este sistema, la farmacia no tenía cualquier papel en la dispensación de la marihuana medicinal.

El nuevo marco legal introducido en 2013 prohibía la producción propia y establecía una red de productores debidamente acreditados y licenciados. Los pacientes debían consultar con su médico y obtener una prescripción para uso medicinal de cannabis si el clínico lo considerase justificado. Con la acreditación de usuario de cannabis medicinal y la receta, los usuarios debían después registrarse con el productor-proveedor de su elección, que le suministraría la marihuana o sus derivados por correo (planta fresca, planta seca, aceite, materias primeras para elaboración de comestibles). En este sistema – que sigue en vigor por el momento – la farmacia tampoco tenía cualquier papel en la distribución o dispensación de la marihuana medicinal. La legislación definitiva posiblemente estará plenamente en vigor a partir de julio de 2017, aunque no se prevé que la dispensación de cannabis y derivados sea a través de las farmacias, a pesar de que la Comisión que está actualmente redactando la normativa futura reconoce que la coexistencia legal del uso recreativo con el uso medicinal podrá suponer desafíos importantes para el acceso al cannabis por los pacientes, al considerar que los mismos productores deberán proveer ambos mercados.

Por su parte, la Asociación Canadiense de Farmacéuticos (CPhA) considera que la marihuana medicinal y recreativa son productos fundamentalmente diferentes, destinados a usarse de maneras muy diferentes. No obstante, considera que autorizar la gestión y distribución por las farmacias del cannabis medicinal supondría la puesta en marcha de un sistema que aseguraría la integridad del sistema médico, ayudando a prevenir el surgimiento de un mercado gris.

Chile

Chile aprobó el cultivo de marihuana para fines medicinales y la elaboración y distribución de medicamentos que contengan cannabis a principios de diciembre de 2015. La norma aprobabda indica que “el Instituto de Salud Pública podrá autorizar y controlar el uso de cannabis, resina de cannabis, extractos y tinturas de cannabis para la elaboración de productos farmacéuticos de uso humano”. Asimismo, los medicamentos con la sustancia “podrán expenderse al público en farmacias o laboratorios mediante receta médica retenida con control de asistencia”, agrega el documento que saca al cannabis de la Lista I de estupefacientes y la incorpora a la II con sustancias como la codeína.

Colombia

A finales de 2015, Colombia aprobó la legislación con el objetivo de “reglamentar la tenencia y cultivo de semillas y plantas de cannabis, así como regular los procesos de producción, fabricación, exportación, distribución, comercio, uso y tenencia de estos y sus derivados, destinados a fines médicos y científicos”.

Estados Unidos de América

Actualmente, el uso medicinal de la marihuana está legalmente autorizado en 28 estados más el Distrito de Columbia (es decir, en una clara mayoría de los estados, incluyendo los de mayor población). El pasado 8 de noviembre se realizaron referéndums relativos a la marihuana en varios estados, y Arkansas, Florida, y North Dakota se unieron a la lista de los que autorizan el uso medicinal. Por otro lado, California, Maine, Massachusetts y Nevada votaron a favor de su legalización para uso recreativo, alineándose con Alaska, Colorado, Oregón, Washington y el Distrito de Columbia (en total, 8 estados y el distrito federal), que ya habían legalizado anteriormente que los adultos mayores de 21 años compren, transporten y posean una cantidad variable de cannabis para uso recreativo. El estado de Arizona votó en sentido contrario. Los estados que permiten el uso recreativo de cannabis sólo autorizan la venta por entidades registradas y con una licencia especial, pero los adultos la pueden compartir entre sí. La venta de cannabis está regulada y sujeta al pago de impuestos.

Debido a la clasificación federal del cannabis en la Lista I de la Convención Única sobre estupefacientes, su dispensación en farmacias no es posible, incluso en los estados que permiten el uso medicinal. Por eso, la dispensación del cannabis se realiza en dispensarios específicos que, en algunos estados, están a cargo de farmacéuticos. Los productores (bajo licencia del estado) sólo pueden proveer a dispensarios de su propio estado, y los dispensarios sólo pueden dispensar marihuana a pacientes también dentro del mismo estado.

La Asociación Estadounidense de Farmacéuticos (APhA) emitió un comunicado en 2015 relativo a “el papel de los farmacéuticos en el cuidado de pacientes que utilizan cannabis”, en el que, entre otras cosas, aboga por que el farmacéutico recoja y documente información en la ficha del paciente de la farmacia sobre el uso de cannabis y sus varios componentes, y proporcione consejo apropiado al paciente; apoya la participación del farmacéutico en el suministro de cannabis y sus diversos componentes siempre que los datos científicos disponibles respalden el uso médico legítimo de los productos y los sistemas de administración, y las leyes o reglamentos federales, estatales o territoriales permitan a los farmacéuticos suministrarlos; pero se opone a la participación del farmacéutico en el suministro de cannabis y sus diversos componentes para uso exclusivamente recreativo.

Holanda

Holanda es reconocida por su tolerancia respecto al consumo de marihuana, y los coffee shops de Ámsterdam la venden en distintas formas y cepas desde el principio de los años 70. No obstante, se trata realmente de una tolerancia por parte de las autoridades, ya que el consumo recreativo de cannabis sigue siendo ilegal oficialmente.

No obstante, en 2001, el uso medicinal del cannabis fue legalizado y el gobierno estableció la Agencia para el Cannabis Medicinal (ACM), responsable por supervisar la producción de cannabis para fines medicinales y de investigación. Existe una única empresa (Bedrocan BV) encargada y autorizada para la producción de cinco cepas de cannabis. La ACM, además de supervisar de forma continua la calidad de la producción, tiene el monopolio de su distribución a nivel nacional, así como de la importación y exportación.

La dispensación de cannabis medicinal se hace exclusivamente a través de las farmacias desde 2003, en envases de 5 g. Los pacientes sólo pueden obtener el cannabis en la forma de flos – es decir, en flores femeninas secas enteras de las cinco cepas autorizadas – o como flores granuladas en el caso de tres de las cepas, con distintos contenidos controlados y estandarizados de CBD y THC, y que están particularmente indicadas para una enfermedad u otra. El gobierno recomienda el uso por inhalación (vaporización) o en infusión y desaconsejan las formas fumadas; el aceite se utiliza en cuidados paliativos o pacientes que no responden a otros tratamientos. No existe un registro central de pacientes ni una política única respecto a la financiación del cannabis medicinal. Cada aseguradora define su política en ese sentido7

Israel

La Asociación de Farmacéuticos de Israel (AFI) se posicionó desde el principio favorable a la legalización con fines médicos, pero con la condición de que la venta no se hiciera directamente por el productor a los pacientes autorizados (tal como se estaba haciendo inicialmente), sino que debería haber una separación clara entre productores, prescriptores y dispensadores, como para cualquier otro medicamento, y que las farmacias ofrecerían las garantías necesarias a una dispensación y uso responsable, al evaluar el conjunto de la medicación del paciente y sus posibles interacciones y efectos adversos.

Se estableció legalmente que la dispensación del cannabis medicinal se hará a través de las farmacias comunitarias autorizadas para ese efecto, tras la emisión de una licencia por la AFI a los farmacéuticos que lo deseen y realicen un ciclo formativo específico sobre los aspectos farmacoterapéuticos y toxicológicos del cannabis, su uso responsable y aspectos legales y logísticos relacionados con su distribución, conservación y documentación. Los farmacéuticos que se harán cargo de la dispensación se están formando actualmente y se prevé que la misma empiece en los próximos meses.

Italia

Italia legalizó el uso medicinal de la marihuana en enero de 2013 para pacientes elegibles. Desde el principio, la dispensación se hace en las farmacias comunitarias o de hospital autorizadas, bajo prescripción médica. La distribución se realiza directamente por el laboratorio militar productor a las farmacias. Éstas deben preparar y dispensar la forma farmacéutica y cantidad exactas prescritas por el médico. El consumo recreativo del cannabis está descriminalizado en Italia, pero no todavía no es plenamente legal.

México

México aprobó la legislación federal en diciembre de 2016, autorizando el uso medicinal del cannabis para cerca de 40 indicaciones. Inicialmente, el acceso al cannabis se realizará a través de farmacias habilitadas y sólo se dispensará con receta médica. Las farmacias – previa verificación de una comisión de riesgos médicos (Cofepris) – podrán, por el momento, importar los medicamentos. No obstante, la ley dejó abierta la posibilidad de producir los fármacos en México. Aunque no se prohíbe el autocultivo personal (exclusivamente para uso medicinal), la legislación impide que cualquier persona pueda producirlas.

Uruguay

A finales de 2013 el Parlamento uruguayo aprobó la ley que regula la producción, distribución y uso de la marihuana, la cual permite, bajo condiciones reguladas, la siembra, cultivo y cosecha de marihuana tanto para uso recreativo como medicinal, siendo el primer país del mundo en legalizar el uso recreativo.

La ley preveía limitar el consumo recreativo a 40 g por mes y persona, y que los usuarios estuvieran inscritos en un registro centralizado. La norma estipula la distribución del cannabis psicoactivo en farmacias; sin embargo, los farmacéuticos uruguayos, agrupados en la Asociación Uruguaya de Química y Farmacia (AQFU), se opusieron a la distribución de una droga para uso recreativo en las farmacias comunitarias. Esa posición fue respaldada por las organizaciones internacionales de farmacéuticos y otras, como la FIP (Federación Internacional Farmacéutica), FEFAS (Federación Farmacéutica Sudamericana), FEPAFAR (Federación Panamericana de Farmacia), AUDU (Agrupación Universitaria del Uruguay) y la Facultad de Química [Farmacia] de la Universidad de la República. El punto principal de esta posición es que como centro sanitario, la farmacia comunitaria no puede ser un proveedor de sustancias recreativas y que además pueden tener efectos nocivos. Por el momento, la distribución en farmacias no ha llegado a concretarse y pocas farmacias (cerca de 50 en todo el país) solicitaron la licencia para hacerlo.

Aspectos legales relativos a la posible prescripción y dispensación del cannabis y derivados en España

Como ya se ha indicado, el contenido cualitativo y cuantitativo de sustancias farmacológicamente activas (cannabinoides) en el cannabis (hojas, flores, resina, etc.) puede estar sujeto a grandes diferencias según sea su variedad botánica, técnica de cultivo, etc. de la planta, o en los procesos extractivos de sus componentes (extractos), e incluso ambos (planta y extractos) podrían ser sujeto de adulteraciones potencialmente graves.

Por ello, con el fin de garantizar su calidad y la composición cuali y cuantitativa, para poder prever razonablemente la respuesta según la dosis prescrita por el médico, sería recomendable que cualquier ordenamiento sanitario que pretenda legalizar el uso medicinal del cannabis o de cualquiera de sus derivados, debería realizarse exclusivamente bajo formas farmacéuticas debidamente normalizadas, bien con medicamentos de origen industrial (como el Sativex®, actualmente autorizado en España y otros países) o formulaciones galénicas preparadas extemporáneamente de forma personalizada (fórmulas magistrales tipificadas), debidamente normalizadas

La Convención única de 1961 sobre estupefacientes, enmendada por el Protocolo que la modifica, firmada en Nueva York el 8 de agosto de 1975, entre otros estados, por España (Ministerio de Asuntos Exteriores; BOE nº 286, de 4 de noviembre de 1981), establece en su artículo 1, apartado 1, letra j, que se entiende “por estupefaciente cualquiera de las sustancias de las Listas I y II, naturales o sintéticas”; asimismo, en la letra u de ese mismo apartado especifica que “Por Lista I, Lista II, Lista III y Lista IV se entiende las listas de estupefacientes o preparados que con esa numeración se anexan a la presente Convención, con las modificaciones que se introduzcan periódicamente en las mismas…”. En la enumeración de la Lista I que menciona anteriormente, figura explícitamente el cannabis y su resina, así como los extractos y tinturas del cannabis.

Por otro lado, el único medicamento autorizado en España conteniendo principios activos cannabinoides (nabiximoles, una combinación de composición fija de dronabinol y cannabidiol) es el Sativex® (autorizado en 2010), está sometido al régimen de prescripción y dispensación de los medicamentos estupefacientes, regulado por el Real Decreto 1675/2012, de 14 de diciembre, por el que se regulan las recetas oficiales y los requisitos especiales de prescripción y dispensación de estupefacientes para uso humano y veterinario, que establece en su artículo 1, punto 2, que es de aplicación a todas las actuaciones relacionadas con la prescripción y dispensación de medicamentos, tanto de uso humano como de uso veterinario, que contengan sustancias estupefacientes incluidas en la Lista I de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes y ulteriores modificaciones, así como las que a nivel nacional sean consideradas reglamentariamente como tales.

Por consiguiente, salvo que se proceda a un cambio de la normativa reguladora española al respecto, la eventual autorización de uso de cannabis o de cualquier de sus derivados o componentes con fines medicinales, a través de la dispensación en farmacia comunitaria o de servicio hospitalario de farmacia, debería someterse a la actual regulación legal de prescripción médica y dispensación farmacéutica que se aplica a los medicamentos estupefacientes.

Conclusiones

• La farmacología de los cannabinoides está en pleno desarrollo. Existe una amplia casuística de estudios experimentales, pero, en cambio, hay muy pocos estudios clínicos suficientemente amplios, precisos y metodológicamente adecuados que permitan recomendar de forma generalizada el empleo de cannabis con fines médicos.
• La utilización terapéutica del cannabis ha sido propuesta para una finalidad estrictamente paliativa (no curativa) de cuadros de ansiedad, insomnio, dolor, espasmos, neuropatía, anorexia y vómitos que no respondan satisfactoriamente a los fármacos convencionales, generalmente en pacientes intratables con otros medicamentos, afectados con esclerosis múltiple, cáncer, VIH/SIDA y patologías de la médula espinal.
• En concreto, los datos más contrastados – y ello, solo moderadamente – se refieren a su utilización en pacientes con esclerosis múltiple con síntomas espásticos, así como en aquellos con cuadros avanzados o terminales de cáncer o SIDA, específicamente en la prevención de las náuseas y vómitos asociadas a la quimioterapia, de la neuropatía asociada a ciertos antineoplásicos (taxanos, alcaloides de la vinca y complejos de platino) y en pacientes con VIH/SIDA. Parece existir un efecto analgésico aditivo con los opioides – en particular con la morfina – que puede ser potencialmente útil en cuadros dolorosos resistentes. En estas indicaciones podría considerarse su uso cuando los tratamientos convencionales – oficialmente autorizados para esas indicaciones – hayan fracasado previamente o presenten alguna contraindicación de uso.
• En el resto de potenciales indicaciones terapéuticas o preventivas, no hay datos clínicos suficientemente rigurosos que justifique su uso con fines médicos.
• Su eventual autorización de uso a través de la dispensación en farmacia comunitaria, debería seguir los mismos protocolos de prescripción médica y dispensación farmacéutica que los medicamentos estupefacientes, salvo que se proceda a modificar la legislación actual sobre la materia.
• Dado que el contenido cualitativo y cuantitativo de cannabinoides en el cannabis puede estar sujeto a grandes diferencias, es recomendable que cualquier ordenamiento sanitario se refiera a medicamentos de origen industrial (como el Sativex®) o formulaciones galénicas preparadas extemporáneamente de forma personalizada (fórmulas magistrales), con el fin de garantizar su calidad y la composición cuali y cuantitativa, para poder prever razonablemente la respuesta según la dosis prescrita por el médico.
• No está científicamente justificado el uso recreativo del cannabis ni los cannabinoides en pacientes terminales, más allá de los usos médicos mencionados. El impacto de este uso en los resultados informados por los pacientes, como la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), sigue siendo poco claro, tal como ha mostrado un reciente metanálisis realizado sobre 20 estudios de este tipo (Goldenberg, 2017).
• Son precisos nuevos estudios clínicos, más amplios y metodológicamente más rigurosos, controlados con placebo y con comparadores activos, en todas las indicaciones clínicas propuestas.

bibliografía