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C. Aparato CardiovascularHipertensión: IECA/ARA II: atención a la creatinina sérica

El aumento de los niveles séricos de creatinina tras del inicio del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con bloqueadores de los receptores de la angiotensina se asocian con resultados cardiorrenales adversos de una forma directamente proporcional, incluso por debajo del umbral recomendado de 30% para interrumpir el tratamiento.

Con el fin de examinar los efectos cardiorrenales a largo plazo asociados con el aumento de las concentraciones de creatinina tras del inicio del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IECA) o bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARA II), se ha llevado a cabo un estudios de cohortes basados en la población utilizando registros de salud electrónicos de la revista Clinical Practice Research Datalink, así como estadísticas hospitalarias, comparando las tasas de enfermedad renal en etapa terminal, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y muerte entre los pacientes que experimentaron incrementos del 30% o más en sus niveles creatinina aumenta después de comenzar el tratamiento frente a aquellos sin tales aumentos, valorando el riesgo por cada 10% de aumento en la creatinina.

Entre los 2.078 (1,7%) pacientes con incrementos de creatinina del 30% o más, una mayor proporción eran mujeres, ancianos, con comorbilidad cardiorrenal y era usuarios de AINE, diuréticos del asa o ahorradores de potasio. Los incrementos de creatinina del 30% o más se asociaron con un aumento de la tasa de incidencia, en comparación con aumentos de menos del 30%: multiplicándose por un factor de 3,43 para la enfermedad renal en etapa terminal, 1,46 para el infarto de miocardio, 1,37 para la insuficiencia cardíaca y 1,84 para el riesgo de muerte. La categorización detallada de los incrementos en las concentraciones de creatinina (<10%, 10-19%, 20-29%, 30-39% y ≥ 40%) mostró una relación proporcional estadísticamente significativa para todos los resultados. En particular, los incrementos de creatinina de menos del 30% también se asociaron con mayores tasas de incidencia para todos los resultados, incluyendo la muerte (1,15) para aumentos del 10-19% y 1,35 para aumentos de 20-29 %, utilizando <10% como referencia. Los resultados fueron consistentes a través de todos los subgrupos de pacientes.

C. Aparato CardiovascularHipertensión: Los dilemas actuales

Hipertensión

Los dilemas actuales

En una reciente revisión se sostiene que la amplia comunidad de pacientes hipertensos en Estados Unidos se enfrenta a tres dilemas actuales de la máxima relevancia: fijar como objetivo situar a la presión arterial sistólica por debajo de 120 mm Hg, ser conscientes de que el 40% de los 60.000.000 hipertensos en Estados Unidos todavía mantienen presiones sanguíneas por encima de 140/90 mm Hg y que el más potente antihipertensivo disponible, el minoxidilo, está sujeto a restricciones de seguridad.

Para llegar a estas conclusiones, el autor analizó en el UT Southwestern en Dallas a un conjunto de pacientes hipertensos extremadamente graves con una complicación cuantificable de la hipertensión, la progresión de daño nefrosclerótico. Este modelo, en opinión del autor, permite conocer profundamente los mecanismos de desregulación fundamental que suceden en los pacientes hipertensos y el potencial para el estudio de las interacciones antihipertensivas más relevantes para lograr un control óptimo de la presión arterial. Al mantener las presiones diastólicas en 80 mm Hg o menos en el primer ensayo clínico aleatorizado de largo plazo apoyado por los National Institutes of Health para prevenir el daño renal, se consiguió entender cuáles son las bases de un mecanismo fundamental para el mantenimiento de la presión sanguínea elevada, la hipertrofia arteriolar, hasta ahora mal conocida. Este proceso es consecuencia inicialmente de la propia hipertensión arterial pero, con el tiempo y la gravedad, se convierte en la causa del mantenimiento de la hipertensión.

Como resultado de un accidente cerebrovascular que experimentó el propio autor del informe hace 20 años, que causó una visión doble permanente, y debido a un control deficiente de la presión arterial con terapia triple, comenzó a usar minoxidilo en dosis orales 5 mg/día junto con atenolol y furosemida ocasionalmente. Como indica el propio autor, actualmente este tratamiento, junto con cierta restricción de sal en la dieta, su presión arterial en reposo es 110-125/65-75 y, a pesar de tener una historia de más de 30 años de historia hipertensión arterial, no presenta hipertrofia arteriolar retiniana ni arcus senilis, que están casi universalmente presentes a la edad del autor (85 años). Por todo ello, propone que la prevención o reversión de la hipertrofia arteriolar debe ser un objetivo central del tratamiento de la hipertensión arterial.

B. Sangre y Órganos HematopoyéticosMedicamentos antitrombóticos: Riesgo de hematoma subdural

Medicamentos antitrombóticos

Riesgo de hematoma subdural

Según un reciente estudio realizado en Dinamarca, el uso de fármacos antitrombóticos se asoció con un mayor riesgo de hematoma subdural, en particular con los anticoagulantes cumarínicos (antagonistas de vitamina K), especialmente cuando se asocian con los antiagregantes plaquetarios.

Se define como hematoma subdural cualquier acumulación de sangre localizada entre las capas duramadre y aracnoides meníngeas. Generalmente, se debe a la rotura de alguno de los vasos venosos que atraviesan el espacio subdural y puede causar un aumento de la presión intracraneal, con el correspondiente riesgo de compresión y daño cerebral; tanto es así que se estima que un hematoma subdural agudo tiene una mortalidad que puede llegar al 80% de los casos. Se considera, por consiguiente, una urgencia médica de gran relevancia.

Hay datos que apuntan que durante la última década la incidencia de hematoma subdural ha ido aumentando, aunque se desconoce hasta qué punto esto podría estar relacionado con el aumento del uso de fármacos antitrombóticos. Por ello y para valorar la posible asociación entre el uso de fármacos antitrombóticos y anticoagulantes en relación al riesgo de hematoma subdural, se ha llevado a cabo en Dinamarca un estudio de casos y controles sobre más de 10.000 pacientes de 20 a 89 años de edad con un primer diagnóstico de hematoma subdural, igualado por edad, sexo y año calendario con 400.380 individuos de la población general, que sirvieron como controles. Se identificó la incidencia de hematomas subdurales y el uso de fármacos antitrombóticos utilizando datos regionales basados en la población (población: 484346) y datos nacionales (población: 5,2 millones) procedentes de Dinamarca, considerándose la utilización de dosis bajas de ácido acetilsalicílico, clopidogrel, un anticoagulante antagonista de la vitamina K (cumarínico), un anticoagulante oral de acciçon directa y tratamiento antitrombótico combinado.

Entre los 10.010 pacientes con hematoma subdural (edad media 69,2 años, 35% mujeres), un 47,3% estaban tomando medicamentos antitrombóticos. El uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas (antiagregantes) se asoció con un incremento del 24% de riesgo de hematoma subdural, un 97% el clopidogrel, un 73% los anticoagulantes de acción directa y un 269% los anticoagulantes cumarínicos. El riesgo de hematoma subdural fue especialmente alto cuando se usaron anticoagulantes cumarínicos simultáneamente con un fármaco antiplaquetario: con ácido acetilsalicílico el riesgo se multiplicó por 4 y con clopidogrel lo hizo por 7,9. La prevalencia de uso de fármacos antitrombóticos aumentó de 31,0 por 1000 individuos de la población general en el año 2000 a 76,9 en el 2015, la incidencia de hematomas subdurales aumentó de 10,9 por 100.000 años-persona en 2000 a 19,0 por 100000 años-persona en 2015. El mayor aumento se registró entre los pacientes mayores de 75 años, que experimentaron un aumento de 55,1 por 100.000 años-persona a 99,7.

Emulsiones (I)

Resumen

En este primer artículo sobre emulsiones se repasan los conceptos básicos y se exponen las principales características de los componentes con que se formulan.

 

introducción

Según la definición del Formulario Nacional, una emulsión es un sistema disperso, estabilizado mediante la adición de un emulgente adecuado, de dos fases inmiscibles, donde ambas, la fase interna y la externa, son líquidas. El tamaño de partícula de la fase interna varía entre 0,5 y 100 µm.

La fase Interna, dispersa o discontinua está contenida en forma de glóbulos o micelas en la externa, dispersante o continua. Los emulgentes o tensioactivos son sustancias químicas, que se utilizan para reducir la tensión superficial entre ambas fases, permitiendo así formar y estabilizar las emulsiones. Dicha capacidad desciende con la concentración de emulgente hasta un determinado valor (concentración micelar crítica) por debajo del cual ya no es posible formar las micelas. El término tensioactivo suele utilizarse para las sustancias que al emulsionar las grasas producen espuma y se emplean fundamentalmente como detergentes, mientras que la palabra emulgente se aplica a las que forman emulsiones sin espuma. Los emulgentes son moléculas de carácter anfifílico que se sitúan en la interfase, por lo que a la hora de elaborar la fórmula pueden incorporarse tanto en el agua como en la grasa, dependiendo de su solubilidad.

Las emulsiones son sistemas de por sí inestables, ya que para su formación es necesario aportar energía (en forma de calor, agitación…) y tienden a perderla de forma espontánea. A menor tamaño de los glóbulos de la fase interna, la fórmula resultante es más estable. Después de aplicarlas sobre la piel y transcurridos unos 15 minutos, se ha evaporado el 90% del agua aproximadamente y quedan adheridos sobre la piel la fase grasa, los componentes no volátiles y el resto del agua, formando una película superficial, que según su composición aportará mayor o menor oclusividad.

CLASIFICACIÓN

Según la composición de las fases, se pueden distinguir los siguientes tipos:

  • Emulsión O/W u oleoacuosa (O/A): la fase externa es acuosa y la interna es oleosa.
  • Emulsión W/O o acuooleosa (A/O): la fase externa es oleosa y la interna es acuosa.
  • Emulsión W/S o silicónica: la fase externa y el emulgente están constituidas por derivados silicónicos y la fase interna es acuosa.
  • Emulsiones múltiples: son sistemas polifásicos W/O/W (una fase acuosa pequeña se incluye en otra oleosa más grande, que a su vez está dispersa en una acuosa) u O/W/O (una fase oleosa pequeña se incluye en otra acuosa más grande, que a su vez está dispersa en una oleosa).
  • Microemulsiones: el tamaño de los glóbulos de la fase interna es menor a 0,5 µm. Son preparaciones translúcidas y termodinámicamente estables.

Esta serie de artículos se centran en revisar las emulsiones O/W y W/O ya que son las que se formulan habitualmente en la farmacia.

COMPONENTES

FASE OLEOSA

Está formada por sustancias lipófilas y por todos aquellos componentes que se dispersan en grasas. Las más habituales se encuentran resumidas en la tabla 1.

Tabla 1. Sustancias más habituales de la fase oleosa

COMPONENTES*

EJEMPLOS

Hidrocarburos y derivados

Al extenderlas sobre la piel crean una capa continua de carácter oclusivo. Poseen efecto barrera pero confieren una sensación de grasa residual por lo que no suelen emplearse a altas concentraciones. A medida que disminuye su viscosidad aumenta su extensibilidad. También son emolientes y lubricantes.

Parafina sólida

Vaselina filante

Vaselina líquida

 

Ceras

Se suelen utilizar para incrementar la viscosidad de la fórmula. También aportan oclusividad sin aumentar el tacto graso y la sensación de adhesividad, especialmente las que son líquidas a temperatura ambiente, que además mejoran la extensibilidad.

Cera blanca

Aceite de jojoba

 

Alcoholes grasos o alcoholes céreos

Se emplean para incrementar la viscosidad de las fórmulas. También aportan oclusividad con menos tacto graso que los hidrocarburos y presentan propiedades emolientes. Además tienen utilidad como coemulgentes.

Alcohol cetílico

Alcohol estearílico

Alcohol cetoestearílico

Alcohol isostearílico

 

Ácidos grasos y sus ésteres

El ácido esteárico aumenta la viscosidad y matifica la emulsión. Además, aporta un efecto evanescente pero presenta el inconveniente de poseer un efecto jabón.

Los ácidos se emplean como comulgentes y los ésteres como emulgentes.

El miristato de isopropilo, además aporta emoliencia y baja untuosidad, mientras que el monoestearato de glicerilo aporta estabilidad a las emulsiones y se utiliza como factor de consistencia.

Ácido esteárico

Miristato de isopropilo

Monoestearato de glicerilo (Cutina® MD)

 

Lanolina y derivados

Tradicionalmente se utilizaban como emolientes y por su capacidad de absorber agua. También aportan cierta oclusividad pero por su tacto graso han sido prácticamente relegadas a la preparación de pomadas y bálsamos anhidros.

La lanolina anhidra, presenta una elevada untuosidad y se enrancia fácilmente. Las propiedades emolientes de la lanolina liquida son similares a las de la anhidra, pero se caracteriza por una mejor extensibilidad y mayor capacidad de penetración en la piel.

Lanolina anhidra (cérea)

Lanolina etoxilada (líquido viscoso)

Lanolina líquida o descerada

Aceites vegetales

Su principal característica es que aportan emoliencia e incrementan la sustantividad de las fórmulas. Además mejoran la extensibilidad y la mayoría de ellos aportan otras propiedades específicas (reepitelizantes, antirradicalarias…).

Los insaturados son sensibles a la oxidación, aunque algunos de ellos contienen vitamina E y otros antioxidantes.

Ricos en ácidos grasos poliinsaturados

Aceite de germen de trigo

Aceite de sésamo

Ricos en ácidos grasos monoinsaturados

Aceite de oliva

Aceite de almendras

Manteca de karité

Ricos en ácidos grasos saturados

Aceite de coco

Siliconas

La principal característica de la dimeticona es aportar efecto barrera, que se incrementa junto a sus propiedades filmógenas a medida que aumenta el grado de polimerización.

También mejoran la extensibilidad y evita el efecto blanqueante de las cremas.

La cliclometicona es volátil, por lo que proporciona evanescencia y disminuye la sensación grasa, sin producir sensación de frío al evaporarse.

Dimeticona o aceite de silicona

Ciclometicona pentámera

 

* Todos estos componentes de la fase grasa, exceptuando las siliconas y los aceites vegetales, son en mayor o menor medida comedogénicos.

FASE ACUOSA

En esta fase, el agua es el componente mayoritario y en ella se incorporan las sustancias hidrosolubles o que se deban dispersar en este medio, las más habituales son:

POLIOLES2

Presentan propiedades humectantes. Se suelen utilizar del 5 al 10% con el propósito principal de evitar la pérdida del agua que contiene la emulsión. La retención de agua es más acusada al aumentar la concentración del humectante. Dado que son sustancias higroscópicas, actúan también como hidratantes del estrato córneo, siempre y cuando la humedad relativa del aire sea alta, ya que de lo contrario, en ambientes muy secos, podrían captar el agua de la piel, produciendo deshidratación de la misma. No es conveniente utilizarlo a concentraciones mayores del 10% ya que forman una capa no absorbible sobre la piel, lo que confiere a la fórmula un tacto graso y pegajosa.

El propilenglicol aporta menor viscosidad que la glicerina en las fórmulas magistrales y aumenta la absorción de los principios activos. Sin embargo puede ser irritante y sensibilizante, especialmente si la concentración es mayor del 30%. En este caso, se puede sustituir por glicerina o sorbitol (para incorporarlo a las emulsiones, éste se comercializa en solución acuosa al 70%).

COLOIDES HIDRÓFILOS

Tal como se ha descrito en el artículo sobre geles son polímeros hidrodispersables que incrementan la viscosidad de las soluciones acuosas. En las emulsiones O/W se emplean como espesantes y estabilizantes, ya que retrasan el fenómeno de coalescencia. Se utilizan a concentraciones muy bajas para minimizar la cantidad residual de producto sobre la piel y se recomienda no incorporarlos en productos destinados a pieles secas.

ELECTROLITOS

Son necesarios para estabilizar las emulsiones W/O y W/S, ya que se solubilizan en la fase interna aumentando la estabilidad de las micelas por interacciones electrostáticas. El más utilizado es el cloruro sódico.

EMULGENTES

FIGURA_1_fmt

Tal como se ha indicado se utilizan moléculas anfifílicas, cuya función es situarse entre la fase acuosa y la oleosa (en la interfase) para disminuir la tensión interfacial y hacer posible la formación de la emulsión. Se pueden clasificar atendiendo a su grado de ionización como no iónicos, iónicos (catiónicos y aniónicos) y anfóteros.

NO IÓNICOS

Son moléculas cuya cabeza polar carece de carga eléctrica. Son los más utilizados en la preparación de medicamentos ya que presentan la menor toxicidad y producen menos irritaciones al aplicarlos sobre la piel y mucosas. También plantean menos problemas de incompatibilidades y dan lugar a emulsiones bastante estables.

El HLB evalúa la fuerza relativa de los extremos hidrófilo y lipófilo de cada emulgente, de manera que cuanto más elevado es su valor mayor es el carácter hidrofílico y menor el lipófilo y viceversa. En función del HLB se determina para que tipo de emulsiones es más adecuada un tensioactivo: un valor entre 4 y 6 es apropiado para formar emulsiones W/O y entre 8 y 18 para emulsiones O/W.

Tabla 2. Emulgentes No iónicos

GRUPO

EJEMPLOS

CARACTERÍSTICAS

Ésteres de ácidos grasos con polioles (glicerina y propilenglicol)

Monoesterato de propilenglicol HLB= 2.8

Monoesterato de glicerol autoemulsionable (Cutina® KD16) HLB= 3.7

Son buenos emulgentes W/O.

Ésteres de sorbitán

Monooleato de sorbitán
(Span® 80) HLB=4.3

Monoestearato de sorbitán
(Span® 60) HLB=4.7

Monopalmitato de sorbitán
(Span® 40) HLB=6.7

Monolaurato de sorbitán
(Span® 20) HLB=8.6

Son lipófilos y se suelen utilizar como emulgentes primarios en las formulaciones de fase externa oleosa.

 

Derivados de óxido de etileno

Esteres de sorbitan polioxietilenados:

Polisorbato 60 (Tween® 60) HLB=14.9

Polisorbato 80 (Tween® 80) HLB=15.0

Polisorbato 40 (Tween® 40) HLB=15.6

Polisorbato 20 (Tween® 20) HLB=16.7

Son hidrófilos y se suelen utilizar como emulgentes primarios en las formulaciones de fase externa acuosa.

Alcoholes grasos polioxietilenados*:

Polioxietilen-23-lauril éter o Laureth-23 (Brij® 35) HLB=16.9

Polioxietilen-2-estearil éter o Steareth-2 (Brij® 72) HLB= 4.9

Polioxietilen-21-estearil éter o Steareth-21 (Brij® 721) HLB=15.5

Polioxietilen-12 cetoestearil éter, Ceteareth-12 o Cetomacrogol 700 (Eumulgin® B1) HLB=13.5

Polioxietilen-20 cetoestearil éter, Ceteareth-20 o Cetomacrogol 1000 (Eumulgin® B2) HLB=15.3

Aportan una textura más fina y mayor extensibilidad a las emulsiones, además mejoran la resistencia a las altas temperaturas y la estabilidad de las emulsiones por sus propiedades emulgentes.

Presentan buena tolerancia para la piel y las mucosas.

Al aumentar la cadena polietilénica se incrementa también la viscosidad.

Ácidos grasos polioxietilenados del ácido esteárico

Monoestearato PEG 400 o PEG-8-Stearate HLB=11.1

Se emplean como emulgentes en cremas y lociones O/W, principalmente cuando están presentes sales astringentes o electrolitos fuertes.

Emulgentes glucosídicos

Cetearil glucósido (20%), alcohol cetearílico (80%)

(Montanov® 68)

Sus cadenas grasas están unidas a moléculas de azúcares: sucrosa con ácidos grasos (laúrico, palmítico y esteárico) o glucosa con alcoholes grasos. Se emplean en la elaboración de emulsiones glucídicas, útiles en pieles sensibles o reactivas y pieles acnéicas. Con ellos se obtienen emulsiones con muy buenas características reológicas.

* Los alcoholes grasos polioxietilenados se denominan usando el nombre del alcohol de origen con la teminación “eth” (en lugar de “ílico”) y una cifra que corresponde al número de unidades de óxido de etileno con las que cuenta en su molécula.

IÓNICOS

Son emulgentes cuya zona hidrofílica posee carga eléctrica y se dividen en catiónicos y aniónicos.

Catiónicos

Cuando el grupo polar se ioniza adquiere carga positiva. En general no se emplean para la fabricación de emulsiones sino como emulgentes en acondicionadores de cabello y algunas sales de amonio cuaternario, como cetrimida, se usan en champúes antiseborreicos. Son bastante irritantes e inestables a pH básico.

Aniónicos

Cuando el grupo polar se ioniza adquiere carga negativa. A pH bajo, en presencia de cationes polivalentes o de tensioactivos catiónicos, pierden estabilidad. Dentro de esta categoría, los más habituales son los jabones, los sulfonatos, los sulfatos y los derivados del ácido fosfórico.

Jabones

Son sales de ácidos grasos de cadena larga con metales o aminas. De estos últimos, los representantes más característicos son el estearato de trietanolamina y el oleato de trietanolamina que producen emulsiones O/W finas y con un pH 8 aproximadamente, que además son más estables que las preparadas con un jabón alcalino. Ambas se rompen en presencia de ácidos y altas concentraciones de electrolitos. En general son bastante irritantes.

Sulfonatos

El grupo polar ionizable en solución acuosa es el sulfónico. En esta categoría se encuentra entre otros el dioctilsulfosuccinato sódico o docusato sódico, utilizado en emulsiones depilatorias y en preparaciones orales. Además es un principio activo laxante, antiguamente fue componente de varios medicamentos.

Sulfatos

El grupo polar ionizable en solución acuosa es el sulfato. Son buenos tensioactivos pero deficientes formadores de película, por lo que deben necesariamente asociarse a coemulgentes.

Los sulfatos son menos irritantes que los anteriores dado que generan emulsiones con un pH más fisiológico, aun así, pueden producir reacciones de irritación, por lo que no es adecuado que se empleen en pieles sensibles o en mucosas. Los más habituales son laurilsulfato sódico, laurilsulfato magnésico, laurilsulfato de trietanolamina y lauril éter sulfato sódico (Texapon® N-40, muy utilizado para la elaboración de champúes y preparados espumantes para baños).

Derivados
del ácido fosfórico

En este grupo se engloban glicerofosfátidos, fosfatos de alquilo y fosfatos de alquil-polioxietilenglicol. No suelen utilizarse habitualmente en formulación magistral.

ANFÓTEROS

Contienen un grupo polar hidrofílico aniónico y otro catiónico, cuya actividad depende del pH de la solución. Dentro de esta categoría se encuentran:

Lecitinas naturales

Debido a sus caracteres organolépticos son poco adecuadas para formular y además dan lugar a emulsiones poco estables por la insaturación de sus cadenas grasas.

Fosfolípidos hidrogenados

Son más estables que las lecitinas naturales y además presentan buena compatibilidad dérmica.

Sulfobetaínas

Se utilizan fundamentalmente en la formulación de champúes por ser buenos agentes espumantes y humectantes. Una de las más utilizadas es la cocoamidopropil betaina (Tegobetaina® L7).

GLOSARIO

Coalescencia: Término por el que se conoce a la fusión de las micelas de la fase interna para dar lugar a gotas de mayor tamaño y que conlleva el riesgo de rotura de la emulsión.

Coemulgente: sustancia anfifílica que se emplea junto con el emulgente principal para estabilizar la emulsión.

Emoliente: Sustancia que ablanda o suaviza la piel y le proporciona flexibilidad. También se emplea este término para referirse a aquellas sustancias que relajan una inflamación. En general las cremas emolientes se emplean en pieles secas y atópicas.

Evanescente: Término que se utiliza en los preparados que al aplicarse sobre la piel dan la sensación de que se desvanecen o esfuman. Se dice que una crema es evanescente cuando prácticamente no deja residuo graso tras su aplicación.

Oclusividad: Capacidad de impedir la evaporación transepidérmica del agua y la irradiación de calor. Las sustancias oclusivas hidratan la piel, pero producen sensación de calor.

Efecto barrera: Una crema posee efecto barrera o directamente es una crema barrera, cuando es capaz de formar una capa continua sobre piel que la protege del contacto con agentes externos (agua, metales…).

Sustantividad: Capacidad que presenta una sustancia de permanecer adherida a la piel o al cabello tras su aplicación.

BIBLIOGRAFÍA

 

AGRADECIMIENTOS

A Juan del Arco, Mª Angeles de Diego, Miren Edurne Hidalgo, Beatriz Sordo y Leire Pacho, miembros del Grupo Higea del COFBi, por la revisión del texto y sus acertadas sugerencias.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan de forma colaboradora entre todas las agencias nacionales los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS, en inglés PSUR), se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios acordados en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado e informado1 sobre los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la tabla 2.

Tabla 2. Cambios en la información de seguridad de ciertos medicamentos

Fármaco (medicamento/s)

Problema de seguridad (RAM)

Comentarios y recomendaciones

Belatacept (Nulojix®)

Anafilaxia

Tras la evaluación de los últimos informes periódicos de seguridad (IPS), se ha identificado “anafilaxia” como nueva reacción adversa relacionada con la perfusión de belatacept. La información de la ficha técnica se actualizará para reflejar en sus secciones 4.4 (advertencias y precauciones especiales de empleo) y 4.8 (Reacciones adversas) que se han notificado casos de este tipo durante la vigilancia posterior a la comercialización del medicamento.

Budesonida (Entocord®, Intestifalk®, Miflonide®, Novopulm®, Olfex®, Pulmicort®, Rhinocort®, Ribujet®, Rilast®, Symbicort® y EFG)

Visión borrosa y coriorretinopatía serosa central (CRSC)

La visión borrosa es una reacción adversa que hasta ahora sólo se mencionaba en la información del producto de budesonida cápsulas. Tras haberse notificado casos con las formas inhaladas e intranasales, y puesto que se supone que este efecto ocurre por absorción sistémica del producto y que las otras formulaciones también se absorben por vía general, se ha considerado que esta reacción adversa resulta relevante para todas las preparaciones. Teniendo en cuenta el número de reacciones adversas notificadas, “visión borrosa” aparecerá para las formulaciones enterales e intranasales como reacción adversa con una frecuencia de aparición “rara”. Para las formulaciones dermatológicas e inhaladas figurará como “poco frecuente”.

Se han descrito casos de CRSC tras la administración local de corticosteroides por vía inhalatoria e intranasal, epidural, intra-articular, tópica dérmica y periocular. Los datos acumulados sugieren la posibilidad de que las formas tópicas de budesonida aumenten el riesgo de presentar esta patología. Por lo tanto, es importante que, en presencia de problemas oculares, se llame la atención de los pacientes y los médicos sobre la posibilidad de que los glucocorticoides tópicos puedan contribuir a la aparición de la enfermedad o a su empeoramiento. En base a ello la sección 4.4 de la ficha técnica se actualizará con el siguiente texto: “Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos”. El prospecto será también modificado en consecuencia.

Cabazitaxel (Jevtana®)

Cistitis

Durante la evaluación de los últimos IPS de cabazitaxel, se ha identificado como nueva reacción adversa “cistitis” debida a fenómenos de recuerdo de radiación, incluyendo cistitis hemorrágica. Pasará por ello a incluirse en la información del producto, con una frecuencia de aparición “poco frecuente”.

Fluconazol (Candifix®, Diflucan®, Lavisa®, Loitin®)

Aborto espontáneo y nacido muerto

El fluconazol oral está indicado para el tratamiento de la candidiasis vaginal aguda, cuando la administración tópica ha fallado, o en casos de recurrencia o síntomas severos. Se estima que la prevalencia de la candidiasis vaginal en mujeres embarazadas es del 10%.

Estudios previos sobre la seguridad del fluconazol en el embarazo relacionan el tratamiento a dosis altas y a largo plazo con el riesgo de malformaciones congénitas.

La FDA a principios de 2016 tuvo conocimiento de la publicación de un estudio que describía una asociación entre el uso de fluconazol en el embarazo y aborto espontáneo.

En Europa, se ha llevado a cabo un estudio de cohortes, basado en el registro nacional danés de pacientes, para estudiar esta relación entre la administración de fluconazol oral en embarazadas y riesgo de aborto y nacido muerto. Los resultados del estudio muestran que la administración de fluconazol oral en mujeres embarazadas, se asocia con un aumento del riesgo de aborto espontáneo estadísticamente significativo comparado con mujeres no expuestas o mujeres a tratamiento con azoles tópicos. En el caso de nacido muerto, aunque es un evento extraño, los resultados para altas dosis de fluconazol son clínica y estadísticamente significativos.

En base a los resultados de este estudio y de la evidencia científica disponible, la sección 4.6 de la ficha técnica (fertilidad, embarazo y lactancia) se actualizará con el siguiente texto: “Un estudio observacional ha sugerido un aumento del riesgo de aborto espontáneo en mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre”. Asimismo, en base a estos mismos datos, se eliminará de esta sección 4.6, el siguiente texto: “Los datos provenientes de varios cientos de mujeres tratadas con la dosis estándar de fluconazol (<200 mg/día) administradas como dosis única o dosis repetidas durante el primer trimestre, no muestran reacciones adversas sobre el feto”.

Misoprostol (Cytotec®, Misodel®, Misofar®)

Sistema de liberación vaginal y taquisistolia uterina

Durante la evaluación de los últimos IPS de los medicamentos que contienen misoprostol (indicación ginecológica/ inducción del parto) 200 mcg sistema de liberación vaginal se identificó, que la reacción adversa “taquisistolia uterina”, ya conocida para estos productos y asociada a los mismos, incluso bajo condiciones de uso correctas, pudiera llegar a no responder al tratamiento tocolítico. Por dicho motivo se ha considerado necesario reforzar la advertencia ya existente en la sección 4.4 de la ficha técnica tal y como a continuación se describe: “Misoprostol puede provocar taquisistolia uterina excesiva que puede no responder al tratamiento con tocolíticos. Se debe realizar una monitorización estrecha para asegurar la retirada del sistema de liberación vaginal inmediatamente al inicio del parto o si las contracciones uterinas son prolongadas o excesivas o si se produce una complicación clínica en la madre o el bebé”.

Moxifloxacino oral (Actira® y EFG)

Vasculitis y neuropatía periférica

Durante la evaluación de los últimos IPS, se ha identificado “vasculitis” como nueva reacción adversa asociada a la administración de moxifloxacino. Pasará a incluirse dentro de la información del producto con frecuencia de aparición “muy rara”.

Asimismo en relación con la reacción adversa “neuropatía periférica” se ha considerado necesario, por un lado, modificar ligeramente la sección 4.4 de la ficha técnica en lo relativo a la necesidad de informar al médico en caso de aparición de síntomas de neuropatía, y por otro, añadir en el prospecto información para los pacientes sobre la localización de los síntomas.

Nadifloxacino (Nadixa® crema)

Quemazón en el sitio de aplicación, erupción y cambio en las frecuencias de determinadas reacciones adversas

Tras la evaluación de los últimos IPS de nadifloxacino se ha considerado necesario añadir a la información del producto las reacciones adversas “quemazón en el sitio de aplicación” y “erupción” con frecuencia de aparición “poco frecuentes”. La frecuencia de aparición de la reacción adversa “eritema” se debe cambiar a “poco frecuente” y la de la reacción adversa “urticaria” se debe cambiar a “rara”.

Nicardipino (Flusemide®, Lincil®, Nerdipina®, Vasonase®)

Interacciones farmacológicas

En vista de los datos procedentes, tanto de los últimos IPS de nicardipino, como de la literatura médica publicada, en relación con las interacciones farmacológicas de este principio activo, se va a proceder a actualizar la sección 4.5 de la ficha técnica (interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), para incluir el siguiente texto: “la administración concomitante de nicardipino con ciclosporina, tacrolimus o sirolimus aumenta las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus. Se debe controlar la concentración de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y, en caso necesario, reducir la dosis de inmunodepresor y/o de nicardipino”. El prospecto será también modificado en consonancia.

Nivolumab (Opdivo®)

Penfigoide y encefalitis

Durante la evaluación de los últimos IPS se han identificado “penfigoide” y “encefalitis” como nuevas reacciones adversas asociadas a la administración de nivolumab. “Penfigoide” pasará a incluirse en la sección 4.8 de la ficha técnica. “Encefalitis” se incluirá, además, en la sección 4.4.

Secukinumab (Cosentyx®)

Candidiasis en mucosas y cutánea

Durante la evaluación de los últimos IPS se ha identificado “candidiasis en mucosas y cutánea (incluyendo candidiasis esofágica)” como nueva reacción adversa asociada a la administración de secukinumab. Pasará a incluirse en la sección 4.8 de la ficha técnica con “frecuencia desconocida”.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS, febrero 2017, páginas 4 a 6. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2017/febrero/docs/boletin-mensual-MUH_febrero-2017.pdf (consultado 06 abril 2017).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido () a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Etonorgestrel (IMPLANON® NXT): riesgo de desplazamiento al sistema vascular y recomendaciones relativas a la inserción, localización y extracción del implante

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en coordinación con el resto de agencias nacionales europeas, han acordado que los laboratorios titulares de la autorización de comercialización de Implanon® NXT (etonorgestrel) remitan una carta (DHPC) a los profesionales sanitarios advirtiendo del riesgo de desplazamiento del implante al sistema vascular y con las consecuentes recomendaciones sobre la inserción, localización y extracción de este implante anticonceptivo.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 en coordinación con el resto de agencias nacionales europeas, a través de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización de Implanon® NXT con etonorgestrel, remitan una carta (DHPC) a los profesionales sanitarios advirtiendo del riesgo de desplazamiento del implante al sistema vascular y con las consecuentes recomendaciones sobre la inserción, localización y extracción de este implante anticonceptivo.

Es un implante radiopaco, indicado para anticoncepción. Se ha establecido su eficacia y seguridad en mujeres de entre 18 y 40 años de edad. La versión anterior del implante Implanon® (no radiopaco) ya no se comercializa en España, ni en ningún otro país europeo, desde la introducción de Implanon® NXT en el año 2010.

En una revisión de los casos en la base de datos de seguridad de la compañía a nivel mundial, sobre datos acumulados desde la introducción en el mercado del implante de etonogestrel en 1998 hasta el 1 de abril de 2015, se han identificado 18 casos procedentes de la notificación espontánea en los que el implante (radiopaco o no radiopaco) se localizó en el sistema vascular, los pulmones y la pared torácica.

La tasa de notificación de casos de desplazamiento del implante de etonogestrel al sistema vascular (incluyendo la arteria pulmonar y el pulmón) es aproximadamente de 0,6 por millón de implantes vendidos.

El implante de etonogestrel radiopaco (para el que se dispone de métodos adicionales para su localización), presenta una tasa de notificación de aproximadamente 1,3 por millón de implantes vendidos.

La ficha técnica y el prospecto de Implanon® NXT se han actualizado en la Unión Europea en coherencia con las recomendaciones arriba descritas. El objetivo de esta actualización es minimizar el riesgo de desplazamiento intravascular del implante de etonogestrel actualizando las instrucciones de inserción, e informar a los profesionales sanitarios y a las pacientes sobre las consecuencias y las medidas posibles a adoptar en caso de producirse el desplazamiento intravascular.

En resumen se ha constatado lo siguiente:

  • Se han notificado casos de implantes de etonogestrel (radiopaco y no radiopaco) encontrados en el sistema vascular, incluyendo la arteria pulmonar, y en la pared torácica.
  • Si en algún momento el implante no se puede palpar, este debe ser localizado y se recomienda su extracción tan pronto como sea clínicamente posible.
  • Se deben utilizar técnicas de diagnóstico por imagen en el tórax en aquellos casos en los que dichas técnicas no han sido capaces de localizar el implante en el brazo.
  • Si el implante se localiza en el tórax, pueden ser necesarios procedimientos quirúrgicos o endovasculares para su extracción.
  • La inserción del implante debe ser subdérmica y llevarse a cabo por profesionales sanitarios que poseen el entrenamiento adecuado.

Recomendaciones

Se recomienda encarecidamente que Implanon® NXT sea insertado y extraído únicamente por profesionales sanitarios que hayan completado las sesiones de formación sobre el uso del aplicador de Implanon® NXT y sobre las técnicas de inserción y extracción del implante Implanon® NXT, y que cuando sea necesario, se solicite la supervisión previa a la inserción o extracción del implante.

Se informa de que se ha elaborado un nuevo Programa de Formación Clínica y de que se han revisado los materiales de formación para reflejar la actualización de la ficha técnica. Los centros de excelencia del programa continúan estando disponibles, con profesionales sanitarios que tienen experiencia en la localización y la extracción de Implanon® NXT en casos difíciles, para ser consultados cuando sea necesario.

Referencias:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Implanon® NXT (etonogestrel): riesgo de desplazamiento al sistema vascular y recomendaciones relativas a la inserción, localización y extracción del implante Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, noviembre de 2016. Disponible en la web de la sección de CIMA de la AEMPS https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2016/DHPC_ImplanonNXT-AEMPS_28112016. PDF (citado 06 abril 2017)

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido () a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Riesgo de formación de depósitos cerebrales, asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio

La administración de agentes de contraste con gadolinio puede provocar la formación de depósitos cerebrales de gadolinio. Aunque no se han identificado síntomas o trastornos asociados a estos depósitos, como medida de precaución, y dado que los datos disponibles sugieren que los contrastes lineales liberan gadolinio en mayor medida que los agentes macrocíclicos, se ha considerado que el balance beneficio-riesgo de la administración intravenosa de los contrastes lineales, como ácido gadobénico, gadodiamida, ácido gadopentético y gadoversetamida, es actualmente desfavorable, por lo que el Comité europeo para Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha recomendado la suspensión de su autorización de comercialización. Mientras se adopta una decisión final, la AEMPS recomienda no utilizar los contrastes lineales disponibles en España (los que contienen ácido gadobénico y gadodiamida) y utilizar el resto de contrastes con gadolinio a las dosis más bajas posibles.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 del resultado de la revisión que venía llevando a cabo el PRAC acerca de la acumulación de gadolinio en ciertas áreas cerebrales tras exposición a contrastes que contienen este metal.

Este tipo de contrastes, utilizados para mejorar la calidad de las imágenes obtenidas a través de resonancia magnética (RM), pueden clasificarse en dos grandes grupos: lineales (ácido gadobénico, gadodiamida, ácido gadopentético, gadoversetamida y ácido gadoxético) y macrocíclicos (gadobutrol, ácido gadotérico y gadoteridol).

En el proceso de evaluación realizada se ha puesto de manifiesto:

  • La utilización de estos agentes de contraste puede provocar la aparición de depósitos cerebrales de gadolinio. Este hecho ha podido constatarse tanto indirectamente, a través de estudios que han mostrado áreas con un incremento de la intensidad de la señal en RM, como de un modo directo, a través de la medición de los niveles de gadolinio en el cerebro, observados meses después de la última administración del contraste.
  • Los datos sobre estabilidad, así como los estudios in vitro y no clínicos disponibles, sugieren que los agentes lineales liberan gadolinio en mayor medida que los agentes macrocíclicos de tal modo que los primeros pueden producir depósitos cerebrales durante periodos incluso superiores a un año, mientras que los últimos suelen tener un carácter transitorio.
  • Si bien hasta el momento no se han identificado daños en los pacientes asociados a estos depósitos cerebrales, el PRAC recomienda adoptar las medidas de precaución que se exponen a continuación. El depósito de gadolinio en otros órganos y tejidos se ha asociado con efectos secundarios poco frecuentes, como es el caso de formación de placas cutáneas o el desarrollo de fibrosis sistémica nefrogénica (ver Nota informativa2 de la AEMPS 2009/12).

Recomendaciones

Las conclusiones y recomendaciones del PRAC han sido las siguientes:

  1. Se considera que el beneficio de la administración intravenosa de los siguientes agentes de contraste lineales no supera a sus riesgos: ácido gadobénico, gadodiamida, ácido gadopentético y gadoversetamida y recomienda su suspensión de comercialización. Estos agentes presentan una estructura que les confiere una mayor probabilidad de liberar gadolinio.
  2. El balance beneficio-riesgo de los dos agentes de contraste lineales indicados a continuación, se considera favorable y se recomienda que se mantengan disponibles debiendo utilizarse a la menor dosis posible y en caso de que otras pruebas diagnósticas no se consideren adecuadas:
  3. Ácido gadoxético: por tratarse de un producto con especificidad hepática que cumple con una importante necesidad diagnóstica en pacientes con lesiones en hígado poco vascularizadas.
  4. Ácido gadopentético de administración intra-articular: por presentar una concentración de gadolinio muy baja, alrededor de 200 veces inferior a la de los productos intravenosos.
  5. El balance beneficio-riesgo de los agentes de contraste macrocíclicos (gadobutrol, ácido gadotérico y gadoteridol) se considera favorable, siempre y cuando se utilicen a la menor dosis posible y cuando otras pruebas diagnósticas no se consideren adecuadas.

Estas recomendaciones deberán ser valoradas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea. La AEMPS emitirá una nueva nota informativa, en caso de que dicha Decisión difiera sustancialmente de las recomendaciones que acaban de exponerse.

Mientras se adopta una decisión final, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios como medida de precaución, respetar las recomendaciones del PRAC siempre que sea posible.

Como siempre, finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente del Sistema Español de Farmacovigilancia, pudiéndose notificar también a través del formulario electrónico disponible en la web (www.notificaRAM.es)

Los siguientes agentes de contraste con gadolinio se encuentran comercializados actualmente en España (tabla 1)

Tabla 1. Medicamentos con derivados de gadolinio en España

Derivado de gadolinio

Medicamentos comercializados

ácido gadobénico

Multihance®

gadodiamida

Omniscan®

ácido gadoxético

Primovist®

gadobutrol

Gadovist®

ácido gadotérico

Dotarem®

gadoteridol

Prohance®

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio. Recomendaciones del Comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC). Nota MUH (FV) nº 2/2017, 13 marzo 2017. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_02-gadolinio.htm (consultado 06 abril 2017).
  2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fibrosis sistémica nefrogénica y contrastes de gadolinio: finalización de la revisión en Europa. Nota 12/2009, 20 noviembre 2009. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2009/NI_2009-12_FSN-gadolinio.htm (consultado 06 abril 2017).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido () a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Trastuzumab (HERCEPTIN®): necesidad de una adecuada monitorización cardiaca, para reducir la frecuencia y gravedad de la disfunción ventricular izquierda y de la insuficiencia cardiaca congestiva

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en coordinación con la EMA y el resto de agencias nacionales europeas, han acordado que los laboratorios titulares de la autorización de comercialización de trastuzumab (Herceptin®) remitan una carta (DHPC) a los profesionales sanitarios recordando el necesario seguimiento del algoritmo de tratamiento y una adecuada monitorización cardiaca, para reducir la gravedad y la frecuencia de casos de disfunción ventricular izquierda y de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), que aparecen recogidas en la Ficha técnica del medicamento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 en coordinación con el resto de agencias nacionales europeas, a través de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización de trastuzumab (Herceptin®), mediante el envío de una carta (Dear Healthcare Professional Communication, DHPC) a los profesionales sanitarios, sobre la realización del necesario seguimiento del algoritmo de tratamiento y una adecuada monitorización cardiaca, para reducir la gravedad y la frecuencia de casos de disfunción ventricular izquierda y de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), que aparecen recogidas en la Ficha técnica del medicamento2.

Antecedentes

Si bien no se ha producido ninguna nueva señal de seguridad en relación con el riesgo cardíaco asociado al tratamiento con trastuzumab (Herceptin®), los resultados de las encuestas realizadas han mostrado que se podría mejorar la adherencia a la monitorización cardíaca para reducir gravedad y frecuencia de la disfunción ventricular izquierda e ICC en los pacientes tratados con este medicamento.

El riesgo cardíaco asociado a trastuzumab ha demostrado ser reversible en algunos pacientes tras la suspensión del tratamiento, enfatizando la importancia de monitorizar la función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) durante el tratamiento y tras la suspensión de la misma.

Recomendaciones

Por estas razones, los aspectos más destacados que se recomienda tenerlos presente son los siguientes:

  • Antes de iniciar el tratamiento y durante todo el tiempo que dure la terapia con trastuzumab se deberá repetir con periodicidad trimestral, la misma evaluación cardiológica.
  • Tras finalizar el tratamiento, se deberá continuar con la monitorización de manera semestral hasta que se alcancen 24 meses desde la última administración del medicamento. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas se recomienda seguimiento adicional, realizando controles anuales hasta cumplidos los 5 años desde la última administración del producto, o durante más tiempo si se observase un descenso continuo de la FEVI.
  • No se debe administrar concomitantemente trastuzumab y antraciclinas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) o para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Ver sección 4.4 de la Ficha Técnica2 de Herceptin®: Advertencias y precauciones especiales de empleo.
  • Deberán seguirse las instrucciones de interrupción del tratamiento que aparecen detalladas en la sección 4.2 de la Ficha Técnica2 de Herceptin®: Posología y forma de administración, entre las que se incluye: “si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial Y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y se debe repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas”.
  • Si durante la terapia con trastuzumab el paciente llegara a desarrollar insuficiencia cardíaca sintomática, se deberán administrar los medicamentos habitualmente utilizados para tratar esta patología. La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardíaca asintomática en los ensayos pivotales mejoraron tras la administración de tratamiento estándar, que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) y un betabloqueante.
  • La medición de la FEVI sigue siendo el método de elección para llevar a cabo la monitorización de la función cardíaca; los biomarcadores pueden constituir una herramienta de apoyo para los pacientes con un riesgo específico de experimentar ICC pero no pueden reemplazar la evaluación de la FEVI por ECO o angiografía radioisotópica (MUGA).
  • Los médicos prescriptores deben insistir a otros médicos responsables del seguimiento de pacientes tratados con trastuzumab sobre la importancia de continuar con la monitorización cardíaca de manera regular, según lo establecido en la Ficha Técnica2 del medicamento Herceptin®.

Referencias

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Herceptin® (trastuzumab): se recuerda la importancia de realizar una adecuada monitorización cardíaca, al objeto de reducir la frecuencia y gravedad de la disfunción ventricular izquierda y de la insuficiencia cardíaca congestiva. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, 22 de marzo de 2017. Disponible en la web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2017/DHPC_Herceptin22032017.pdf (citado 06 abril 2017)
  2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, CIMA. Ficha técnica de Herceptin®, fecha 28 agosto 2010. Disponible en la web CIMA de la Aemps: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000278/WC500074922.pdf (citado 06 abril 2017)

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido () a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Alertas riesgos AEMPS

FECHA

REF.

TÍTULO ALERTA

MEDICAMENTO

PRINCIPIO ACTIVO

MEDIDAS A TOMAR

MOTIVOS

ALERTA RELACIONADA

10 Febrero

1/2017

Canagliflozina y riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores

Invokana

Vokanamet

Edistride

Forxiga

Ebymect

Xigduo

Jardiance

Synjardy

Canagliflozina

Dapagliflozina

Empagliflozina

Deberá considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con canagliflozina en aquellos pacientes que desarrollen complicaciones importantes en los pies.

Realizar una adecuada monitorización de los pacientes en tratamiento con cualquiera de estos fármacos que presenten, entre otros, factores de riesgo para amputación. Insistirles en la importancia de un adecuado cuidado preventivo del pie diabético.

 

Evaluación realizada confirma que el tratamiento con canagliflozina podría incrementar el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores.

No puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo

10/2016

13 Marzo

2/2017

Riesgo de formación de depósitos cerebrales asociado a la administración de agentes de contraste con gadolinio

Multihance

Omniscan

Primovist

Gadovist

Dotarem

Prohance

 

Ácidos gadobénico,

gadoxético,

gadotérico;

gadodiamida gadobutrol

gadoteridol

Por ahora, la AEMPS recomienda no utilizar los contrastes lineales disponibles (los que contienen ácido gadobénico y gadodiamida) y utilizar el resto de contrastes con gadolinio a las dosis más bajas posibles.

Tras revisión europea del balance beneficio-riesgo, se ha puesto de manifiesto el riesgo de formación de depósitos cerebrales de gadolinio.

Los que parecen liberar gadolinio en mayor medida son los contrastes lineales (ácido gadobénico, gadodiamida, ácido gadopentético y gadoversetamida); su balance beneficio-riesgo por vía intravenosa es actualmente desfavorable.

2009/12

Nuevas indicaciones aprobadas 2017

Principio Activo

Nombre

Laboratorio

Indicación

ÁCIDO 5-AMINOLEVULÍNICO

Ameluz

BIOFRONTERA PHARMA GMBH

Carcinoma basocelular superficial y/o nodular cuando la intervención quirúrgica esté contraindicada por riesgo de morbilidad relacionada con el tratamiento o un mal re-sultado cosmético en adultos

ADALIMUMAB

Humira

ABBVIE

Hidradenitis supurativa (HS) activa (acné inverso) de moderada a grave en adultos y adolescentes mayores de 12 años con una respuesta inadecuada a la terapia convencional sistémica.

CANAKINUMAB

Ilaris

NOVARTIS FARMACEUTICA

Síndromes febriles en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años:

– Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina, incluidos: Síndrome de Muckle-Wells (MWS). Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID) / Síndrome Infantil Neu-rológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA). Manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS)/ Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío. Síndrome Periódico asociado al Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS). Síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIDS)/ deficiencia de mevalonato quinasa (MKD). Fiebre mediterránea familiar (FMF).

– Enfermedad de Still activa incluyendo la Enfermedad de Still del Adulto (ESA) y la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) en pacientes de 2 años de edad o mayores que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticosteroides sistémicos, en monoterapia o en combinación con metotrexato.

– Gota artrítica, en adultos con ataques frecuentes (al menos 3 ataques en los 12 meses previos), que no responden a otros tratamientos

DABRAFENIB

Tafinlar

NOVARTIS

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), en combinación con trametinib para el tratamiento de pacientes que presentan la mutación BRAF V600.

DARATUMUMAB

Darzalex

JANSSEN-CILAG

Mieloma Múltiple: En combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib y dexametasona, para pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.

DOLUTEGRAVIR

Tivicay

GLAXO SMITHKLINE

Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), en combinación con otros antirretrovirales, en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años.

(EMTRICITABINA / TENOFOVIR DISOPROXIL

Truvada

GILEAD

Tratamiento de la infección por VIH-1, de adolescentes de 12 a 18 años infectados por VIH-1 con resistencia a ITIAN o toxicidad que excluya el uso de agentes de primera línea.

EVEROLIMUS

Votubia

NOVARTIS FARMACEUTICA

Crisis refractaria asociada con el complejo esclerosis tuberosa (TSC), adyuvante en mayores de 2 años con crisis de inicio parciales refractarias, con o sin generalización secundaria, asociadas con el complejo esclerosis tuberosa (TSC).

Angiomiolipoma renal asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que presentan riesgo de pero que no requieren cirugía inmediata

Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo esclerosis tuberosa (TSC) que requieren intervención terapéutica pero no son susceptibles a cirugía.

INHIBIDOR DE LA C1 ESTERASA

Cinryze

SHIRE PHARMACEUTICALS

Tratamiento y prevención preoperatoria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años de edad con angioedema hereditario (AEH). Prevención rutinaria de las crisis de angioedema en adultos, adolescentes y niños (mayores de 6 años) con crisis recurrentes y severas de angioedema hereditario (AEH), que no responden a otro tratamiento.

LACOSAMIDA

Vimpat

UCB PHARMA

Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes (16-18 años) con epilepsia, en monoterapia o combinada.

LENALIDOMIDA

Revlimid

CELGENE

Mieloma múltiple, en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes de diagnóstico reciente y que han sido sometidos a trasplante autólogo de células madre.

LINAGLIPTINA

Trajenta

BOEHRINGER INGELHEIM

Diabetes mellitus tipo en pacientes adultos

En monoterapia, cuando metformina no es adecuada.

En combinación, incluyendo insulina.

LINAGLIPTINA/METFORMINA

Jentadueto

BOEHRINGER INGELHEIM

Adultos con diabetes mellitus tipo 2 en:

– Pacientes que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina sola.

– En combinación con otros medicamentos, incluyendo insulina, en pacientes inadecuadamente controlados con metformina y estos medicamentos.

MENINGOCOCO GRUPOS A, C, W135, e Y (VACUNA CONJUGADA

Nimenrix

GLAXO SMITHKLINE

Inmunización en personas a partir de 6 semanas de edad frente a enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria meningitidis de los grupos A, C, W-135, e Y.

OFATUMUMAB

Arzerra

GLAXO SMITHKLINE

Leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída, en combinación con fludarabina

PEMBROLIZUMAB

Keytruda

MSD

– Melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

– Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en tumores que expresan PD-L1 con un índice de proporción en el tumor ≥ 50% y sin mutaciones positivas de EGFR o ALK.

– Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que expresen PD-L1 con un índice de proporción de tumor ≥1% y hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo.

TRAMETINIB

Mekinist

NOVARTIS

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), en combinación con para el tratamiento de pacientes adultos que presentan la mutación BRAF V600.

VANDETANIB

Caprelsa

SANOFI AVENTIS

Cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica, en adultos, niños y adolescentes mayores de 5 años, en los que la mutación del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET) no se conoce o es negativa.