Resumen

El derrame pleural se define como la acumulación anormal de líquido en el espacio pleural, no es una enfermedad, es el resultado del desequilibrio entre la formación y la reabsorción del líquido como manifestación de alguna patología. La mayoría de las veces se debe a una enfermedad pleural o pulmonar, pero también puede ser causada por enfermedades extrapulmonares sistémicas o neoplásicas. Se puede manifestar de manera aguda o insidiosa, con una amplia variedad sintomatológica dependiendo de la cantidad de líquido y de su naturaleza. La historia clínica y el examen físico son claves para abordar al paciente. El adecuado enfoque depende de las características del líquido y su diferenciación entre exudado y trasudado, lo cual ayuda a acotar las posibilidades diagnósticas y facilitar así una intervención adecuada.

INTRODUCCIÓN

La pleura es una membrana serosa que recubre parénquima pulmonar, mediastino, diafragma e interior de la cavidad torácica. Se subdivide en pleura visceral y parietal. La pleura visceral recubre el parénquima pulmonar, individualizando cada lóbulo al recubrir las cisuras interlobares, mientras que la pleura parietal tapiza el interior de la cavidad torácica en todas sus superficies, subdividiéndose en pleura parietal costal, diafragmática y mediastínica.

Ambas pleuras están irrigadas desde la circulación sistémica; la parietal costal recibe su vascularización a través de ramas de las arterias intercostales, mientras que las mediastínicas se sirven de la arteria pericardiofrénica y la pleura diafragmática de las arterias frénicas superior y músculo-frénicas. El retorno venoso es diferente ya que los capilares de la pleura visceral drenan a las venas pulmonares.

La circulación linfática tiene un papel primordial en la absorción de líquidos, células y partículas del espacio pleural, siendo el drenaje linfático de ambas superficies pleurales muy diferente, el sistema linfático parietal es la principal vía por la cual el líquido sale del espacio pleural, sobre todo a nivel de su zona más declive, donde abundan una serie de estomas que conectan la cavidad pleural con unos espacios lacunares, desde los que parten los linfáticos. La pleura visceral está desprovista de lagunas y estomas, los vasos linfáticos drenan directamente al parénquima pulmonar, esto explica la facil difusión de los tumores malignos pulmonares a la pleura, sin que el parénquima pulmonar situado entre el tumor y la pleura esté infiltrado.

En cuanto a la inervación, sólo las pleuras costal y diafragmática reciben nervios sensitivos y, por ello, su irritación desencadena dolor. Los nervios intercostales inervan a la pleura costal y las zonas periféricas de la pleura diafragmática. Esto hace que el dolor se refleje en la pared torácica; sin embargo, la porción central de la pleura diafragmática se inerva a través del nervio frénico y cuando está afectada, el dolor se transmite al hombro, vértice pulmonar y cuello. La pleura visceral no tiene terminaciones nerviosas sensitivas dolorosas, por tanto cuando se produce dolor de características pleuríticas debe considerarse que hay afectación de la pleura parietal.

Entre ambas hojas pleurales queda un espacio virtual cerrado, la cavidad pleural, la cual en condiciones normales contiene una pequeña cantidad de líquido 5-15 ml, que es un ultrafiltrado del plasma. La formación de este líquido en el espacio pleural es constante, se produce en los capilares pleurales y se reabsorbe al mismo ritmo en los linfáticos de la pleura parietal. Ambas pleuras actúan como membranas semipermeables, de tal forma que la concentración de pequeñas moléculas, como la glucosa, es similar en el líquido pleural y plasma, mientras que la concentración de macromoléculas, como la albúmina, es menor que en el plasma.

COMPOSICIÓN NORMAL DEL LÍQUIDO PLEURAL

• Volumen: 0,1-0,2 ml/kg
• Células/mm3: 1.000-5.000
• Células mesoteliales: 3-7%
• Monocitos: 30-75%
• Linfocitos: 20-30%
• Granulocitos: 1 0 %
• Proteinas: 1-2 g/dl
• Albúmina: 50-70%
• Glucosa = plasma
• LDH: <50% plasma

ETIOLOGÍA

Se llama derrame pleural al aumento de este líquido, que tiene lugar en numerosas patologías. Existen al menos 6 mecanismos responsables:

1. Aumento de las presiones hidrostáticas: Ocurre cuando se elevan las presiones capilares de la circulación pulmonar; tal es el caso de la insuficiencia cardiaca, pericarditis constrictivas, taponamiento pericárdico o sobrecarga de volumen. Dando lugar a un trasudado (vide infra).
2. Descenso de la presión oncótica: Es poco habitual gracias a la capacidad de reabsorción de la circulación linfática, que puede eliminar hasta 30 veces el volumen de líquido pleural diariamente; este es el mecanismo de los derrames pleurales secundarios al síndrome nefrótico, desnutrición o hepatopatías crónicas.
3. Aumento de la presión negativa del espacio pleural: Tiene lugar cuando hay una atelectasia pulmonar masiva. Esta situación, de manera aislada, es difícil que forme un gran derrame, habitualmente presenta una causa sobreañadida
4. Aumento de permeabilidad en la microcirculación: Este mecanismo se produce sobre todo cuando la pleura está implicada en un proceso patológico determinado, dando lugar a exudados como por ejemplo: Las pleuresías inflamatorias, infecciosas, neoplásicas e inmunológicas; el derrame paraneumónico, tuberculoso, el secundario a tromboembolismo pulmonar (TEP), colagenosis y síndrome de Dressler.
5. Deterioro del drenaje linfático: El bloqueo linfático puede producirse en la misma zona subpleural o en el mediastino, comprometiendo la reabsorción de líquido. Es el principal mecanismo de producción de derrame pleural de origen tumoral y uno de los responsables de la persistencia de éste una vez establecido. También se produce en el bloqueo o rotura del conducto torácico que provocará un quilotórax, la sarcoidosis, el derrame postirradiación y el síndrome de las uñas amarillas.
6. Movimiento de fluido desde el peritoneo: Este se produce a través de los linfáticos diafragmáticos y de defectos diafragmáticos de pequeño tamaño. Como por ejemplo son los derrames secundarios a ascitis, obstrucción urinaria, síndrome de Meigs y procesos pancreáticos.

Otros mecanismos en la producción del líquido pleural, serían: traumatismos torácicos (hemotórax), iatrogenia (perforación en endoscopia digestiva tras esclerosis de varices, secundaria a fármacos).

El diagnóstico de derrame pleural no suele suponer una gran dificultad y se basa en la exploración física y la comprobación con técnicas de imagen. La búsqueda de la etiología empieza con una buena anamnesis, Siendo metódico en la búsqueda de antecedente de neoplasias en otra localización, contacto con asbesto, aspectos epidemiológicos como en la tuberculosis, afectación pleural previa así como también es imprescindible la exploración física que va a poner de manifiesto los signos de derrame pleural, como menor movilidad del hemitórax afecto, abolición del murmullo vesicular y de transmisión de vibraciones vocales, existencia de roce o soplo en el borde superior del derrame pleural en la auscultación y matidez a la percusión.

El siguiente paso es la realización de una toracocentesis diagnóstica que nos va a clasificar los derrames pleurales en trasudativos y exudativos. El principal interés para llegar a esta diferenciación, es que solamente están indicados procedimientos diagnósticos adicionales en casos de derrames exudativos, para definir la causa de la enfermedad local.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

La radiografía de tórax es el primer método de estudio para evaluar una posible afectación pleural, nos puede demostrar la existencia de derrame pleural típico con la característica curva de Damoisseau; atípico, subpulmonar y encapsulado. La radiografía en decúbito lateral es muy útil en los casos de dificultad para la localización del derrame, ya para poder diferenciar engrosamiento pleural y derrame, identificación de loculaciones y cuando se sospecha patología parenquimatosa. Dependiendo del caso se puede complementar con otros métodos de estudio como: tomografía computarizada, ultrasonografía o resonancia magnética. La ecografía torácica es muy rentable para guiar la toracocentesis. La TAC no es una prueba rutinaria sino complementaria y se usa en algunos diagnósticos dudosos en los que no es suficiente con la radiografía convencional.

El siguiente paso es la toracentesis diagnóstica que diferenciará los derrames pleurales en trasudativos o exudativos. El principal interés para llegar a esta diferenciación, es que solamente están indicados procedimientos diagnósticos adicionales en casos de derrames exudativos, para definir la causa de la enfermedad local.

Existen otras técnicas, más específicas, que van a resultar útiles en cuanto al diagnóstico etiológico se refiere, si no se ha determinado la etiología por el cuadro clínico y la toracocentesis.

1. Biopsia pleural cerrada, con aguja, está indicada en aquellos casos en que se sospecha que el origen del derrame es tuberculoso o neoplásico.
2. Toracoscopia es el método de elección en los casos en que, tras al menos dos estudios citológicos del líquido y biopsia pleural, no se logra el diagnóstico y existe alta sospecha de origen neoplásico del derrame.
3. Broncoscopia sólo esta indicado en los casos en que coexista hemoptisis y anormalidades radiológicas o en los derrames masivos en que se pueda sospechar la existencia de un tumor endobronquial.
4. Gammagrafía pulmonar resultará útil ante la sospecha de tromboembolismo pulmonar o en sujetos con factores de riesgo para ello.
5. La biopsia pleural por toracotomía está en desuso.

A pesar de estas técnicas entre un 5-15% de los casos no es posible llegar a definir la etiología del derrame. En estos casos se reevaluará la historia clínica y, si no se obtiene orientación diagnóstica, se hará necesario un seguimiento médico estricto. Se recomienda que la cantidad de derrame sea >1 cm en la radiografía de tórax, en decúbito ipsilateral, antes de realizar la toracocentesis para evitar complicaciones, sobre todo el neumotórax.

La toracocentesis nos permite analizar una gran cantidad de parámetros en el líquido pleural, tanto bioquímicos como citológicos y microbiológicos, que nos orientarán al diagnóstico e incluso al pronóstico. El aspecto, color y olor del líquido obtenido también serán orientativos; así, el aspecto lechoso orientará a quilotórax; el purulento a empiema; el serohemático a tuberculosis, neoplasia o infarto pulmonar.

Los niveles de pH, glucosa y LDH del líquido definirán el pronóstico, mientras que el contaje de células es útil de cara a una presunción diagnóstica. El pH y la glucosa presentan correlación inversa con la LDH. Puede hallarse un pH bajo secundario a la introducción de anestesia en la cavidad pleural, debe sospecharse cuando se utiliza anestesia para la toracocentesis y no se asocia a un bajo nivel de glucosa en el líquido pleural.

Las células en líquido aportan información al diagnóstico:

• Hematíes >5-103/ml el líquido sera serohemático, y el 15% de los trasudados y 40% de los exudados lo son. El cociente hematocrito pleura/suero >0.5 identifica hemotórax.
• Leucocitos >50.000 sugiere empiema, 10-50.000 derrame paraneumónico, 5-10.000 exudados pleurales y <1.000 trasudados. Los neutrófilos expresan inflamación aguda. Los valores >10% de eosinófilos excluyen en la práctica la tuberculosis (<2% presentan eosinofilia), y la eosinofília es rara en derrames pleurales malignos y es frecuente su hallazgo en derrames pleurales de causa traumática, hidroneumotórax, idiopática y conectivopatías. Los linfocitos >85% sugieren tuberculosis, linfomas, sarcoidosis y artritis reumatoide. Los basófilos > al 10% sugieren discrasia de células plasmáticas y la presencia de células mesoteliales, superiores al 5%, excluye tuberculosis.

Otras determinaciones serán necesarias dependiendo de la orientación diagnóstica:

• Colesterol: además de ser útil en diferenciar exudado de trasudado, nos permite la diferenciación entre un pseudoquilotórax y un quilotórax.
• Triglicéridos: niveles superiores a 110 mg/dl son diagnósticos de quilotórax y cifras inferiores a 50 mg/dl lo descartan. Entre ambas cifras el diagnóstico lo establece la presencia de quilomicrones.
• Amilasa: los niveles se elevan por encima incluso de los séricos en pancreatitis, pseudoquistes, rotura esofágica y neoplasias. Los niveles más elevados son los debidos a fístulas por pseudoquiste pancreático.
• Creatinina: niveles superiores a los séricos son diagnósticos de urinotórax.
• ADA (adenosindeaminasa): niveles >45 U/L permiten el diagnóstico de pleuritis tuberculosa con una sensibilidad del 97%. El problema es que no es totalmente específica y se eleva en empiemas, linfomas, lupus, artritis reumatoide y pseudoquiste pancreático.
• Interferón gamma: niveles elevados (>200 pg/ml) se encuentran en pleuritis tuberculosa. Tiene buena especificidad, aunque se han encontrado falsos positivos en neoplasias, tromboembolismo, empiemas y derrames paraneumónicos.
• Estudios inmunológicos: dado que un 5% de artritis reumatoide y hasta el 50% de lupus presentan derrame pleural, es importante sospechar esta etiología en derrames de origen incierto y para ello se pueden realizar una serie de determinaciones en líquido pleural como:
• Factor reumatoide: niveles >1/320 ó superiores a los del suero son sugestivos de pleuritis reumatoide.
• Anticuerpos antinucleares (ANA): titulos superiores a 1/160 ó un cociente ANA pleural/ANA sérico superior a 1 es sugestivo de pleuritis lúpica.
• Complemento C3-C4 y CH 50: están disminuidos en el líquido pleural de lupus y artritis reumatoide.
• Marcadores tumorales: ninguno de los estudiados ha presentado valores adecuados de especificidad y sensibilidad.
• Lisozima: se eleva en enfermedades granulomatosas. Artritis reumatoide, tuberculosis y empiema. Pueden existir falsos positivos por adenocarcinomas y linfomas.

Con los resultados del líquido, obtenido por la toracocentesis, se clasifican los derrames pleurales en trasudativos y exudativos, según los criterios descritos por Light. Los exudativos deben cumplir al menos uno, mientras que los trasudativos no cumplirán ninguno.

El objetivo del tratamiento es extraer el líquido y evitar que se vuelva a acumular, para ello hay que determinar y tratar a su vez la causa de la acumulación. La extracción del líquido (toracocentesis) se debe realizar si hay un gran volumen y está causando presión en el tórax, dificultad respiratoria u otros problemas, como niveles bajos de oxígeno, para permitir que el pulmón pueda expandirse facilitando así la respiración.

Si la causa es una insuficiencia cardiaca congestiva, el tratamiento deberá incluir el uso de betabloqueantes y diuréticos, si se debe a la presencia de un tumor maligno, el tratamiento de elección será la quimioterapia y/o la radioterapia. También cabe la posibilidad de utilizar en algunos casos un procedimiento denominado pleurodesis con el fin de evitar que el líquido se acumule entre las dos pleuras (se introduce ente ambas pleuras una sustancia irritante que produzca un proceso inflamatorio de las mismas y en la evolución acabe “fusionando”, “soldando” ambas pleuras. En definitiva lo que se consigue es una sinequia pleural).

Los antibióticos serán el tratamiento de elección en el caso de que el derrame esté causado por un proceso infeccioso. Si la causa es una neumonía que se ha complicado, además de los antibióticos, es probable que sea necesario instalar un tubo de drenaje torácico para eliminar el líquido acumulado

DERRAMES PLEURALES TRASUDATIVOS

No cumplen ningún criterio de Light. La anormalidad primaria, en la mayoría de los casos, se origina en otros órganos distintos del pulmón y suelen ser el corazón, hígado o riñones. El tratamiento es el específico de la enfermedad que lo produce. En caso de que el derrame sea importante y produzca disnea se debe realizar toracentesis evacuadora, procediendo con mucha lentitud para evitar el edema pulmonar ex vacuo. Y hacer radiografía de control pos-toracocentesis para descartar neumotórax secundario.

• Frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica.
• Infrecuentes: diálisis peritoneal, urinotórax, mixedema, pericarditis, tromboembolismo, sarcoidosis.

DERRAMES PLEURALES EXUDATIVOS

Pueden desarrollarse como consecuencia de procesos inflamatorios intrapulmonares, enfermedades malignas, enfermedades de la propia pleura o de otros órganos. En estos derrames, a diferencia de los trasudativos, el estudio del líquido pleural nos va a orientar en el pronóstico y la etiología.

Cuando se conoce el diagnóstico etiológico y la cantidad de líquido pleural (LP) es mucha, se puede realizar toracentesis evacuadora. Si recidiva el derrama pleural (DM), se debe considerar colocar un drenaje, dependiendo de la evolución clínica y de la bioquímica del LP. En los casos de DP casi masivo, independientemente de su etiología, o DP paraneumónico complicado (pH < 7,2 o cultivo positivo) es necesario colocar drenaje torácico, fino o grueso dependiendo de la naturaleza del líquido. Se debe retirar cuando la extracción es menor de 50-100 ml/24 h. La elección del antibiótico en el DP metaneumónico dependerá de que la neumonía sea comunitaria o nosocomial, y de la presencia o no de determinados factores de riesgo. Hay que mantenerlos al menos durante dos semanas. En el DP tuberculoso se hace el mismo tratamiento que en la tuberculosis pulmonar. El uso de corticoides no previene la paquipleuritis.

hemotórax

Presencia de sangre o líquido hemorrágico en la cavidad pleural. Puede deberse a causas traumáticas, espontáneas, neoplásicas, patología torácica e iatrogenia. El hemotórax espontáneo se asocia a malformaciones arterio-venosas pulmonares. Una historia familiar de lesiones mucosas y cutáneas sugiere la etiología de telangiectasia familiar hereditaria. Los portadores de fístulas arterio-venosas pueden presentar cianosis, acropaquias, policitemia, etc. Una forma particular de hemotórax espontáneo es el que se asocia a neumotórax espontáneo y se debe a la ruptura de una adherencia pleural vascularizada.

El diagnóstico lo obtenemos con el resultado de la toracocentesis. Cuando el líquido pleural es hemático se debe realizar un hematocrito de dicho líquido y si es superior a la mitad del valor del Hcto en sangre periférica, se trata de un hemotórax. El tratamiento consiste en el manejo hemodinámico y el drenaje torácico. A veces puede estar indicada la toracoscopia y si la hemorragia continúa, debe realizarse toracotomía (>200ml/h).

Salvo que sean pequeños, con un volumen estimado menor de 300 ml, es imprescindible su evacuación con drenaje torácico, debiéndose usar tubo grueso y tratamiento antibiótico profiláctico. El drenaje está contraindicado cuando se sospecha rotura de aneurisma aórtico, porque puede favorecer la progresión de la hemorragia. Cuando el líquido drenado inicialmente supera los 1.500 ml o su ritmo de drenaje es > 200 ml/hora, se debe realizar toracotomía o toracoscopia. En caso de que existieran problemas de drenaje se puede recurrir al uso de fibrinolíticos a partir del 5º día del cese de la hemorragia, o a la evacuación de los coágulos mediante toracoscopia.

QUILOTóRAX

Se define como la presencia de quilo o linfa en la cavidad pleural. Se debe a la lesión del conducto torácico, siendo las causas más frecuentes las neoplásicas y las traumáticas; también pueden ser infecciosas, tras intervenciones quirúrgicas y secundarias a procedimientos diagnósticos. El mecanismo más frecuente de lesión no penetrante es la hiperextensión brusca de la columna debido a traumatismo cerrado, y explosión con ruptura del conducto, justo por encima del diafragma. Desde el momento de la rotura al inicio del derrame hay un periodo de latencia de 2-10 días, ya que se acumula en el mediastino posterior. El cierre espontáneo ocurre en el 50% de los casos.

El diagnóstico se realiza mediante toracocentesis, que revela un líquido lechoso, y el análisis bioquímico, que muestra una concentración de triglicéridos superior a 110 mg/dl. En los pacientes con quilotórax y sin un traumatismo claro, debe realizarse una linfangiografía y una TAC mediastínica para valorar los ganglios linfáticos mediastínicos. Debemos realizar diagnóstico diferencial con el pseudoquilotórax y el empiema. El tratamiento inicialmente es conservador y consistirá en el drenaje torácico para permitir la expansión del pulmón y evitar la formación de colecciones loculadas, corrección de las pérdidas de líquido y necesidades nutricionales, que se hará por vía intravenos. El tiempo que tarda en sellar el conducto es de una semana aproximadamente, reintroduciendo alimentación vía oral al término de ésta y comprobar el cierre o no de la fístula. Si no responde, se realizará tratamiento quirúrgico con ligadura del conducto torácico a nivel del hiato o cierre directo de la lesión.

EMPIEMA

Cuando el líquido es purulento es imprescindible el drenaje torácico con tubo grueso, y la instauración de tratamiento antibiótico que incluya cobertura para gérmenes anaerobios durante 3 ó 4 semanas. En caso de dificultad para el drenaje, y sobre todo cuando el derrame está encapsulado o presenta tabicaciones, se debe recurrir pasadas 24 horas a los fibrinolíticos tópicos, siendo el más usado la uroquinasa o estreptoquinasa. Están contraindicados en casos de cirugía o traumatismo craneoencefálico reciente, coagulopatías, hemorragia intrapleural en los 5 días previos, sospecha de fístula broncopleural y en el embarazo. Si el paciente tiene mala evolución clínica está indicada la toracoscopia o toracotomía.

referencias

Resumen

Se estima que existen alrededor de 6.000 enfermedades raras, que afectan globalmente al 7% de la población, lo que permite estimar la población conjunta de este tipo de pacientes en más de 35 millones en la Unión Europea y de 3,3 millones en España. Más del 80% de estas enfermedades tienen un origen genético y aunque frecuentemente se asocia la idea de enfermedad rara con el de infancia, en realidad más de la mitad de los casos comienzan a manifestarse clínicamente durante la vida adulta. En conjunto, afectan a un 3-4% de todos los recién nacidos. Desgraciadamente, solo se dispone de conocimiento científico detallado sobre unas de 1.000 enfermedades raras y tratamiento farmacológico específico para poco más de 100. En el último informe de Orphanet sobre prevalencia de enfermedades raras en Europa, en 137 de ellas se habían registrados casos en menos de 10 familias y en 60 enfermedades raras en una sola familia en toda Europa. Desde el año 2000 se han autorizado en la Unión Europea un total de 129 medicamentos huérfanos; cerca de la mitad son antineoplásicos e inmunomoduladores y la quinta parte son fármacos para metabolopatías congénitas.

En la Unión Europea se define

1

como enfermedad rara aquella que tiene una prevalencia inferior a 50 casos por 100.000 habitantes (1:2.000), mientras que en Estados Unidos se define como aquella que afecta a menos de 200.000 personas en ese país (lo que supone una prevalencia de 1:1.200, aproximadamente), y en Japón es de 40 por 100.000 (1:2.500). Con estos parámetros, el número máximo de pacientes de una enfermedades concreta para que pueda ser considerada

rara sería de 253.500 en toda la Unión Europea (507 millones, estimación para 2016) y de aproximadamente 23.300 en España (46,6 millones a 1 de enero de 2016, según el padrón municipal

2

). Asimismo, se define como

enfermedad ultra-rara aquella que afecta a una persona por cada 50.000 habitantes

3

No obstante, una

enfermedad rara no solo se define en función de su baja prevalencia sino también por su relevancia clínica. En este sentido, debe tratarse de

una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una discapacidad crónica o grave, o pueda implicar una merma notable de la calidad de vida del paciente.

Se ha han descrito aproximadamente 6.000 enfermedades raras, que afectan globalmente al 7% de la población, lo que permite estimar la población conjunta de este tipo de pacientes en más de 35 millones en la Unión Europea y de 3,3 millones en España. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que algunas enfermedades pueden ser raras en un área geográfica determinada o en una población concreta pero no en otras, como consecuencia de factores genéticos, condiciones ambientales, difusión de agentes patógenos, estilo de vida, etc. Más del 80% de estas enfermedades tienen un origen genético y aunque frecuentemente se asocia la idea de enfermedad rara con el de infancia, en realidad más de la mitad de los casos comienzan a manifestarse clínicamente durante la vida adulta. En conjunto, afectan a un 3-4% de todos los recién nacidos. Desgraciadamente, solo se dispone de conocimiento científico detallado sobre menos de 1.000 enfermedades raras y tratamiento farmacológico específico (activo sobre la causa, los factores patológicos implicados o la historia natural de la enfermedad rara) sobre poco más de 100.

Según la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)

4

, las enfermedades raras son, en su mayor parte, crónicas y degenerativas; aproximadamente un 65% de ellas son graves e invalidantes y se caracterizan por un comienzo precoz en la vida (2 de cada 3 aparecen antes de los dos años), dolores crónicos (1 de cada 5 enfermos), presentan un déficit de desarrollo motor, sensorial o intelectual en la mitad de los casos que originan una discapacidad en la autonomía (1 de cada 3 casos); finalmente, en casi la mitad de los casos el pronóstico vital está en juego, ya que a las enfermedades raras se le puede atribuir el 35% de las muertes antes de un año, del 10% entre 1 y 5 años y el 12% entre los 5 y 15 años.

FEDER estima

5

que el promedio de tiempo que transcurre entre la aparición de los primeros síntomas hasta la consecución del diagnóstico es de 5 años. En uno de cada cinco casos transcurren 10 o más años hasta lograr el diagnóstico adecuado. El retraso diagnóstico tiene diversas consecuencias. La más frecuente es no recibir ningún apoyo ni tratamiento (40,9%), aunque también destacan el haber recibido un tratamiento inadecuado (26,7%) y el agravamiento de la enfermedad (26,8%).

Según esta misma fuente, el 46,6% de las personas no se sienten satisfechos con la atención sanitaria que reciben por motivo de su enfermedad. Sólo el 6% de los afectados utiliza medicamentos huérfanos, aunque el 51% de estos pacientes tienen dificultades para acceder a los mismos. Prácticamente la mitad de los afectados ha tenido que viajar en los últimos dos años fuera de su provincia a causa de su enfermedad; de estas personas, cerca del 40% de las personas se han desplazado 5 o más veces en busca de diagnóstico o tratamiento. El 17% de los pacientes no ha podido viajar aunque lo ha necesitado.

Orphanet

es un consorcio de alrededor de 40 países, coordinado por el equipo francés del INSERM. Está dirigido por diferentes comités que, de forma independiente, supervisan el proyecto a fin de garantizar su coherencia, evolución y fiabilidad. Entre las actividades que realiza, está la revisión sistemática de la literatura para proporcionar una estimación de la prevalencia de las enfermedades raras en Europa, que publica de forma regular.

En el último informe publicado

6

(noviembre 2016) sobre prevalencia

7

de enfermedades raras en Europa, se recopilan datos de unas 800 enfermedades raras. Según este informe, las enfermedades raras con una mayor prevalencia (≥50 casos al año por 100.000 habitantes) son: trombocitopenia aloinmune fetal y neonatal (112,5 casos por 100.000 habitantes), meningocele posterior (100,0), síndrome de Down (95,0), anomalías del tubo neural (91,1), tumor de las glándulas endocrinas (64,0), paladar hendido (53,6), lupus eritematoso cutáneo (50,0), síndrome 47, XYY (50,0), ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (50,0), iniencefalia (50,0), neumonía causada por infección por

Pseudomonas aeruginosa

(50,0) y agenesia renal unilateral (50,0).

Algunas enfermedades raras que han conseguido un cierto grado de notoriedad pública tiene una prevalencia estimada inferior a las anteriores:

esclerodermia

(42:100.000),

policetemia vera

(1,9),

retinosis pigmentaria

(26,7),

tetralogía de Fallot

(34,0),

déficit de alfa-1 antitripsina

(20,0),

púrpura trombocitopénica inmune

(6,8) o

fibrosis quística

(mucoviscidosis, 7,4).

En el extremo inferior de la lista, figuran como las enfermedades con menor prevalencia (entre las citadas en el mencionado informe):

anotia (0,028 casos por 100.000; es decir: 2,8 casos por 10.000.000 habitantes), difalia (0,02), mucopolisacaridosis tipo 7 (0,01), sirenomelia (0,01), enfermedad de Gaucher tipo 2 (0,01), síndrome de Klippel-Trénaunay (0,007), Síndrome de Hutchinson-Gilford (0,005), poliomielitis en pacientes con inmunodeficiencias consideradas de riesgo (0,0008).

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Un medicamento huérfano es aquel destinado a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes pero que difícilmente sería comercializado por falta de perspectivas de venta una vez en el mercado.

En la Unión Europea se ha afrontado el problema desde la perspectiva comunitaria para aunar esfuerzos en la recogida de información epidemiológica y científica, puesto que al haber pocos pacientes y muy diseminados por la Comunidad su control se hace más difícil si se hace por cada Estado miembro por separado. A finales de 1999 aprobó un Reglamento donde los definió legalmente, entrando en vigor en 2000. Implica un

registro centralizado obligatorio para todos los países de la Unión, a través de la

Agencia Europea de Medicamentos (EMA), aunque no todos los medicamentos autorizados en la EMA están efectivamente comercializados en cada uno de los Estados Miembros de la Unión Europea. En Estados Unidos, la iniciativa legal fue anterior, con la

Orphan Drug Act, de 1983.

Como criterios generales, la regulación europea de los medicamentos huérfanos emplea el

registro centralizado obligatorio y la aplicación de

incentivos para la industria farmacéutica, basados en la exclusividad del mercado para un medicamento huérfano, durante 10 años del tratamiento para esa enfermedad rara, de tal manera que solo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable. También se establecen exenciones y reducciones de tasas de asesoramiento, registro e inspección por la EMA

. En Estados Unidos, la exclusividad de mercado a un medicamento huérfano se está aplicando desde 1983, tras la aprobación de la

Orphan Drug Act.

En la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) existe un

Comité de Medicamentos Huérfanos

(COMP,

Committee for Orphan Medicinal Products

), que es responsable de revisar las solicitudes de

designación

de medicamento huérfano para aquellos productos que pretenden desarrollar para el diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades raras. También es responsable de asesorar a la Comisión Europea sobre el establecimiento y desarrollo de una política europea sobre medicamentos huérfanos, y asistir a la Comisión en el diseño de guías y comunicaciones internacionales sobre la materia.

Es importante tener en cuenta que la

designación

de un medicamento como huérfano por el

COMP

es solo un paso preliminar y

no garantiza su uso en la condición designada ni implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad

necesarios para la concesión de la

autorización de

comercialización

. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo serán evaluados tras presentar la correspondiente solicitud de autorización de comercialización, evaluación que es realizada por el

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

de la EMA. Una vez autorizada la comercialización por la Comisión Europea, cada Estado de la Unión Europea establece las condiciones administrativas y económicas de dispensación farmacéutica en su ámbito territorial. Desde noviembre de 2007 es posible utilizar un

procedimiento administrativo común

para la EMA europea y la FDA (

Food & Drug Administration

) estadounidense, para solicitar la designación de un medicamento huérfano.

Designación y autorización de medicamentos huérfanos

Tal como aparece en la Tabla 1, desde la puesta en marcha del COMP, en el año 2000, éste ha recibido hasta el 31 de diciembre de 2016 un total 2.715 solicitudes de designación de medicamentos huérfanos, evaluando un total de 2.544 y dictaminando una opinión favorable para casi tres de cada cuatro (71,8%).

*

European Medicines Agency (EMA). Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) meeting report on the review of applications for orphan designation. January 2017.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2017/02/WC500220635.pdf

**

Indicaciones designadas que están incluidas en los medicamentos huérfanos autorizados.

En la tabla 1 se puede apreciar el incremento constantemente progresivo de solicitudes de designación de informes favorables, totalizando 1.827 designaciones de medicamentos huérfanos en el periodo 2000-16.

Desde el año 2000 (inicio del registro de medicamentos huérfanos en la Unión Europea) hasta el 20 de febrero de 2017, se han autorizado un total de 129 medicamentos huérfanos, de los que 90 mantienen este estatus (Tabla 2), aunque 35 de ellos han perdido tal condición por haber transcurrido más de 10 años desde su autorización o por otros motivos (Tabla 3); igualmente, 4 medicamentos huérfanos inicialmente autorizados han sido retirados del mercado (Tabla 4). De los 90 medicamentos huérfanos actualmente autorizados, como puede apreciarse en la tabla 2, 42 son antineoplásicos e inmunomoduladores (L) y 15 son fármacos para metabolopatías congénitas (A).

Beneficio significativo y plausibilidad médica

Un aspecto muy relevante de la designación como medicamento huérfano es que ésta solo podrá hacerse “

si el Patrocinador puede establecer que no existe un método satisfactorio de diagnóstico, prevención o tratamiento de la condición en cuestión que haya sido autorizado en la Unión Europea o, si tal método existe, que el nuevo medicamento supondrá un

beneficio significativo para aquellos afectados por tal condición

”, según se especifica en el artículo 3 de la Regulación 141/2000. En este sentido, el concepto de

beneficio significativo es definido como “

una ventaja clínicamente relevante o una contribución importante para el cuidado del paciente” en la regulación oficial, para los cual habrá de realizarse una justificación basada en principios farmacológicos bien establecidos y datos preclínicos rigurosos o datos clínicos, aunque sean preliminares o de casuística muy reducida.

El concepto de beneficio significativo está estrechamente relacionado con el de

plausibilidad médica

, relativa a la solidez científica de los argumentos y de los datos preliminares que permiten extrapolar el potencial beneficio terapéutico con un margen razonable de seguridad.

LOS FARMACÉUTICOS, LAS ENFERMEDADES RARAS Y LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Los farmacéuticos españoles han mantenido un interés permanente en el ámbito de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos, colaborando desde hace muchos años con las organizaciones de pacientes, tanto desde una perspectiva profesional sanitaria como en la sensibilización social sobre grave problema. La participación profesional de los farmacéuticos, más allá de sus obvias responsabilidades asistenciales y de control de los medicamentos en el ámbito de su actuación (comunitaria u hospitalaria), se complementa particularmente en el caso de los farmacéuticos comunitarios con la posibilidad de suministrar información a un amplio sector de la población y redirigir a pacientes no diagnosticados y a sus cuidadores a los centros sanitarios y dependencia oficinales, donde pueden recibir una respuesta especializada y eficaz a su problema.

Como muestra de la precoz implicación de los farmacéuticos en la atención a los pacientes afectados por enfermedades raras, el

Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla (RICOF Sevilla) organizó en febrero del año 2000, con la colaboración del

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, el

I Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, un encuentro entre investigadores, profesionales sanitarios, responsables de las administraciones públicas y pacientes, en el que se debatió la evolución en esta área y la forma de transformar los avances científicos en prestaciones sanitarias y sociales específicas. Este encuentro internacional se ha venido repitiendo regularmente, habiéndose constituido en un auténtico referente en el ámbito de las enfermedades raras y de los medicamentos huérfanos a nivel internacional.

Diecisiete años después de este primer congreso, se ha celebrado en Sevilla entre los días 16 y 18 de febrero de 2017 el

VIII Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras

8

, organizado por el RICOF Sevilla, con el lema “

Enfermedades Raras, un compromiso en Red”. Sus conclusiones son las siguientes:

1. La particular vulnerabilidad de los pacientes con enfermedades raras requiere que las autoridades sanitarias asuman una mayor proactividad para impedir la promoción comercial, distribución y venta de productos milagro y otros con escaso beneficio clínico, para evitar generar falsas expectativas de curación en los pacientes y cuidadores.
2. La financiación pública y privada de la investigación debe ser transparente y justificada. Es importante conocer los éxitos y los fracasos para poder seguir avanzando. Todos los pacientes requieren una sensibilidad única por parte de la sociedad civil y de las autoridades sanitarias.
3. Persiste una significativa desigualdad efectiva en el acceso real a los tratamientos de las enfermedades raras y, en particular, a los medicamentos huérfanos. Es preciso un esfuerzo especial para revertir esta situación.
4. El peregrinaje permanente en busca de un diagnóstico y tratamiento de los pacientes que aún no los tienen, exige promover iniciativas encaminadas a interrelacionar investigadores y profesionales sanitarios en torno al estudio coordinado y compartido de pacientes no diagnosticados.
5. La futura adaptación de todos los registros existentes a mecanismos modernos e interoperables, junto a las garantías éticas y empoderamiento de los pacientes, será la clave de la aplicación eficiente de los resultados en investigación.
6. Las asociaciones de pacientes con enfermedades raras deben participar en el diseño y promoción de ensayos clínicos para adaptarlos a las condiciones reales. Los plazos exigidos por la investigación clínica deben ser convenientemente explicados a los pacientes y cuidadores a fin de favorecer la colaboración y coordinación.
7. Las asociaciones de pacientes con enfermedades raras deben adquirir la importancia ejecutiva y organizativa, participando dentro de la estructura oficial y científica, con el fin de atender a las necesidades de este colectivo y servir de comunicación con los pacientes para proporcionarles información rigurosa.
8. El Pacto por la Sanidad debería ser sustanciado con acciones ejecutivas concretas.

Asimismo, recientemente (enero 2017) se firmado un documento titulado: “

Recomendaciones para la búsqueda de soluciones en el ámbito de las enfermedades raras”, firmado por un amplio colectivo de asociaciones científicas y profesionales del ámbito sociosanitario (médicos, farmacéuticos, enfermeros, genetistas, trabajadores sociales, psicólogos), así como de pacientes, en el que se presentan “propuestas con el objetivo de poder establecer plataformas activas y de carácter permanente que permitan de manera conjunta encontrar soluciones efectivas entre las autoridades públicas competentes, representantes políticos y todos los colectivos pertenecientes al ámbito de las enfermedades raras, minoritarias o poco frecuentes y, así, poder defender, promover y mejorar la calidad de vida de los 3 millones de personas afectadas por estas enfermedades en España”.

Las asociaciones firmantes de este documento solicitan:

1. Al

   Gobierno de España, que incorpore en el Comité de Seguimiento y Evaluación de la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud a todos los colectivos vinculados en materia de enfermedades raras, en línea con la Proposición no de ley relativa a la creación de un grupo de coordinación sobre enfermedades raras aprobado por todos los grupos políticos en el Congreso el 25 de marzo de 2015.

2. A los

   partidos políticos que forman parte de las Cortes Generales en la presente legislatura, crear una Comisión Mixta Permanente (Congreso-Senado) sobre enfermedades raras para abordar la problemática de las enfermedades poco frecuentes en nuestro país.

3. A los

   responsables políticos, crear presupuestos específicos para el tratamiento de los pacientes afectados por enfermedades raras con el fin de mitigar las situaciones de inequidad y diferencias entre regiones.

4. A las

   Comunidades Autónomas, que el mecanismo de compensación entre comunidades sea transparente, ágil y eficaz y que puedan conocerse las dificultades y los retrasos en el acceso a estos medicamentos para poder solventarlos.

5. Al

   Gobierno de España, que garantice un entorno normativo, administrativo y político estable, ágil, previsible y transparente en el que esté garantizada la seguridad jurídica. Que los procedimientos administrativos estén definidos con claridad, para que las compañías que investigan y desarrollan los tratamientos específicos para las personas con enfermedades raras puedan seguir aportando beneficio y calidad de vida a estos pacientes, manteniendo su compromiso con la I+D+i y con la introducción de medicamentos en el mercado para tratar estas enfermedades.

Por otro lado, durante el

VII Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, celebrado hace dos años (febrero 2015) se publicaron los resultados y las conclusiones de la

Encuesta Nacional sobre Enfermedades Raras y Profesionales de Oficina de Farmacia, realizada con los objetivos de conocer las necesidades socio-sanitarias de los pacientes aquejados por Enfermedades Raras (ER), orientar a las Oficinas de Farmacia sobre las necesidades de estos pacientes en relación con medicamentos, productos sanitarios y productos de parafarmacia, y contribuir a una mejor atención dichos pacientes desde la Oficina de Farmacia.

Los resultados indicaron que 9 de cada 10 personas con enfermedades raras que acuden a la Oficina Farmacia tienen un diagnóstico confirmado, aunque la dispersión de diagnósticos es muy alta (más de un centenar de patologías, aunque las más frecuentemente citadas son: Behçet, Arnold chiari, fibrosis quística, angioedema, mastocitosis, linfagiomatosis, miastenia gravis, Prader Willi, esclerosis múltiple, lupus, distrofia muscular de Duchenne, esclerodermia y Tourette). De las patologías que disponen de tratamiento, 5 de cada 10 pacientes lo reciben de forma completa, siendo la mayoría de los tratamientos (89%) de larga duración y sin fecha de finalización. La Oficina de Farmacia es la fuente mayoritaria de obtención de productos sanitarios y/o farmacéuticos (93%, aunque un 28,8% también lo obtiene en centros sanitarios). Casi un 5% de los encuestados los obtiene por otras vías (establecimientos varios, internet, teléfono…).

El 80% de estos pacientes acude más de una vez al mes a la Farmacia. Al menos uno de cada cuatro experimenta dificultades relacionadas con el precio y la falta de existencias para obtener los productos que necesita; en este sentido, las principales dificultades son:

• 27,00%: El producto es demasiado caro.
• 23,00%: Falta de existencias.
• 18,00%: Indicación diferente.
• 7,00%: No comercializado en España (se ha de obtener en otro país).
• Un 21% reconoce acudir con frecuencia a la Farmacia en busca de asesoramiento.

Además de los medicamentos de fabricación industrial (82%), los productos que con mayor frecuencia demandan los pacientes con ER en la Farmacia son productos de dermofarmacia (20%), de nutrición y alimentación (18%), fórmulas magistrales (16%) y material de cura (15%). Además, un 30% de los encuestados, manifiesta demandar servicios de asesoramiento e información, no vinculados a la dispensación de producto alguno

El 56% de los pacientes encuestados ha obtenido el reconocimiento de discapacidad y el 21% de dependencia; un 31% reconoce disponer de las ayudas técnicas que necesita, aunque la mayoría se reconoce insatisfecha por los apoyos que recibe del sistema de dependencia. El 83% tiene a una persona del hogar como apoyo personal principal, casi siempre mujeres. El 67% pertenece a una asociación de Enfermedades Raras. Un 49% manifiesta haber sentido discriminación por su enfermedad.

Según esta encuesta, la población con enfermedades raras que acude a las Oficinas de Farmacia presenta elevados niveles de dependencia, que experimenta con frecuencia falta de ayudas técnicas y otros apoyos; acude con elevada frecuencia a las Oficinas de Farmacia, donde adquiere no sólo medicamentos, si no muchos otros productos sanitarios, así como servicios de orientación, asesoramiento e información; el impacto de la enfermedad en el presupuesto del hogar es considerable y se han evidenciado dificultades para la adquisición de determinados productos relacionadas con el coste de los mismos.

Afortunadamente, cada vez son más las instituciones y organizaciones que participan en la divulgación de esta problemática y participan en su resolución. En esta línea se inscriben las campañas realizadas por otros Colegios Oficiales de Farmacéuticos y entidades de distribución farmacéutica, en coordinación con la

Federación y Fundación de Enfermedades Raras, con el objetivo de facilitar a pacientes con enfermedades raras los productos sanitarios necesarios para paliar las enfermedades que padecen y que suponen en muchas ocasiones un alto coste para cada paciente. Por su parte, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha estado implicado desde el principio en este movimiento de sensibilización y afrontamiento de este grave problema sanitario y social, a través de la colaboración institucional, participando activamente en los congresos y manteniendo de forma permanente fuentes de información contrastada y actualizada sobre esta materia a través de sus medios de comunicación telemáticos (Portalfarma) e impresos (Farmacéuticos y Panorama Actual del Medicamento).

El Día Mundial de las Enfermedades Raras (World Rare Disease Day) se celebra todos los años el 28 de Febrero, con el fin de sensibilizar a la sociedad y a las instituciones nacionales e internacionales sobre estas enfermedades, y ayudar a tomar conciencia real sobre la situación especialmente delicada en la que viven gran parte de los pacientes afectados y, también en buena medida, sus familiares y cuidadores.

PUBLICACIONES Y PÁGINAS WEB DE INTERÉS

Instituciones y redes españolas

Instituciones y redes europeas

Otras instituciones y redes internacionales

 

Resumen

Muchos fármacos pueden producir efectos nefrotóxicos. De hecho, los fármacos son responsables hasta de un 25% de las hospitalizaciones por insuficiencia renal aguda en la población general y este porcentaje puede llegar hasta el 66% en la población anciana. Por otro lado, la insuficiencia renal crónica es importante problema de salud que afecta a un importante y creciente sector de personas; de hecho, más del 10% de la población mayor de 20 años tienen algún grado de insuficiencia renal, tasa supera el 25% en los mayores de 65 años. Dado que la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad, el progresivo envejecimiento de la población hace previsible un incremento sustancial de tal incidencia en las próximas décadas, lo que implica un notable problema de salud pública a escala mundial.

1. Fisiología renal

Los riñones desempeñan un papel clave en el mantenimiento del medio interno. Mediante los procesos de reabsorción y secreción que se producen en la nefrona y que dan lugar a la formación de la orina (Figura 1), los riñones facilitan la excreción de sustancias de desecho y estabilizan el volumen y las características fisicoquímicas del líquido extracelular (e indirectamente del compartimento intracelular).

Los riñones están revestidos por una

cápsula fibrosa que recubre una compleja sucesión de capas estructurales diferentes. La

sustancia cortical o

corteza, de color rojo oscuro, se sitúa inmediatamente debajo de la cápsula fibrosa y está por encima, envolviéndola, de la

médula o

zona medular, aunque penetra profundamente en ésta, dando lugar a unas estructuras de aspecto radial, conocidas como

pirámides de Ferrein o

radios medulares de Ludwig.

Por su parte,

médula o

sustancia medular es de color más claro que la corteza y está formada por 8-14 masas piramidales, las

pirámides de Malpighio, cuyo vértice se abre en cavidades en forma de copa llamadas

cálices renales, que convergen en los

uréteres (uno por riñón), los conductos descendentes que conectan los riñones con la

vejiga urinaria.

Los riñones tienen una enorme irrigación sanguínea, propia de su función depuradora. Por ello, uno de los aspectos característicos del riñón es la existencia de numerosos ovillos microscópicos formados por capilares, denominados

glomérulos, cada uno de los cuales reciben la sangre de una

arteriola aferente y la vierten en otra

arteriola eferente. Estas dos arteriolas están situadas de forma contigua, formando una especie de pedúnculo vascular de sostén. Cada glomérulo está envuelto por una membrana doble, la

cápsula de Bowman – el conjunto de glomérulo y cápsula de Bowman es lo que se conoce como

corpúsculo de Malpighio – la cual se repliega en el lugar en donde confluyen las arterioles aferente y eferente; por su extremo opuesto, la membrana de la cápsula de Bowman se prolonga a través de un delgado tubo de curso tortuoso, el

túbulo renal.

Todos estos elementos dan lugar a la

nefrona, que es definida como la unidad estructural y funcional del párenquima renal. En el ser humano cada riñón contiene entre 1 y 1,3 millones de nefronas, cada una de las cuales está constituida por los siguientes elementos, representados esquemáticamente y funcionalmente en la figura 1:

• Glomérulo.
• Aparato yuxtaglomerular.
• Túbulo proximal.
• Asa de Henle.
• Túbulo distal.
• Tubo colector.

El

glomérulo tiene como misión servir de filtro o tamiz para el plasma sanguíneo, reteniendo las moléculas grandes – como las proteínas – dentro del torrente sanguíneo y filtrando al sistema tubular las pequeñas, aunque en su mayoría volverán a ser reabsorbidas posteriormente. El riñón llega a filtrar entre 130 y 145 L/día, recuperando todas aquellas sustancias que son de utilidad al organismo.

El sistema tubular está tapizado por un epitelio cuyas características histoquímicas condicionan el grado de reabsorción de las distintas zonas de la nefrona. Las células que integran el epitelio tubular se unen entre sí mediante la

zona ocluyente. Su

membrana luminal, en contacto con el filtrado, es atravesada por algunas sustancias por difusión pasiva, a favor de gradiente de concentración, mientras que otras precisan emplear transportadores. En la

membrana basolateral, en contacto con los capilares, otras células o el medio extracelular, se encuentra el motor del sistema de reabsorción, la bomba Na

+/K

+. Esta ATPasa intercambia iones Na

+ procedentes del filtrado (que se acompaña de agua), por iones K

+, del medio interno. El sodio atraviesa libremente la membrana luminal en el túbulo proximal y precisa de transportadores específicos en el asa de Henle y el túbulo distal.

En la Figura 1 se representa a una nefrona “desplegada”, pero en realidad la nefrona presenta una forma “empaquetada”, en la que el túbulo distal se encuentra muy próximo a las arteriolas aferente y eferente (Figura 2). La reunión de estas estructuras constituye una estructura especializada que se denomina

aparato yuxtaglomerular. El túbulo distal presenta a este nivel unas células denominadas

mácula densa, capaces de detectar la disminución del flujo de orina o de su composición y, con esta información, regular la síntesis de renina en un grupo de células granulares presentes en la arteriola aferente (

células yuxtaglomerulares), que activa el

sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

El

sistema tubular que sigue al glomérulo se inicia con el

túbulo proximal, con un epitelio muy permeable al agua y los iones. Ésta es la región en la que se produce la mayor tasa de reabsorción (70%), ya que aquí se recuperan la mayor parte de los componentes del filtrado (aminoácidos, bicarbonato, glucosa) junto con el Na

+, Cl

– y K

+, donde tiene lugar la llamada

secreción tubular activa, en la que elementos (solutos o fármacos) que no fueron filtrados en el glomérulo pueden ser secretados a la luz tubular e incorporados al filtrado desde los capilares circundantes mediante transportadores activos.

A continuación del túbulo proximal existe un estrechamiento conocido como el

asa de Henle, cuya porción descendente es muy permeable al agua y muy poco al Na

+ o la urea. A lo largo de la misma, el agua es reabsorbida para compensar la hipertonicidad peritubular y el filtrado se concentra, aumentando su osmolaridad hasta llegar a la curva. En la porción ascendente, el epitelio se hace permeable al Na

+ (gracias a la presencia en la membrana luminal de un co-transportador Na

+/K

+/2Cl

–). En la membrana basolateral, la ATPasa Na

+/K

+ completa la reabsorción del Na

+. Por el contrario, el epitelio es impermeable al agua, con lo que a lo largo de este segmento, al sustraerse solutos pero no agua, el filtrado se va diluyendo.

Finalmente, el

túbulo distal tiene una primera porción recta, llamada

porción gruesa ascendente del asa de Henle, y una fracción contorneada que se aproxima al glomérulo y forma la

mácula densa del aparato yuxtaglomerular. El epitelio del túbulo distal es prácticamente impermeable al agua; sus células presentan en su membrana luminal transportadores de Na

+ y Cl

– epitelial que, actuando de forma conjunta con la ATPasa Na

+/K

+ de la membrana basolateral, mantienen la reabsorción activa de Na

+ y favorecen una aún mayor dilución del filtrado. La aldosterona favorece la actividad de estos transportadores iónicos, mientras que los diuréticos tiazídicos ejercen su acción al interferir con los transportadores de la membrana luminal.

El túbulo distal de cada nefrona drena en un

túbulo colector que comparte con otras nefronas. La permeabilidad al agua de este segmento está condicionada por la presencia de

hormona antidiurética (ADH), que la aumenta, por lo que esta hormona hipofisaria favorece la conservación del agua en el riñón, concentrando el filtrado que dará lugar a la orina definitiva.

En el túbulo distal y el colector, la permeabilidad al K

+ disminuye, de forma que, contrariamente a lo que ocurre en las primeras porciones de la nefrona, el K

+ secretado va a ser difícilmente reabsorbido. Los fármacos que actúan a estos niveles son los que tienen una mayor influencia en cuanto a mayor o menor eliminación de K

+.

El riñón conserva el agua y las sustancias osmóticamente activas presentes en condiciones normales en el organismo; conserva los electrolitos constituyentes de los fluidos (fundamentalmente, sodio, potasio, cloruro y bicarbonato); elimina el exceso de agua y electrolitos procedentes de la ingesta y los productos metabólicos de desecho (urea, creatinina, hidrogeniones, H

3O

+) o productos tóxicos que pueden haber penetrado en el organismo.

Aproximadamente circulan por los riñones 1,2 litros de sangre por minuto, lo que supone cerca de 2.500 litros

1

de sangre filtrada diariamente; a pesar de ello, en condiciones normales sólo son producidos entre 1 y 1,5 litros de orina al día. Esto da una idea de la gran capacidad de reabsorción que poseen, que prácticamente iguala a la de filtración. Del volumen de plasma filtrado, el 99% es reabsorbido, pasando de nuevo a la circulación general, mientras que tan sólo el 1% restante formará la orina. Esto supone que cualquier variación, por pequeña que sea, en la capacidad de filtración o reabsorción renal tendrá importantes repercusiones sobre la formación de orina y, en la misma línea, sobre la eliminación de productos de desecho del organismo, incluyendo la mayor parte de los medicamentos (

Fernández, 2012).

1.1. Filtración glomerular

Aunque tan sólo representan el 0,5% del peso corporal, los riñones reciben el 25% del volumen minuto cardiaco de sangre. La

tasa de filtración glomerular (TFG) es considerada como el mejor índice de funcionamiento renal, tanto en personas sanas como enfermos, ya que facilita una excelente medida de la capacidad de filtración del riñón, lo que en definitiva refleja la masa funcional renal. Se define como el volumen de fluido filtrado por unidad de tiempo desde los capilares glomerulares hacia el interior de la cápsula de Bowman. Normalmente se mide en mililitros por minuto (ml/min) y sus valores fisiológicos (personas sanas) son de

90 ± 14 ml/min/m

2

en varones y de 60 ± 10 ml/min/m

2

en mujeres.

La reducción del TGF permite detectar cualquier

enfermedad renal progresiva, que siempre es precedida de un descenso del filtrado glomerular; asimismo, proporciona información sobre la progresión de la enfermedad, siendo un excelente predictor del tiempo hasta el comienzo del fallo renal y de las complicaciones de la enfermedad renal crónica; en concreto, la reducción de la TFG se correlaciona con la gravedad de las alteraciones estructurales, como la

fibrosis tubulointersticial, y con la aparición de síntomas cuando disminuye por debajo de 10-15 mL/min. Finalmente, facilita también un adecuado ajuste de dosis de fármacos excretados por filtración glomerular y la evaluación de la eficacia de los tratamientos para la enfermedad renal.

Las causas más frecuentes son la nefropatía diabética, la nefropatía hipertensiva y las glomerulopatías de diverso origen. Como consecuencia, los riñones pierden su capacidad para concentrar la orina, mantener el equilibrio hidrosalino y eliminar fármacos y otras sustancias hidrosolubles de desecho. Los fármacos son responsables de hasta un 25% de las hospitalizaciones por IRA en la población general y este porcentaje puede llegar hasta el 66% en la población anciana. Por su parte, la insuficiencia renal crónica es un proceso patológico con múltiples causas, cuya consecuencia es la reducción del número y del funcionamiento de las nefronas, que se manifiesta por una marcada caída de la TFG y que, a menudo, acaba en una insuficiencia renal terminal irreversible.

Una prueba clásica para determinar la TFG consiste en determinar el

aclaramiento de creatinina mediante la recogida de la orina de 24 horas junto con una muestra de sangre y se comparan ambas cantidades. La concentración de creatinina en plasma es un indicador de la TFG, ya que su aclaramiento se aproxima y su tasa de excreción se mantiene relativamente constante. Sus valores fisiológicos normales son de

117 ± 20 ml/min en varones y de 108 ± 20 ml/min en mujeres.

La concentración de creatinina en plasma depende principalmente del metabolismo muscular de la creatina y su producción es proporcional a la masa total de cada persona. Sin embargo, aunque la creatinina presente en el plasma sanguíneo es filtrada libremente por el glomérulo, es también secretada activamente en el túbulo contorneado proximal, por lo que el aclaramiento de creatinina sobrestima la filtración glomerular en un porcentaje entre un 10% y un 40% en personas sanas e incluso más en pacientes con insuficiencia renal. Adicionalmente, existe una eliminación extrarrenal de creatinina (debida fundamentalmente a la flora bacteriana del intestino delgado), que está especialmente incrementada en pacientes con

insuficiencia renal crónica, lo que reduce la excreción renal de creatinina en estos pacientes, llegando a representar la excreción extrarrenal hasta dos tercios de la excreción total de creatinina.

Por otro lado, la determinación del aclaramiento de creatinina puede verse afectada por una serie de factores independientes de la propia filtración glomerular (edad, sexo, índice de masa corporal, fármacos, raza, metodología del laboratorio, etc.). Por ello, se utilizan ciertas ecuaciones que corrigen los errores de la determinación aislada de la creatinina plasmática, a la vez que convierten la relación hiperbólica entre los valores de aclaramiento y las concentraciones plasmáticas de creatinina en una relación lineal.

En general, otros métodos de determinación de la TFG, como los basados en el aclaramiento plasmático y/o urinario de un marcador exógeno, como la inulina o un radiofármaco, no resultan muy accesibles (por coste y por instalaciones) en la práctica clínica cotidiana, por lo que es más habitual echar mano de otros métodos, basados en la determinación de marcadores endógenos, como la creatinina o la cistatina C. Sin embargo, como hemos visto, estos últimos son bastante imprecisos, hasta el punto de que en muchos casos no resultan útiles de cara a realizar determinados procedimientos terapéuticos, como el ajuste de la posología de medicamentos o de agentes de diagnóstico con estrecho margen terapéutico (

Cuéllar, 2014).

1.2. Capacidad concentradora de la orina (control hidroelectrolítico)

A pesar de la gran variabilidad de la ingesta dietética, de la actividad metabólica y de las condiciones ambientales, el volumen de los líquidos corporales y la concentración de los electrolitos, así como el equilibrio ácido-base son mantenidos dentro de límites muy estrictos mediante mecanismos homeostáticos controlados fundamentalmente por los riñones a través de varios mecanismos interdependientes.

Cerca de dos terceras partes del agua total presente en el organismo se encuentra en el interior de las células (agua intracelular) y del tercio restante correspondiente al agua extracelular, la mayoría (75%) se encuentra en el espacio intersticial y en los tejidos conjuntivos que rodean las células; el 25% restante es intravascular. Es decir, apenas un 8% de toda el agua corporal corre a través de los vasos sanguíneos.

Existen importantes diferencias entre la composición iónica del líquido intracelular y la del extracelular. El principal ión intracelular es el potasio (K

+), con una concentración media de 140 mEq/L; por el contrario, su concentración extracelular es muy inferior, entre 3,5 y 5 mEq/L. Por su parte, el principal ión extracelular es el sodio (Na

+), con una concentración media de 140 mEq/L, en tanto que la intracelular está en torno a 12 mEq/L. Estas diferencias son mantenidas por la bomba de iones (Na

+, K

+-ATPasa) localizada en la práctica totalidad de las membranas celulares y que permite ajustar el movimiento del Na

+ hacia fuera de la célula con el movimiento del K

+ hacia el interior.

El movimiento del agua entre los compartimentos intracelular y extracelular está controlado en gran parte por la presión osmótica, expresada como

osmolalidad existente en cada uno de los compartimentos, porque la mayoría de las membranas celulares son sumamente permeables al agua. En condiciones normales, la osmolalidad del líquido extracelular (290 mOsm/kg) es aproximadamente igual a la del líquido intracelular.

Para mantener dicho equilibrio es preciso controlar los correspondientes volúmenes de agua y las cantidades de solutos. El volumen de agua total está regulado fisiológicamente por la sed, por la secreción de

hormona antidiurética (ADH, vasopresina) y por los riñones. Los osmorreceptores situados en el hipotálamo anterolateral son estimulados por la elevación de la osmolalidad plasmática y estimulan los centros de la sed adyacentes, provocando la percepción consciente de la sed, lo que induce a beber agua. Los osmorreceptores responden también a las variaciones de la osmolalidad mediante la inducción o la inhibición de la liberación de ADH por la hipófisis posterior, regulando la reabsorción de agua en la nefrona distal mediante la variación de la permeabilidad de este segmento.

Un incremento anormal y persistente de la cantidad de orina miccionada (

poliuria) y, en especial, cuando ésta está muy diluida (concentración anormalmente baja de solutos) indica un estado patológico cuyo origen puede ser múltiple y, en consecuencia, se requiere un diagnóstico diferencial para establecer el tratamiento corrector adecuado (

Cuéllar, 2014).

La función endocrina renal es muy notable, aunque pueda quedar ensombrecida por su papel depurador del plasma sanguíneo, de efectos más inmediatos que los hormonales, en caso de insuficiencia.

El

calcitriol es la forma hormonalmente activa de la vitamina D

3 o colecalciferol; entre sus funciones destacan la de facilitar la absorción intestinal de calcio y fósforo, incrementar la reabsorción renal de calcio en el túbulo distal, aumentar la reabsorción ósea en caso de balance de calcio negativo e inhibir la secreción de parathormona (PTH).

Por su parte, la

eritropoyetina (EPO) o

hemopoyetina estimula la formación de eritrocitos y es el principal agente estimulador de la eritropoyesis. Entre el 85% y el 90% de toda la eritropoyetina es producida por el riñón, concretamente en las células intersticiales peritubulares y células mesangiales (del 85 al 90 %); el restante 10-15% es producido en hígado y glándulas salivares. Su carencia crónica ocasiona anemia, aunque la eritropoyetina también ejerce otras funciones orgánicas, especialmente como factor protector neuronal en situaciones de isquemia cerebral, evitando la apoptosis de las neuronas del área afectada; también tiene cierto papel en la cicatrización de heridas cutáneas.

La

renina o

angiotensinogenasa es un enzima secretada por las células yuxtaglomerulares del riñón, fundamentalmente durante los estados de hipotensión arterial e hipovolemia, aunque también es importante para la secreción de aldosterona, implicada en el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico. La renina activa el sistema renina angiotensina aldosterona mediante la transformación de angiotensinógeno en angiotensina I (ATI), la cual es hidrolizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), dando lugar a la producción de angiotensina II (ATII), un potente vasoconstrictor. La ATII también actúa a nivel de las glándulas suprarrenales aumentando la liberación de aldosterona, la cual estimula las células del túbulo contorneado distal y del túbulo colector provocando que el riñón reabsorba más sodio y agua, a cambio de potasio, lo cual provoca un aumento en la volemia. Además produce el aumento en la secreción de vasopresina, lo cual aumenta la reabsorción de agua a nivel distal de la nefrona.

2. Insuficiencia (fallo) renal

La

insuficiencia o

fallo renal consiste básicamente es la incapacidad relativa o absoluta de los riñones para filtrar adecuadamente la sangre circulante, eliminado las toxinas y otras sustancias de desecho; este proceso puede ser reversible o no. En unos casos, el deterioro de la función renal se produce de forma brusca o rápidamente progresiva (extirpación traumática o quirúrgica de uno o ambos riñones, hemorragia masiva, cuadros agudos de nefrotoxicidad inducida por tóxicos o fármacos, etc.), dando lugar a la

insuficiencia renal aguda.

Por su parte, la

insuficiencia renal crónica consiste en el deterioro progresivo e irreversible de la función renal, generalmente como resultado de la progresión de diversos tipos de patologías, la cual desemboca en la pérdida no solo de la capacidad de depuración del plasma sanguíneo y de su regulación hidro-electrolítica (filtración glomerular y tubular), sino también de la importante función endocrina del riñón, caracterizada por la secreción de hormonas como la eritropoyetina, la renina, prostaglandinas y la forma hormonalmente activa de la vitamina D

3 (

1,25-dihidroxicolecalciferol; 1,25-(OH)

2

D

3). En definitiva, tanto el fracaso depurador (acumulación de líquido y productos de desecho en el organismo) como hormonal conduce a una afectación generalizada de todo el organismo, con manifestaciones particularmente relevantes, como la hipertensión arterial, la anemia y los trastornos de regulación del metabolismo óseo.

En pacientes aquejados de insuficiencia renal crónica puede sobrevenir un proceso de insuficiencia renal agudo, lo que da lugar a la denominada

insuficiencia renal aguda-sobre-crónica, cuya parte aguda puede ser reversible.

Las causas de la insuficiencia renal son muy diversas, tanto en las formas agudas como en la crónica. En general, se considera que la

diabetes mellitus

2

es la causa más común (en torno al 40% de los casos) de insuficiencia renal crónica y se estima que la prevalencia insuficiencia renal grave de origen diabético aumentará en la Unión Europea en una media de un 3,2% anualmente hasta 2025 (

Kainz, 2015). El otro gran agente etiológico de la insuficiencia renal crónica es la

hipertensión arterial. Además de éstas, existen otras muchas condiciones patológicas que pueden causar insuficiencia renal agudo o crónica, tales como ciertas

enfermedades autoinmunes, como el

lupus eritematoso sistémico o la

esclerodermia, algunas

malformaciones renales congénitas (

poliquistosis renal, etc.), determinados

tóxicos (ciertos medicamentos, metales pesados, etc.), y

otras

patologías (trastornos arteriales renales, nefropatía por reflujo

3

, infecciones, cálculos, etc.).

La insuficiencia renal crónica es importante problema de salud que afecta a un importante y creciente sector de personas; de hecho, en 2010 su prevalencia mundial era del 10,4% en varones y del 11,8% en mujeres, con porcentajes mayores en los países con bajos o medios ingresos que en los países de altos ingresos (

Mills, 2015). Dado que la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad, el progresivo envejecimiento de la población hace previsible un incremento sustancial de tal incidencia en las próximas décadas.

2.1. Insuficiencia renal aguda (IRA)

La IRA implica un deterioro brusco (en horas o días) y sostenido de la tasa de filtración glomerular (TFG) que produce un aumento en los niveles plasmáticos de urea y creatinina, con o sin oliguria (producción de orina <500 mL/dia). Se habla de IRA propiamente cuando

la creatinina sérica aumenta ≥0,5 mg/dL (o más de un 50%) sobre el valor basal o la TFG disminuye en un 50%. Este cuadro suele ser reversible y su incidencia aumenta en pacientes con oliguria o que requieren diálisis, y en ancianos que presentan una pérdida progresiva de la función renal producida por el envejecimiento, patologías asociadas (insuficiencia cardiaca, renal o hepática, hipertensión arterial) y que reciben con frecuencia fármacos nefrotóxicos. Atendiendo a su localización, se distinguen tres formas de IRA: prerrenal, renal y posrenal (

Tamargo, 2012) (Figura 3).

2.1.1. Insuficiencia renal aguda prerrenal

Se caracteriza por una disminución del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG) sin que exista daño del parénquima renal. Es producida por fármacos que reducen el flujo sanguíneo renal, ya sea por su acción vasoconstrictora renal (noradrenalina, dosis altas de dopamina, anfotericina, ciclosporina, contrastes radiológicos iodados, etc.) o por reducir la volemia (diuréticos), la presión arterial sistólica a menos de 80 mmHg (vasodilatadores), la presión hidrostática intraglomerular o el volumen minuto cardiaco (betabloqueantes). La isquemia renal aumenta la concentración renal de Ca

2+, la producción de radicales libres y de mediadores vasoconstrictores (endotelina 1, angiotensina II, tromboxano A

2), a la vez que disminuyen los niveles de mediadores vasodilatadores (eicosanoides, óxido nítrico), dando como resultado es una mayor reducción del flujo sanguíneo renal y de la TFG.

En condiciones normales, los riñones autorregulan la presión intraglomerular modulando el tono de las arteriolas aferente y eferente para preservar la TFG y el flujo urinario. Cuando disminuye la presión de perfusión renal o en presencia de una depleción de volumen, aumenta la síntesis y liberación de mediadores, en particular prostaglandinas E

2 e I

2 (así como de cininas, óxido nítrico y péptidos natriuréticos auriculares), que dilatan las arteriolas aferentes y aumentan el flujo sanguíneo a través de los glomérulos. A su vez, la presión intraglomerular se regula por la angiotensina II, que produce una vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente. Otros mediadores (adenosina, endotelina 1, vasopresina u hormona antidiurética, noradrenalina, tromboxano A

2, leucotrienos D

4 y C

4) actúan como vasoconstrictores renales.

Los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, como los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), o la síntesis/acción de la angiotensina II, como los inhibidores de la angiotensina convertasa (IECA: enalaprilo, etc.) y los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II: valsartán, etc.), afectan la hemodinámica renal e interfieren con la capacidad del riñón para regular la presión intraglomerular y disminuyen la TFG, pudiendo producir, en pacientes con una disminución aguda de volemia o estenosis bilateral de las arterias renales, una IRA perenal.

La IRA prerrenal cursa con palidez, taquicardia, hipotensión arterial y oliguria. La orina del paciente presenta una alta osmolaridad (> 500 mOsm/kg) y una reducida fracción de excreción de Na

+ (< 20 mM/L); en el sedimento se observan cilindros hialinos. En la mayoría de los pacientes, la función renal se restaura tan pronto como se suspende el tratamiento y la perfusión renal se recupera. Sin embargo, la hipoperfusión renal grave puede conducir a isquemia del parénquima renal y a una IRA renal.

2.1.2. Insuficiencia renal aguda renal

En la insuficiencia renal aguda (IRA) renal la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) es consecuencia de alteraciones en el parénquima renal, ya sea a nivel tubular, glomerular, intersticial o vascular. La orina del paciente presenta una baja osmolaridad (< 250 mOsm/kg) y una fracción de excreción de Na

+ >40 mEq/L. La IRA renal se relaciona en distinta proporción con los diferentes cuadros que pueden inducir los fármacos a los distintos niveles.

2.1.2.1. Necrosis tubular aguda

Supone hasta el 85% de todos los casos de

insuficiencia renal aguda renal

e implica la destrucción de las células tubulares renales a través de un mecanismo de toxicidad directa producida por fármacos que se excretan a nivel renal o es secundaria a isquemia renal. Algunos fármacos que se acumulan a nivel tubular producen una lesión directa a este nivel, que se acompaña de edema celular, perdida del borde en cepillo de la célula, de la polaridad de la membrana apical y basolateral y de su función de transporte (disminuye o incluso invierte la dirección del transporte unidireccional de Na

+

desde lumen tubular hacia intersticio peritubular), inflamación intersticial y activación de diversas fosfolipasas y proteasas que pueden destruir el epitelio tubular y alterar la permeabilidad de las membranas celular y mitocondrial.

Adicionalmente, muchos fármacos pueden alterar el metabolismo celular por interferir con la función mitocondrial y/o el metabolismo oxidativo o producir alteraciones en los lisosomas y en la síntesis de proteínas. Además, los radicales libres producidos por los fármacos y/o sus metabolitos activos pueden interactuar con componentes lipídicos de la membrana celular alterando el transporte tubular de diversos iones, o con enzimas, alterando su actividad.

Por último, los fármacos pueden producir una reducción del flujo sanguíneo renal y fenómenos de isquemia-reperfusión que también conducen a la necrosis tubular, particularmente en pacientes con hipoperfusión renal (p. ej., estenosis de la arteria renal o situaciones de choque). La isquemia renal aumenta la concentración renal de Ca

2+

, la producción de radicales libres y la liberación de mediadores vasoconstrictores, a la vez que disminuyen los niveles de mediadores vasodilatadores. El resultado es una mayor reducción del flujo sanguíneo renal y de la TFG.

Las células más afectadas por los fármacos son las del

epitelio del túbulo proximal, nivel al que tiene lugar la mayor reabsorción de agua y los procesos de secreción para ácidos y bases. Los antibióticos aminglucósidos se acumulan en el túbulo proximal, el litio y la anfotericina en el túbulo distal y los AINE en la medula renal, lo que facilita la necrosis papilar cuando estos últimos se administran a dosis altas de forma crónica. Como consecuencia, todos estos fármacos pueden alcanzar concentraciones tubulares superiores a las plasmáticas y producir una lesión tubular directa y dosis-dependiente. Histológicamente, las células del epitelio del túbulo proximal están anucleadas y presentan un citoplasma eosinófilo intenso. Sin embargo, la membrana basal está intacta, por lo que

en la mayoría de las personas es posible la regeneración del epitelio tubular.

Inicialmente, la TFG disminuye a causa de la reducción del flujo sanguíneo renal, la obstrucción tubular por cilindros (pigmentados y granulosos), células del túbulo renal y eritrocitos, y por escape retrogrado del filtrado glomerular por el epitelio tubular dañado. Cuando la diuresis se reduce al mínimo, aparecen edemas generalizados, nauseas, vómitos y disminución de la conciencia (somnolencia, letargo, confusión). El objetivo del tratamiento se centra en suprimir el agente causal, facilitar la excreción de líquidos y desechos, prevenir el acumulo excesivo de líquidos (la ingesta de líquidos debe restringirse a una cantidad igual al volumen de orina producida), una dieta con bajo contenido en proteínas y potasio (K

+) y en facilitar la recuperación de la función renal. La diálisis temporal puede ser necesaria en ciertos pacientes.

2.1.2.2. Glomerulonefritis

Bajo este término son englobadas las enfermedades que afectan a la estructura y función del glomérulo, aunque posteriormente se pueden ver implicadas las demás estructuras de la nefrona. La glomerulonefritis puede tener una base inmunológica, aunque no siempre bien conocida. La inducida por fármacos cursa con oliguria, orina de color oscuro, cilindros eritrocitarios y eritrocitos dimórficos en el sedimento, proteinuria en rango nefrótico, hematuria, retención hidrosalina, edemas e hipertensión arterial. Supone el 5% de los todos casos de insuficiencia renal aguda renal y

en la mayoría de los pacientes, la función renal suele recuperarse espontáneamente.

2.1.2.3. Nefritis tubulointersticial aguda

Esta patología inflamatoria se desarrolla en el intersticio renal y los túbulos renales, sin alteraciones de los glomérulos ni de los vasos. Puede ser el resultado de un efecto tóxico directo del fármaco o representar una reacción de hipersensibilidad mediada por mecanismos inmunológicos, en cuyo caso el fármaco actuaría como un hapteno que, al unirse a los componentes de la membrana basal o de la matriz intersticial, adquiere capacidad inmunogénica y genera una respuesta inflamatoria. Histológicamente, aparece edema e infiltrados celulares (eosinófilos, monocitos, neutrófilos, linfocitos T), especialmente en la corteza subcapsular, la unión corticomedular y alrededor de los glomérulos.

El cuadro no es dosis-dependiente y puede aparecer al cabo de unos días (rifampicina) o de varios meses (AINE). Suele cursar con diuresis conservada o con oliguria, fiebre, eosinofilia, exantemas cutáneos, dolor lumbar, cilindruria, leucocituria, hematuria, eosinofiluria, proteinuria leve (raramente excede de 1,5-2 g/día, aunque puede llegar a rango nefrótico con AINE), aumento de los niveles plasmáticas de creatinina, artralgia, hipertensión arterial y concentraciones elevadas de inmunoglobulina E (IgE).

Supone aproximadamente el 10% de todos los casos de insuficiencia renal aguda renal y es algo más frecuente en ancianos o en pacientes con deshidratación, nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca o hepática, hipertensión, hiperuricemia o mieloma múltiple.

Generalmente, la función renal se recupera tras suspender el tratamiento

, aunque en más de un tercio de los pacientes la insuficiencia renal sigue progresando. Puede estar indicado un tratamiento corto con prednisona (1-2 mg/kg/día durante 4-6 semanas) en pacientes que no se han recuperado a los 10 días de haber suspendido el tratamiento. Si los esteroides no recuperan la función renal, se puede utilizar ciclofosfamida.

2.1.3. Insuficiencia renal aguda posrenal

Diversos fármacos pueden precipitar en la luz del túbulo renal o de los uréteres, produciendo una obstrucción que impide la salida de la orina y aumenta la presión, efecto que se transmite retrógradamente comprometiendo el filtrado glomerular. En este caso, el sedimento urinario presenta hematíes, leucocitos y cristales. El riesgo aumenta cuando la orina es acida (pH <5,5), el flujo urinario o la volemia disminuyen o la concentración del fármaco en la orina aumenta. La quimioterapia de procesos linfoproliferativos produce un aumento en la excreción de ácido úrico y Ca

2+, lo que aumenta el riesgo de precipitación. La obstrucción es reversible y se puede prevenir aumentando el volumen urinario con una correcta hidratación y alcalinizando la orina con bicarbonato sódico.

2.2. Insuficiencia renal crónica

Se considera que cualquier persona que presente una tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m

2 de forma continua durante 3 meses tiene insuficiencia o enfermedad renal crónica, con independencia de que haya o no daño renal. Esto supone la pérdida de la mitad o más de la función renal normal de un adulto y a menudo evoluciona hacia una insuficiencia renal terminal.

Las causas más frecuentes de enfermedad renal (nefropatía) crónica son la nefropatía diabética, la hipertensión arterial y las glomerulopatías. En cualquier caso, los riñones pierden su capacidad para concentrar la orina, mantener el equilibrio hidrosalino y eliminar toxinas y muchos fármacos. Cursa con anorexia, pérdida de peso, nauseas, debilidad, fatiga, hipertensión arterial, poliuria (nicturia) u oliguria, edemas, hematuria, disminución de la lucidez mental, confusión, somnolencia, disminución de la sensibilidad en las manos, los pies u otras áreas, tendencia a formación de equimosis, prurito, cefaleas y aumento de la pigmentación de la piel.

Las enfermedades cardiovasculares son la causa más frecuente de muerte en pacientes con nefropatía crónica en estadio inicial, para quienes el riesgo absoluto de eventos cardiovasculares es similar al de los pacientes que padecen una arteriopatía coronaria existente. El tratamiento con

estatinas reduce el colesterol y disminuye el riesgo de muerte y las complicaciones relacionadas con cardiopatías en pacientes con insuficiencia renal; en concreto, en comparación con placebo, el tratamiento con estatinas parece prevenir de forma estadísticamente significativa los eventos cardiovasculares graves (reducción del riesgo en un 28%), la mortalidad por todas las causas (21%), la mortalidad cardiovascular (23%) y el infarto de miocardio (45%); sin embargo, los efectos fueron inciertos sobre el accidente cerebrovascular (

Palmer, 2014).

La etapa final de la insuficiencia renal crónica (o cuando la insuficiencia aguda es irreversible y masiva) se denomina

enfermedad renal terminal

(

end-stage renal disease, ESRD

), en la que los riñones carecen de la capacidad mínima necesaria para eliminar suficientes desechos metabólicas y regular el equilibrio hidroelectrolítico, además de arrastrar las obvias deficiencias endocrinas asociadas. En ese estado las opciones disponibles son la

diálisis

y el

trasplante renal

.

La ingesta elevada de sal está vinculada a factores de riesgo de cardiopatía y de empeoramiento de la función renal, que incluye hipertensión, proteinuria y sobrehidratación. Se considera que en los pacientes con insuficiencia renal crónica es particularmente importante una ingesta baja de sal, debido a la función de los riñones en el equilibrio de la sal. Sin embargo, por el momento, no se han determinado los efectos directos de la

restricción del sodio sobre la mortalidad y la progresión a insuficiencia renal terminal, aunque sí está demostrado que la reducción en la ingesta de sal en los pacientes con enfermedad renal crónica experimentan una disminución considerable de la presión arterial y de la proteinuria. Si dichas reducciones pudieran mantenerse a largo plazo, este efecto podría traducirse en reducciones clínicamente significativas en la incidencia de insuficiencia renal terminal y de eventos cardiovasculares, pero esto aún no ha sido debidamente confirmado mediante la realización de estudios a largo plazo con dieta restringida en sodio en los pacientes con insuficiencia renal crónica (

McMahon, 2015).

La

anemia es una complicación frecuente en los pacientes con nefropatía crónica, como consecuencia de la deficiencia de eritropoyetina. La anemia se presenta a principios del curso de la enfermedad y alcanza su punto máximo entre los pacientes con insuficiencia renal terminal. Para tratar la anemia en estos pacientes se utilizan formas recombinantes de eritropoyetina (

epoetinas) o sus biosimilares, que han demostrado producir un significativo alivio de los síntomas y, al mismo tiempo, evitan las complicaciones asociadas con la transfusión de sangre. Sin embargo, no se han encontrado efectos beneficiosos con respecto a las tasas de mortalidad y los eventos mortales no cardíacos, excepto la calidad de vida. Además, se ha informado una relación entre la administración de epoetinas y un aumento en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en los pacientes con nefropatía crónica en los estudios con anemia completamente corregida, en comparación con la corrección parcial de la anemia. De hecho, hasta 2012 las guías recomendaban comenzar el tratamiento con epoetinas cuando la hemoglobina fuera menor de 11 g/dl, mientras que actualmente la recomendación es comenzar la administración cuando la hemoglobina está entre 9 y 10 g/dl. Sin embargo, no hay datos que corroboren las supuestas ventajas de iniciar el tratamiento cuando los niveles de hemoglobina son mayores de 10 g/dl pero menores de 11 g/dl, especialmente entre los pacientes de edad avanzada cuya esperanza de vida es limitada, pero en los que el tratamiento con epoetinas podría mejorar la calidad de vida (

Coronado, 2015).

2.2.1. Trasplante renal

Es la opción claramente preferida frente a la diálisis, ya que permite al paciente una plena autonomía y un estilo de vida normal. Sin embargo, no todos los pacientes con insuficiencia renal terminal son susceptibles de trasplante renal, ni existe una disponibilidad continua de riñones trasplantables, a pesar de que España lleva siendo el primer país del mundo en donación y trasplantes durante 25 años consecutivos, y que en 2016 mejoró su propio récord, al alcanzar los 43,4 donantes por millón de población, con un total de 2.018 donantes, lo que le ha permitido efectuar 4.818 trasplantes. De hecho, los ciudadanos españoles son los que más posibilidades tienen en el mundo de acceder a un trasplante cuando lo necesitan, gracias especialmente a la

Organización Nacional de Trasplantes (ONT), encargada entre otras tareas de coordinar toda la logística necesaria para que el proceso de donación y trasplante en cualquier punto del país se realice de la forma más rápida posible y culmine con éxito (

MSSSI, 2017

).

En concreto, los datos de la ONT del año 2016 registran máximos históricos tanto en el número total de donantes (con un total de 2.018) como en el de trasplantes de órganos sólidos (4.818), incluyendo trasplante renal y pulmonar. En total, se han realizado

2.994 trasplantes renales, 1.159 hepáticos, 281 cardíacos, 307 pulmonares, 73 de páncreas y 4 intestinales.

Con las actuales técnicas quirúrgicas y tratamientos inmunosupresores se consiguen altas tasas de éxito para el

trasplante renal. Como ejemplo, cabe destacar la supervivencia media del trasplante renal en la Unión Europea de más del 90% al cabo de un año, siendo a los 5 años del 77% (donantes cadavéricos) y del 86% (donantes vivos); a los 10 años, la supervivencia manteniendo la funcionalidad del injerto es del 63% (

Cuéllar, 2013). En definitiva, la tasa de pérdida del injerto a partir del año del trasplante se sitúa entre 3-5 % anual y el retorno a diálisis tras el fracaso de un injerto es una de las causas más frecuentes de ingreso en programas de diálisis y de reentrada en la lista de espera.

Sin embargo, queda por mejorar la respuesta ante dos importantes problemas. Por un lado, la significativa morbimortalidad asociada al tratamiento inmunosupresor de por vida para mantener dicho trasplante, manifestada tanto a nivel cardiovascular, como por infecciones oportunistas y por la aparición de tumores. Y por otro, la aparición de los rechazos agudo y crónico, que en muchos trasplantes conduce a la pérdida del riñón injertado. Todo ello a pesar de la progresiva incorporación de nuevos agentes inmunosupresores, cada vez más eficaces y seguros.

2.2.2. Diálisis

Se trata de un proceso de soporte vital que depura los productos metabólicos de desecho del plasma sanguíneo y elimina el exceso de líquidos. Por lo general, los pacientes que reciben diálisis requieren de un tratamiento continuo. Existen dos tipos principales, según el método de depuración:

• Hemodiálisis: utiliza membranas especiales localizadas en una máquina (habitualmente localizada en un entorno hospitalario, aunque existen dispositivos para uso domiciliario), a través de la cual se hace circular la sangre del paciente. Requiere la realización periódica de sesiones de 3-4 horas de duración, cada 2-3 días. Es el método más habitual.

• Diálisis peritoneal: usa el

  peritoneo (la membrana que recubre internamente el abdomen) del propio paciente para filtrar la sangre.

En general, se prefiere la diálisis peritoneal a la hemodiálisis en pacientes con insuficiencia renal terminal menores de 65 años, sin diabetes ni enfermedad cardiovascular, por asociarse con una mayor supervivencia y calidad de vida. Sin embargo, con el paso de los años la diálisis peritoneal tiende a perder eficacia, por lo que debe ser sustituida por la hemodiálisis; por ello, lo mejor es empezar por diálisis peritoneal y cambiar a hemodiálisis a medida que sea necesario (

Manrique, 2015).

Las personas tratadas con diálisis con frecuencia experimentan

depresión y ansiedad

. En esta situación la depresión está vinculada a la deficiente calidad de vida y al aumento de la incidencia de complicaciones, tales como la necesidad de ingreso hospitalario o la interrupción del tratamiento de diálisis. Sin embargo, los efectos beneficiosos y perjudiciales relativos del tratamiento con antidepresivos en los pacientes tratados con diálisis se conocen de forma deficiente y se necesitarían nuevos y más amplios estudios de antidepresivos vs. placebo para salir de dudas sobre esta cuestión (

Palmer, 2016)

.

2.2.2.1. Hemodiálisis

En el proceso de hemodiálisis se extrae la sangre del organismo a través de un acceso vascular (AV) y se lleva a un dializador, donde según los principios de difusión, los productos metabólicos de desecho pasan a través de una membrana semipermeable con un gradiente de concentración hacia el líquido de diálisis (Figura 4). La velocidad de transporte por difusión depende de la magnitud del gradiente de concentración, superficie de la membrana y coeficiente de transferencia de masa de la membrana, el cual depende de la porosidad y el espesor de la membrana, el tamaño de la molécula de soluto y las condiciones de flujo a ambos lados de la membrana, de tal manera que cuanto mayor sea el tamaño menor será la velocidad de transferencia a través de la membrana (

Martos, 2016).

En la diálisis existen tres componentes esenciales, dializador, líquido de diálisis y sistema de flujo de sangre. El

dializador es un dispositivo que perfunde los compartimentos de sangre y de dializado con flujos muy elevados. Están diseñados para reducir al máximo las zonas de espacio muerto o de bajo flujo y evitar en lo posible la coagulación de la sangre o el acúmulo de aire, que puede condicionar un descenso de la eficacia depuradora. En lo que se refiere al tipo de membrana se puede dividir según su composición (celulosa, celulosa sustituida, celulosintéticos y sintéticos) y en relación a sus características y propiedades (biocompatibilidad, permeabilidad, eficacia depuradora, distribución, simétrica o asimétrica según la distribución y el tamaño de los poros, polaridad y propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas). Las membranas sintéticas (polisulfona, polimetilmetacrilato y poliacrilonitrilo) son las más biocompatibles y, en la actualidad, se empelan mayoritariamente las membranas de polisulfona. La permeabilidad viene determinada por el coeficiente de ultrafiltración (

kuf). Actualmente se dispone de dializadores con un gran tamaño de poro y una elevada permeabilidad (

kuf >60-70 mL/hora/mmHg), denominados

super-flux, con los que es posible eliminar moléculas de alto peso molecular y moléculas con una elevada unión a proteínas plasmáticas.

El

líquido de diálisis es el medio líquido que se pone en contacto con la sangre a través de la membrana semipermeable del dializador. Permite el intercambio de sustancias con la sangre de forma bidireccional. Se trata de una solución electrolítica de composición similar a la del plasma.

Finalmente, el

sistema de flujo de sangre está compuesto por el circuito de sangre en la máquina de diálisis y el acceso a nivel vascular (AV). El AV es el punto anatómico por donde se accede al torrente sanguíneo y se extrae y retorna la sangre una vez ha pasado por el circuito extracorpóreo de depuración extrarrenal. Entre los diferentes tipos de acceso vascular, la

fístula arteriovenosa es considerada de elección debido a su mayor durabilidad, menor riesgo de infecciones y coágulos asociados y al flujo de sangre excelente que proporciona. Por el contrario, los

catéteres venosos presentan mayor riesgo de infecciones y trombosis, por lo que son relegados a aquellas situaciones que exijan una diálisis inminente y no se pueda esperar al tiempo de maduración requerido tras la canalización de la fístula.

La elección de la vena a cateterizar depende de las características individuales y situación clínica del paciente, particularmente en lo que se refiere a la frecuencia de trombosis y anormalidades anatómicas. En general, son preferidas las venas de gran calibre como la femoral, la yugular o la subclavia. Se considera de primera elección la

vena yugular interna derecha; también la

vena femoral es muy frecuente por ser de fácil acceso y no precisar un control radiológico, por lo que puede ser utilizada inmediatamente.

2.2.2.2. Diálisis peritoneal

A diferencia de la hemodiálisis, que utiliza un dispositivo externo, la diálisis peritoneal utiliza una membrana dializante que forma parte del propio organismo: el peritoneo. Se trata de una fina membrana que recubre internamente el abdomen y que están intensamente irrigada, lo que permite un suministro y depuración continua de la sangre.

Durante la diálisis peritoneal, se llena la cavidad peritoneal con un líquido de diálisis similar al empleado en hemodiálisis (en torno a 2 litros). Para tener acceso al peritoneo y poder realizar la diálisis, es preciso colocar un catéter en la parte baja del abdomen, del que solo sobresalen al exterior aproximadamente 10-15 cm. La sangre es filtrada a través del peritoneo, filtrando los materiales de desecho que se recogen en la solución. La solución permanece en el abdomen por un periodo de tiempo variable. Luego, se drena y es reemplazada con líquido de diálisis nuevo.

Existen dos tipos de diálisis peritoneal, ninguna de los cuales requiere la utilización de instalaciones hospitalarias:

• Diálisis peritoneal ambulatoria continua: se realiza manualmente en cualquier ubicación de la casa, lugar de trabajo o durante un viaje. Se requiere un promedio de 4-5 intercambios por día. Cada intercambio tarda aproximadamente 30-45 minutos en completarse.

• Diálisis peritoneal cíclica continua: proceso controlado por una máquina en el propio domicilio del paciente, que se realiza generalmente por la noche mientras duerme (aproximadamente 9-10 horas). Ocasionalmente algunos pacientes también requieren un intercambio adicional durante el día.

2.3. Otras patologías renales

Además de las patologías de origen infeccioso (pielonefritis, etc.) o neoplásico (carcinoma de células renales, etc.), existe una amplia variedad de patologías que afectan de forma relevante al riñón.

El

síndrome nefrótico es un cuadro de origen diverso caracterizado por un aumento en la permeabilidad de la pared capilar de los glomérulos renales y que cursa con la presencia de niveles elevados de proteínas en orina (proteinuria ≥ 3,5 g en 24 horas, cuando los valores fisiológicos son inferiores a 150 mg), hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e hipercoagulabilidad sanguínea. La

microangiopatía trombótica supone una lesión de la pared de arteriolas y capilares con engrosamiento parietal, trombosis plaquetaria intraluminal y obstrucción parcial o completa de la luz vascular. A nivel renal, se observan trombos hialinos en las arteriolas aferentes y glomerulares y engrosamiento de la pared capilar glomerular debido a la deposición de material fibrilar. Cursa con fiebre, anemia hemolitica, trombocitopenia, sintomas centrales y disfunción renal.

La

diabetes insípida se caracteriza por la incapacidad del riñón para concentrar la orina, como consecuencia de un mal funcionamiento del hipotálamo, que da como resultado un déficit en la producción/liberación de vasopresina (hormona antidiuretica, ADH) en la

diabetes insípida central, o una falta de respuesta de los túbulos renales a esta hormona en presencia de una función renal normal (forma

nefrogénica). Los pacientes presentan poliuria hipotónica (4-10 L/día) acompañada de sed, piel reseca, cefaleas, apariencia hundida de los ojos, irritabilidad, pérdida de peso y fatiga. Por su parte, el

síndrome de

Fanconi es una alteración múltiple de los túbulos renales proximales que facilita la eliminación por la orina de cantidades excesivas de glucosa, Na

+, K

+, Mg

2+, fosfatos, bicarbonato y aminoácidos, y

acidosis tubular renal proximal; esta última implica que los túbulos proximales no reabsorben apropiadamente el bicarbonato filtrado o una alteración en la secreción de hidrogeniones en la nefrona distal, lo que facilita la aparición de una acidosis metabólica, asociada o no a depleción de K

+ y nefrocalcinosis.

Finalmente, la

rabdomiolisis se define como un síndrome producido por la necrosis y ruptura de las células musculares esqueléticas y la posterior liberación a la circulación sanguínea de creatina fosfocinasa y mioglobina, y mioglobinuria. La mioglobina se filtra por el glomérulo y se trasforma en diversos derivados; todos ellos pueden producir nefrotoxicidad por varios mecanismos: vasoconstricción renal (asociada a una disminución de la óxido nítrico sintasa); formación de cilindros intratubulares que pueden producir una obstrucción tubular; aumento de la formación de especies reactivas (radicales libres) de oxigeno por el hierro liberado del grupo hemo; y aumento en los niveles de ácido úrico que puede precipitar y obstruir los túbulos. El resultado es una necrosis tubular aguda, que cursa con disminución de la TFG, mialgia, debilidad, fiebre, nauseas, vómitos, confusión, agitación y orinas oscuras.

2.4. Obesidad y enfermedad renal

El sobrepeso – y en mayor medida, la obesidad – es un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares (principalmente las cardiopatías y los accidentes cerebrovasculares), renales, diabetes, osteoartritis y diversos tipos de cáncer (endometrio, mama, ovarios, próstata, hígado, vesícula biliar, riñones y colon). Por su parte, la obesidad infantil se asocia con una mayor probabilidad de obesidad, muerte prematura y discapacidad en la edad adulta; además de estos mayores riesgos futuros, los niños obesos experimentan ya dificultades respiratorias a esa edad, mayor riesgo de fracturas óseas e incluso hipertensión arterial, y presentan marcadores tempranos de enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina y efectos psicológicos.

Según la Organización Mundial de la Salud (

OMS, 2016), la obesidad se ha más que duplicado en todo el mundo desde 1980; en concreto, en 2014 más de 1.900 millones de adultos tenían sobrepeso (Índice de Masa Corporal, IMC ≥25 kg/m

2) y, entre ellos, más de 600 millones eran obesos (IMC ≥30 kg/m

2). Esto supone que, a escala mundial, el 39% de las personas tiene sobrepeso y un 13% son obesos; y, lo que es aún más preocupante, 41 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso o eran obesos en 2014.

Aunque el sobrepeso y la obesidad se consideraban antes un problema exclusivo de los países de ingresos altos, actualmente también aumentan en los países de ingresos bajos y medianos, en particular en los entornos urbanos. En África, el número de niños con sobrepeso u obesidad prácticamente se ha duplicado: de 5,4 millones en 1990 a 10,6 millones en 2014. En ese mismo año, cerca de la mitad de los niños menores de cinco años con sobrepeso u obesidad vivían en Asia.

La

Global BMI Mortality Collaboration (

2016) ha estudiado la mortalidad asociada al IMC, a partir de 239 estudios que agrupaban a más de 10,6 millones de personas de Asia, Australia y Nueva Zelanda, Europa y Norteamérica, durante un periodo medio en torno a 14 años. Los resultados indican una clara relación entre el riesgo de muerte y la desviación del IMC con respecto a los valores considerados como más adecuados (20-25). Considerando este segmento como referencia, el incremento de las tasas de mortalidad correspondiente a los estratos de peso es:

• Infraponderal:
• 15 a 18,5: +51%
• 18,5 a <20: +13%
• Sobrepeso
• 25 a <27,5: +7%
• 27,5 a <30: +20%
• Obesidad grado 1 (30 a <35): +45%
• Obesidad grado 2 (35 a <40): +94%
• Obesidad grado 3 (40 a <60): +176%

Para las personas con sobrepeso y obesidad (IMC ≥25), el riesgo de muerte aumentó por cada 5 unidades de IMC en un 39% en Europa, en un 29% en Norteamérica, en un 39% en el este de Asia y en un 31% en Australia y Nueva Zelanda, siendo los mayores porcentajes de personas con sobrepeso entre las personas con 35-49 años vs. personas mayores, y varones vs. mujeres.

La obesidad es un factor de riesgo importante para la hipertensión esencial, la diabetes y otras enfermedades comórbidas que contribuyen al desarrollo de la enfermedad renal crónica. La obesidad eleva la presión arterial aumentando la reabsorción tubular de sodio, deteriorando la natriuresis y causando la expansión del volumen a través de la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, así como por compresión física de los riñones, especialmente cuando hay aumento de la adiposidad visceral. Otros factores como la inflamación, el estrés oxidativo y la lipotoxicidad también pueden contribuir a la hipertensión, ya la disfunción renal mediada por la obesidad (

Hall, 2014

).

Inicialmente, la obesidad provoca vasodilatación renal e hiperfiltración glomerular, que actúan como mecanismos compensatorios para mantener el equilibrio de sodio a pesar del aumento de la reabsorción tubular. Sin embargo, estas compensaciones, junto con el aumento de la presión arterial y las anomalías metabólicas, pueden conducir en última instancia a la lesión glomerular e iniciar un círculo vicioso de desarrollo lento que exacerba la hipertensión y empeora la lesión renal. Por consiguiente, la reducción del peso corporal, a través de la restricción calórica y el aumento de la actividad física, es un primer paso importante para el manejo de la obesidad, la hipertensión y la enfermedad renal crónica.

3. Medicamentos e insuficiencia renal

3.1. Nefrotoxicidad de los medicamentos

Diversos fármacos o sus metabolitos pueden producir efectos nefrotóxicos que, si bien suelen ser reversibles tras discontinuar su administración, resultan muy costosos por su alta morbilidad y las múltiples intervenciones y hospitalizaciones del paciente (

Tamargo, 2012).

La nefrotoxicidad inducida por fármacos suele ser un proceso dosis-dependiente, que puede evitarse si se conoce el riesgo que conlleva el fármaco administrado, reajustando la dosis en base a la función renal del paciente y se reconocen de forma precoz los síntomas, algo que no siempre es posible, ya que pueden confundirse con los de la nefropatía de base del paciente y, en ocasiones, la nefrotoxicidad puede ser una respuesta de base inmunológica o una reacción adversa acumulativa, algo que debe tenerse presente con el uso crónico de ciertos medicamentos, en particular con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

3.1.1. Antiinflamatorios no esteroídicos (AINE)

Se estima que los AINE causan entre el 2% y el 5% de todas las nefropatías terminales en los Estados Unidos. Por ello, se trata de un grupo de medicamentos muy bien estudiados en cuanto a su potencial toxicológico renal.

Es bien conocido que los AINE reducen la síntesis de prostaglandinas, fundamentalmente al inhibir los enzimas ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, impidiendo la síntesis de prostaglandinas renales vasodilatadoras, a la vez que potencian el efecto vasoconstrictor renal inducido por catecolaminas, angiotensina II y endotelina 1. El resultado es una reducción del flujo sanguíneo renal y de la filtración glomerular que puede producir una insuficiencia renal aguda prerrenal oligúrica y, acumuladamente, una insuficiencia renal crónica. Adicionalmente a sus mecanismos toxicológicos renales, debe tenerse presente que los AINE se filtran por el glomérulo y se excretan por el túbulo proximal, donde se reabsorben pasivamente, acumulándose a nivel de la medula renal.

Las prostaglandinas renales PGE

2 y PGI

2 tienen varias e importantes funciones sobre la función renal, destacando entre ellas:

• Aumento del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (TFG) en situaciones en las que disminuye el volumen minuto o en pacientes con IR.

• Reducción de la reabsorción de Na

  + en la porción gruesa del asa de Henle, posiblemente por inhibir el cotransportador Na

  +-K

  +-2Cl

  – (NKCC2), y la reabsorción de Na

  +, Cl

  – y agua inducida por la vasopresina en la porción final de los túbulos distales y colectores renales.

• Aumento de la síntesis de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón y de aldosterona, que aumenta la reabsorción de Na

  + y la excreción renal de K

  + a nivel del túbulo distal y colector.

Los AINE inhiben la secreción de renina produciendo un hipoaldosteronismo, que cursa con hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis tubular renal; normalmente, la hiperpotasemia es asintomática, pero puede ser sintomática si los AINE se asocian con otros fármacos que producen hiperpotasemia (diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores del sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, suplementos de potasio).

La

nefritis tubulointersticial aguda es una acción tóxica directa que puede aparecer con cualquier AINE, pero que es más frecuente con alguno de los primeros AINE, por ejemplo fenoprofeno y meclofenamato, ya hace tiempo excluidos del mercado farmacéutico. El cuadro cursa con proteinuria (> 3 g/día), fiebre y erupciones exantemáticas; en la biopsia se observa fibrosis e infiltración de linfocitos T y eosinofilos. El cuadro parece representar una respuesta de hipersensibilidad retardada asociada a un aumento de IgA, IgM y componente 3 del sistema del complemento (C3).

En ocasiones, los AINE (en particular, algunos como el ibuprofeno) producen una

proteinuria de rango nefrótico asociada a una insuficiencia renal que progresa lentamente, en semanas o meses, y cursa con baja fracción de excrecion de Na

+ (< 1%), eosinofilia, edemas, erupciones y fiebre.

En pacientes que ingieren altas dosis de AINE de forma crónica, estos fármacos se acumulan en la medula renal y pueden producir una

nefropatía analgésica caracterizada por una necrosis papilar asociada a fenómenos isquémicos que reducen la luz vascular y a la inhibición de la síntesis de PGE

2 y PGI

2) y nefrotóxicos directos, asociados a la destrucción de las células medulares productoras de mediadores vasodilatadores. El cuadro cursa con náuseas y vómitos, fatiga, polaquiuria, disuria, hematuria, piuria, proteinuria discreta, incapacidad para concentrar la ancianos y mujeres, en pacientes con hipovolemia, hipertensión arterial vasculorrenal, diabetes, insuficiencia cardiaca o renal o que reciben AINE de forma crónica o cuando se coadministran con otros fármacos nefrotóxicos (

Yaxley, 2016). Aunque la nefrotoxicidad por AINE es generalmente reversible, puede ser necesario administrar un tratamiento de corta duración con corticoides o incluso otro tipo de medidas más drásticas.

3.1.2. Antiinfecciosos

Los pacientes con insuficiencia renal presentan una mayor incidencia de infecciones, con la particularidad de que algunos antibióticos son nefrotóxicos, pudiendo causar o agravar la insuficiencia renal.

3.1.2.1. Antibióticos aminoglucósidos

Entre un 5% y un 25% de los pacientes tratados con estos fármacos desarrolla algún tipo de nefrotoxicidad no oligúrica, incluso en presencia de niveles plasmáticos terapéuticos. El riesgo aumenta hasta un 50% en pacientes tratados durante dos o más semanas con estos fármacos. Existe una correlación lineal entre el aclaramiento de creatinina (Cl

cr) y la semivida de los aminglucósidos, que puede aumentar hasta 20-40 veces en pacientes anéfricos. El riesgo de nefrotoxicidad, que guarda relación con la concentración que el fármaco alcanza en la corteza renal, es (en sentido descendente): gentamicina > tobramicina > amikacina > estreptomicina – amikacina > estreptomicina.

Los aminglucósidos se eliminan sin biotransformar por filtración glomerular. Se reabsorben en el cepillo del túbulo proximal, donde se unen a fosfolípidos aniónicos y son transportados por endocitosis al interior de la célula. El acúmulo del fármaco favorece la salida de iones (K

+, Mg

2+, Ca

2+) y proteínas (

α

2– y

β

2-microglobulina, alanilaminopeptidasa y N-acetil-glucosamina) al medio extracelular. Los aminglucósidos se acumulan en vacuolas lisosomales y endosomales, (donde alcanzan concentraciones 10-50 veces superiores a las plasmáticas, así como en el aparato de Golgi, donde inhiben diversas enzimas (fosfolipasas, esfingomielinasa y ATPasas) y producen un acumulo intracelular de cuerpos mieloides, que pueden eliminarse en la orina. También alteran la función mitocondrial e inhiben la síntesis de diversos mediadores intracelulares, por ejemplo prostaglandinas, lo que ayuda a explicar la relación entre daño tubular y reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), inositol fosfatos y diacilglicerol.

La

gentamicina

puede producir nefrotoxicidad en pacientes con sepsis por Gram negativos asociada a un aumento en los niveles de Factor de Necrosis Tumoral

α

(TNF-

α

), de la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y de la interleucina 10 (IL-10). Sin embargo, la nefrotoxicidad producida por aminglucósidos es mínima en los túbulos distales y los glomérulos.

La insuficiencia renal aguda por necrosis tubular proximal aparece al cabo de 1-2 semanas de tratamiento. Cursa con un aumento de la excreción urinaria de varias enzimas tubulares (alanilaminopeptidasa, N-acetil-D-glucosamina – NAG – y fosfatasa alcalina), leve proteinuria y mantenimiento de la diuresi; no se observa oliguria, lo que se atribuye a que los aminglucósidos disminuyen la sensibilidad del epitelio del túbulo colector a la vasopresina. La determinación de la NAG en orina se puede utilizar para la detección temprana de los efectos tóxicos; también aparecen modificaciones en el sedimento urinario (leucocituria y cilindruria) y alteraciones tubulares proximales (desde la desaparición del borde en cepillo hasta la necrosis tubular aguda), que pueden asociarse a glucosuria, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. Finalmente, disminuye la TFG y aumentan los niveles plasmáticos de creatinina (

Neugarthen, 2016).

El riesgo de IRA es dosis-dependiente y aumenta con la dosis y duración del tratamiento, en ancianos, en pacientes con IRA previa, malnutrición, hipovolemia, deshidratación, hipopotasemia, choque séptico o que reciben otros fármacos nefrotóxicos (diuréticos del asa, ciclosporina, cisplatino, anfotericina, vancomicina), por lo que es importante que el paciente esté bien hidratado y vigilar la diuresis. Dado que la captación de los aminoglucósidos a nivel del túbulo proximal es saturable, el riesgo de nefrotoxicidad es menor cuando se administra una dosis alta única que cuando se administran dosis repetidas o se administran en infusión IV continua.

Tras la suspensión del tratamiento, la función renal se recupera de forma lenta (en semanas o meses) y completa en la mayoría de los pacientes; en otros evoluciona hacia una nefritis crónica. La semivida de los aminoglucósidos aumenta en pacientes con insuficiencia renal, lo que unido a su estrecho margen terapéutico hace recomendable reducir la dosis o prolongar el intervalo interdosis en función del Cl

cr y monitorizar sus niveles plasmáticos y la función renal periódicamente, ya que la nefrotoxicidad es dosis-dependiente. La hemodiálisis puede ser necesaria en algunos pacientes. Dado que la diálisis elimina un 20-50% de la dosis del aminoglucósidos, se debe añadir el antibiótico durante y tras cada sesión para mantener niveles plasmáticos adecuados.

3.1.2.2. Antibióticos betalactámicos

Se eliminan sin biotransformar por filtración glomerular y secreción tubular activa. Aunque la nefrotoxicidad directa es mínima, algunas penicilinas (meticilina, oxacilina o ampicilina) pueden producir nefritis tubulointersticial aguda por hipersensibilidad al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, particularmente en varones jóvenes. La nefrotoxicidad (nefritis tubulointersticial aguda, necrosis tubular aguda) descrita inicialmente con cefaloridina y cefalotina ha disminuido con las nuevas cefalosporinas (cefuroxima, cefoxitina) y es mínima con cefoperazona y ceftriaxona, que se eliminan fundamentalmente por vía biliar. El riesgo de nefrotoxicidad aumenta si se asocian a aminoglucósidos o diuréticos del asa. La nefrotoxicidad producida por los

β-lactámicos puede evitarse disminuyendo la dosis y/o aumentando el intervalo interdosis en pacientes que presenten un Cl

cr <50 mL/min y, aunque es reversible, un tratamiento corto con glucocorticoides acelera la recuperación de la función renal.

3.1.2.3. Otros antibióticos

La

vancomicina se elimina en un 90% por filtración glomerular y en pacientes con insuficiencia renal sus niveles plasmáticos aumentan marcadamente. La nefrotoxicidad producida por la vancomicina parece estar relacionada con una alteración en el transporte de cationes orgánicos a través de la membrana basolateral que afectaría la función mitocondrial y produce nefritis tubulointersticial aguda (

Bamgbola, 2016). Esta nefrotoxicidad disminuye cuando se ajustan las dosis según sus niveles plasmáticos, pero aumenta en presencia de deshidratación o insuficiencia renal y cuando se combina con otros fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos). La

teicoplanina también puede producir una nefritis tubulointersticial aguda.

La

colistina produce efectos nefrotóxicos en casi un 10% de los pacientes, principalmente tubulopatías y deterioro de la función renal no oligúrica. Suele manifestarse por acidosis tubular renal distal con poliuria e hipopotasemia. Las

fluoroquinolonas, particularmente las que se eliminan por vía renal (levofloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino y norfloxacino) pueden producir una nefritis tubulointersticial aguda, debiendo reajustarse su dosis en pacientes con insuficiencia renal. Por el contrario, las

sulfonamidas y la combinacion

trimetoprim-sulfametoxazol presentan un bajo riesgo de nefrotoxicidad; sin embargo, pueden producir nefritis tubulointersticial aguda por hipersensibilidad.

Por su parte, la mayoría de las

tetraciclinas se eliminan por filtración glomerular y su acumulo produce nauseas, vómitos y deshidratación, que agrava la insuficiencia renal; por eso, la doxiciclina y la minociclina, que se eliminan por vía biliar, son las tetraciclinas de elección en pacientes con insuficiencia renal. La utilización accidental o fraudulenta de medicamentos caducados con tetraciclinas puede producir un síndrome parecido al de Fanconi, ya que la degradación química de las tetraciclinas da lugar a productos nefrotóxicos.

Al igual que los betalactámicos, los antibióticos

macrólidos pueden producir una nefritis intersticial, aunque esta complicación es muy poco frecuente.

3.1.2.4. Antifúngicos

La

anfotericina produce insuficiencia renal aguda hasta en un 80% de los pacientes, como consecuencia de una acción vasoconstrictora a nivel de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes que reduce el flujo sanguíneo renal y la TFG, y a una acción toxica directa tubular distal, que produce diabetes insípida nefrogénica, acidosis tubular, nefrocalcinosis y una mayor excreción renal de Na

+, Mg

2+ y K

+, y posteriormente necrosis celular. El cuadro es parcialmente reversible tras la retirada del fármaco, pero debido a su prolongada semivida, la nefrotoxicidad puede persistir hasta 2 meses. Por este motivo, la anfotercina actualmente se utiliza exclusivamente en forma liposomal (

Abelcet®,

Amphocil®), que presenta un riesgo de nefrotoxicidad considerablemente inferior al del medicamento de formulación IV convencional. La anfotericina no es dializable, ya que se une en un 95% a las proteínas plasmáticas, por lo que debe administrarse solo al final de cada periodo de diálisis (

Hamill, 2013).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (Cl

cr <30 mL/min) no deben ser tratados con

itraconazol IV, ya que se formula con hidroxipropil-

β-ciclodextrina, que se elimina mediante filtracion glomerular.

3.1.2.5. Antituberculosos

La

rifampicina puede producir una nefritis tubulointersticial aguda de base inmunológica, cuya incidencia y gravedad aumentan si el fármaco se administra de forma intermitente o cuando el tratamiento se reanuda tras haber sido suspendido. Cursa con orinas oscuras, oliguria, proteinuria, mialgias, escalofríos, fiebre, cefaleas, erupción exantemática, dolor abdominal, vómitos y diarrea. El cuadro responde al tratamiento con glucocorticoides, pero muchos pacientes requieren diálisis. Por ello, en pacientes tuberculosos tratados con rifampicina se debe evitar las interrupciones del tratamiento y monitorizar periódicamente los niveles plasmáticos de creatinina, sobre todo en los 3 primeros meses, cuando las nefropatías son más frecuentes (

Chiba, 2013).

En pacientes con insuficiencia renal grave se recomienda prolongar el intervalo interdosis del

etambutol, por el riesgo de producir neuropatía óptica e hiperuricemia, y reducir la dosis de

isoniazida.

3.1.2.6. Antiparasitarios

La

pentamidina, utilizada en la profilaxis y el tratamiento de la neumonía por

Pneumocystis jiroveci en pacientes con sida, puede producir un aumento en los niveles plasmáticos de creatinina y urea que puede acabar en una necrosis tubular aguda en las 2 primeras semanas de tratamiento, hasta en un 25% de los pacientes (

Peters, 1994).

3.1.2.7. Antivirales

La nefrotoxicidad producida por los antivirales se asocia a defectos en los transportadores renales, alteraciones en la función mitocondrial y apoptosis. El

aciclovir, utilizado en infecciones por el virus del herpes simple de tipo 1 y 2 y de la varicela zóster, se elimina principalmente por vía renal y, por su baja solubilidad, puede precipitar a nivel intratubular obstruyendo el flujo urinario y producir en las primeras 24-48 horas inflamación intersticial, hematuria y necrosis tubular aguda en el 10-30% de los pacientes (

Izzedine, 2005), particularmente si existe deshidratación, una insuficiencia renal previa o se administra en forma de bolo IV a dosis altas (>500 mg/m

2). También produce insuficiencia renal no oligúrica reversible, que cursa con nauseas, dolor lumbar y hematuria. Por ello, se recomienda hidratar bien al paciente, acortar el tiempo de infusion IV del fármaco y evitar su asociación con otros agentes nefrotóxicos.

El

foscarnet, utilizado en infecciones por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos, se elimina de forma exclusiva por la orina. Con frecuencia, produce efectos nefrotóxicos, caracterizados por necrosis tubular proximal, nefritis intersticial, oliguria, hipocalcemia e hipofosfatemia. El

ganciclovir, un fármaco también utilizado en infecciones por citomegalovirus, se elimina en un 90% por vía renal, pudiendo producir casos de insuficiencia crónica por precipitación intratubular, por lo que su administración se debe acompañar de una hidratación adecuada durante el tratamiento.

El

tenofovir puede producir una tubulopatía proximal con acidosis, glucosuria, aminoaciduria e incluso diabetes nefrogénica. El

adefovir es un inhibidor de la transcriptasa inversa y la ADN-polimerasa, indicado por vía oral en el tratamiento de la hepatitis B. Aproximadamente, el 45% se elimina inalterado en la orina y su uso se asocia a alteraciones en los transportadores renales y la función mitocondrial, que conducen a disfunción en el túbulo renal proximal e insuficiencia renal aguda. Alteraciones en el transportador humano de aniones orgánicos (

hOAT1), localizado en la membrana basolateral de las células de los túbulos renales, son responsables de la secreción tubular del adefovir y pueden contribuir a la acumulación del fármaco en los túbulos renales proximales. La nefrotoxicidad se manifiesta por un aumento progresivo de creatinina plasmática e hipofosfatemia (

Viganò, 2011).

El

indinavir, un antirretroviral del grupo de los inhibidores de la proteasa utilizado en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), produce cristaluria por precipitación intratubular de cristales, nefrolitiasis e IRA obstructiva; esta reacción adversa es más frecuente en niños que en adultos. También puede producir nefritis tubulointersticial. Este cuadro también puede ser producido por el

atazanavir, otro antirretroviral inhibidor de la proteasa. Para prevenir esta nefrotoxicidad, se recomienda mantener una adecuada hidratación (2 a 3 L de agua al día) y una evaluación frecuente de la función renal y del sedimento urinario.

El

cidofovir, indicado en el tratamiento de retinitis por citomegalovirus en pacientes con sida, que se elimina casi en un 85% por vía renal. Se acumula en el túbulo proximal a través del transportador hOAT1, produciendo una insuficiencia renal aguda, precedida por glucosuria y proteinuria; también se han descrito nefritis tubulointersticial crónica y diabetes insípida. Para prevenir la lesión renal, se recomienda una adecuada hidratación y ajustar la dosis.

3.1.3 Fármacos cardiovasculares

Los

antagonistas del calcio producen vasodilatación renal e reducen la nefrotoxicidad producida por los radiocontrastes, la ciclosporina, los aminoglucósidos, la anfotericina o los quimioterápicos. A dosis >200 mg/día, la

hidralazina puede producir una glomerulonefritis reversible. Las

estatinas y el

gemfibrozilo pueden producir insuficiencia renal asociada a la presencia de rabdomiolisis. Además, el

clofibrato puede producir nefritis tubulointersticial aguda, estando contraindicado en pacientes urémicos, ya que puede producir una lesión irreversible. La

noradrenalina y la

dopamina (a dosis altas) producen vasoconstricción, hipoperfusión renal e insuficiencia renal aguda prerrenal.

3.1.3.1. Inhibidores del sistema renina-angiotensina

Cuando la perfusión renal disminuye, se produce una vasodilatación de las arteriolas aferentes mediada por prostaglandinas y una vasoconstricción de las arteriolas eferentes por acción de la AII, para mantener la perfusión renal y así conservar una tasa de filtración glomerular (TFG) adecuada. En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de un riñón único y en hipertensos con nefroesclerosis bilateral, la administración de un inhibidor de la enzima de conversión (IECA) o de un antagonista de los receptores AT

1 de la AII (ARA II) vasodilata selectivamente la arteriola eferente y disminuye la presión capilar glomerular y la TFG, pudiendo producir una insuficiencia renal aguda prerrenal reversible, asociada o no a oliguria, más frecuente en ancianos, pacientes con IR previa, insuficiencia cardiaca, hipovolemia, hiponatremia o tratados con ciclosporina o diuréticos (tiazidas o del asa). En estos pacientes, se debe empezar el tratamiento con dosis bajas de IECA o ARAII, que se aumentaran paulatinamente segun la tolerancia renal del paciente.

Muy raramente, los IECA (en particular el captopril) pueden producir nefropatía membranosa (asociada a proteinuria), nefritis tubulointersticial o necrosis tubular. Los inhibidores del SRAA pueden producir hiperpotasemia bien por inhibir la síntesis (IECA o ARAII) o los receptores de la aldosterona (espironolactona, eplerenona). En pacientes con función renal preservada, la hiperpotasemia es un fenómeno autolimitado, pero puede ser sintomática, e incluso mortal, en pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca grave, hipoaldosteronismo hiporreninémico, diabéticos o que reciben dosis altas de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de éste o un AINE.

3.1.3.2. Diuréticos

Con excepción de la espironolactona y la eplerenona, todos deben alcanzar la luz tubular para ejercer su acción. Para ello, deben ser filtrados por el glomérulo y secretados activamente a nivel proximal utilizando sistemas de transporte para ácidos (tiazidas y del asa) o bases (amilorida, triamtereno). La insuficiencia renal grave disminuye la absorción de los diuréticos tiazídicos y del asa, como consecuencia del edema de la mucosa digestiva, y su filtración por el glomérulo y el aumento de ácidos orgánicos endógenos reduce su secreción tubular. Como consecuencia, disminuyen los niveles tubulares de los diuréticos del asa, lo que exige a veces aumentar hasta 5-10 veces la dosis del diurético o combinar varios diuréticos para conseguir una diuresis efectiva.

Las

tiazidas, pero no los diuréticos del asa, pierden su efectividad cuando la TFG es <30 mL/min. A dosis altas, los diuréticos tiazídicos y del asa pueden producir una excesiva diuresis y natriuresis, que facilita la aparición de insuficiencia renal aguda prerrenal secundaria a hipoperfusión renal por deshidratación. También producen alcalosis metabólica, hipopotasemia e hipomagnesemia; además, los diuréticos del asa aumentan, mientras que las tiazidas reducen, la excreción renal de Ca

2+. El riesgo de nefrotoxicidad aumenta cuando se asocian a aminoglucósidos.

Los

diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, eplerenona, triamtereno) están contraindicados en presencia de insuficiencia renal grave, por la hiperpotasemia que producen. El triamtereno puede producir litiasis renal por cristales de oxalato cálcico. La acetazolamida puede precipitar y producir cristaluria y uropatía obstructiva.

3.1.3.3. Uricosúricos

El

alopurinol se biotransforma rápidamente en oxipurinol, un metabolito activo de semivida prolongada (15-30 horas) que se excreta por vía renal. El alopurinol puede producir nefritis tubulointersticial aguda e insuficiencia renal aguda posrenal, por lo que solo se debe utilizar en pacientes con artritis gotosa recurrente o nefrolitiasis por ácido úrico, pero no en aquellos con hiperuricemias asintomáticas.

3.1.4. Psicofármacos

El

litio

se filtra por el glomérulo; el 60% del litio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal y el 20% en el asa de Henle y en el túbulo colector. En tratamientos crónicos, el litio se acumula en el túbulo distal/colector y puede producir una IR que se acompaña de atrofia tubular, fibrosis intersticial con infiltrado leucocitario, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y diabetes insípida nefrogénica. La biopsia renal muestra vacuolización de las células epiteliales de los túbulos distal y colector que pueden desprenderse a la luz tubular formando cilindros (

Gitlin, 2016)

.

Además, el litio puede sustituir al Na

+ a nivel del intercambiador de Na

+/H

3O

+ en el túbulo proximal (NHE3), el intercambiador de Na

+/K

+/2Cl

– en la rama gruesa ascendente del asa de Henle (NKCC2) y el canal epitelial del túbulo colector cortical (ENaC). De hecho, la permeabilidad del ENaC por el litio es 1,5-2 veces mayor que su permeabilidad al Na

+. El litio puede producir natriuresis por alterar la regulación de la expresión de los canales ENaC en el túbulo colector cortical y por su capacidad para inhibir la capacidad de la aldosterona para aumentar la expresión del ENaC en la membrana apical de las células principales del túbulo colector. Por otro lado, el litio filtrado penetra a través de los canales ENaC y se acumula a este nivel ya que, a diferencia del Na

+, el litio no se transporta fuera de la célula a través de la ATPasa Na

+/K

+-dependiente.

El litio inhibe la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3), una enzima que controla el transporte de agua a través de las

acuaporinas de tipo 2 y de Na

+ a través de los ENaC. Como resultado de ambos efectos, la célula se vuelve menos sensible a los efectos de la vasopresina (mediados a través de las acuaporinas de tipo 2, lo que causa la diabetes insípida nefrogénica) y de la aldosterona (mediados a través de los canales ENaC) y el riñón pierde su capacidad para concentrar la orina, lo que produce poliuria y polidipsia en los pacientes.

Los pacientes con nefrotoxicidad por litio pueden exhibir signos de hipovolemia, incluyendo hipotensión ortostática, taquicardia y sequedad de boca. Se aprecian también signos de cardiotoxicidad (bloqueo de la conducción cardiaca, disfunción del nodo sinusal, aplanamiento de la onda T) y neurotoxicidad (confusión mental, cefalea, temblor, rigidez, hiperreflexia, hipertonía, disartria, fasciculaciones y convulsiones). En un principio, estos síntomas son reversibles, pero pueden llegar a ser permanentes en tratamientos crónicos.

Dado que presenta una semivida prolongada (12-27 horas), en ­pacientes con insuficiencia renal se deben reducir las dosis de litio y mantener sus concentraciones plasmáticas entre 0,6 y 1 mEq/L. El riesgo de nefrotoxicidad aumenta en pacientes con IR, hiponatremia o hipovolemia, ya que en estas condiciones disminuye la excreción renal y aumenta la reabsorción tubular de litio. La nefrotoxicidad puede prevenirse hidratando al paciente y manteniendo los niveles plasmáticos en rango terapéutico.

La

cocaína puede producir diversas formas de nefropatía, por ejemplo necrosis tubular aguda asociada a rabdomiolisis o nefritis intersticial alérgica, debido a los aditivos presentes en la formulación del

crack.

El

sevoflurano

, un anestésico general, puede alterar la capacidad del riñón para concentrar la orina. La nefrotoxicidad aumenta con la dosis o la duración de la anestesia y es atribuible a un incremento en los niveles plasmáticos de flúor inorgánico que lesiona el túbulo contorneado proximal interfiriendo con la reabsorción isosmótica que se produce a este nivel; inhibe la bomba de Na

+

y otros transportadores iónicos en la rama ascendente del asa de Henle, lo que disminuye la hiperosmolaridad medular renal y conduce a una insuficiencia poliúrica; y produce una vasodilatación de los

vasa recta

.

3.1.5. Antineoplásicos

Algunos fármacos antineoplásicos son nefrotóxicos. Por otro lado, la rápida y masiva destrucción de células tumorales puede conducir a una producción excesiva de ácido úrico. Para evitar la precipitación de éste en el túbulo, se recomienda mantener una diuresis ≥3 L/día y administrar alopurinol antes de iniciar el tratamiento antitumoral.

El

cisplatino se concentra en la medula renal, donde alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas y persiste durante 12 días. Produce, en el 25-35% de los pacientes, una insuficiencia renal aguda renal (necrosis tubular aguda y nefritis tubulointersticial) dosis-dependiente al cabo de 1-2 semanas de tratamiento (pero que puede detectarse incluso tras la primera dosis) que cursa con necrosis tubular proximal, proteinuria, hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia y, en tratamientos crónicos, con fibrosis intersticial. En ocasiones, la nefrotoxicidad es irreversible (

Dugbartey, 2016). Los mecanismos nefrotóxicos del cisplatino son:

• Toxicidad directa sobre los túbulos renales (visualización, dilatación tubular, picnosis), más marcada en las células tubulares proximales debido a la expresión de la gammaglutamil transferasa (GGT), que las hace más sensibles.
• Reacción inflamatoria mediada por NFKB (factor nuclear kappa B).
• Activación de la producción de especies reactivas de oxigeno (anión superóxido, peróxido de hidrogeno y radicales hidroxilo) en las células epiteliales renales, en cuyas mitocondrias se acumula, tanto por disminuir la actividad de diversas enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión S-transferasa), como los niveles celulares de glutatión. Las especies reactivas de oxigeno activan p53 y liberan citocromo C desde las mitocondrias al citoplasma, activando diversas caspasas, que conducen a la apoptosis de las células tubulares.

Los efectos nefrotóxicos se moderan administrando el fármaco a dosis <1 mg/kg/hora, hidratando al paciente y evitando su administración con otros fármacos nefrotóxicos. El tratamiento implica mantener la diuresis, administración de metilprednisolona, N-acetilcisteína y antioxidantes.

El

metotrexato se elimina por filtración y secreción tubular y se biotransforma en 7-hidroximetotrexato, que es aún más nefrotóxico. Ambos pueden producir una lesión tubular directa e insuficiencia renal aguda posrenal por precipitación intratubular. Estos cuadros mejoran aumentando la ingesta de líquidos y alcalinizando la orina, pero los niveles plasmáticos del fármaco y su metabolito no disminuyen por hemodiálisis.

La

mitomicina C produce proteinuria, necrosis arteriolar y lesiones glomerulares, y la

ciclofosfamida acidosis tubular renal. Entre las nitrosoureas, la

carmustina, pero no la fotemustina, puede producir nefritis tubulointersticial aguda, necrosis tubular aguda, glucosuria, acidosis renal y síndrome nefrótico, que obligan a suspender el tratamiento. La

ciclofosfamida produce hiponatremia secundaria a un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). También produce cistitis hemorrágica.

3.1.6. Inmunodepresores

La nefrotoxicidad es la principal reacción adversa de la

ciclosporina y ello es consecuencia de su capacidad para:

• Producir una marcada vasoconstricción intrarrenal, que disminuye el flujo sanguíneo renal y la TFG y puede producir una IRA prerrenal. Esta vasoconstricción se asocia a un aumento en la síntesis y liberación de renina (que activa el SRAA), tromboxano A

  2 y endotelina 1, y a una disminución de óxido nítrico, PGE

  2 y PGI

  2.

• Estimular la liberación de mediadores de la inflamación (TGF

  β1), que inducen la apoptosis de las células renales.

• Aumentar la expresión de

  osteopontina por las células renales, un factor quimiotáctico de macrófagos que, junto al TGF

  β1, facilita su infiltración en el intersticio y la fibrosis tubulointersticial.

• Inhibir la expresión de las

  acuaporinas

  1-4 y los transportadores de urea A

  2

  , A

  3

  y B, que participan en la concentración de la orina, lo que conduce a una menor reabsorción de agua y un aumento en la excreción de Na

  +

  .

• En pacientes

  receptores de trasplantes renales, la ciclosporina aumenta la expresión de

  receptores de tipo Toll 2 y 4 – los cuales forman parte del sistema inmunitario innato que reconoce patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos y estimula diversas respuestas inflamatorias – en los túbulos distales y las células mononucleares dentro del intersticio, lo cual conduce a una nefropatía crónica.

La ciclosporina puede producir necrosis tubular aguda, nefritis intersticial, esclerosis glomerular y fibrosis tubulointersticial que pueden ser irreversibles, así como acidosis metabolica, hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperfosfaturia. En biopsias renales, la tubulopatía toxica producida por la ciclosporina cursa con visualización tubular, presencia de megamitocondrias e inclusiones hialinas en el citoplasma de las células tubulares y aparición de microcalcificaciones tubulares (

Tolou, 2012).

La nefrotoxicidad producida por la ciclosporina es dosis-dependiente (aparece a dosis >1,8 g/kg al cabo de 6 meses) y es más marcada en pacientes con isquemia renal, hipertension grave o cuando se asocia a otros fármacos nefrotóxicos o que inhiben su metabolismo y aumentan sus niveles plasmáticos (verapamilo, diltiazem, ketoconazol, eritromicina, cimetidina, carbamazepina, etc.). Los

calcioantagonistas son muy efectivos frente a la nefrotoxicidad por ciclosporina, ya que inhiben la vasoconstricción aferente producida por la endotelina 1 y el tromboxano A2, el acumulo de Ca

2+ intravascular e intrarrenal durante la isquemia y la producción de radicales libres.

La administración crónica de tacrolimús también produce fibrosis intersticial renal. Para prevenir la nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimús, se recomienda monitorizar sus niveles plasmáticos y utilizar la mínima dosis efectiva.

3.1.7. Contrastes radiográficos

La nefrotoxicidad por contrastes aparece en un 1-20% de los pacientes y se caracteriza por un aumento en los niveles plasmáticos de creatinina ≥ 0,5 mg/dL o ≥ 25% sobre el valor previo en los siguientes 3 días de la inyección del medio de contraste, en ausencia de otra causa que explique el deterioro en la función renal. El riesgo de insuficiencia renal aguda es mayor en pacientes tratados con otros fármacos nefrotóxicos, mayores de 75 años, deshidratados, con mieloma múltiple, hepatopatías, nefropatía diabética, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, hipertensión arterial o hiperuricemia (

Stratta, 2012). Los contrastes se filtran por el glomérulo, pero no se reabsorben por el túbulo y pueden producir:

• Una marcada vasoconstricción que disminuye la tasa de filtración glomerular (TFG) como consecuencia de la liberación de endotelina 1, vasopresina y radicales libres que, además, inducen la apoptosis de las células renales, a la vez que disminuyen los niveles de PGI2.
• Obstrucción tubular, algo que se observa en pacientes con mieloma múltiple.
• Cambios osmóticos intrarrenales, apareciendo un aumento en la osmolaridad urinaria asociada a un marcado incremento en la excreción de Na

  + y agua, que aumenta la presión hidrostática intratubular y disminuye la TFG.

Si la disminución de la TFG es importante, la oliguria aparece rápidamente, alcanza su máximo al cabo de 2-5 días, pero la función renal se recupera en unas 2 semanas. Para prevenir la IRA, se recomienda utilizar contrastes hipoosmolares a la dosis más baja posible, hidratar previamente al paciente (soluciones salinas isotónicas o bicarbonato de sodio), monitorizar el Cl

cr administrar N-acetilcisteína (captador de radicales libres), calcioantagonistas o dopamina, aunque su valor no se ha demostrado de forma convincente. También se recomienda evitar la administración de AINE y diuréticos en las 24 horas que anteceden y siguen a su administración.

El

gadolinio forma parte de distintos complejos empleados como medios de contraste para la obtención de imágenes por resonancia nuclear magnética (RNM). Se han descrito cuadros de fibrosis sistémica nefrogénica asociados al empleo de estos contrastes, en personas >65 años, pacientes con una reducida TFG (<30 mL/min/1,73 m

2), nefropatía diabética, insuficiencia cardiaca congestiva, depleción de volumen o cuando se utilizan a dosis altas. Histológicamente, se observa un aumento de las células CD34+, células similares a los fibroblastos, histiocitos dérmicos y de fibras colágenas con depósitos marcados de mucina, principalmente en la dermis papilar en ausencia de infiltrado inflamatorio.

3.1.8. Fármacos que producen hiperpotasemia

Varios fármacos

pueden inducir hiperpotasemia, particularmente si se administran en pacientes con depleción de volumen (insuficiencia cardiaca y cirrosis), insuficiencia renal crónica grave (Cl

cr <30 mL/min), hipoaldosteronismo (ancianos, nefropatía diabética, acidosis tubular renal) o alteraciones en la homeostasis del potasio. Es importante evitar la administración de estos fármacos de forma concomitante a un paciente, ya que puede producir una hiperpotasemia sintomática, potencialmente mortal.

3.1.9. Fármacos para el aparato digestivo

En pacientes con insuficiencia renal, los

antiácidos que contienen aluminio, calcio o magnesio, aumentan los niveles plasmáticos de estos cationes. El hidróxido de aluminio se utiliza como quelante de fosfato en pacientes con insuficiencia renal e hiperfosfatemia. Se han descrito casos de nefritis tubulointersticial aguda con los

inhibidores de la bomba de protones, posiblemente porque, tras su unión a la membrana basal tubular, actuarían como un hapteno dentro de la membrana o del intersticio.

3.2. Efectos de la insuficiencia renal sobre la cinética de los medicamentos

La disfunción renal afecta de forma importante al perfil cinético de los fármacos. Sin embargo, no existe el mismo grado de evidencia científica relativa a esta influencia en todos los procesos farmacocinéticos.

La existencia de insuficiencia renal perturba la eliminación de los medicamentos que se eliminan fundamentalmente por esta vía, y esto conlleva un riesgo incrementado de la toxicidad asociada a los mismos. Ejemplo de ello son los antifúngicos azólicos: el itraconazol, el posaconazol y el voriconazol son metabolizados en el hígado, por lo que no es preciso reajustar su dosis; sin embargo, el fluconazol se elimina mayoritariamente inalterado por vía renal, por lo que debe prolongarse el intervalo interdosis o ajustar la dosis al grado de insuficiencia renal del paciente.

Los antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos fenotiazínicos, fenitoína, valproato, carbamazepina, levodopa y bromocriptina pueden administrarse a las dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal, ya que se eliminan biotransformados por vía renal. Las benzodiazepinas también pueden administrarse a las dosis habituales, pero se prefieren las de semivida muy corta (brotizolam, midazolam y triazolam) para facilitar el descanso nocturno.

Respecto a la

absorción de fármacos que son administrados por vía oral, no está muy estudiado para los pacientes con insuficiencia renal; sí se ha demostrado que, con respecto a la velocidad de absorción, los enfermos con disfunción renal grave presentan unos valores de temporales de la concentración plasmática máxima (T

máx) superiores, debido a una reducción en el vaciado gástrico o simplemente a una prolongación de la semivida biológica de eliminación del fármaco. Estos cambios que se producen en el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo (ABC;

Area Under Curve, AUC) pueden no ser debidos únicamente al proceso de absorción, sino también a la alteración del aclaramiento plasmático y del volumen de distribución. Los fármacos que experimentan un metabolismo presistémico significativo, tanto a nivel intestinal como hepático, presentan una

biodisponibilidad oral entre baja y moderada; sin embargo, en el caso de pacientes con disfunción renal, debido a la reducción en la eliminación presistémica, se consigue un incremento en la biodisponibilidad oral (

González, 2010).

También hay que tener en cuenta que algunos pacientes pueden estar polimedicados, por lo que alguno de los fármacos puede alterar la absorción de otro administrado simultáneamente. Por ejemplo, la hiperfosfatemia es un importante componente de los pacientes con enfermedad renal crónica. En este sentido, el consumo de medicamentos a base carbonato de lantano o de otros que contengan como excipiente carbonato de calcio puede favorecer la interacción de estas sustancias con las fluoroquinolonas en el tracto gastrointestinal, reduciendo así la absorción de estas últimas.

Una vez absorbido el fármaco, la presencia de una disfunción renal también puede afectar al proceso de distribución. Por ejemplo, la

unión a las proteínas plasmáticas de muchos fármacos de naturaleza ácida se encuentra disminuida en este tipo de pacientes. Algunos mecanismos que se proponen para explicar este hecho incluyen la hipoalbuminemia, acumulación de sustancias endógenas que desplazarían a los fármacos de sus sitios de unión a la albúmina o un cambio conformacional de los sitios de unión a la molécula de albúmina. Asimismo, los fármacos de naturaleza básica, que en general presentan una mayor afinidad por la

α

1-glicoproteína ácida, a veces también se unen a la albúmina y a lipoproteínas. Por tanto, aunque la unión a las proteínas plasmáticas de estos fármacos parece no estar afectada en los pacientes con insuficiencia renal crónica, sí puede verse incrementada para algunos fármacos, como disopiramida, debido a que esta glicoproteína se encuentra elevada en determinados pacientes, como los trasplantados renales y los sometidos a hemodiálisis. La repercusión más importante que conllevaría la reducción en la unión a las proteínas plasmáticas sería el incremento en el aclaramiento plasmático total del fármaco, lo cual no debe ser malinterpretado como un incremento en la capacidad del paciente para eliminar el fármaco.

Otro parámetro de distribución que se ve afectado en este tipo de pacientes es el

volumen de distribución (Vd), que se ve incrementado en pacientes con disfunción renal grave, como consecuencia de una sobrecarga de líquido, disminución en la unión a las proteínas plasmáticas o tisulares. No obstante, hay fármacos que experimentan el fenómeno contrario, mostrando volúmenes de distribución reducidos en comparación con el individuo sano. Tal es el caso de digoxina y el etambutol, probablemente debido a una reducción en la unión tisular.

Hay claras evidencias de que la insuficiencia renal no sólo altera la

eliminación renal, sino también la disposición no renal de los fármacos que son extensamente metabolizados por el hígado. Respecto a la función renal y dependiendo de la etiología de su disfunción, se afecta de distinta forma la histología normal de los glomérulos y los túbulos renales. Sin embargo, según la hipótesis de la

nefrona intacta, se asume que todos los segmentos de una nefrona defectuosa se afectan por igual; como consecuencia de ello, se asume también que, independientemente del proceso de excreción (filtración, secreción y reabsorción), la pérdida de la función excretora en un riñón enfermo puede cuantificarse midiendo la función glomerular, mediante el aclaramiento de creatinina. Por otra parte, haciendo referencia a los procesos de eliminación por vías no renales, incluso los fármacos que se eliminan por mecanismos no renales pueden acumularse en los pacientes con disfunción renal si no se establece un ajuste de dosis adecuado. La reducción en la actividad enzimática de metabolización puede ser, en algunos casos, la responsable de la disminución en el aclaramiento, como se ha demostrado ampliamente para el ketoprofeno y el imipenem, entre otros. La acumulación de toxinas urémicas en el caso de fallo renal crónico parece estar implicada en estas alteraciones de la actividad enzimática, donde se ven afectadas, además del sistema del P450, otras enzimas como N-acetiltransferasas y las glucuronidasas.

Los sistemas de transporte también ejercen un impacto significativo en la eliminación de algunos fármacos. Los

sistemas transportadores en el riñón juegan un papel importante en la excreción de xenobióticos; por tanto, la inhibición competitiva de estos sistemas por la coadministración de fármacos puede causar interacciones medicamentosas importantes, como la existente tras la coadministración de probenecid y cefalosporinas, que eleva los niveles plasmáticos de estas últimas. Con el desarrollo de la disfunción renal, se ha demostrado que existe un descenso en la secreción renal de iones orgánicos, mediados por

transportadores de aniones (

OAT) y

de cationes (

OCT), lo que puede desembocar en cambios clínicos importantes en la eficacia y toxicidad de los fármacos, como los que se producen tras la administración de atorvastatina. Una consecuencia del fallo renal crónico es la acumulación en el organismo de productos de desecho que normalmente se excretan por vía renal, como urea, hormona paratiroidea y citocinas. Estos productos, conocidos como toxinas urémicas, afectan a los pacientes manifestándose con diversa sintomatología, como disfunción plaquetaria, hipertensión, fallo cardiaco, neuropatía, irregularidades en la función tiroidea, descenso de la secreción tubular de iones orgánicos e inhibición del metabolismo hepático (

Schwenk, 2016).

Algunos fármacos pueden alcanzar altas concentraciones en la luz del túbulo e incluso precipitar a este nivel produciendo la obstrucción del flujo urinario. El

pH urinario determina la solubilidad de los fármacos y los cambios del pH urinario facilitan que algunos de ellos se conviertan en sustancias menos solubles, formando un precipitado que puede obstruir el túbulo renal.

Otro fenómeno que ocasiona la existencia de insuficiencia renal es la

acumulación de metabolitos activos, especialmente conjugados polares como glucurónidos y sulfatos. Así ocurre con la morfina, causando en el paciente efectos tóxicos, como depresión respiratoria e hipotensión. También en este caso están implicados los sistemas de transporte del fármaco con relación a su toxicidad en los pacientes con disfunción renal. La morfina 6-glucurónido, en pacientes con función renal normal, no atraviesa la barrera hematoencefálica; en cambio, en pacientes sometidos a hemodiálisis, los niveles plasmáticos de este metabolito se incrementan considerablemente, así como en el fluido cerebroespinal, modulados por la glicoproteína P y otros transportadores que controlan su entrada a nivel cerebral.

La insuficiencia renal induce

alteraciones metabólicas que también pueden modificar la cinética de los medicamentos, como es la

acidosis urémica, causante de que estos pacientes sean más sensibles a los efectos depresores de los barbitúricos (fenobarbital, tiopental), ya que aumenta su forma no ionizada facilitando su paso al sistema nervioso central y la incidencia de reacciones adversas centrales.

Aunque tan solo representan el 0,5% del peso corporal, los riñones reciben el 25% del volumen minuto cardiaco y, debido a la gran densidad capilar que contienen, la superficie de contacto de vasos y nefronas con los fármacos es muy extensa. Algunos fármacos pueden producir efectos hemodinámicos (vasodilatación, vasoconstricción, hipotensión, hipovolemia), que afectan significativamente al flujo sanguíneo renal y a la tasa de filtración glomerular (TFG).

La insuficiencia renal que cursa con hipovolemia aumenta la respuesta a los vasodilatadores (IECA, ARAII, calcioantagonistas, nitroprusiato sodico y

α– y

β-bloqueantes), por lo que el tratamiento deberá iniciarse con dosis bajas de estos fármacos para evitar la aparición de hipoperfusión renal y reducción adicional de la TFG. Por otra parte, el nitroprusiato no debe infundirse a dosis superiores a 2 μg/kg/min ni durante más de 48 horas, ya que su metabolito, el tiocianato, se elimina lentamente por vía renal (semivida: 3 días) y puede producir cuadros de intoxicación, con náusea, delirio, confusión y psicosis (

Tamargo, 2012).

En pacientes con insuficiencia renal disminuyen los requerimientos de insulina (ya que el riñón biotransforma la insulina) y aumenta el riesgo de hipoglucemia producida por insulina o sulfonilureas y de acidosis láctica producida por la metformina. En pacientes con un aclaramiento de creatinina (Cl

cr) < 30 mL/min se debe evitar las sulfonilureas con eliminación predominantemente renal, como la glibenclamida o la glimepirida, que dan lugar además a metabolitos activos que también son de eliminación renal. Tampoco deben emplearse la acarbosa o el miglitol, ya que sus concentraciones plasmáticas pueden duplicarse en insuficiencia renal grave. La nateglinida exige un reajuste de la dosis en estos pacientes si están sometidos a hemodiálisis, ya que los niveles plasmáticos del fármaco se ven reducidos en estos casos. En pacientes con insuficiencia renal son preferibles la gliquidona (se elimina únicamente en un 5% por vía renal), la pioglitazona, la repaglinida y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (sitagliptina, etc.).

4. El papel del farmacéutico

La función asistencial del farmacéutico en el ámbito de la insuficiencia renal se dirige fundamentalmente en dos direcciones complementarias: prever y, en su caso, evitar o limitar los efectos potenciales que la insuficiencia renal puede producir sobre la farmacocinética de los medicamentos que pueda estar utilizando o vaya a utilizar el pacientes, y reducir o evitar los potenciales efectos nefrotóxicos que tienen determinados medicamentos.

Muchos fármacos pueden producir efectos nefrotóxicos. De hecho, los fármacos son responsables hasta de un 25% de las hospitalizaciones por insuficiencia renal aguda (IRA) en la población general y este porcentaje puede llegar hasta el 66% en la población anciana. La asociación de fármacos nefrotóxicos es una de las causas más frecuentes de nefrotoxicidad iatrogénica.

Puesto que la nefrotoxicidad es en la mayoría de los casos dosis-dependiente, es necesario ajustar las dosis en

pacientes con

insuficiencia renal mediante una reducción de las mismas y/o prolongando el intervalo entre dos dosis, siempre de acuerdo con los valores de la tasa de filtración glomerular (TFG) o del aclaramiento de creatinina (Cl

cr). En la medida de lo posible (habitualmente en entornos hospitalarios con servicios especializados), es conveniente monitorizar los niveles plasmáticos de aquellos fármacos nefrotóxicos que presentan un estrecho margen terapéutico y se eliminan por vía renal (ciclosporina, antibióticos aminoglucósidos, etc.). En este caso, es necesario conocer en qué momento se toma la muestra, si los valores corresponden al fármaco total o a la fracción libre, no unida a proteínas plasmáticas, y si se incluyen o no sus metabolitos activos que, en ocasiones, pueden ser los responsables de la nefrotoxicidad. No obstante, en algunos pacientes la nefrotoxicidad depende de la idiosincrasia del individuo; en este caso, el riesgo puede reducirse si se reconocen precozmente los signos de nefrotoxicidad.

Son numerosos los fármacos (y sus metabolitos activos) se eliminan, total o parcialmente, por vía renal, alcanzando a este nivel altas concentraciones. La insuficiencia renal disminuye el aclaramiento y prolonga la semivida de dichos fármacos (y metabolitos activos), por lo que en estas circunstancias el riesgo de toxicidad (renal y de otro tipo) aumenta y, en no menor medida la de que se produzcan interacciones clínicamente relevantes. La utilización de estos fármacos exige, por tanto, tomar diversas precauciones para prevenir la aparición o reducir la gravedad de la nefrotoxicidad, que se resumen en la Tabla 1 (

Tamargo, 2012).

Dado que los

antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) son los fármacos más consumidos por la población general y uno de los grupos que con mayor frecuencia producen nefrotoxicidad, es necesario identificar en el historial farmacoterapéutico del paciente si su uso corresponde a una prescripción médica o es el resultado de la automedicación y, en cualquier caso, someterlo a la consideración del médico.

La nefrotoxicidad inducida por AINE puede prevenirse si se utilizan en dosis bajas, corrigiendo la hipovolemia (hidratando al paciente) y las alteraciones electrolíticas si las hubiera, evitando su administración con otros fármacos nefrotóxicos e interrumpiendo el tratamiento si aparecen signos de insuficiencia renal aguda. Sin embargo, la dosificación de un AINE en función de parámetros farmacocinéticos no evita la nefrotoxicidad, ya que se acumulan a nivel de la médula renal. En pacientes con insuficiencia renal, se debe evitar el ácido acetilsalicílico y otros AINE potentes, ya que aumentan el riesgo de hemorragias.

Las precauciones para evitar la aparición de efectos nefrotóxicos fue condensarse en las siguientes:

1. Conocer qué fármacos son nefrotóxicos y el tipo de nefropatía que producen, a fin de poder identificar rápidamente los síntomas característicos

2. Valorar si existe otro fármaco de similar eficacia, con menor riesgo de nefrotoxicidad



3. Identificar y corregir, si es posible, los factores de riesgo que facilitan la aparición de nefrotoxicidad inducida por fármacos: dosis, edad >65 años, depleción de volumen (hipovolemia, deshidratación), obesidad, exposición a fármacos nefrotóxicos, diabetes, insuficiencia cardiaca, sepsis, insuficiencia renal previa (tasa de filtración glomerular <60 mL/min/1,73 m

   2)

4. Si es necesario emplear un fármaco con potencial nefrotóxico,

   realizar controles periódicos de la función renal (tasa de filtración glomerular, aclaramiento de creatinina), la diuresis y la eliminación renal de Na

   + y K

   +

5. Ajustar las dosis del fármaco según la tasa de filtración glomerular para evitar su acumulación: reducir la dosis o prolongar el intervalo interdosis.

Por todo lo anterior, parece evidente que la

estimación de la tasa de filtración glomerular en los informes de los laboratorios clínicos puede contribuir a evitar el posible efecto iatrogénico derivado de una prescripción inadecuada de fármacos, tanto en atención primaria como hospitalaria.

En este sentido y con el fin de analizar, la prevalencia de insuficiencia renal crónica en pacientes ancianos y su efectos pobre la prescripción farmacéutica en atención primaria, se llevó cabo un estudio retrospectivo observacional (

Peña, 2009) en cuatro centros de salud de la provincia de Huesca, sobre 4.014 pacientes mayores de 65 años seleccionados aleatoriamente. Tras estimar el filtrado glomerular, se registraron los fármacos potencialmente perjudiciales prescritos de modo agudo o crónico a los pacientes con insuficiencia renal crónica no diagnosticada previamente durante 12 meses. Los resultados mostraron que el 21,2% de los pacientes presentaba insuficiencia renal crónica, y un 10,1% (el 12,8% de las mujeres y el 6,44% de los varones) insuficiencia renal oculta (no diagnosticada anteriormente). En estos últimos, la media de principios activos prescritos por paciente/año fue 11 (varones 10, y mujeres 11). Un número considerable de estos pacientes recibió tratamiento con fármacos potencialmente perjudiciales dada su función renal, en especial los AINE, que representaron el 61% de todos los casos; asimismo, un 73% estuvo expuesto a fármacos que pueden favorecer la hiperpotasemia.

Son muy numerosas las publicaciones relativas a la

atención farmacéutica en pacientes con insuficiencia renal, tanto en el ámbito ambulatorio como en el hospitalario. Citaremos algunos ejemplos representativos de ellos, a título de muestra.

Con el fin de valorar los resultados de un programa de ajuste posológico en pacientes hospitalizados con enfermedad renal, describir los medicamentos mayoritariamente implicados y determinar el grado de aceptación de la intervención farmacéutica realizada, se llevó a cabo un estudio prospectivo, de intervención no aleatorizada, de 15 meses de duración en pacientes hospitalizados con función renal alterada (creatinina sérica >1,4 mg/dL) y en tratamiento con medicamentos que precisan ajuste en insuficiencia renal (

Devesa, 2012).

Se identificaron un total de 384 pacientes de los que 341 presentaban un aclaramiento de creatinina entre 10-50 ml/min, revisándose un total de 2.807 medicamentos prescritos; de éstos, 2.052 no requerían ajuste posológico en insuficiencia renal y otros 508 sí lo requerían pero estaban correctamente ajustados. Por el contrario, 247 prescripciones (8,8%) eran susceptibles de un ajuste posológico que no se hizo, de las cuales 164 (5,8%) era necesario un ajuste posológico concreto. Se realizaron recomendaciones posológicas en 200 ocasiones, aceptándose por el médico un total de 131 de ellas (66%).

En el caso de la prescripción de medicamentos en pacientes ingresados en los

servicios hospitalarios de urgencia

, también hay datos muy reveladores. Así un estudio longitudinal y prospectivo (

Arrabal, 2014

) evaluó las características de las intervenciones farmacoterapéuticas relacionadas con la adecuación de la posología de los medicamentos en los pacientes con insuficiencia renal crónica que ingresaron en un hospital a través de un servicio de urgencias de 10 meses, seleccionándose aquellos que tenían valores menores de 50 ml/min/1,73 m

2

(3,4%) y algún medicamento pautado susceptible de ser ajustado. Se registraron 221 intervenciones en el estudio, siendo la más frecuente la reducción de dosis (65,6 %), de las que dos de cada tres fueron aceptadas por el médico, siendo el grupo de antiinfecciosos el que mayor número de intervenciones (57,5 %) supuso.

Bibliografía