Resumen

Este artículo y los siguientes estarán dedicados a la descripción de las principales plantas medicinales con actividad expectorante, ampliamente utilizadas en el tratamiento de afecciones del árbol respiratorio. Hay que tener en cuenta que muchas especies vegetales no tienen solo esta actividad si no que pueden ser además antitusígenas, antisépticas, antiasmáticas, etc. Este primer artículo se dedica a la hiedra.

Según la Real Academia de la Lengua Española, expectorante es cualquier sustancia o medicamento capaz de hacer expectorar (del latín expectorāre; de ex- ‘fuera de’ y pectus, –ŏris ‘pecho’), acción consistente en “arrancar y arrojar por la boca las flemas y secreciones que se depositan en la faringe, la laringe, la tráquea o los bronquios”, como consecuencia de diferentes estados patológicos o estados irritativos.

En condiciones normales las células submucosas y calciformes de las vías respiratorias producen moco cuya función es lubricar y mantener húmedo el epitelio de las vías aéreas, así como contribuir a la eliminación de partículas extrañas que acceden a través de la respiración. Este moco está constituido por mucinas, péptidos glicosilados de elevado peso molecular que una vez excretados por las células calciformes se hidratan incrementando considerablemente su volumen (600 veces).

La estructura ciliar del epitelio respiratorio, a través del batido ciliar, promueve la propulsión del moco flotante hacia el exterior, para lo cual es necesario que exista un fino equilibrio entre el volumen y composición del moco situado en forma de capa en la luz de la vía área y el volumen de líquido periciliar, capa acuosa de baja resistencia donde se baten los cilios, sobre la que se dispone la capa de moco. El conjunto constituido por el moco y la capa de líquido periciliar constituye la capa de líquido superficial de la vía aérea.

Procesos irritativos o inflamatorios ya sean de tipo agudo (debidos a sustancias irritantes, alergias o infecciones de vías respiratorias) o de tipo crónico (enfisema, tuberculosis, bronquiectasia, cáncer), inducen un incremento excesivo en la producción de moco provocando su acumulación y el incremento de su viscosidad y, por ello, dificultando su eliminación normal lo que facilita la colonización bacteriana. Este proceso conduce a la obstrucción de las vías aéreas impidiendo la respiración normal y generando tos productiva.

En estas ocasiones se hace necesario recurrir a sustancias mucoactivas capaces de fluidificar el moco acumulado disminuyendo su viscosidad (mucolíticos); incrementar el volumen secretado y favorecer su hidratación (expectorantes); acelerar los movimientos ciliares, facilitando la expulsión de las flemas hacia la faringe y por ello su expulsión por la boca o reduciendo la adherencia (mucocinéticos); y de disminuir la hipersecreción de moco (antiinflamatorios y broncodilatadores anticolinérgicos). No obstante, los mecanismos de acción de estos fármacos no están perfectamente clarificados.

Los expectorantes naturales facilitan la eliminación del moco por vía directa al incrementar su volumen e hidratación y por ello su fluidez; y por vía refleja debido a sus propiedades irritantes que activan el movimiento ciliar y promueven una tos productiva de mayor eficiencia.

No obstante, junto a la recomendación de la toma de preparados con acción expectorante ya sean de origen natural o de síntesis, conviene recomendar la aplicación de medidas higiénicas como por ejemplo la ingestión de gran cantidad de líquidos que favorezca también la hidratación del moco, evitar cambios bruscos de temperatura para prevenir procesos infecciosos o no utilizar antitusígenos que eliminarían la tos productiva.

HIEDRA

Las hiedras, pertenecientes al género Helix de la familia Araliaceae, son plantas trepadoras, vigorosas, perennes, leñosas, que pueden alcanzar los 30 m de longitud. Se encuentran por lo general en lugares de ambiente húmedo, en zonas boscosas, en barrancos, sobre troncos de árboles, rocas o muros y en ocasiones tapizando el suelo. La hiedra común (Hedera helix L.) es originaria de Europa, África del norte y Asia, pero está distribuida en diferentes partes del mundo. Ha formado parte de la iconografía vegetal a lo largo de los siglos (griegos, romanos, etc.). En el Cristianismo se consideró símbolo de la inmortalidad y regeneración del alma.

En la Península Ibérica se encuentran dos especies originarias de Marruecos (Hedera maroccana McAllister) y de Argelia (H. algeriensis Hibberd) que son ampliamente utilizadas con fines ornamentales. En algunas zonas es considerada especie invasiva.

Se han descrito 14 taxones diferentes, no obstante, debido a la escasez de elementos diagnósticos y a la gran variabilidad inter- e intraespecífica, en zonas geográficas de contacto aparecen individuos con características intermedias. Parece ser que la especie que se emplea como fuente de la droga, Hedera helix, se subdivide en tres variedades botánicas: var. baltica, var. helix y var. hibernica.

Flora Ibérica incluye: Hedera helix L. con dos subespecies H. helix subsp. helix L. y Hedera helix subsp. rhizomatifera McAllister; Hedera hibernica (G. Kirchn.) Bean; y Hedera maderensis con una subespecie H. maderensis subsp. iberica McAllister.

La Real Farmacopea Española (5ªed.) define la hiedra como las “hojas desecadas, enteras o cortadas, de Hedera helix L., recolectadas en primavera” indicando que debe contener al menos un “3,0 por ciento de hederacósido C (C59H96O26; Mr 1221)” respecto a la droga desecada.

Las hiedras por lo general poseen tallos ramificados, a veces rizomatosos, con dos tipos de ramas: estériles y fértiles. Las ramas jóvenes estériles son las encargadas de la función trepadora para lo cual disponen de raíces adventicias. Las fértiles o ramas adultas se encargan de cubrir la superficie escalada.

En la mayoría de los taxones se observa un indumento de densidad variable dependiendo de la especie, tipo de rama y edad de la planta. Son abundantes en ramas estériles y caedizos en ramas fértiles adultas. Se trata de tricomas pluricelulares, estrellados (multidireccionales), en ocasiones soldados en la base y coloreados.

Atendiendo a la descripción incluida en Flora Ibérica, la especie oficinal Hedera helix L. se caracteriza por presentar ramas jóvenes estériles rectas o serpenteantes, de color verde-pardo a rojizo, en ocasiones rizomatosas. Con hojas anchas (4 cm de largo y 10 cm de ancho) separadas por entrenudos, lobuladas (3 a 7 lóbulos triangulares), cordiformes, palmeadas o hastadas, con margen revoluto, a veces ondulado, de color verde intenso oscuro en el haz, más claro y grisáceo en el envés, con nerviación de color verde o blanquecino, a veces prominente presentando forma de quilla. El peciolo también es de color verde parduzco a rojizo. Las ramas fértiles presentan hojas enteras, elípticas u ovadas, a veces lanceoladas y raramente obovadas u oblongas, también separadas por entrenudos algo más cortos que en el caso de las ramas estériles. El limbo es igualmente de color verde oscuro, pero en este caso las nerviaciones son verdosas y poco prominentes. Las flores se disponen en umbelas. Poseen pétalos deltoideos de color verde amarillento, sépalos triangulares castaños, estambres con filamentos de color amarillo verdoso y anteras de igual color. Los frutos son bacciformes, subglobosos, de color verde oscuro a negros. Las semillas, en número de 2 a 5 son reniformes de color castaño. En esta especie los pelos, ausentes en hojas viejas, son estrellados, multidireccionales, rara vez rotados, estipitados (pediculados) o en ocasiones sésiles, con 4 a 8 radios irregulares soldados en su parte inferior (10 a 40%), de color blanquecino y brillantes. Las hojas de las ramas estériles son las que constituyen la droga.

Las hojas de hiedra contienen saponósidos triterpénicos pentacíclicos (2,5-8%), la mayor parte bidesmosídicos, es decir con dos cadenas osídicas unidas a la genina. Estos compuestos se conocen como hederasaponinas B a I, siendo mayoritaria la hederasaponina C o hederacósido C, derivada de la hederagenina, que puede llegar a alcanzar un contenido de hasta un 7% dependiendo de la época del año. En menor concentración se encuentra la alfa-hederina y el glucósido en 3 de la hederagenina, monodesmósidos que pueden formarse durante el proceso de desecado a partir del hederacósido C. Contiene también flavonoides (quercetina y kenferol, y sus derivados), ácidos fenólicos, fitosteroles, poliacetilenos (falcarinol, didehidrofalcarinol, falcarinona, etc.), cumarinas y una pequeña proporción de aceite esencial.

La hiedra se ha utilizado tradicionalmente desde la antigüedad, ya Dioscórides e Hipócrates mencionaron sus propiedades. En diversos países se ha empleado como antiparasitaria, antihelmíntica, antidepresiva, antidiabética, depurativa, localmente en forúnculos, etc. Las decocciones de sus hojas se emplearon durante el siglo XIX para tratar los resfriados.

Mediante diversos estudios se ha comprobado su actividad antioxidante, antiespasmódica, antiinflamatoria, secretolítica, broncodilatadora, antiasmática, antimicrobiana, antihelmíntica y antitumoral. Los ensayos in vitro, en animal y clínicos se han llevado a cabo con extractos de las hojas.

La actividad antiespasmódica y broncodilatadora de los extractos de hiedra y de algunos de sus componentes aislados, se ha comprobado en numerosos ensayos in vitro. Uno de los primeros se realizó sobre íleon aislado de cobaya efectuándose un fraccionamiento biodirigido del extracto, resultando una actividad antiespasmódica significativa tanto para las saponinas como para los compuestos fenólicos, aunque teniendo en cuenta que las primeras se encuentran en mayor concentración en el extracto, serán en mayor medida responsables de la actividad de la droga. En este ensayo las saponinas más activas fueron alfa-hederina y hederagenina.

El efecto broncodilatador se ha estudiado en diversos modelos experimentales y se responsabiliza del mismo a la alfa-hederina. Este compuesto previene la internalización de receptores beta2-adrenérgicos en la superficie de las células musculares lisas bronquiales y alveolares tipo II, por tanto se favorece la activación de los receptores beta2-adrenérgicos y con ello un aumento de la broncodilatación y la secretolisis.

Mediante estudios de imágenes en células vivas y espectroscopía de correlación de fluorescencia, se comprobó que la internalización del receptor beta2 por estimulación con terbutalina, agonista específico beta2, era inhibida por pre-incubación de las células (HEK293 transfectadas) con alfa-hederina (1 µM) durante 24 horas, lo que no ocurrió con hederacósido C ni con hederagenina. Por otra parte, el pre-tratamiento de células HASM (human airway smooth muscle) con alfa-hederina (1 µM) durante 24 horas, originó un incremento de los niveles intracelulares de AMPc de un 13,5±7,0% en condiciones de estimulación con forscolina/terbutalina; hederacósido C y hederagenina no influyeron en dichos niveles. El hederacósido C se puede considerar, por tanto, como un pro-fármaco ya que se transforma, por acción de las esterasas, en alfa-hederina.

Un ensayo in vivo demostró que el extracto etanólico de hiedra (50 mg/kg), es capaz de inhibir significativamente la broncoconstricción inducida en cobayas por inhalación de ovoalbúmina o de factor de activación plaquetario, de manera dosis-dependiente.

Las propiedades expectorantes, reconocidas desde siempre, han sido sin embargo poco estudiadas, encontrándose muy escasa investigación sobre dicha actividad. Una de las publicaciones evalúa la actividad expectorante junto con la antitusígena, pero de una mezcla de extractos de hoja de H. helix (percolación con etanol al 30% durante 6 horas) y Coptis chinensis Franch (Rhizoma coptidis) (butanol saturado de agua a 80 ºC, durante 5 y 3 horas, sucesivamente). El efecto expectorante se evaluó mediante el método de secreción traqueal de rojo fenol en ratones y el antitusígeno, mediante la técnica de inhibición de la tos inducida por aerosol de ácido cítrico en cobayas. El efecto de la mezcla, en ambas actividades, fue superior al conseguido por cada uno de los extractos aislados y siempre, dosis-dependiente. La mayor eficacia se consiguió con la relación 3:1 de los extractos de hiedra y rhizoma coptidis, respectivamente. El extracto de hiedra contiene alrededor del 10% de saponinas y tradicionalmente se ha pensado que la actividad expectorante de estos compuestos, era mediada por la mucosa gástrica, por estimulación refleja de las glándulas mucosas de los bronquios a través de la vía parasimpática. Esto para algunos autores es discutible, pero lo que si se conoce, como ya se ha comentado, es que alfa-hederina inhibe la inactivación de receptores beta2 en pulmones y bronquios, por ello es posible que existan más receptores funcionales en la superficie de las células y la adrenalina presente puede tener un efecto mayor.

Respecto a la actividad antiinflamatoria del extracto de las hojas de hiedra y de las saponinas aisladas, se ha estudiado principalmente en modelos experimentales in vivo. En un ensayo in vitro se ha observado que un extracto seco registrado, (EA 575® [5-7,5:1; etanol 30% (m/m)] con el que se han realizado gran parte de los ensayos clínicos), disminuye significativamente la liberación de IL-6 inducida por LPS en macrófagos murinos, de forma dosis-dependiente.

En animal, un extracto bruto de las hojas parece ser más eficaz en un modelo experimental de inflamación aguda que un extracto purificado, enriquecido en saponinas, mientras que este último es más eficaz en inflamación crónica. Sobre la relación estructura química-actividad, parece probable que los azúcares en C3 y el resto ram7-glu1-6glu en C28, son necesarios para el efecto antiinflamatorio agudo.

Algunas saponinas triterpénicas han mostrado actividad antitumoral. En este sentido, alfa-hederina aislada no solo de la hiedra sino también de otras especies vegetales, mostró una potente actividad inhibitoria y efectos pro-apoptóticos sobre células de cáncer de mama. En un ensayo posterior sobre dos líneas celulares monocíticas malignas, se sugiere que la actividad de alfa-hederina depende sobre todo de su interacción con el colesterol de membrana y la consiguiente formación de poros.

Muy recientemente se ha publicado un estudio en el que se ha investigado la actividad citotóxica de 30 triterpenos (tipo oleanano, ursano y lupano) obtenidos de especies vegetales (Hedera helix, Juglans sinensis y Pulsatilla koreana), sobre dos líneas celulares cancerosas: HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) y AGS (adenocarcinoma gástrico humano). Uno de los dos compuestos con mayor actividad es alfa-hederina que mostró potente citotoxicidad vía apoptosis (regulación de caspasa-3).

Por otra parte, los extractos acuosos y metanólicos de hoja de hiedra poseen actividad hipoglucemiante comprobada en conejos sanos y con diabetes inducida por aloxano. Estas hojas contienen “elementos traza hipoglucemiantes” como son cromo, manganeso y zinc, que pueden ser los responsables de la actividad.

Un estudio muy reciente en ratón sugiere que una fracción purificada de hiedra que contiene hederagenina y alfa-hederina podría mejorar déficits motores en un modelo experimental de enfermedad de Parkinson. Ambas saponinas promueven la degradación de proteínas mutantes en la enfermedad neurodegenerativa in vitro, por lo que se deduce que la hiedra podría tener un papel en los trastornos neurodegenerativos.

Respecto a los ensayos clínicos, la mayor parte se dedican a evaluar el empleo de los extractos de hojas de hiedra en afecciones respiratorias, tanto agudas como crónicas y tanto en adultos como en niños. Se valora su eficacia pero también la seguridad de su empleo. Muchos de estos ensayos utilizan el extracto registrado ya mencionado EA 575 que se considera eficaz y muy bien tolerado.

En el año 2015 se publicó una revisión de los ensayos clínicos publicados a partir de 1990 en los cuales se administraron preparados comerciales elaborados con dicho extracto para el tratamiento de la tos y de enfermedades bronquiales inflamatorias. En total suponen 18 publicaciones entre ensayos clínicos y estudios no intervencionistas que alcanzan un total de 65.383 pacientes, comprobándose su seguridad y eficacia. La seguridad además queda patente por el hecho de que en alguno de los ensayos se administraron dosis más elevadas o a grupos especiales, como por ejemplo a niños de menos de un año. Posteriormente a esta revisión se han publicado algunos ensayos clínicos más que confirman lo ya expuesto. De algunos estudios clínicos se deduce además, que la eficacia del extracto seco de hiedra no es inferior a la de fármacos de síntesis como el ambroxol para tratar el síntoma de tos en adultos con bronquitis crónica, o a la de acetilcisteína en los síntomas de bronquitis aguda en niños. Igualmente es útil como coadyuvante en enfermedades obstructivas respiratorias como asma bronquial ya que la hiedra es broncoespasmolítico.

Uno de los trabajos posteriores, es un ensayo aleatorizado, doble ciego, sobre 590 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 86 años, que compara la eficacia y tolerabilidad de un preparado de un extracto de hojas de hiedra, con otro ya conocido y estudiado. La escala de medida de los síntomas es la Bronchitis Severity Score (BSS). Los dos tratamientos mejoran los síntomas de forma comparable, con un elevado perfil de seguridad, siendo muy bien tolerados especialmente en menores de 10 años.

Otro estudio posterior es un ensayo doble ciego, controlado frente a placebo, aleatorizado, cruzado, que se llevó a cabo con 30 niños asmáticos de entre 6 y 12 años, afectados de asma bronquial moderada persistente, parcial o incontrolada, con severidad de grado II según la “versión 1.3.2011 NVL asthma”, a pesar del tratamiento con un corticosteroide inhalado. Se observó una mejora significativa en los parámetros de la función pulmonar en el grupo de niños que recibió, adicionalmente a su medicación, el extracto de hojas de hiedra frente a los que recibieron placebo. Los autores expresan que es preciso realizar nuevos estudios para asegurar que podría utilizarse en el tratamiento de pacientes asmáticos.

También se ha comparado en otro estudio clínico pediátrico, la eficacia de dos formulaciones distintas de extracto de hoja de hiedra (2,2-2,9:1; etanol 50% / propilen glicol 98/2), jarabe y gotas. Es un estudio no observacional, en 268 niños de 0 a 12 años con catarro agudo o enfermedad bronquial inflamatoria crónica recidivante. El ensayo se efectuó durante un promedio de 10 días con visitas los días 4-7 y una visita final del día 8 al 14. Ambos preparados galénicos son seguros y fáciles de administrar a niños, habiéndose detectado únicamente 5 efectos adversos leves (1,9%).

En un ensayo de farmacovigilancia se valoró la seguridad y tolerabilidad de una especialidad que contiene el extracto seco de hojas de hiedra (Prospan® Cough Tablets). Se incluyeron un total de 330 pacientes comprendidos entre 11 y 85 años, con problemas respiratorios como resfriados con tos o enfermedad inflamatoria bronquial crónica. El tratamiento fue de al menos siete días. La tolerabilidad, valorada mediante una encuesta, fue calificada como muy buena tanto por los facultativos como por los pacientes y esta es una de las causas del elevado cumplimiento (98,8%).

EMA reconoce su uso bien establecido como expectorante en casos de tos productiva. Por su parte la monografía de ESCOP indica el empleo de la hoja de hiedra en el tratamiento de la tos, especialmente cuando va asociada con hipersecreción de moco viscoso y como coadyuvante en afecciones bronquiales inflamatorias.

La posología aprobada por la EMA en uso bien establecido, para administración oral en adolescentes, adultos y ancianos es la siguiente:

• 15-65 mg de extracto seco hidroalcohólico (4-8:1, etanol 24-30%), una a tres veces/día. Dosis diaria 45-105 mg.
• 14-18 mg de extracto seco hidroalcohólico (6-7:1, etanol 40%), 3 veces/día.
• 33 mg de extracto seco hidroalcohólico (3-6:1, etanol 60%), 2 veces/día.
• 100 mg de extracto fluido (1:1, etanol 70%), 3 veces/día.
• 40 mg de extracto blando (2,2-2,9:1, etanol 50%: propilen glicol [98:2]), 3 veces/día.

Para niños entre 6 y 11 años:

• 11-35 mg de extracto seco hidroalcohólico (4-8:1, etanol 24-30%), dos a tres veces/día. Dosis diaria 33-70 mg.
• 9-18 mg de extracto seco hidroalcohólico (6-7:1, etanol 40%), dos a tres veces/día. Dosis diaria 15-40 mg.
• 25 mg de extracto seco hidroalcohólico (3-6:1, etanol 60%), 2 veces/día.
• 75 mg de extracto fluido (1:1, etanol 70%), 3 veces/día.
• 20-26 mg de extracto blando (2,2-2,9:1, etanol 50%: propilen glicol [98:2]), 3-4 veces/día. Dosis diaria máxima 80 mg.

Para niños entre 2 y 5 años:

• 8-18 mg de extracto seco hidroalcohólico (4-8:1, etanol 24-30%), dos a tres veces/día. Dosis diaria 24-36 mg.
• 7-9 mg de extracto seco hidroalcohólico (6-7:1, etanol 40%), dos a tres veces/día. Dosis diaria 17-27 mg.
• 17 mg de extracto seco hidroalcohólico (3-6:1, etanol 60%), 2 veces/día.
• 20 mg de extracto blando (2,2-2,9:1, etanol 50%: propilen glicol [98:2]), tres veces/día.

ESCOP ajusta la posología según los preparados contengan o no etanol y según la edad del paciente. Expresan la dosis diaria a administrar referida a droga desecada. Preparaciones con alcohol: adultos: 250-420 mg; niños de 4 a 12 años: 150-210 mg; niños de 1 a 4 años: 50 a 150 mg; niños de 0 a 1 año: 20-50 mg. Preparaciones sin alcohol: adultos: 300-945 mg; niños de 4 a 12 años: 200-630 mg; niños de 1 a 4 años: 150 a 300 mg; niños de 0 a 1 año: 50-200. Para uso por vía rectal: supositorios en niños de 4 a 10 años, 960 mg. Si al cabo de una semana persisten los síntomas, se debe consultar con un especialista.

Según EMA, está contraindicado el empleo de la droga en niños menores de 2 años ya que podrían agravarse los síntomas respiratorios. Tampoco se debe administrar durante el embarazo ni en periodo de lactancia ya que no hay datos específicos de seguridad.

Se trata de una droga bastante segura. De los ensayos clínicos se puede destacar uno que incluyó más de 52.000 niños entre 0 y 12 años, en el que tan solo se observaron efectos adversos menores en un 0,22%, no obstante puede producir efectos adversos de tipo gastrointestinal como nauseas, vómitos, dolor abdominal o diarreas. Debe observarse precaución en pacientes con gastritis. No debe tampoco administrarse conjuntamente con fármacos antitusivos opiáceos, especialmente en niños.

El contacto continuado con las hojas de hiedra puede originar dermatitis con aparición de eritemas o vesículas en manos y brazos e incluso en la cara, síntomas que remiten mas o menos rápido cuando cesa el contacto. Esta reacción se puede deber a la presencia de un poliino (falcarinol) en dichas hojas.

Se encuentran diversas preparaciones comerciales en Europa del extracto de hojas de hiedra; frecuentemente son administradas por vía oral como jarabes, gotas, comprimidos, tabletas efervescentes, etc., pero también se encuentran preparaciones por vía rectal, supositorios. Se administran para el tratamiento del resfriado común asociado con tos y también en trastornos bronquiales inflamatorios, agudos o crónicos. Es frecuente encontrar preparados fitofarmacéuticos que lleven asociadas las hojas de hiedra con otras drogas vegetales como tomillo o regaliz, por ejemplo.

La hiedra se emplea además bastante en cosmética, formando parte de cremas, champús y de fórmulas anticelulíticas. Aunque no es oficinal, también se utiliza en fitoterapia el leño de esta especie, con propiedades expectorantes y antiasmáticas.

Bibliografía