Resumen

La trifluridina es un agente antineoplásico de estructura nucleosídica que actúa como un antimetabolito de la base desoxitimidina, incorporándose a la cadena de ADN celular y provocando la formación de cadenas anómalas de ADN, las cuales determinan un efecto deletéreo la multiplicación celular. El medicamento está formado por la combinación de la trifluridina con tipiracilo (en proporción molar 1:0,5), un inhibidor del enzima timidina fosforilasa que responsable de la rápida inactivación de la trifluridina. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR. Los datos clínicos proceden de un amplio estudio realizado sobre 800 pacientes, encontrándose una mejora en la mediana de la supervivencia global de 2 meses con relación al placebo y de 0,3 meses en la supervivencia libre de progresión tumoral. Presenta un perfil toxicológico notable, en línea con otros antineoplásicos del grupo, destacando por encima de todos los efectos adversos de naturaleza hematológica y gastrointestinal, aunque el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a los eventos adversos fue mayor con placebo que con el medicamento (10,6 vs. 13,6%). Visto en este contexto y con la prudencia que exige cualquier comparación indirecta de datos clínicos, su modesta eficacia es similar a la del regorafenib, aunque aparentemente con un grado algo mejor de tolerabilidad.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El cáncer colorrectal es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, representando el 15,0% de todos los nuevos casos, por delante del cáncer de próstata, el de mama y el de pulmón; esto supone en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. Aproximadamente 15.500 personas fallecen en nuestro país por esta causa; solo el cáncer de pulmón, con 22.000 fallecimientos anuales, supera al cáncer colorrectal como causa de muerte de origen neoplásico. Afortunadamente, el cáncer colorrectal es el tumor que mejor se puede prevenir mediante un cribado poblacional relativamente sencillo y asequible, en el que la oficina de farmacia ya está jugando un papel de gran relevancia.

El tipo histológico más común de cáncer de colon es el adenocarcinoma (>93%), que puede ser mucinoso (coloide) o de células en anillo de sello; otros tipos histológicos mucho menos comunes son los escirrosos y los neuroendocrinos. Estos últimos suelen presentar un pronóstico más precario que las variantes de adenocarcinoma puro. Los adenocarcinomas constituyen también la gran mayoría de tumores rectales (>95%).

La localización más habitual de los tumores de colon son el descendente y sigma (40%), y el cecoascendente (40%); el restante 20% corresponde a colon transverso. Las tres cuartas partes de los tumores de recto se localizan en la ampolla, mientras que la cuarta parte restante se localiza en el recto sigmoide; solo un pequeño porcentaje (1-2%) se sitúan en el ano.

Las características fisiopatológicas y las sintomatologías del cáncer de colon y el de recto son muy similares, motivo por el cual se consideran habitualmente como una misma entidad patológica, con escasas diferencias. Los síntomas son, en general, poco específicos y consisten fundamentalmente en hemorragia rectal (sangre fresca en las heces o pérdidas a través del ano), cambios de hábitos intestinales, dolor abdominal, obstrucción intestinal, cambios en el apetito, pérdida de peso y debilidad general.

Con excepción de los síntomas obstructivos, los síntomas no se correlacionan necesariamente con el estadio de la enfermedad ni con la localización del tumor. Sin embargo, la localización tiene importantes consecuencias prácticas, ya que, en el caso del cáncer rectal, la distancia del tumor desde la musculatura del esfínter anal es determinante sobre la capacidad de llevar a cabo cirugías para preservar el esfínter anal. Asimismo, las restricciones óseas de la pelvis limitan el acceso quirúrgico al recto y ello resulta en una probabilidad menor de obtener márgenes ampliamente negativos y un riesgo más alto de recidiva local.

Aproximadamente el 75% de todos los casos de cáncer colorrectal son esporádicos y los restantes se relacionan con la historia familiar y/o enfermedades intestinales inflamatorias; de los casos familiares, solo el 5% tienen un patrón de herencia bien definido.

Existen dos mecanismos génicos independientes que pueden conducir al desarrollo del cáncer colorrectal. El primero es iniciado por la inactivación mutacional del gen supresor de tumor APC, el cual es responsable de la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y de aproximadamente el 85% de los cánceres colorrectales esporádicos. Algunos de estos carcinomas se desarrollan tras la activación mutacional de β-catenina (CTNNB1), cuya actividad normalmente regulada por APC. El segundo mecanismo es iniciado a través de la inactivación de una familia de genes supresores de tumor involucrados en la reparación del daño al ADN, conocidos como genes MMR o Mismatch (MSH2, MLH1 y PMS2). Se han encontrado mutaciones en estos genes tanto en individuos con cáncer colorrectal esporádico (15%) como hereditario. Se ha descrito además inactivación mutacional de otros genes supresores de tumor como DPC4/SMAD4 y activación mutacional de oncogenes como COX-2, los cuales están presentes en etapas tardías de la formación del cáncer colorrectal.

En resumen, el cáncer colorrectal evidencia una gran heterogeneidad genética, debido a que puede desarrollarse por diferentes vías, dependiendo del gen alterado inicialmente; por ejemplo, si ocurre una alteración en un gen supresor de tumores o en un protooncogén, como APC o K-RAS respectivamente, se desarrolla la vía supresora; si, por el contrario, la mutación se presenta en un gen de reparación como MLH1 o MSH2, se desencadena la vía mutadora, mientras que si se produce una inactivación en la expresión de genes por mecanismos epigenéticos, el cáncer se podría desarrollar por la vía de la metilación.

El cáncer de colon es una enfermedad altamente tratable y, a menudo, curable cuando se localiza en el intestino. La cirugía es la forma primaria de tratamiento y resulta en la curación de aproximadamente 50% de los pacientes, aunque la recidiva es un problema grave y, con frecuencia, la causa definitiva de muerte. Sea como fuere, la cirugía es la primera y única opción en los estadios O (cáncer in situ) a II, también se emplea en la fase III pero acompañada de quimioterapia adyuvante; en la fase IV, las metástasis hepáticas son tratadas con cirugía y quimioterapia neoadyuvante, mientras que los cuadros de cáncer recidivante son tratados, una vez más, con cirugía, quimioterapia y terapia dirigida.

El tratamiento del cáncer de recto varía en algunos aspectos del de cáncer de colon debido al aumento del riesgo de recidiva local y un pronóstico general más precario. Las diferencias incluyen la técnica quirúrgica, el uso de radioterapia y el método de administración de la quimioterapia. Además de determinar cuál es la intención de la cirugía del cáncer de recto (es decir, curativa o paliativa), es importante considerar aspectos terapéuticos relacionados con el mantenimiento o el restablecimiento de la normalidad del esfínter anal, el funcionamiento genitourinario y la función sexual.

El valor potencial de la quimioterapia adyuvante para los pacientes de cáncer de colon en estadio II es polémico. Los análisis conjuntos y los metanálisis indican una mejora leve de la supervivencia global de los pacientes tratados con terapia basada en fluorouracilo (5-FU) adyuvante. Antes del año 2000, este fármaco era la única quimioterapia citotóxica útil en el entorno adyuvante para los pacientes de cáncer de colon en estadio III; sin embargo, ya en el año 2000, se estableció que la capecitabina era preferible en términos de eficacia y de seguridad, siendo al menos equivalente a la combinación de fluorouracilo y leucovorina (ácido folínico). Asimismo, la combinación del oxaliplatino al fluororacilo y leucovorina mejoró la supervivencia global de esta combinación; el tegafur (UFT), un análogo del fluorouracilo, también ha sido utilizado. Por su parte, el irinotecán, utilizado en el cáncer de colon metastásico, no es útil en tumores localizados. Inicialmente se utilizaron combinaciones de fluorocilo con ácido folínico (leucovorina, LV) en diversos esquemas (bolo o infusión continua), con un mejor perfil de toxicidad en aquellos de infusión continua. Las fluoropirimidinas orales (capecitabina, UFT) han demostrado ser al menos tan eficaces como las combinaciones de 5-FU y LV, con la ventaja de una administración más cómoda. Posteriormente, se demostró que la adición de oxaliplatino a los esquemas de 5-FU y LV (esquema FOLFOX) aumentaba la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global frente a esquemas con 5-FU y LV. La combinación de capecitabina y oxaliplatino (esquema CAPOX) también se ha mostrado superior a 5-FU y LV. Por ello, el estándar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia mediante la pauta FOLFOX, o bien CAPOX como alternativa.

Hasta un cuarto de los pacientes con tumores de colon presentan metástasis (las más frecuentes, hepáticas y pulmonares) en el momento del diagnóstico, a pesar de lo cual, puede ser subsidiario de cirugía: si el tumor primario causa problemas (obstrucción, sangrado, etc.) puede realizarse, en el caso de que sea posible, una extirpación del mismo, o una cirugía paliativa sin resección tumoral para restituir el tránsito intestinal (colostomía de descarga). Por el momento, no existe tratamiento curativo para el cáncer colorrectal metastásico, aunque puede prolongarse la vida del paciente de forma significativa, pasando de 6 meses (supervivencia media sin tratamiento) hasta un promedio de 20 con quimioterapia selectiva. Para los pacientes de enfermedad recidivante local o metastásica del hígado solamente o del pulmón solamente, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento potencialmente curativo.

En la actualidad, hay un grupo de fármacos autorizados para el tratamiento de pacientes de cáncer colorrectal metastásico que se usan solos o en combinación. Además de los fármacos ya comentados previamente (fluoropirimidinas, irinotecán y oxaliplatino), son útiles en el tratamiento de la enfermedad metastásica determinados anticuerpos monoclonales. En este sentido, se ha observado que la supervivencia de los pacientes es mayor cuantos más fármacos lleguen a recibir a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por ello, lo habitual es administrar combinaciones de quimioterapia (fluoropirimidina combinada con oxaliplatino o irinotecán) y cuando la enfermedad progresa a un tratamiento concreto, se cambia de esquema de quimioterapia. Se han diseñado múltiples esquemas de tratamiento. Algunos de ellos (FOLFOX y CAPOX) ya se han mencionado para el tratamiento de la enfermedad localizada, pero otros, basados en el uso de irinotecán combinado con 5-FU (FOLFIRI, IFL), sólo son útiles en la enfermedad metastásica.

Para los pacientes con cáncer de recto metastásico que recidiva localmente, solo en el hígado o solo en el pulmón, la resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo. Los pacientes con metástasis pulmonar limitada y los pacientes con metástasis tanto pulmonares como hepáticas, también se pueden considerar para resección quirúrgica, con una supervivencia a 5 años posible en pacientes muy seleccionados. El uso de la quimiorradioterapia de inducción para pacientes no irradiados previamente con recidivas pelvianas localizadas en estado avanzado (compromiso de la pared pelviana lateral, el sacro o los órganos adyacentes) puede aumentar la resecabilidad y permitir la preservación del esfínter.

El desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales selectivos está incrementando las opciones terapéuticas disponibles y, en particular, el cáncer colorrectal metastásico es uno de los tumores donde el uso de estos fármacos está más desarrollado. En general, se utilizan combinándolos con la quimioterapia convencional antes mencionada.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular. Actúa, por tanto, sobre la neovascularización tumoral. En combinación con quimioterapia basada en irinotecán (FOLFIRI o IFL), ha demostrado mejorar los resultados de la quimioterapia sola, aumentando la supervivencia global de los pacientes. También existen datos favorables en la combinación con esquemas con oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX), retrasando la progresión de la enfermedad.

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, por tanto, tiene como objetivo fundamental frenar la angiogénesis tumoral. Debido a que el cetuximab afecta la señalización de la tirosina cinasa en la superficie de la membrana celular, los tumores con mutaciones que causan activación de las vías descendientes del EGFR de la mutación K-RAS, no son sensibles a sus efectos ya que de existir mutaciones de K-RAS, ésta se encuentra activada de manera constante e independiente del EGFR, por lo que su bloqueo por cetuximab no resulta útil.

Otro fármaco anti-EGFR usado en estos pacientes es el panitumumab, que requiere para su uso, como en el caso anterior, descartar la existencia de mutación de K-RAS. Está admitido su uso en monoterapia tras progresión a primera línea. Los efectos secundarios son muy similares a los del cetuximab, excepto por una muy baja incidencia de reacciones de hipersensibilidad, por lo que no precisa premedicación.

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1 humana. El fármaco actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Para el cáncer colorrectal se utiliza en combinación con quimioterapia con irinotecán-fluorouracilo-ácido folínico (FOLFIRI).

Aunque no es un medicamento biológico, el regorafenib se incluye en este campo por estar estrechamente relacionado con los mecanismos farmacológicos de la inmunoquimioterapia del cáncer colorrectal. Se trata del primer inhibidor de tirosina cinasas (TKI) comercializado que ha conseguido demostrar algún grado de beneficio clínico, en términos de supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con progresión tumoral pese a haber sido intensamente tratados con los medicamentos de referencia actuales. El regoranib es un inhibidor de un amplio grupo de tirosina cinasas, incluyendo las que forman parte de receptores de ligandos endógenos implicados en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, 2 y 3; TIE2, FGFR1 Y PDGFRB), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EFGR; también está indicado en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo (Cuéllar, 2016).

ACCIÓN Y MECANISMO

La trifluridina es un agente antineoplásico de estructura nucleosídica que actúa como un antimetabolito de la base desoxitimidina, incorporándose a la cadena de ADN celular y provocando la formación de cadenas anómalas de ADN, las cuales determinan un efecto deletéreo la multiplicación celular. El medicamento está formado por la combinación de la trifluridina con tipiracilo (en proporción molar 1:0,5), un inhibidor del enzima timidina fosforilasa que responsable de la rápida inactivación de la trifluridina; en consecuencia, el tipiracilo permite mantener niveles adecuados de trifluridina para que ésta ejerza su efecto citostático; de hecho, la coadministración de tipiracilo incrementa en 37 veces la exposición celular a la trifluridina. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Aunque está estrechamente relacionada con el fluorouracilo, la trifluridina ejerce su efecto citotóxico a través de un mecanismo algo diferente, ya que el fluorouracilo es transformado en flurouridina-monofosfato, que es fosforilado posteriormente a difosfato. Tras ello, se forma el correspondiente 2-desoxinucleótido por acción del enzima ribonucleótido reductasa, siendo posteriormente reducido a la forma de monofosfato (5-fluoro-2-desoxiuridina-monofosfato, 5-FdUMP). Éste es precisamente el auténtico antimetabolito o forma activa del fluorouracilo, ya que es capaz de inhibir la síntesis de timidilato y, con ella, la de ADN, como consecuencia de la formación de un complejo ternario estable entre 5-FdUMP, la timidilato sintasa y el cofactor N5,10-metileno-tetrahidrofolato.

La trifluridina presenta actividad antiviral, actuando también como antimetabolito de la timidina en la síntesis de ADN viral. Actúa sobre virus del Herpes simplex, tipos 1 y 2.

ASPECTOS MOLECULARES

La trifluridina es un evidente análogo molecular de la desoxitimidina, una de las bases nucleicas del ADN, de la que tan solo se diferencia en que el grupo metilo (-CH3) del anillo pirimidínico está sustituido por otro de trifluorometilo (-CF3) en la trifluridina.

La analogía molecular de ambos con el tiperacilo es también evidente, lo cual se justifica obviamente por el hecho de que es un potente inhibidor del enzima timidina fosforilasa, capaz de desactivar químicamente a la trifluridina de forma rápida.

Aunque el fluorouracilo guarda una estrecha relación estructural con la trifluridina, su mecanismo de acción citotóxico es algo diferente, como ya se ha indicado.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación trifluridina/tipiracilo han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante un ensayo clínico de fase 3 (confirmatorio de eficacia y seguridad), aleatorizado, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo (RECOURSE; Mayer, 2015).

El estudio fue realizado sobre un total de 800 pacientes con adenocarcinoma de colon o de recto histológica o citológicamente confirmado, que hubieran recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para el cáncer colorrectal metastásico y que fueran refractarios o que no hubiesen tenido una respuesta satisfactoria a ­regímenes conteniendo fluoropirimidinas, irinotecán, oxaliplatino, algún anticuerpo monoclonal anti-VEGF (como bevacizumab) y, para aquellos pacientes con genotipo KRAS salvaje (no mutado), algún anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab, panitumumab).

Todos los pacientes recibieron el mejor tratamiento de soporte y aleatoriamente fueron asignados a recibir por vía oral dos dosis diarias de placebo o de trilfuridina/tipiracilo (35 mg/m2/dosis, en proporción 1:0,5) durante cinco días a la semana, con dos días de descanso, durante las dos primeras semanas, seguidas de otras dos semanas de descanso, completando así ciclos mensuales (cuatro semanas), que se mantuvieron hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable por el paciente.

En cuanto a las características demográficas y clínicas de los pacientes, un 61% eran varones, la mediana de edad era de 64 años y la proporción de pacientes con genotipo KRAS no mutado (salvaje, wild) era de 49%; la localización del tumor primario era en el colon en un 62% de los pacientes, y en el recto en el restante 38%, con una mediana de tiempo transcurrido desde la confirmación de metástasis hasta el inicio del estudio de 31 meses.

Como variable primaria de eficacia se utilizó la supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del estudio hasta la fecha de la muerte. Como variables secundarias se usaron la supervivencia libre de progresión tumoral, definida como el tiempo transcurrido entre el inicio del estudio hasta la progresión tumoral determinada radiológicamente o la muerte por cualquier causa; el tiempo hasta el fallo del tratamiento (desde el inicio del estudio hasta progresión tumoral, descontinuación del tratamiento o muerte por cualquier causa), tasa de respuesta global (proporción de pacientes con evidencia de respuesta completa o parcial) y tasa de control de la enfermedad (tasa de pacientes con respuesta completa o parcial, o estabilización de la enfermedad).

Los resultados obtenidos mostraron como supervivencia global una mediana de 7,2 meses con trifluridina/tipiracilo vs. 5,2 meses con placebo (tasa de riesgo, HR=0,69; IC95% 0,59 a 0,81; p<0,0001), con una tasa de supervivencia a un año del 27,1 vs. 16,6% de los pacientes. Por lo que respecta a la supervivencia libre de progresión tumoral, la mediana fue de 2,0 vs. 1,7 meses (HR=0,48; IC95% 0,41 a 0,57; p<0,0001), la mediana del tiempo hasta el fallo del tratamiento fue de 1,9 vs. 1,7 meses (HR=0,50; IC95% 0,42 a 0,58; p<0,0001), la tasa de respuesta global del 1,6 vs. 0,4% (p<0,0001) y la tasa de control de la enfermedad del 44,0 vs. 16,3% (p<0,0001).

Cuando el análisis de los resultados se circunscribe a los pacientes españoles (n=112; media de 61 años, 62% varones) del estudio anterior, los resultados fueron homogéneos con los generales, con tasas de supervivencia global de 6,6 vs. 4,6 meses (HR=0,47; IC95% 0,28 a 0,78; p=0,0032) y de supervivencia libre de progresión tumoral de 2,0 vs. 1,7 meses (HR=0,47; IC95% 0,30 a 0,74; p=0,001) (Longo Muñoz, 2016).

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación trifluridina/tipiracilo presenta un perfil toxicológico notable, en línea con otros antineoplásicos del grupo, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza hematológica y gastrointestinal. La incidencia de global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 86% con trifluridina/tipiracilo vs. 55% con placebo, la de eventos adversos graves (grado ≥3) fue del 69 vs. 52% y el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a los eventos adversos fue del 10,6 vs. 13,6% (mayor con placebo).

Los eventos adversos más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron anemia (32 vs. 4,5%), neutropenia (29 vs. 0%), diarrea (24 vs. 9,1%), náusea (39 vs. 11%), vómitos (20 vs. 4,5%), astenia (11 vs. 4,5%), fatiga (25 vs. 10%) y anorexia (27 vs. 11%). En cuanto a los eventos adversos más graves (grado ≥3), los más comunes fueron anemia (12,2 vs. 1,9%), neutropenia (20,1 vs. 0%), diarrea (2,3 vs. 0%) y fatiga (2,1 vs. 1,9%).

ASPECTOS INNOVADORES

La trifluridina es un agente antineoplásico de estructura nucleosídica que actúa como un antimetabolito de la base desoxitimidina, incorporándose a la cadena de ADN celular y provocando la formación de cadenas anómalas de ADN, las cuales determinan un efecto deletéreo la multiplicación celular. El medicamento está formado por la combinación de la trifluridina con tipiracilo (en proporción molar 1:0,5), un inhibidor del enzima timidina fosforilasa que responsable de la rápida inactivación de la trifluridina. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Los datos clínicos proceden de un amplio estudio realizado sobre 800 pacientes, encontrándose una mejora en la mediana de la supervivencia global de 2 meses (7.2 vs. 5,2) con relación al placebo y de 0,3 meses (2,0 vs. 1,7) en la supervivencia libre de progresión tumoral, con una tasa de supervivencia a un año del 27,1 vs. 16,6%. Entre los 112 pacientes españoles incluidos en el estudio, los resultados fueron homogéneos con los generales.

La combinación trifluridina/tipiracilo presenta un perfil toxicológico notable, en línea con otros antineoplásicos del grupo, destacando por encima de todo los efectos ­adversos de naturaleza hematológica y gastrointestinal, aunque el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a los eventos adversos fue mayor con placebo que con el medicamento (10,6 vs. 13,6%).

No se dispone de estudios directamente comparativos con otros fármacos indicados en cáncer colorrectal metastásico en pacientes que previa e infructuosamente hayan sido sometidos a varios regímenes quimio e inmunoterápicos. De hecho, estos pacientes tienen muy pocas opciones entre el arsenal farmacológico actualmente disponible, destacando como única excepción el regorafenib.

El regoranib es un inhibidor de un amplio grupo de tirosina cinasas (TK), incluyendo las que forman parte de receptores de ligandos endógenos implicados en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, 2 y 3; TIE2, FGFR1 Y PDGFRB), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En pacientes con cáncer colorrectal metastásico progresivo tras los tratamientos estándar actuales, ha mostrado incrementos en torno a 1,4 meses de la supervivencia global, con tasas de supervivencia a los 12 meses del 24 vs. 17% frente al placebo. Presenta una elevada incidencia de efectos adversos (debilidad, cansancio, anorexia, síndrome mano-pie, diarrea, infecciones, hipertensión y disfonía, etc.), que obliga a tratamientos adicionales, a frecuentes ajustes posológicos (más de la mitad de los pacientes) o incluso a la suspensión definitiva del tratamiento (2-8%) (Cuéllar, 2015).

Visto en este contexto y con la prudencia que exige cualquier comparación indirecta de datos clínicos, la modesta eficacia de la combinación trifluridina/tipiracilo (algo explicable, dada la condición terminal de este tipo de pacientes) puede equipararse a la del regorafenib, aunque con un grado de tolerabilidad algo mejor para trifluridina/tipiracilo.

VALORACIÓN
TRILFURIDINA/TIPIRACILO LONSURF® (Servier)
Grupo Terapéutico (ATC): L01BC. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Antimetabolitos: análogos de pirimidina.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA
Fármaco	Medicamento®	Laboratorio	Año
Fluorouracilo	Fluoro Uracil	Meda Pharma	1964
Tegafur	Utefos	Mylan (Almirall)	1978
Trifluridina/Tipiracilo	Lonsurf	Servier	2017

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El eliglustat es un inhibidor selectivo de la glucosilceramida sintasa (UDP-ceramida sintasa), que cataliza la biosíntesis de glucoesfingolípidos a partir de UDP-glucosa y ceramida, lo que permite reducir la acumulación de glucofsilceramida dentro de los lisosomas, ante un déficit o disfunción bioquímica de la b-glucosidasa ácida (b-glucocerebrosidasa) natural, tal como ocurre en la enfermedad de Gaucher. El medicamento (huérfano) ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1. Los datos procedentes de los estudios clínicos de referencia sugieren un efecto clínicamente relevante, con reducción significativa de la esplenomegalia y la hepatomegalia, y mejoras en los parámetros hematológicos. La sustitución de la terapia enzimática de restauración por eliglustat no parece afectar negativamente a los pacientes y, en cambio, mejora su calidad de vida al sustituir la administración IV cada dos semanas por una cómoda posología oral. Desde el punto de vista de la seguridad, el eliglustat presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, asociándose a eventos adversos generalmente leves y transitorios (cefalea, artralgia, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, diarrea y vértigo), sustancialmente mejores que con su competidor, el miglustat. Todo ello sugiere un posible papel para el eliglustat como tratamiento de primera línea para pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 que no hayan mejorado sustancialmente con la terapia de restauración enzimática.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Se distinguen dos tipos básicos de metabolopatías que afectan a las proteínas intracelulares:

• Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales. Dentro de este apartado se incluye a un amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas.
• Almacenamiento anómalo en lisosomas. Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo.

Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas constituyen una amplia variedad de deficiencias enzimáticas que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Los síntomas varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida; generalmente, tienen un carácter hereditario de tipo autosómico recesivo. Un ejemplo de éstas es la enfermedad de Gaucher, que es debida a una alteración del almacenamiento de lípidos. Fue descrita por primera vez por Philippe Gaucher en 1882, identificándose su causa como la deficiencia o ausencia de actividad de la enzima β-glucosidasa, también conocida como β-glucocerebrosidasa o glucosilceramidasa EC3.2.1.45 (GBA1), que conduce a la acumulación de glucocerebrósido o glucosilceramida (GLC).

La enfermedad parece afectar a hombres y mujeres por igual y se manifiesta bajo tres presentaciones clínicas: la de tipo 1 (no neuronopática), la de tipo 2 (neuronopática aguda) y la de tipo 3 (neuronopática crónica), en función de la presencia o no de deterioro neurológico, la edad en la identificación y el grado de progresión de la enfermedad. Los pacientes con los tipos 2 y 3 manifiestan complicaciones más graves que aquellos con la de tipo 1, muriendo muchos de ellos a edades tempranas (incluso infantiles). Por el contrario, la enfermedad de Gaucher de tipo 1 ocurre principalmente en adultos y representa el 95% de los casos; en aquellos casos en los que la manifestación ocurre antes de la edad adulta, es probable que tenga una progresión más rápida.

Su incidencia en la población general es de 1:20.000-200.000 habitantes, aunque entre poblaciones intensamente endogámicas como la de los judíos Ashkenazi, son portadores de genes defectuosos entre el 8% y el 10% de la población, la incidencia es muchos más común (1:400-1.000). En España, la incidencia general es muy baja, estimándose del orden de 1:200.000, aunque la alta proporción de sujetos asintomáticos (entre un 10% y un 15% de los casos) sugieren una incidencia real mayor de la observada.

Bioquímicamente, la enfermedad de Gaucher se caracteriza por la acumulación de glucosilceramida (glucocerebrósido), como consecuencia de un déficit o una deficiencia funcional de ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa). La glucosilceramida es un intermedio normal en el catabolismo de globósidos y gangliósidos, y su hidrólisis a ceramida y glucosa está catalizada por el enzima indicado. El glucocerebrósido deriva principalmente del recambio celular hematopoyético.

La acumulación del lípido glucocerebrósido en los macrófagos-monocitos tisulares da lugar a las denominadas células de Gaucher. Estas células se caracterizan por tener un diámetro de 20-100 μm, pequeños núcleos excéntricos y citoplasma con arrugas y estriación; se encuentran principalmente en hígado, bazo y médula ósea, apareciendo de forma esporádica en pulmón, riñones e intestino, causando secuelas hematológicas (anemia y trombocitopenia graves), esplenomegalia progresiva y complicaciones esqueléticas muy comunes e incapacitantes (osteonecrosis, osteopenia, fracturas patológicas secundarias, etc.). La acumulación de células de Gaucher incrementa la producción de citocinas proinflamatorias, que son responsables del agrandamiento del bazo y del hígado, la destrucción ósea, las anomalías pulmonares, la anemia, la trombopenia y la leucopenia.

La disminución en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher está causada por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa o en el de su activador, saposina C. Se han descrito unas 60 mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa, y al menos dos del de la saposina C. Las mutaciones más frecuentemente encontradas en el gen de la glucocerebrosidasa, con independencia del origen étnico de los individuos, corresponden a las sustituciones de asparagina por serina en el aminoácido 370 (N370S) y leucina por prolina en la posición 444 (L444P).

No existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de enzimopatías, aunque son candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas. Afortunadamente, se han desarrollado tratamientos de restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración exógena del enzima deficitario o disfuncional, actualmente de origen recombinante en la gran mayoría de los casos. En el caso de la enfermedad de Gaucher se dispone desde 1999 de la forma recombinante del enzima, imiglucerasa (Cerezyme®) y anteriormente estuvo comercializada la alglucerasa (Ceredase®) hasta que fue sustituida por la imiglucerasa; en 2011 se comercializó la velaglucerasa alfa (Vpriv®) y, posteriormente, la taliglucerasa alfa (Elelyso®), aunque esta última no está comercializada en España.

La terapia de restauración enzimática es especialmente eficaz en los trastornos hematológicos (mejoría de la anemia en un 30% y la trombopenia en un 40%) y el tratamiento de las visceromegalias (la hepatomegalia se reduce un 20% y la esplenomegalia un 35%), con evidentes resultados ya en los primeros 6 meses del tratamiento. Las manifestaciones óseas, aunque de modo más lento, también responden satisfactoriamente a la infusión de la enzima. Además, la terapia restauración enzimática posee un excelente perfil de seguridad.

Otra opción terapéutica consiste en el empleo de pequeñas moléculas capaces de inhibir la glucosilceramida sintasa (UDP-ceramida sintasa), que cataliza la biosíntesis de glucoesfingolípidos a partir de UDP-glucosa y ceramida, lo que permite reducir la acumulación de glucosilceramida dentro de los lisosomas. El primer fármaco de este grupo fue el miglustat (Zavesca®), comercializado en 2004; sin embargo, debido a sus características moleculares, el miglustat también es capaz de inhibir en mayor o menor grado los enzimas α-glucosidasa I y II, implicadas en los procesos de plegamiento y funcionamiento de las proteínas; además, también inhibe a sucrasa y maltasa (dos disacaridasas), todo lo cual posiblemente se relaciona con una elevada incidencia de reacciones adversas con miglustat, como temblor (30%), diarrea (85%), pérdida de peso (65%), trombopenia, entumecimiento y sensación de ardor en las manos y los pies. Debido los papeles esenciales de los glucoesfingolípidos, la reducción a largo plazo de los niveles de estos lípidos puede afectar a una amplia variedad de funciones celulares normales. El miglustat se emplea para los pacientes que no pueden recibir la terapia de restauración enzimática debido a que hayan experimentado previamente reacciones anafilácticas a la administración exógena del enzima recombinante. Pero su baja tolerabilidad condujo al desarrollo del eliglustat (Cerdelga®), más selectivo que su antecesor y, por ello, con un mejor perfil de seguridad. Tanto miglustat como eliglustat son cómodamente administrados por vía oral, a diferencia de los enzimas de restauración, que requieren administración IV.

ACCIÓN Y MECANISMO

El eliglustat es un inhibidor selectivo de la glucosilceramida sintasa (UDP-ceramida sintasa), que cataliza la biosíntesis de glucoesfingolípidos a partir de UDP-glucosa y ceramida, lo que permite reducir la acumulación de glucosilceramida dentro de los lisosomas, ante un déficit o disfunción bioquímica de la ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa) natural, tal como ocurre en la enfermedad de Gaucher. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 (EG1).

Biológicamente, los glucoesfingolípidos participan en los procesos de crecimiento y diferenciación celular, organización de la membrana celular y señalización bioquímica. Además de ser un elemento estructural esencial para la síntesis de esfingolípidos (glucoesfingolípidos y esfingomielinas), es también una potente molécula de señalización. Por su parte, la glucosilceramida parece tener un importante papel en el mantenimiento del crecimiento de los axones neuronales. Es, pues, es un intermedio normal en el catabolismo de globósidos y gangliósidos, y su hidrólisis a ceramida y glucosa está catalizada por la ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa), deficiente o disfuncional en la enfermedad de Gaucher.

ASPECTOS MOLECULARES

El eliglustat guarda una cierta familiaridad química con el miglustat, un iminoazúcar que actúa como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa), así como de los enzimas α-glucosidasa I y II, y de sucrasa y maltasa (dos disacaridasas) y que deriva de la 1-desoxinojirimicina, por lo que también está estrechamente relacionado con el miglitol, un inhibidor de α-glucosidasas presentes en la superficie interna del intestino delgado, utilizado como agente hipoglucemiante (reduce la conversión de sacarosa en glucosa y fructosa), pero responsable también de efectos adversos gastrointestinales y diarrea osmótica, fruto de sus efectos sobre el metabolismo glucídico intestinal.

Existen algunas importantes diferencias estructurales entre eliglustat y miglustat. La más relevante es que la molécula de eliglustat recuerda a la fracción de ceramida de la glucosilceramida, mientras que el miglustat está más próximo estructuralmente a la fracción de glucosa de la glucosilceramida, lo que determina una mayor selectividad del eliglustat sobre la glucosilceramida sintasa; por otro lado, esta misma diferencia estructural determina que el eliglustat carezca de efectos significativos sobre los enzimas α-glucosidasa I y II, y sobre las disacaridasas sucrasa y maltasa, con lo que la incidencia de efectos adversos digestivos es notablemente inferior que con el miglustat.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del eliglustat han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos y multinacionales. El primero de ellos (ENGAGE; Mistry, 2015) fue doblemente ciego, controlado con placebo y desarrollado sobre un total de 40 pacientes no tratados anteriormente en 18 centros de 12 países; el segundo fue un estudio abierto de no inferioridad (ENCORE; Cox, 2015), en el que se comparó el eliglustat con el tratamiento de restauración enzimática (imiglucerasa) en 160 pacientes procedentes de 39 centros de cuatro continentes.

En el primero de los estudios (ENGAGE) se incluyó a 40 pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 con esplenomegalia más trombocitopenia o anemia, que no habían sido tratados específicamente con anterioridad (naïve). Los pacientes fueron estratificados en función del grado de esplenomegalia y fueron asignados aleatoriamente a recibir por vía oral eliglustat (50 o 100 mg/12 h) o placebo durante un periodo de nueve meses. La variable primaria de eficacia consistió en el grado de variación del volumen del bazo (expresado múltiplos del tamaño normal) durante los nueve meses de tratamiento; como variable secundaria se determinó la variación en el nivel de hemoglobina y los cambios porcentuales en el volumen del hígado y del recuento plaquetario.

Los resultados mostraron una reducción media del volumen del bazo del 27,8% (IC95% -32,6 a -23,0; de 13,9 a 10,2 múltiplos del tamaño normal del bazo) en el grupo tratado con eliglustat frente un incremento medio del 2,3% (IC95% -2,5 a 7,1; de 12,5 a 12,8 múltiplos del bazo normal) con placebo, lo que supone una diferencia absoluta entre ambos tratamientos del 30,0 puntos porcentuales (IC95% -36,8 a -23,2; p<0,001). En cuanto a las variables secundarias, las diferencias absolutas favorecieron claramente al grupo tratado con eliglustat, con una diferencias medias absolutas de +1,22 g/dl de incremento de los niveles de hemoglobina (IC95% 0,57 a 1,88; p<0,001), una reducción del 5,5% del volumen hepático (IC95% -11,4 a -1,9; p=0,007) y un incremento del 41,1% en el recuento de plaquetas (IC95% 24,0 a 58,2; p<0,001).

En el segundo de los estudios (ENCORE) se seleccionó a 160 pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 que había recibido terapia de restauración enzimática con imiglucerasa (infusión IV), asignándoles aleatoriamente para mantener dicho tratamiento o sustituirlo por eliglustat (100-150 mg/12 h, oral) durante un periodo de un año. La variable clínica principal fue el porcentaje de pacientes que estabilizaron su condición, cumpliendo con un criterio compuesto formado por parámetros bioquímicos y de volumen orgánico al final del periodo (niveles de hemoglobina no inferiores a 15 g/l, reducción del recuento plaquetario no superior del 25%, incremento no superior al 25% en el volumen del bazo e incremento no superior al 20% en el volumen del hígado). Se consideró como margen de inferioridad un 25% para el grupo tratado con eliglustat, con relación al de imiglucerasa.

Los resultados mostraron que en la población sujeta a protocolo, la tasa de pacientes que mantuvieron su condición clínica estable (variable primaria compuesta) fue del 85% con eliglustat vs. 94% con imiglucerasa, siendo la diferencia entre grupos de -8,8 puntos porcentuales (IC95% -17,6 a +4,2), estadísticamente no significativa.

Desde el punto de vista de la seguridad, el eliglustat presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, asociándose a eventos adversos generalmente leves y transitorios. Los más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron cefalea (17%), artralgia (14%), nasofaringitis (13%), infección del tracto respiratorio superior (11%), diarrea (10%) y vértigo (10%).

La frecuencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 9,0%, que estaban mayoritariamente ligados a la hospitalización por la aparición de otras patologías graves que pudieran incrementar el riesgo para los pacientes con enfermedad de Gaucher. Entre ellos, los más frecuentemente descritos fueron infarto de miocardio (4 pacientes) y síncope (5 pacientes), sobre un total de 393 pacientes controlados. Un 3% de los pacientes suspendió el tratamiento con eliglustat debido a la aparición de eventos adversos durante el tratamiento.

ASPECTOS INNOVADORES

El eliglustat es un inhibidor selectivo de la glucosilceramida sintasa (UDP-ceramida sintasa), que cataliza la biosíntesis de glucoesfingolípidos a partir de UDP-glucosa y ceramida, lo que permite reducir la acumulación de glucosilceramida dentro de los lisosomas, ante un déficit o disfunción bioquímica de la ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa) natural, tal como ocurre en la enfermedad de Gaucher. El medicamento (huérfano) ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 (EG1).

Los datos registrados en los estudios clínicos de referencia sugieren un efecto clínicamente relevante. En concreto, en el estudio ENGAGE, tras nueve meses de tratamiento con eliglustat el volumen medio del bazo fue reducido en un 30% y el del hígado en un 6%, mientras que aumentaban los niveles de hemoglobina en 1,22 g/l y el recuento plaquetario en un 41%, encontrándose los mejores resultados en los pacientes más gravemente afectados por la enfermedad de Gaucher. Por otro lado, los datos del estudio ENCORE han mostrado la no inferioridad del eliglustat durante un año con respecto a la terapia estándar de restauración enzimática, en el mantenimiento de los parámetros hematológicos y de los volúmenes orgánicos (bazo e hígado) en pacientes tratados previamente durante al menos tres años con dicha terapia de restauración.

Desde el punto de vista de la seguridad, el eliglustat presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, asociándose a eventos adversos generalmente leves y transitorios. Los más comunes (10-20%) son cefalea, artralgia, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, diarrea y vértigo. Se ha observado que con dosis varias veces superiores a las utilizadas en clínica, el eliglustat se asociaba con un alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma, aunque no han observado anomalías cardiovasculares asociadas con las dosis utilizadas en los dos ensayos clínicos de referencia. No obstante, ante la ausencia de experiencia clínica en pacientes con patología cardíaca previa, se contraindica su uso en estos pacientes y, con el de evitar elevadas concentraciones plasmáticas del medicamento, se recomienda una dosificación personalizada en función de la capacidad metabolizadora, determinando el estatus del genotipo CYP2D6 por ser este isoenzima del citocromo P450 el principal responsable de su metabolismo hepático.

La aparición de la terapia de restauración enzimática para la enfermedad de Gaucher en la década de los 90 del siglo pasado supuso una notable mejora la situación clínica de estos pacientes y, de hecho, se han convertido en la terapia estándar para estos pacientes; sin embargo, la terapia de restauración enzimática con imiglucerasa o velaglucerasa alfa tiene algunas limitaciones importantes. La primera de estas limitaciones es la necesidad de administrarla en forma de infusión IV lo, dado el carácter no curativo del tratamiento, obliga a esta forma de administración de forma persistente durante toda la vida; obviamente, la vía IV, en especial cuando se requiere utilizar cada dos semanas (como es el caso de imiglucerasa y velaglucerasa alfa), afecta de forma significativa a la calidad de vida de los pacientes.

Por otro lado, aunque estos enzimas tienen un perfil de seguridad aceptable, mantienen el riesgo inevitable de reacciones alérgicas durante las infusiones IV, lo que contraindica posteriores administraciones o producen anticuerpos que pueden reducir la eficacia a largo plazo. Por otro lado, al tratarse de enzimas y, por tanto, tener un elevado peso molecular, no son susceptibles de atravesar la barrera hematoencefálica y con ello no podrían utilizarse en los tipos 2 y 3 (neuronopáticas) de la enfermedad de Gaucher. No obstante, ni el miglustat ni el eliglustat han sido estudiados específicamente en estos tipos por el momento, al menos en ensayos clínicos controlados.

No hay estudios directamente comparativos entre eliglustat y miglustat. Sin embargo, de forma indirecta se manifiesta una evidente diferencia en cuanto a perfiles de seguridad, ya que mientras que con el eliglustat la incidencia de los más comunes no supera el 20% y son de carácter leve y transitorio, los del miglustat son mucho más comunes (86% diarrea 86%, 70% pérdida de peso, 30% temblor y casos aislados de disfunción cognitiva y neuropatía periférica, posiblemente relacionados con deficiencia de vitamina B12) y obligan a evaluaciones periódicas de las funciones neurológicas.

Los resultados de los estudios clínicos sugieren un posible papel para el eliglustat como tratamiento de primera línea para pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 que no hayan mejorado sustancialmente con la terapia de restauración enzimática (imiglucerasa, velaglucerasa alfa), con la clara ventaja de la administración oral del eliglustat, preferida por el 94% de los pacientes (Sachi, 2016).

VALORACIÓN
ELIGLUSTAT CERDELGA® (Sanofi Aventis)
Grupo Terapéutico (ATC): A16AX. TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO. Otros productos
Indicaciones autorizadas: Tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1 (EG1) que son metabolizadores lentos, metabolizadores intermedios (MI) o metabolizadores rápidos (MR) del CYP2D6.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA
Fármaco	Medicamento®	Laboratorio	Año
Miglustat	Zavesca	Actelion	2004
Eliglustat	Cerdelga	Sanofi Aventis	2017

BIBLIOGRAFÍA

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la molécula CD38, que es expresada de forma muy marcada por las células de mieloma múltiple, lo que activa diversos mecanismos citotóxicos e inmunes que acaban con la lisis o la apoptosis dichas células. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que haya recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento. El análisis combinado de los estudios clínicos en monoterapia muestra una tasa global de respuesta en torno al 31%, con una supervivencia global estimada de 19,9 meses. Desde el punto de vista toxicológico, el daratumumab presenta un perfil caracterizado por reacciones adversas muy frecuentes y, en bastantes casos, graves aunque tratables en su mayoría. A pesar de las mejoras incorporadas en el tratamiento del mieloma múltiple, especialmente con las recientes de carfilzomib y pomalidomida, la mayoría de los casos acaban por hacerse resistentes y ello sin contar con el importante porcentaje de pacientes que son refractarios de inicio a dichos tratamientos. Por ello, la incorporación de una nueva vía farmacológica, como es la del daratumumab, actuando sobre la molécula CD38, supone un avance modesto pero clínicamente relevante.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los hematológicos; sin embargo, dado su actual carácter de incurable, supone el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos. La incidencia en la Unión Europea es de 4,5-6,0 casos por cada 100.000 habitantes/año y la mortalidad es de 4,1/100.000/año; la supervivencia a los cinco años está en torno al 47%.

La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Es algo más común en varones que en mujeres (1,4:1). En general, los países del sur de Europa – España entre ellos – tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes), cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea cerca de 30.000 casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada 100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres.

El mieloma múltiple forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del mieloma múltiple – células mielomatosas – se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función de la médula ósea normal, daños óseos y alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea; justamente es cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una inmunoglobulina monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa.

La proteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30 % de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22,000 daltons (Da) y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (dando lugar a trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas (Cuéllar, 2014).

La Beta 2 microglobulina (β2M) es una pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con mieloma en actividad, aunque un 10% de los pacientes con mieloma no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del mieloma múltiple se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/L y de albúmina mayores de 3,5 g/L; el II por β2M < 3,5 mg/L y de albúmina < 3,5 g/L, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/L; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/L (Novelli, 2011). Estos estadios se asocian con valores medianos de supervivencia progresivamente inferiores: I (62 meses), II (44) y III (29).

La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado el mieloma múltiple con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células de los sistemas inmune y hematopoyético. El mecanismo que produce la activación de osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular.

Entre las citocinas implicadas en el mieloma múltiple, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6, producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos. La IL-6 parece ser un importante mediador para el crecimiento, supervivencia y migración celular del mieloma, e incluso de la resistencia a la quimioterapia. Actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas; por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por éste de IL-6, lo que forma un auténtico sistema de retroalimentación – un círculo vicioso – que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, la IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del mieloma múltiple, potenciando la supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral.

Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.

El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral.

La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo.

El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán con una actividad antimielomatosa similar a la de éste. Asimismo, en pacientes con mieloma múltiple, los resultados alcanzados con bendamustina son, como mínimo, equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor con bendamustina y el porcentaje de pacientes supervivientes a los cinco años también, aunque en ambos casos moderado (29% vs. 19%).

Aunque se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria.

Diferentes líneas de investigación han facilitado la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, el cual resulta ser una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. El bortezomib fue autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (alrededor de tres meses).

El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobe la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor, el bortezomib, se traduce en un efecto antitumoral más potente y eficaz (con mayor supervivencia libre de progresión y reducción de la tasa de progresión tumoral) que el de éste, pero también algo más tóxico.

Algunos estudios premiliminares mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. De hecho, la talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer.

A pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple – en 2006 – su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico. Por ello, se desarrollaron derivados como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en mieloma múltiple, con un perfil toxicológico algo más benigno.

La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), utilizado en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable.

Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o a un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.

Una de las vías farmacológicas que ha despertado mayor interés en el campo de la terapéutica del mieloma múltiple es la de la molécula CD38, una glicoproteína de transmembrana que es intensamente expresada por las células del mieloma múltiple y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. La CD38 parece ejercer múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio. Por su parte, la CD38 interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 – su ligando natural presente en la superficie de las células endoteliales – y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos; asimismo, la interacción CD38/CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del calcio y la secreción de diversas citocinas. En concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T que induce la secreción de interleucina 6 (IL-6) y 10 (IL-10), factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ).

El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE) ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años.

La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

Las recaídas que ocurren tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el interferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial.

ACCIÓN Y MECANISMO

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la molécula CD38, que es expresada de forma muy intensa por las células de mieloma múltiple, activando diversos mecanismos citotóxicos e inmunes que acaban con la lisis o la apoptosis dichas células. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que haya recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

La molécula CD38 es una glicoproteína de transmembrana que es intensamente expresada por las células del mieloma múltiple y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. La CD38 parece ejercer múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP, en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio. Por otra parte, la CD38 interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 – su ligando natural presente en la superficie de las células endoteliales – y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos; asimismo, la interacción CD38/CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del calcio y la secreción de diversas citocinas. En concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T que induce la secreción de interleucina 6 (IL-6) y 10 (IL-10), factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ).

El daratumumab ejerce un mecanismo antineoplásico complejo frente a las células del mieloma múltiple. Por un lado, tras la unión del daratumumab al CD38, la región constante (Fc) del daratumumab se une a la molécula C1q de la cascada del complemento, lo que da lugar al inicio de la cascada del complemento y, con ello, a la formación de un complejo de ataque a la membrana (MAC) de la célula, lo que provoca la lisis y la muerte de ésta; se trata, por tanto, de citotoxicidad dependiente del complemento.

La molécula C1q es el elemento inicial de la denominada vía clásica del sistema del complemento. Este último es un componente fundamental de la respuesta inmunitaria defensiva y está formado por un conjunto de moléculas plasmáticas que son formadas consecutivamente (de ahí que se utilice el término de cascada del complemento). El sistema evoluciona a través de tres vías: clásica, alternativa y de las lectinas, aunque todas ellas acaban por producir el mismo enzima (C3), a partir de cuya activación todas las vías siguen la misma secuencia terminal, cuya finalidad última es la destrucción de microorganismos o de células anómalas, la neutralización de ciertos virus y el desarrollo de la respuesta inflamatoria que facilite el acceso de las células del sistema inmunitario al sitio. La vía clásica se inicia con la unión de la región constante (Fc) del anticuerpo ligado al antígeno a la molécula C1q, lo que provoca la activación del complejo C1qr. Tras sucesivas transformaciones (cascada) bioquímicas, se van forman los diversos elementos del complemento, algunos de los cuales forman complejos de hasta 15 unidades que se fijan sobre la membrana de la célula donde está fijada el anticuerpo, formando un poro iónico en la membrana celular que provoca una alteración osmótica y, en última instancia, induce la muerte celular por lisis. Tal conjunto de proteínas que constituye el poro es conocido como complejo de ataque a la membrana (MAC: Membrane Attack Complex).

Por otro lado, el propio fragmento Fc del daratumumab se une a células efectoras portadoras de receptores de dicho Fc (FcR-bearing effector cells), como es el caso de las células citotóxicas naturales (Natural Killers), activando el proceso de citotoxicidad; es decir, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. De forma similar, el fragmento Fc del daratumumab se une a células efectoras portadoras de receptores de dicho Fc de macrófagos, induciendo la actividad fagocítica de estos (fagocitosis celular dependiente de anticuerpos). Por último, la formación reticular derivada de la unión de fragmentos Fc del daratumumab induce directamente la apoptosis de las células sobre las que se fija.

ASPECTOS MOLECULARES

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano del grupo de las inmunoglobulinas G1 (IgG1), formada por dos cadenas pesadas (HC) idénticas constituidas cada una de ellas por 452 aminoácidos, y dos cadenas ligeras (LC) kappa (κ) de 214 aminoácidos. Las cuatro cadenas están ligadas entre sí por puentes disulfuro (-S-S-) y otros enlaces de tipo no covalente. Las cadenas pesadas contienen cadenas de glicanos ligadas a través de átomos de nitrógeno (N) del aminoácido asparagina de la posición 302 (Asn-302).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del daratumumab han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas (monoterapia de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario a tratamientos previos) mediante dos ensayos clínicos de fase 2 (definición de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos y abiertos. Adicionalmente, en otro ensayo clínico de fase 3 (confirmación de eficacia y seguridad) se estudió el daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona en mieloma múltiple recidivante o refractario a tratamientos previos (Palumbo, 2016).

El primero de los ensayos clínicos (Lonial, 2016) fue desarrollado en Canadá, Estados Unidos y España en pacientes adultos (≥18 años) con mieloma múltiple que habían sido tratados previamente con al menos tres líneas de tratamiento (incluyendo inhibidores del proteasoma e inmunomoduladores) o que fuesen refractarios a estos tratamientos. En la primera parte del estudio se definió la dosis a utilizar (8 o 16 mg/kg cada 2-4 semanas); 18 pacientes fueron incluidos en el grupo de 8 mg/kg y otros 16 en el de 16 mg/kg. En esta primera parte, se administró la dosis de daratumumab cada cuatro semanas durante los dos primeros ciclos, y cada 2 semanas durante los ciclos 3º al 6º (16 semanas) y posteriormente (a partir del 7º) cada cuatro semanas (en este caso, solo para la dosis de 16 mg/kg, a partir del 2º ciclo).

Los resultados de eficacia solo fueron reportados para el grupo tratado con la dosis de 16 mg/kg, al que se añadieron 90 pacientes más, hasta totalizar 106 pacientes. Sus principales características eran que el 80% habían recibido previamente un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, un 95% eran refractarios al carfilzomib y otros agentes inmunomoduladores y el 97% eran refractarios a la última línea de tratamiento.

Como variable primaria de eficacia se determinó la tasa de respuesta global (incluyendo completa y parcial), definiéndose como respuesta completa la negatividad de inmunofijación sérica y urinaria, la desaparición de cualquier plasmocitoma tisular y la presencia de menos de un 5% de células plasmáticas; como respuesta parcial muy buena se definió la de los pacientes que presentasen niveles séricos o urinarios de proteína M detectables, pero no por electroforesis, o una reducción de al menos un 90% de los niveles séricos de proteína M y niveles urinarios de ésta inferiores a 100 mg/24 h. Finalmente, como respuesta parcial se definió la caracterizada conjuntamente por una reducción de al menos un 50% de los niveles séricos de proteína M y niveles urinarios de ésta inferiores a 200 mg/24 h.

La tasa de respuesta global fue del 29,2%, del cual un 2,8% presentó una respuesta completa, un 9,4% una respuesta parcial muy buena y un 17,0% una respuesta parcial. La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,4 meses y la de supervivencia libre de progresión fue de 3,7 meses; la supervivencia global a los 12 meses fue del 64,8% y en el momento de hacer la determinación, la mediana de la supervivencia global era de 17,5 meses.

El segundo de los estudios (Lokhorst, 2015) consistió en un ensayo clínico de fases 1 y 2 realizado en pacientes con mieloma refractario o en recaída tras al menos dos cursos de tratamiento. En la primera parte (de fase 1, escalado de dosis) se administró daratumumab en dosis de 0,005 a 24 mg/kg; en la segunda parte, (de fase 2) 30 pacientes recibieron dosis de 8 mg/kg y 42 de 16 mg/kg, administrados una vez a la semana (8 dosis), cada dos semanas (8 dosis) y cada cuatro semanas (hasta totalizar 24 semanas). Los pacientes tenían una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 5,7 años y de cuatro tratamientos previos; un 79% era refractario al anterior tratamiento y un 76% había recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.

Los resultados del estudio mostraron una tasa de respuesta global del 35,7% en la cohorte de pacientes tratados con la dosis de 16 mg/kg, incluyendo un 4,8% con respuesta completa y otro 4,8% con respuesta parcial muy buena; en el grupo tratado con la dosis de 8 mg/kg la tasa global de respuesta fue del 10% (3 pacientes, todos ellos con respuesta parcial). En el momento del análisis, los datos no fueron suficientemente maduros como para poder establecer una mediana de la duración de la respuesta ni de la supervivencia global con la dosis de 16 mg/kg, siendo para la de 8 mg/kg de 6,9 y 18,2 meses, respectivamente.

Finalmente, en un estudio clínico de fase 3 (Palumbo, 2016) se incluyó a 498 pacientes con mieloma refractario o recidivante, que fueron aleatoriamente asignados a recibir una combinación de bortezomib (1,3 mg/m2) y dexametasona (20 mg) sola o asociada a daratumumab (16 mg/kg). Los resultados obtenidos en el primer análisis preliminar mostraron una tasa de supervivencia libre de progresión tumoral a los 12 meses del 60,7% con daratumumab vs. 26,9% del grupo control. La tasa de respuesta global fue del 82,9 vs. 63,2% (p<0,001), siendo completa en el 19,2 vs. 9,0% y parcial muy buena en el 40,0 vs. 25,1%).

Desde el punto de vista de la seguridad, el daratumumab presenta un perfil toxicológico importante, con reacciones adversas muy frecuentes y, en muchos, graves. En monoterapia, los eventos adversos más frecuentemente descritos fueron de naturaleza infecciosa (infecciones del tracto respiratorio superior, 20%; neumonía, 11%; nasofaringitis, 15%), hematológica y linfática (anemia, 27%; neutropenia, 22%; trombocitopenia, 20%), metabólicas (anorexia, 15%), neurológicas (cefalea, 12%), vasculares (hipertensión, 10%), respiratorias (tos, 21%; congestión nasal, 17%; disnea, 15%), gastrointestinales (náusea, 27%; diarrea, 16%; estreñimiento, 15%; vómitos, 15%), músculo-esqueléticas (dolor de espalda, 23%; artralgia, 17%; dolor en las extremidades, 15%), generales (cansancio, 39%; fiebre, 21%; escalofríos, 10%) y reacciones relacionadas con la perfusión IV del fármaco1 (48%).

Las respectivas frecuencias de eventos adversos intensos (severos; grado ≥3) emergentes durante el tratamiento fueron del 17% para la anemia, 6% neumonía, 4% hipertensión, 3% reacciones asociadas a la perfusión IV, 2% dolor de espalda y cansancio.

Por lo que respecta a la asociación de daratumumab con bortezomib y dexametasona, en relación a la combinación de estos dos últimos, los eventos adversos severos (grado ≥3) más comunes fueron trombocitopenia (45,3 vs. 32,9%), anemia (14,4 vs. 16,0%) y neutropenia (12,8 vs. 4,2%). La incidencia de reacciones asociadas a la perfusión IV fue del 45,3% (8,6% de grado ≥3).

ASPECTOS INNOVADORES

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la molécula CD38, que es expresada de forma muy marcada por las células de mieloma múltiple, lo que activa diversos mecanismos citotóxicos e inmunes que acaban con la lisis o la apoptosis dichas células. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que haya recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

El análisis combinado de los estudios clínicos en monoterapia muestra una tasa global de respuesta en torno al 31%, con una supervivencia global estimada de 19,9 meses. Es importante tener en cuenta que la población estudiada en los dos ensayos clínicos está formada por pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante que han sido intensamente pretratados con otros regímenes quimioterápicos (tres o más) y mayoritariamente sometidos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, en los que se obtienen tasas de respuesta tumoral que pueden ser favorablemente comparadas con las obtenidas con los más modernos fármacos inmunomoduladores (pomalidomida) e inhibidores del proteasoma (carfilzomib) en monoterapia. Es importante, asimismo, mencionar la manifiesta mejora de la eficacia de la combinación bortezomib/dexametasona al añadir daratumumab.

Desde el punto de vista toxicológico, el daratumumab presenta un perfil caracterizado por reacciones adversas muy frecuentes y, en bastantes casos, graves aunque tratables en su mayoría. En monoterapia, los eventos adversos más frecuentemente descritos son anemia, neutropenia, trombocitopenia, infecciones respiratorias, náusea, dolor de espalda, cansancio y reacciones relacionadas con la perfusión IV del fármaco; lo más graves – entre los frecuentes – son anemia, neumonía e hipertensión.

A pesar de las mejoras incorporadas en el tratamiento del mieloma múltiple, especialmente con las recientes de carfilzomib y pomalidomida, la mayoría de los casos acaban por hacerse resistentes y ello sin contar con el importante porcentaje de pacientes que son refractarios de inicio a dichos tratamientos. Por ello, la incorporación de una nueva vía farmacológica, como es la del daratumumab, actuando sobre la molécula CD38, supone un avance modesto pero clínicamente relevante.

VALORACIÓN
DARATUMUMAB DARZALEX® (Janssen Cilag)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XC. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Antineoplásicos: anticuerpos monoclonales.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que haya recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

La asociación de elbasvir y de grazoprevir es una combinación de dos antivirales de acción directa, ambos activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC); actúan sobre dos pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. El elbasvir actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral; por su parte, el grazoprevir actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. La combinación ha sido autorizada para el tratamiento de la hepatitis C en adultos. Los datos clínicos indican unas tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RSV

12) por encima del 90% en los pacientes con VHC con serotipos 1a y 1b, los mayoritarios en España, con independencia de la carga viral basal y el estatus hepático (con o sin cirrosis); en los cuadros provocados por el genotipo 4, la RSV12

es algo menor en los pacientes con cirrosis (83%). Sin embargo, en los pacientes infectados por el genotipo 1a en los que hay algún polimorfismo de la NS5A, la tasa de respuesta baja notablemente (53%), aunque la combinación con ribavirina en terapias de 16 semanas permite un control completo (100%). Sin duda alguna, el punto fuerte de la nueva combinación en su seguridad, con una incidencia de eventos adversos prácticamente indistinguible de la del placebo, leves y de corta duración: fatiga, cefalea, náusea, insomnio y prurito. En esta misma línea es destacable la eficacia y la seguridad del elbasvir/grazoprevir mostrada en pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo pacientes hemodializados.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Se estima que la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a 170-180 millones de personas en todo el mundo (2%), con una incidencia anual de 4 millones de nuevos casos y alrededor de 500.000 muertes. En España, la prevalencia de la infección por VHC C se sitúa en torno al 1,7% de la población general, lo que supone alrededor de 700.000 personas infectadas, todavía muchas de ellas sin diagnosticar.

Generalmente, la infección aguda por VHC es asintomática y muy raramente se asocia a una enfermedad mortal. Sin embargo, si no se trata, 15% de los pacientes con hepatitis C crónica acabará por desarrollar cirrosis hepática al cabo de 20 años, porcentaje que aumenta por encima del 40% a los 30 años; muchos de ellos acabarán por padecer un cáncer de hígado (hepatocarcinoma), a un ritmo de un 2% anual. Más del 50% de los pacientes que han necesitado un trasplante de hígado en España son pacientes con hepatitis C que han evolucionado a una enfermedad hepática terminal.

El virus de la hepatitis C (VHC) pertenece al género

Hepacivirus, de la familia

Flaviviridae. Se trata de un virus con cubierta de un diámetro de unos 50 nm, que tiene como material genético una única cadena de ARN en sentido positivo (+ssRNA). Existen 6 genotipos (1-6) y numerosos subgenotipos (a, b, c…) del VHC; en Europa y los EE. UU. el más frecuente es el 1 (70% de los casos, mayoritariamente el 1b, que en España supone el cerca del 45% de todas las infecciones por VHC, mientras que el 1a representa el 25%), seguido por el 3 (3a; 20%), el 4 (4%) y el 2 (2a, 2b y 2c; 3%).

La expresión del ARN del VHC utiliza la maquinaria genética de los hepatocitos humanos; para ello, induce la síntesis de una única proteína o poliproteína(C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B), formada por 3.011 aminoácidos, lo que implica la necesidad de que varias proteasas celulares y virales (NS2 y NS3, junto con su cofactor NS4A, que forman parte de la propia poliproteína) actúen para liberar las formas activas de las 3 proteínas estructurales (E) y de las 7 no estructurales (NS) que la constituyen (Figura 1).

El procesamiento de la poliproteína se inicia por la señal peptidasa del retículo endoplásmico; liberando la proteína C que forma la cápside viral, las E1 y E2 de la envoltura de la partícula y la p7, forma los canales iónicos en la envoltura viral, necesarios para la liberación del genoma. Por su parte, la región de las proteínas no estructurales (NS2 a NS5B), es procesada por NS2 y NS3 que producen un corte autocatalítico de las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A, respectivamente. Esta última es un complejo enzimático que inicia el procesamiento del resto de la poliproteína viral; está constituido por la NS3, una enzima multifuncional con actividades de serina-proteasa y de ARN helicasa DexH/D (revierte el enrollamiento de cadenas de ARN formadas durante la replicación viral); por su parte, la NS4A es responsable de reorganizar la estructura y optimizar la actividad de NS3 y facilitar la localización del complejo NS3/4A sobre la membrana del retículo endoplásmico, donde es procesada la poliproteína viral.

La NS5A es una proteína intensamente fosforilada y forma parte del complejo de replicación; se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado e interacciona con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral. Esta última es la proteína NS5B, obviamente esencial en la replicación del ARN viral, que utiliza la cadena de éste como molde para nuevas cadenas y cataliza el proceso de polimerización de los ribonucleótido-trifosfato (rNTP) durante este proceso de replicación viral. En definitiva, produce la hebra de ARN complementaria – ARN(–) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicadas y traducidas, o bien empaquetadas en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis (

Cuéllar, 2016

).

El VHC posee un elevada variabilidad genética (1.400-1.900 sustituciones/nucleótido/año), que es debida principalmente a la sustitución nucleotídica que ocurre durante el proceso replicativo y por la falta de actividad de exonucleasa de la polimerasa viral, que impide la corrección de errores en la secuencia replicada. Sin embargo, esta variabilidad no es uniforme, ya que existen regiones altamente conservadas, como la secuencia que codifica para la proteína de la cápside viral (C), la región para la serina proteasa NS3 y los extremos 5’ y 3’ no traducibles de la cadena de ARN; otras regiones, como las que codifican las proteínas NS4B, NS5A y las regiones hipervariables 1 y 2 (RHV-1 y RHV-2) en la proteína de envoltura E2, pueden diferir hasta en más del 50%, dando lugar a las múltiples variantes genotípicas del VHC mencionadas anteriormente.

El tratamiento farmacológico de la hepatitis C crónica ha ido evolucionando de forma muy rápida en los últimos años. Hasta hace algunos años, se basaba en la administración de

interferón alfa (generalmente, como peginterferón alfa) subcutáneo y

ribavirina oral durante 24-72 semanas. Este tratamiento se asocia con una respuesta viral sostenida no demasiado satisfactoria (30-50%) y un perfil notable de efectos adversos.

En el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, al comercializarse el

boceprevir

y el

telaprevir

– la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 – para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (

naïve

) como tratados, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (

terapia triple

). En estas circunstancias, las tasas de respuesta tanto en pacientes

naïve

como en pretratados llegaban a alcanzar hasta un 70% en algunas subpoblaciones de pacientes, permitiendo acortar la duración del tratamiento en algunos casos de 48 a 24 semanas. Sin embargo, boceprevir y telaprevir presentan un perfil toxicológico importante que obliga a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes netamente superior a los tratados solo con peginterferón alfa y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas, lo cual, asociado con la propia complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, en 2014 llegó otra oleada de nuevos agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias que los anteriores, formada por el

simeprevir

, inhibidor dual de NS3 y NS4A, el

daclatasvir

, inhibidor de la NS5A, y el

sofosbuvir

, inhibidor de la NS5B, todos ellos con tasas de respuesta viral sostenida por encima del 80% para la mayoría de los genotipos y condiciones clínicas.

La forma de uso de todos ellos consiste en combinar dos o más para optimizar los resultados y, especialmente, reducir la duración de los tratamientos, excluir o reducir el uso de la

terapia triple (peginterferón y ribavirina, más boceprevir o telaprevir), y reducir el riesgo de emergencia de cepas virales resistentes. Por este motivo, muchos de los nuevos medicamentos que están llegando actualmente consisten en

combinaciones a dosis fijas de inhibidores de NS3/NS4A, NS5A y NS5B, con el objetivo adicional de optimizar la adherencia al tratamiento. Entre ellas, cabe citar la de

ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir (+ritonavir) y

elbasvir/grazoprevir.

El criterio fundamental en la estrategia terapéutica es considerar el nivel de

fibrosis hepática

que presenta el paciente en el momento del diagnóstico, que determina la potencial utilidad de los tratamientos disponibles. Se suele cuantificar el nivel de fibrosis hepática mediante

Fibroscan,

considerándose como leve para niveles 0 y 1 (F0 y F1), moderada (F2), avanzada (F3) y grave (F4), típicamente cirrosis, que puede estar compensada o descompensada. La estrategia terapéutica definida actualmente en el

Plan Estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud

propone tratar con los nuevos antivirales a pacientes tanto monoinfectados como coinfectados con el VIH:

• Pacientes con fibrosis hepática significativa (F2 a F4) con independencia de la existencia o no de complicaciones previas a la hepatopatía.
• Pacientes en lista de espera de trasplante hepático o trasplantados (hepáticos que hayan vuelto a infectarse y no hepáticos con hepatitis C).
• Pacientes que no hayan respondido a la triple terapia con inhibidores de la proteasa de primera generación.
• Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del virus de la hepatitis C, sea cual sea el grado de fibrosis.
• En cualquier caso, y también con independencia del grado de fibrosis, se debe indicar el tratamiento en pacientes con elevado riesgo de trasmisión y mujeres en edad fértil que deseen un embarazo.

Según el genotipo, se han propuesto diferentes combinaciones de tratamientos considerando separadamente la condición de pacientes previamente no tratados (

naïve

) o con recaída tras un éxito inicial con terapia triple, con la de pacientes con fracaso previo a terapia triple. Entre las diversas opciones terapéuticas propuestas en la

Estrategia

ninguna tiene un carácter preferencial dado que no hay datos comparativos directos entre ellas.

A pesar del sustancial avance conseguido, aún quedan algunos aspectos que no están satisfactoriamente resueltos, tal como indica la Agencia Europea de Medicamentos (

EMA, 2016), ya que algunos tratamientos:

• Todavía requieren la utilización de ribavirina.

• Tienen tasas subóptimas de eficacia (respuesta viral sostenida durante al menos 12 semanas,

  RVS12

  , menor del 90%) o requieren una larga duración, en determinadas poblaciones de pacientes.

• No resultan satisfactorias para pacientes con enfermedad hepática avanzada o con insuficiencia renal grave
• No son eficaces para algunos genotipos virales.

ACCIÓN Y MECANISMO

La asociación de elbasvir y de grazoprevir es una combinación de dos antivirales de acción directa, ambos activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC); actúan sobre dos pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. Dicha combinación ha sido autorizada para el tratamiento de la hepatitis C en adultos.

El

elbasvir

actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral. La proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B).

Por su parte, el

grazoprevir actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura, una actividad de proteasa de serina y en el resto función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína que se asocia con las cadenas de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A a la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína del VHC.

El elbsavir presente una elevada actividad frente al VHC, con valores de EC

50

1

que oscilan entre <0,001 a 0,01 nM para los genotipos, 1a, 1b y 4; los correspondientes valores de EC

50 para el grazoprevir frente a dichos genotipos oscilan entre 0,2 y 0,8 nM.

Por lo que respecta al desarrollo de resistencia viral frente a

elbasvir

en cultivos celulares con replicones del VHC de genotipo 1a, las sustituciones individuales Q30D/E/H/R, L31M/V y Y93C/H/N en NS5A disminuyeron la actividad antiviral de elbasvir entre 6 y 2.000 veces; en los del genotipo 1b las sustituciones individuales L31F y Y93H disminuyeron la actividad antiviral unas 17 veces, mientras que en los del genotipo 4 las sustituciones individuales L30S, M31V y Y93H disminuyeron la actividad antiviral entre 3 y 23 veces. En el caso de

grazoprevir

, en los replicones del VHC de genotipo 1a, las sustituciones individuales D168A/E/G/S/V en NS3 disminuyeron la actividad antiviral entre 2 y 81 veces; en los del genotipo 1b las sustituciones F43S, A156S/T/V y D168A/G/V en NS3 disminuyeron la actividad antiviral entre 3 y 375 veces, y en las del genotipo 4 las sustituciones D168A/V en NS3 disminuyeron la actividad entre 110 y 320 veces.

Tanto elbasvir como grazoprevir han mostrado actividad in vitro sobre ciertos replicones virales de genotipos 1a y 1b con determinadas mutaciones que confieren resistencia a otros inhibidores de la NS5A y NS3, respectivamente.

ASPECTOS MOLECULARES

Elbasvir está estructural y farmacológicamente relacionado con daclatasvir y ledipasvir, en tanto que todos ellos son inhibidores de la proteína NS5A del VHC. Presentan una característica estructura simétrica (daclatasvir y ledipasvir) o cuasisimétrica (elbasvir), en la que destacan dos aspectos fundamentales. En primer lugar, el núcleo central de la molécula que constituye un amplio sistema resonante, de alta densidad electrónica, el cual facilita la unión a la proteína NS5A, estabilizando su estructura y bloqueando sus funciones. En segundo lugar, se aprecian sendas estructuras en los extremos de las moléculas que emulan secuencias peptídicas (son carbamatos, en realidad), que facilitan la inserción del fármaco en los huecos (

bolsillos) de la proteína.

Por su parte, el

grazoprevir está farmacológica y estructuralmente relacionado con el paritaprevir y, en especial, con el simeprevir, inhibidores específicos

del complejo de serina proteasa NS3/4A. Estructuralmente destaca la presencia de varios grupos amida que confieren a estas moléculas un carácter de falso péptido, lo que resulta necesario para incorporarse – y bloquear – a determinadas regiones de la proteasa

NS3/NS4A. También es peculiar la presencia de una estructura química relativamente compleja caracterizada por la presencia de un anillo con un elevado número de eslabones (macrociclo), de 18 eslabones en el grazoprevir, de 14 en el caso del simeprevir y de 15 en el del paritaprevir. Ambas estructuras también presentan estructuras anulares (ciclopropano, ciclopentano o pirrolidina) que quedan integradas en el macrociclo.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación elbasvir/grazoprevir han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante ocho ensayos clínicos, cuatro de fase 2 (información preliminar sobre eficacia, relación dosis-respuesta y ampliación de los datos de seguridad obtenidos en la fase 1) y otros cuatro de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), con características diversas: doblemente diegos y controlados con placebo (2) o abiertos (6), tratamiento solo o asociado a ribavirina o a sofosbuvir, pacientes con o sin cirrosis hepática, refractarios a terapias previas o no tratados previamente (

naïve), co-infectados o no con VIH, con o sin insuficiencia renal grave, etc.

La variable clínica más utilizada en los ensayos clínicos fue la

respuesta viral sostenida durante 12 semanas (RVS

12), definida como la persistencia de una concentración plasmática de ARN viral (VHC) inferior a 25 UI/ml durante las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento; en algunos ensayos también se empleó como variable clínica la RVS a 4 (RVS

4), 8 (RVS

8) y 24 semanas (RVS

24), generalmente como variable secundaria. Igualmente, se consideró como

rebote el incremento por un factor de 10 o más (1 log10) de la concentración plasmática de ARN VHC, medido en dos determinaciones en dos semanas.

La dosis del medicamento empleada en todos los casos fue de 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir, administrados por vía oral, una vez al día; la duración del tratamiento osciló en los diversos estudios entre 4 y 18 semanas. Las principales características de los estudios están reflejadas en la Tabla 1, resumiéndose los resultados de forma agregada en la tabla 2.

Adicionalmente, en otro estudio de fase 3 abierto (

Sperl, 2016), 257 pacientes con hepatitis C crónica con genotipo viral 1 o 4 y una carga viral inicial mayor de 10.000 UI/ml, fueron aleatoriamente asignados a recibir un tratamiento de 12 semanas con elbasvir/grazoprevir o sofosbuir (400 mg/24 h) más ribavirina e interferón alfa pegilado. La mayor parte de los pacientes (83%) no eran cirróticos y no había recibido ningún tratamiento previo (

naïve; 75%), con un claro predominio del genotipo viral 1b (82%). Los resultados, expresados en respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RVS

12) fue del 99,2% con elbasvir/grazoprevir (E/G) y del 90,5% con sofosbuvir más ribavirina e interferón alfa pegilado (S/RBV/PIA), siendo la diferencia estadísticamente significativa (+8,8%; IC

95 3,6-15,3). La frecuencia de eventos de seguridad de nivel 1 fue del 0,8% con E/G vs. 27,8% con S/RBV/PIA, con una diferencia estadísticamente significativa de 27 puntos porcentuales (IC

95% -35,5 a -19,6).

Desde el punto de vista de la

seguridad, el apremilast presenta un

perfil toxicológico benigno, equiparable al del placebo. La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de (40% con E/B, 67% con E/B+RBV y 39% con placebo), siendo los más comunes

fatiga (12,0/24,7/4,8%),

cefalea (11,5/16,3/8,6%),

náusea (4,9/12,6/4,8%),

insomnio (2,5/8,8/2,9%) y

prurito (1,4/8,8/6,7%). Las respectivas frecuencias de

eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 0,1/0,5/0,0%. Los porcentajes de pacientes que

suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 0,3/0,8/1,0%.

ASPECTOS INNOVADORES

La asociación de elbasvir y de grazoprevir es una combinación de dos antivirales de acción directa, ambos activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC); actúan sobre dos pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. El elbasvir actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral; por su parte, el grazoprevir actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. La combinación ha sido autorizada para el tratamiento de la hepatitis C en adultos.

Los datos clínicos indican unas tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RSV

12) por encima del 90% en los pacientes con VHC con serotipos 1a y 1b, los mayoritarios en España, con independencia de la carga viral basal y el estatus hepático (con o sin cirrosis); en los cuadros provocados por el genotipo 4, la RSV

12 es algo menor en los pacientes con cirrosis (83%). Sin embargo, en los pacientes infectados por el genotipo 1a en los que hay algún polimorfismo de la NS5A, la tasa de respuesta baja notablemente (53%), aunque la combinación con ribavirina en terapias de 16 semanas permite un control completo (100%).

A pesar de que los datos clínicos conocidos son bastante claros, sin embargo se echa de menos la disponibilidad de estudios directamente comparativos con otros tratamientos ya establecidos. No obstante, en un reciente estudio (

Sperl, 2016

), realizado en pacientes con hepatitis C crónica con genotipo viral 1 o 4, la comparación de una terapia 12 semanas con elbasvir/grazoprevir o sofosbuir (400 mg/24 h) más ribavirina e interferón alfa pegilado, mostró una respuesta mayor, estadísticamente significativa (99,2 vs. 90,5%) y con una notable diferencia en términos de incidencia de eventos adversos, favorable también a elbasvir/grazoprevir.

Sin duda alguna, el punto fuerte de la nueva combinación en su seguridad, con una incidencia de eventos adversos prácticamente indistinguible de la del placebo, leves y de corta duración: fatiga, cefalea, náusea, insomnio y prurito. En este sentido, un reciente metanálisis (

Ferreira, 2016) mostró que elbasvir/grazoprevir fue más seguro que ombitasvir/paritaprevir (+ritonavir), daclatasvir/ribavirina y sofosbuvir/ribavirina.

En esta misma línea es destacable la seguridad del elbasvir/grazoprevir mostrada en pacientes con insuficiencia renal grave (incluyendo pacientes hemodializados), en los que el medicamento ha producido resultados igualmente eficaces que en pacientes sin insuficiencia renal. En este aspecto, en los pacientes con hepatitis viral C con genotipos 1a, 1b y 4, y con insuficiencia renal grave, la combinación elbasvir/grazoprevir es la que aporta una mayor evidencia de eficacia y seguridad (

Kohli, 2016

).

En definitiva una aportación moderadamente innovadora, especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal grave.

VALORACIÓN
ELBASVIR/GRAZOPREVIR ZEPATIER ® (Merck Sharp Dohme)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AX. TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA. Antivirales de acción directa: otros.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos.
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

BIBLIOGRAFÍA

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS EN LA UNIÓN EUROPEA (EMA) Y ESTADOS UNIDOS (FDA) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA