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Eficiencia de enzalutamida vs abiraterona en cáncer de próstata metastásico resistente a castración

El cáncer de próstata presenta una gran incidencia y mortalidad en los países desarrollados. Un 10-20% de los casos se corresponde con la forma de cáncer de próstata resistente a castración (CPRC), estando la mayoría en estadio avanzado, con metástasis (CPRCm). El tratamiento en esta fase se realiza mediante una deprivación androgénica o castración para suprimir la producción de andrógenos, los cuales contribuyen a estimular el crecimiento de las células de la próstata. Los estudios realizados con enzalutamida (ENZ) y abiraterona más prednisona (ABI-P) ha mostrado un aumento de la supervivencia del paciente (mediana de supervivencia: 35,3 y 34,7 meses, respectivamente).

El coste de un tratamiento no es únicamente el de los fármacos utilizados, sino que otros tipos de costes se hallan totalmente asociados, por lo que es imprescindible su evaluación total, a fin de comprender cuál es el verdadero coste de una alternativa terapéutica. El tratamiento del CPRCm presenta una gran utilización de recursos adicionales al de los fármacos administrados (ENZ o ABI-P), tales como el manejo de los efectos adversos, la monitorización del paciente, terapias posteriores, el manejo del paciente en progresión y los cuidados paliativos previos a la muerte. Por ello, los autores1 estiman el número necesario a tratar (NNT) –definido como el inverso del beneficio incremental entre ambas opciones, que representa el número de pacientes que es necesario tratar con una alternativa para obtener una unidad adicional de respuesta– y el coste incremental en la obtención de varias respuestas: paciente libre de progresión o muerte, retraso en la administración de la quimioterapia o aumento de la supervivencia. La perspectiva adoptada en el estudio fue la del pagador en EE. UU., incluyendo por tanto los costes de los fármacos, la monitorización, los eventos adversos, los tratamientos tras la progresión y los cuidados paliativos. El horizonte temporal fue de un año a partir de la administración de los fármacos.

Los datos clínicos incorporados al estudio se tomaron de los ensayos clínicos (PREVAIL para ENZ y COU-AA-302 para ABI-P). Ambos estudios evaluaron los tratamientos oncológicos en pacientes con CPRCm, asintomáticos o con sintomatología leve, que no habían sido tratados previamente con quimioterapia. Los resultados de estos estudios incluyeron la supervivencia libre de progresión radiográfica, tiempo hasta el inicio de la quimioterapia y supervivencia general como variables primarias.

Los datos de costes y uso de los medicamentos (ENZ y ABI-P) se extrajeron de los precios públicos, utilizando las dosis indicadas en las fichas técnicas y los tiempos de tratamiento de los datos de los ensayos clínicos, para el cálculo de la utilización de los mismos. Los costes de la monitorización se estimaron a partir de la información de las fichas técnicas y de los precios públicos utilizados para aquellos. Los efectos adversos de grado 3 y 4, con frecuencia ≥1%, se estimaron a través de la información ofrecida en los estudios realizados con ambos fármacos, así como los incluidos en sus fichas técnicas; los costes correspondientes al manejo de los mismos se tomaron de la literatura. El coste del paciente en progresión se estimó mediante el coste de la hospitalización por dicho motivo y el del tratamiento administrado con posterioridad a la progresión se estimó con el coste de los fármacos aplicados (sipuleucel-T, docetaxel, cabazitaxel o retratamiento con el fármaco alternativo: ENZ en tratados con ABI-P y viceversa). El coste de los tratamientos previos a la muerte se correspondió con el de los cuidados paliativos administrados.

Los resultados mostraron un coste incremental favorable a ENZ, al mostrar un coste por paciente tratado inferior al estimado con ABI-P (diferencia: 2.666 $), dado que, aunque el coste farmacológico fue superior con ENZ, los costes del manejo de los efectos adversos y de los tratamientos posteriores a la progresión fueron inferiores, revirtiendo entonces el resultado final (Tabla 1). El NNT para la supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 14 cuando se comparó ENZ versus ABI-P –esto es, se necesita tratar sólo 14 pacientes con ENZ para obtener una unidad adicional de beneficio respecto del tratamiento con ABI-P. El valor del NNT respecto de retraso de la quimioterapia fue de 26 con ENZ; finalmente, respecto de la supervivencia general, el NNT estimado fue de 91 respecto de ENZ. En definitiva, el tratamiento con ENZ se mostró dominante respecto de la combinación ABI-P al presentar un menor coste y un mayor beneficio. Los análisis de sensibilidad determinísticos de tipo univariante confirmaron la robustez de los resultados obtenidos en el estudio; sólo la diferencia de costes entre las opciones evaluadas mostró una mayor sensibilidad respecto del tratamiento post progresión.

Tabla 1
Coste	ENZ ($)	ABI-P ($)	Diferencia ($)
Fármacos	77.791	70.911	6.880
Monitorización	697	933	-236
Efectos adversos	1.361	4.011	2.650
Cuidados paliativos	1.449	1.643	-194
Coste total	94.440	97.105	-2.666

Los autores concluyen que el resultado obtenido sugiere que enzalutamida es una alternativa dominante respecto de abiraterona más prednisona en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración que no han sido tratados previamente con quimioterapia. Ello se debe a la estimación de un menor coste total, así como de la consecución de un mejor resultado clínico (progresión radiográfica, supervivencia general y retraso en la quimioterapia).

Particularidades anatómicas, fisiológicas y etológicas con repercusión terapéutica, en medicina aviar (I): órganos de los sentidos, aparato respiratorio y urinario

Resumen

Dentro de los vertebrados, la Clase Aves recoge una gran variedad de especies que presentan numerosas peculiaridades fisiológicas, anatómicas y etológicas. Esto representa un reto para la terapéutica veterinaria, ya que las diferencias que presentan con mamíferos, grupo a partir del cual suelen extrapolarse en numerosas ocasiones los regímenes posológicos, pueden derivar en una diferente respuesta a los fármacos. Esta extrapolación ha estado implicada en el fracaso terapéutico de ciertos fármacos, en la aparición de reacciones adversas y/o la emergencia de resistencias. En esta primera parte, se revisan las particularidades relativas a los órganos de los sentidos (vista, oído, gusto), aparato respiratorio y sistema urinario.

I. INTRODUCCIÓN

Aunque estos últimos años se ha incrementado de forma muy marcada el conocimiento científico sobre la Clase Aves, debemos ser conscientes de que estos avances se han desarrollado principalmente a partir de aquellas especies que mantienen un contacto más directo con el hombre, como son las aves de producción. Pero el enfoque zootécnico es muy diferente y las diferencias existentes hacen que, en determinadas circunstancias, se haya utilizado información obtenida de pollos de engorde o ponedoras que no ha sido adecuada al ser aplicada a aves mascota como las psitacidas o passeriformes. Uno de los ejemplos más recientes, relacionado con el declive poblacional de buitres del género Gyps en el continente asiático, es la intolerancia que poseen ciertas especies de carroñeras al diclofenaco sódico frente a lo que se aprecia en gallináceas. La investigación está menos evolucionada en el ámbito de las aves exóticas, pero es especialmente escasa en aves salvajes. El gran reto al que nos enfrentamos al abordar la Medicina dirigida a aves de compañía y salvajes es el gran vacío terapéutico que existe, debido a la escasez de información para afrontar adecuadamente un uso clínico basado en evidencias científicas y de medicamentos aprobados para su uso en estas especies.

En el mundo, existen más de 10.000 especies de aves, con más de 20.000 subespecies. En España existen más de 600 especies de aves, estando amenazada la supervivencia de más de una veintena. La variedad que llega a tener contacto con la Medicina Veterinaria es mucho menor (Tabla 1). La intervención clínica a esta población se suele realizar a través de Clínicas especializadas en Aves Exóticas, Núcleos Zoológicos o Centros de Recuperación. El objetivo de este artículo de revisión es abordar las diferencias observadas entre la clase Aves y la clase Mammalia. Además, como existen numerosas diferencias entre los distintos órdenes y familias de aves, haremos hincapié en aquellos aspectos diferenciales que posean repercusión clínica entre las diferentes especies aviares.

Tabla 1. Clasificación taxonómica de alguno de los órdenes pertenecientes a la clase Aves
ORDEN	FAMILIA	NOMBRE COMÚN de algunas especies
ANSERIFORMES	Anatidae	Ansar, barnacla, cisnes, ánades, cercetas,
GALLIFORMES	Phasianidae	Codorniz, perdiz, urogallo,…:
PROCELLARIIFORMES	Procellariidae	Petrel, pardela
CICONIIFORMES*	Ciconiidae	Cigüeñas
PELECANIFORMES:	Ardeidae	Garza, garceta, garcilla, avetorillo
ACCIPITRIFORMES*	Pandionidae	Águila pescadora
ACCIPITRIFORMES*	Accipitridae	Águilas, milano, buitre negro/leonado, ratonero, alimoche,
OTIDIFORMES	Otididae	Avutarda sisón
GRUIFORMES	Rallidae	Calamón, focha
GRUIFORMES	Gruidae	Grulla
CHARADRIIFORMES	Charadriidae	Avefría, chorlito
	Scolopacidae	Andarríos, zarapitos correlimos, agachadiza
	Alcidae	Frailecillo, arao
	Laridae	Gaviotas, fumarel, charrán
COLUMBIFORMES	Columbidae	Palomas, tórtolas
STRIGIFORMES*	Tytonidae	Lechuzas
STRIGIFORMES*	Strigidae	Búhos, autillo, mochuelo, cárabo
CAPRIMULGIFORMES	Caprimulgidae	Chotacabras
APODIFORMES	Apodidae	Vencejo
BUCEROTIFORMES	Upupidae	Abubilla
CORACIIFORMES	Alcedinidae	Martín pescador
PICIFORMES	Picidae	Pico y pito (carpinteros)
FALCONIFORMES*	Falconidae	Cernícalos halcones alcotán esmerejón
PASSERIFORMES*	Laniidae	Alcaudones
	Oriolidae	Oropéndola
	Corvidae	Arrendajo urraca chovas grajas cornejas cuervos
	Alaudidae	Alondra calandria
	Hirundinidae	Golondrina avión
	Paridae	Carbonero herrerillo
	Sittidae	Trepador azul
	Certhiidae	Agateador
	Troglodytidae	Chochín
	Phylloscopidae	Mosquiteros
	Acrocephalidae	Zarceros carriceros
	Sylviidae	Currucas
	Muscicapidae	Papamoscas ruiseñor petirrojo colirrojos collalbas y tarabillas
	Turdidae	Zorzales y mirlo
	Sturnidae	Estornino, miná
	Fringillidae	Lavanderas y bisbitas
	Motacillidae	Pinzón jilguero verderón camachuelo picogordo
	Passeridae	Gorrión
	Estrildidae	Pico coral, bengalí rojo
PSITTACIFORMES*	Psittacidae	Cotorras, loros, amazonas, guacamayos

* Órdenes tratados más frecuentemente en Medicina Aviar.

II. MORFOLOGÍA, METABOLISMO Y TEMPERATURA

Si se las compara con los mamíferos o incluso con los reptiles, con los que comparten un origen evolutivo común, la morfología de las aves varía muy poco a lo largo de las especies, ya que tienen una marcada limitación en su forma anatómica debido a su necesidad de adaptación al vuelo. Esta forma corporal condiciona un cociente superficie/peso muy elevado, lo que facilita la pérdida de calor. En aves la hipotermia es un problema especialmente grave, por ello siempre se recomienda cuidar la temperatura ambiental, el uso de mantas eléctricas o bolsas termostáticas y atemperar los fluidos adecuadamente a la temperatura de la especie antes de su administración, especialmente si son grandes volúmenes. En el paciente quirúrgico, además, se debe evitar la pérdida innecesaria de plumas y está desaconsejado el uso de soluciones alcohólicas sobre grandes extensiones debido a la pérdida de temperatura que pueden llegar a ocasionar por vasodilatación periférica.

La temperatura corporal de las aves oscila entre 39-42oC aproximadamente, siendo las especies del orden Passeriforme las que poseen valores más elevados y las aves corredoras como las ratites las que presentan una temperatura que se encuentra dentro del rango fisiológico de los mamíferos (Tabla 2). Esta temperatura corporal es más elevada que la que posee un mamífero de igual peso corporal y su mantenimiento está en conexión con su alto metabolismo, su elevada superficie con relación al peso y con las necesidades energéticas para el vuelo. Dada la diversidad de especies y la falta de estudios farmacocinéticos, es una práctica común en aves no dirigidas a producción, el establecimiento de pautas terapéuticas a partir de la tasa metabólica. Mediante esta práctica un ave siempre recibiría una dosis mayor de cualquier fármaco que un mamífero del mismo tamaño. Este hecho parece que sí es apropiado para ciertas quinolonas en algunas especies de aves; sin embargo, puede llevar a un importante cuadro de toxicidad como sucede con los aminoglucosidos. Por tanto, debe ser una herramienta utilizada con una extremada precaución, aunque aparezca reflejada en numerosos manuales especializados.

El rango de tamaño de un ave oscila entre el peso del colibrí (2 g) y del avestruz (150 Kg), estando el peso máximo de las aves voladoras alrededor de 15 Kg como es el caso de la avutarda o del cóndor. El pequeño tamaño, que presentan la mayoría de las especies aviares que llegan a la clínica, hace que exista un gran vacío de especialidades farmacéuticas que tengan una concentración adecuada para dosificar con exactitud.

La homotermia requiere un costo energético importante, por ello algunas especies de aves como el colibrí permiten que su temperatura corporal descienda de forma controlada mediante letargo diario; ya que necesitarían consumir una gran cantidad de comida para poder mantener esta temperatura tan elevada cuando desciende la temperatura ambiental. Aunque no existe ningún trabajo científico que lo corrobore, los cambios fisiológicos que van unidos a esta hipotermia lógicamente modificarían el comportamiento farmacocinético; ya que, esta influencia sí que está demostrada en reptiles y anfibios cuando se disminuye la temperatura ambiental.

III. ESTRÉS

Las aves son animales fácilmente estresables. Hay que intentar reducir al máximo los tiempos de manejo en cualquier procedimiento clínico y se debe realizar la exploración sistemática y completa de forma rápida. Un manejo de 15 min puede llegar a incrementar la temperatura del ave en más de tres grados, incluso en aves mascotas acostumbradas al contacto con el ser humano. Por ello, la inmunodepresión derivada del estrés puede complicar el cuadro clínico del paciente, incrementando la susceptibilidad a infecciones. Las aves poseen una médula adrenal que no tiene diferenciada la zona cortical y medular. El glucocorticoide principal es la corticosterona, no el cortisol, y su secreción sigue un ritmo circadiano adaptado a los hábitos del ave siguiendo un ritmo pulsátil ultradiano, donde el pico se origina a primeras horas del día o del crepúsculo según sean diurnas o nocturnas. Es recomendable ajustarse a este comportamiento cuando se administra exógenamente el corticoide. Esta hormona posee un mayor efecto mineralocorticoide que la mamífera.

Los glucocorticoides deben utilizarse en aves con mucha precaución. Se recomienda el uso de corticoides de acción ultracorta, utilizando una vía tópica siempre que sea posible con especialidades de baja absorción. Su uso frente a situaciones graves como el shock está en entredicho, y no es recomendable su administración en pacientes con cuadros hemorrágicos e hipovolemia.

Esta elevada sensibilidad, hace que las especies aviares sean de elección a la hora de establecer un modelo experimental para evaluar la actividad de un fármaco de este grupo farmacológico.

IV. PARTICULARIDADES QUE AFECTAN A LOS SENTIDOS

IV.1. VISTA

Figura_1_fmt — **Figura 1.** Estructura anatómica del ojo aviar y esquema de las diferentes formas oculares.

(Dibujos: C. Rodríguez)

Las aves presentan una extremada agudeza visual, siendo capaces de visualizar la luz ultravioleta. Su retina es avascular, de forma que permite evitar sombras y la dispersión de la luz; pero se complementa con otra estructura conocida como pecten que posee una gran componente vascular. Las aves pueden ver colores producidos por la luz ultravioleta, lo que le permite la identificación sexual de algunas especies donde no existe dimorfismo sexual, identificar ciertos frutos y rastros de presas. Todos los músculos del ojo de las aves son estriados incluidos los que controlan el tamaño de la pupila. A diferencia de los mamíferos, el iris de la mayoría de las especies aviares se caracteriza porque el músculo del esfínter pupilar está formado por fibras estriadas en vez de lisas, lo que permite el control voluntario de la pupila (Figura 1). Por ello, los fármacos parasimpaticolíticos clásicos usado como midriáticos no son eficaces en aves. Para lograr producir midriasis mediante un tratamiento tópico en estas es necesario el uso de bloqueantes musculares competitivos como los curáricos.

Figura_2_fmt — **Figura 2.**Anisocoria fisiológica (Fotografía cedida por GREFA).

Las aves presentan decusación del nervio óptico por lo que existe una anisocoria fisiológica, de manera que su presencia no tiene por qué estar relacionada con un problema neurológico (Figura 2). La iluminación del hábitat del ave con mecanismos basados en corriente alterna puede ocasionar un gran estrés en el animal, debido a que se puede originar un efecto estreboscópico (“efecto de parpadeo o destello”) debido a que la frecuencia de fusión de imágenes en un ave llega hasta 160 Hz (humano:15-80 Hz). Las aves presentan una membrana nictitante semitransparente que cubre y protege el ojo.

IV.2. OíDO

Figura_3_fmt — **Figura 3.**Estructura anatómica del oído de las aves. (Fotografía cedida por GREFA)

El sentido del oído es especialmente relevante en las rapaces nocturnas, como los búhos y las lechuzas, donde está ampliamente desarrollado. No tiene pabellón auricular, su meato acústico es asimétrico lo que les permite captar de forma más exacta la procedencia del sonido y en el oído medio, el yunque, martillo y estribo ha sido sustituido por un único hueso, la columela. A nivel de oído interno el órgano de Corti ha sido sustituido por la papila basilar; pero la diferencia más llamativa con mamíferos es que las células de soporte de la cóclea son capaces de regenerarse en células ciliadas funcionales después de que se haya producido una lesión, tanto si ha sido inducida por ruido o por ototoxinas (Figura 3). Por ello, la pérdida de audición iatrogénica originada por aminoglucósidos u otros fármacos, puede ser irreversible y de gran relevancia en mamíferos, ya que son incapaces de regenerar el epitelio ciliado lesionado, en cambio en las aves se logra revertir el efecto tóxico al cabo de varias semanas.

Figura_4_fmt — **Figura 4.**Esquema de la estructura anatómica del aparato respiratorio de las aves.

(Dibujo: C. Rodríguez)

En pollos, la gentamicina administrada por una vía sistémica alcanza concentraciones menores en la perilinfa que tras su aplicación tópica; originando un daño de 40% o bien ablación total de las células ciliadas a los 5 días post-administración, respectivamente. Tras la lesión, las células basales de la cóclea son capaces de sufrir una conversión fenotípica a células ciliadas mediante transdiferenciación directa. Esta regeneración varía con el agente inductor. Cuando el agente inductor es este aminoglucósidos, el tiempo de latencia para que dé inicio los procesos reparadores es de unas 15 h, observándose cambios marcados en los primeros días y consiguiéndose una regeneración total a los dos meses. La sordera neurosensorial, resultado de la perdida de células ciliadas de la cóclea, no es un factor limitante en el uso de los aminoglucósidos en aves, pero sí puede llegar a serlo la nefrotoxicidad.

Dado que la visión y el oído son los sentidos más destacados en aves, para reducir el estrés es muy importante mantenerlos en una zona oscura y silenciosa. Por ello también es muy práctico tapar la cabeza del ave bien con un paño de manejo o bien mediante una caperuza, como las que se utilizan en cetrería con el fin de reducir el estrés del animal durante el manejo médico, especialmente si son especies silvestres. Se debe cuidar la elección del tamaño de la caperuza con respecto al tamaño del cráneo del ave.

IV.3. GUSTO

Parece que las aves no tienen un buen desarrollo del sentido del gusto quizás debido al rápido tránsito de la comida por la boca, pero a pesar de ello sí que se han descrito problemas de rechazo a ciertas especialidades farmacéuticas administradas vía oral, especialmente frente a sabores amargos. Las papilas gustativas del ave se encuentran en el paladar, la base de la lengua y en la zona inferior de la orofarínge. El número de papilas gustativas es mucho menor que en mamíferos. Su gusto varía con las especies y está en relación con sus hábitos alimenticios, así las frugívoras y nectívoras aceptan fácilmente formulaciones medicamentosas orales dulces, en cambio no son adecuadas para especies granívoras y ciertas omnívoras por carencia de sucrasa. Las aves que presentan glándula salinas desarrolladas aceptan los sabores salados fácilmente (anátidas). Los sabores amargos suelen provocar rechazo, especialmente si existe la presencia de sustancias fenólicas o tanino. Se cree que es un mecanismo de defensa frente a xenobioticos tóxicos.

Frente a las sustancias picantes tienen una tolerancia mucho mayor que los mamíferos. Las aves no evitan irritantes muy típicos de mamíferos como el amonio, el gengibre, las hidroquinonas y el naftaleno. Otros irritantes de mamíferos como la piperina, el alil-isotiocianato y el ácido mercaptobenzoico, tienen efecto repelente en aves pero solo a concentraciones muy altas. El ejemplo más marcado es el de la capsaicina (picante del chile rojo, la guindilla), que es evitada de forma acusada por los mamíferos (100-1.000 ppm), en cambio las aves aceptan concentraciones de 20.000 ppm. La capsaicina actúa sobre canales iónicos de potencial transitorio, inicialmente denominados receptor vanilloide y actualmente TRPV1. Hoy están incluidos en un grupo de analgésicos que excitan y desensibilizan las neuronas sensitivas nociceptivas actuando sobre la superfamilia de canales TRP, estando relacionado su efecto analgésico con la depleción de transmisores pronociceptores, como la sustancia P. La capsaicina ha abierto nuevas vías de investigación analgésica, pero ¿podríamos encontrar una respuesta diferente en aves?

V. APARATO RESPIRATORIO

Las aves, dentro de los vertebrados, representan el grupo que ha tenido un mayor éxito en la conquista del medio aéreo. Las adaptaciones que ha sufrido el aparato respiratorio ha sido uno de los puntos clave para reinar sobre ese elemento. A continuación vamos a analizar estas particularidades siguiendo la estructura anatómica respiratoria (Figura 4).

V.1. CORNETES Y SENOS

El aire entra en la cavidad nasal a partir de las narinas u orificios nasales que se encuentran en la base del pico de la mayoría de las aves. Algunas especies como los albatros carecen de estas narinas primarias. A veces presentan un opérculo que hace de filtro para evitar la entrada de objetos extraños, especialmente en aves con vuelo muy rápido como los halcones. Una vez en cavidad nasal, el aire pasa a través de las coanas hacia la orofaringe y alcanza la glotis. Los cornetes nasales están altamente vascularizados, presentando una importante red de vasos sanguíneos (rete mirabile) que va a estar implicada en la termorregulación y en la homeostasis del agua. Por ello, se puede favorecer la rehidratación del ave mediante nebulización. Se debe tener en cuenta que este mecanismo se ve reducido cuando el ave está intubada durante el procedimiento anestésico.

El seno infraorbital es un seno paranasal que está muy desarrollado en psitácidas, localizado en posición ventromedial superficial con la órbita, que además presenta numerosos divertículos en la zona premaxilar, alrededor del oído y el pico inferior. Además está comunicado con los cornetes y los sacos aéreos cervico-cefálicos (Figura 4). En algunas aves como las psitacidas, se comunican los senos derecho e izquierdo. La consecuencia terapéutica es que una patología como la sinusitis, de frecuente presentación en aves de compañía, ve facilitada la diseminación de la infección a otras zonas debido a estas características anatómicas. En estos casos además de la administración sistémica de antibioterapia, se suelen realizar irrigaciones nasales con antimicrobianos y solución salina. Es muy frecuente el uso de azólicos y combinaciones antisépticas (biguanida unida a amonio cuaternario en presencia de EDTA).

V.2. GLOTIS Y TRÁQUEA

Las aves carecen de epiglotis, por ello, la neumonía por aspiración es un problema que puede acontecer con facilidad, desaconsejando el uso de eméticos y aconsejando su intubación durante la anestesia, en aquellas especies que sea recomendable.

La tráquea de las aves presenta una serie de características que se deben conocer antes de realizar cualquier procedimiento anestésico inhalatorio. La tráquea es larga y está compuesta por anillos rígidos y completos, presentando formas muy diversas. El hecho de que esta estructura sea rígida hace aconsejable el uso de tubos endotraqueales sin manguito para evitar lesionar la tráquea por necrosis por presión. Las aves poseen una tráquea de mayor longitud y diámetro que los mamíferos de tamaño similar. Las aves han incrementado el diámetro de la tráquea para compensar su incremento en la longitud, de forma que la resistencia de la tráquea al flujo gaseoso es similar a los mamíferos. Además, existen estructuras traqueales muy diversas con formas complejas y contorneadas. Como ejemplos podríamos citar las tráqueas dobles de pingüinos y petreles, el divertículo que se abre en la tráquea cervical en aves corredoras como el emú, la formación bulbosa traqueal que presenta el macho de muchas anátidas y las conformaciones en espiral o bucle de grullas, espátulas o cisnes. Todo ello complica la intubación mediante sondas endotraqueales, por lo que en muchas de estas especies aviares es aconsejable el uso de mascarillas. Este tipo de tráquea forma un elevado espacio muerto, siendo 4,5 veces mayor que en mamíferos. Para compensar este hecho las aves presentan un mayor volumen tidal y una frecuencia respiratoria más lenta y profunda que los mamíferos de igual tamaño. Una paloma de 300 g presenta 26-29 respiraciones/min, en cambio una rata del mismo peso alcanza 85 respiraciones/min.

La siringe es el órgano fonador de las aves y está ampliamente desarrollado en algunas especies. Se caracteriza porque forma un estrechamiento localizado entre la tráquea y los bronquios, lo que facilita que sea una zona frecuente de obstrucción de cuerpos extraños.

V.3. SACOS AÉREOS

Los pulmones de las aves desde un punto de vista morfológico representan menos del 15% del aparato respiratorio y están unidos a los sacos aéreos. Estos sacos juegan un papel muy importante en la respiración, ya que llegan a representar el 80% del volumen respiratorio. Sin embargo, su implicación en el intercambio gaseoso es mínimo, ya que sólo aportan un 5% del mismo. Los sacos aéreos se extienden dentro de la cavidad de algunos huesos, denominados neumáticos, que varían con las especies. Así se conectan con los huesos de las alas, vértebras cervicales, algunas torácicas, esternón, húmero, pelvis o fémur (no en psitácidas, sí en rapaces). Una lesión que afecte a estos huesos neumáticos puede vehicular infecciones hacia los pulmones y los sacos aéreos.

Los sacos están formados por una fina pared avascular, lo que les hace de difícil acceso para los fármacos cuando se administran por vía sistémica. La infecciones son frecuentes y de difícil tratamiento.

Los sacos aéreos actúan como fuelles o como un sistema de bombeo que facilita el flujo continuo de aire sobre la superficie funcional no expansible del pulmón. Como se observa en la Figura 4, en la mayoría de aves morfológicamente encontramos 8 sacos; formados por 3 pares de sacos aéreos (torácicos craneales, torácicos caudales y abdominales) y dos unitarios (clavicular y cervical). Algunas aves tienen 9 sacos debido a que el cervical está pareado. Están conectados con un bronquio secundario a través del ostium. Dependiendo de su conexión con el bronquio se habla de los sacos craneales (cervical, clavicular y torácico craneal) y los caudales (torácico caudal y abdominal) que conectan con el bronquio ventral y primario, respectivamente. Los sacos aéreos también están implicados en la termorregulación (ya que reducen la cantidad de calor originado en el vuelo mediante la evaporación), la vocalización, el cortejo y la termorregulación de los testículos durante la espermatogénesis. Los sacos aéreos no acumulan o concentran los anestésicos como en alguna ocasión se ha sugerido.

Figura_5_fmt — **Figura 5.** Canulación aéreo-sacular.(Fotografía cedida por la Dra. Pilar Lanzarot)

Cuando existe una obstrucción de la vía aérea superior en aves existe una alternativa única que permite administrar fármacos anestésicos u oxígeno mediante canulación de un saco aéreo (Figura 5), normalmente caudal, en vez de la tradicional canulación endotraqueal. Esta técnica también se utiliza en cirugía facial, con fines diagnósticos y terapéuticos de procesos que afectan a los sacos aéreos. Las cánulas usadas para este fin suelen tener un diámetro semejante al tamaño de la tráquea de la especie y pueden ser específicas para este procedimiento o adaptadas de otros procedimientos (tubos endotraqueales, catéteres intravenosos, urinarios,…), pero siempre deben tener unos agujeros laterales para reducir el riesgo de obstrucción. Esta práctica no está exenta de riesgo ya que se debe tener en cuenta que la incrementa la posibilidad de infecciones, hipercapnia, hipotermia y deshidratación. Esta técnica no se debe usar cuando exista aerosaculitis o ascitis.

V.4. PULMONES

Los pulmones de las aves son más rígidos y por tanto no presentan los cambios volumétricos que se observan en los mamíferos. A pesar del poco volumen que representan dentro del aparato respiratorio, poseen una gran capacidad funcional. Esto se debe a una serie de peculiaridades que mencionaremos a continuación.

Los bronquios primarios atraviesan los pulmones en toda su longitud (mesobronquios), para desembocar en los sacos aéreos abdominales. En el pulmón, cada bronquio primario se divide en 4 bronquios secundarios y estos forman unos bronquios terciarios que se denominan parabronquios, zona donde tiene lugar el intercambio gaseoso gracias a una compleja red de capilares aéreos estrechamente ligados a capilares sanguíneos. Estos capilares aéreos son la unidad terminal donde se realiza el intercambio gaseoso. Son más pequeños (3-10 µm) que los alveolos de mamíferos (>35 µm) y forman una red tridimensional anastomosada de vías aéreas a través de la cuál fluye el aire en una sola dirección. Para regular el tamaño de la vía aérea existe la presencia de músculo liso en las paredes de la vía aérea superior y una sustancia surfactante trilaminar, única en aves, que cubre las vías respiratorias, evitando su colapso. El número de parabronquios terciarios varía con la especie, siendo más elevado cuanto más esté el ave especializada en el vuelo. Estos parabronquios forman un grupo de cientos de túbulos paralelos constituyendo lo que denomina paleo-pulmón, y en algunas especies existe también un parabronquio de menor presencia que posee una ramificación irregular denominado neo-pulmón. Algunas aves como el kiwi, emú y pingüino carecen de neo-pulmón, es mínimo en palomas (10-12%) y algo mayor en passeriformes y psitacidas (20-25%). El aire que fluye a través del paleo-pulmón va siempre en la misma dirección tanto en la inspiración como en la espiración, en cambio en el neo-pulmón va a ser bidireccional y dependerá de la fase respiratoria.

La mayor eficiencia de intercambio gaseoso que poseen las aves (hasta 10 veces) se debe a diferentes factores:

Presencia de capilares aéreos en los parabronquios que permite un flujo de aire unidireccional, donde hay un intercambio constante de oxígeno en el paleo pulmón
Flujo sanguíneo está en ángulo recto con el flujo gaseoso, lo que forma un sistema de intercambio contracorriente, que consigue una asimilación más eficiente de oxígeno sin tener que existir altos niveles de CO2.
Pulmón con un mayor volumen de capilares sanguíneos por peso (un 20% más) que los mamíferos.
Barrera hemato-gaseosa muy fina. Esto es más acentuado cuanto más especializada en vuelo está el ave, siendo su tamaño en las aves corredoras muy cercano a los mamíferos.
Respiración de doble ciclo: el aire inspirado en el primer ciclo no se elimina totalmente hasta que se llega a la espiración del segundo ciclo. Así, el 50% del aire inspirado en el primer ciclo pasa a través de los pulmones por el bronquio primario hasta los sacos aéreos caudales. El otro 50% pasa a los pulmones donde se produce el intercambio gaseoso y también acompaña al aire que pasa al paleo-pulmón desde los sacos aéreos posteriores en la espiración del primer ciclo. En la inspiración del segundo ciclo este aire penetra en los sacos aéreos craneales, eliminándose finalmente al exterior desde estos sacos en la espiración del segundo ciclo (Figura 6). Esto hace que el aire delos pulmones se renueve tanto en la inspiración como en la espiración de cada ciclo.

Los pulmones son rígidos y no están implicados en el proceso mecánico de la ventilación, por lo que no tienen que expandirse ni contraerse requiriendo poco tejido intersticial para tener una mayor resistencia. Esto hace que su área de intercambio gaseoso sea un 20% mayor que en mamíferos.

Figura_6_fmt — **Figura 6.**Respiración de doble ciclo. (Dibujo: C. Rodríguez)

La consecuencia terapéutica de esta excelente eficiencia respiratoria es que al igual que el intercambio es muy rápido para el oxígeno, también lo es para cualquier xenobiótico. Por ello, son especies de referencia frente a la intoxicación por vía aérea y, además, presentan una velocidad en la absorción de anestésicos inhalatorios más elevada que los mamíferos, lo que va unido a cambios más rápidos en la concentración sanguínea de anestésicos y por tanto a una mayor velocidad de inducción y recuperación, alcanzando más rápidamente los planos anestésicos. Sin embargo, los valores de la CAM son semejantes a los observados en mamíferos.

Las nebulizaciones se utilizan con gran frecuencia en medicina aviar para el tratamiento de procesos respiratorios. Es frecuente la administración por esta vía de antibacterianos y antifúngicos principalmente y en menor medida mucolíticos y broncodilatadores. Los fármacos más usados suelen ser azoles, terbinafina y, en menor medida, anfotericina B. Esta técnica es especialmente interesante frente al tratamiento de la aspergilosis, ya que existen muchas cepas resistentes a muchos antifúngicos y los microorganismos proliferan en zonas donde el acceso de los antimicóticos es bastante difícil por su escasa perfusión, como es el caso de los sacos aéreos. Este método permite la llegada directa del fármaco al respiratorio, podría paliar potenciales efectos adversos (p.e., la nefrotoxicidad de la anfotericina B, aunque existen opiniones divergentes sobre ello en aves) y simultáneamente humidifica el aire de la cámara, con lo que fluidifica las secreciones. Un punto crítico en este sistema de administración es conseguir un tamaño de partícula adecuado para que logre acceder a la zona que llega el patógeno. Las esporas de Aspergillus oscilan entre 2-5µm, por lo que el tamaño de partícula debe ser menor o igual a 5µm. Las formulaciones que funcionan mejor tienen una base acuosa no oleosa. Cuando existe un bloqueo de las vías superiores, la nebulización no es de gran ayuda.

En aves, el riesgo de apnea es más elevado. Las aves buceadoras presentan una apnea fisiológica y sufren una vasoconstricción selectiva, bradicardia y reducción del gasto cardiaco. El flujo sanguíneo es desviado desde la piel, músculos y tracto digestivo hacia los órganos críticos como el cerebro y el corazón y órganos sensoriales, para protegerlos de la hipoxia. Esta apnea fisiológica podría bloquear la inducción anestésica. Las fracturas en huesos neumatizados también podrían causar problemas en la anestesia.

V.5. DIAFRAGMA Y MÚSCULOS RESPIRATORIOS

Las aves carecen de diafragma, por lo que su respiración se basa en los movimientos de los músculos intercostales, externos e internos, y los músculos abdominales. En la inspiración como en la espiración hay una participación activa muscular y el flujo del aire en el paleo-pulmón siempre va de caudal a craneal. Los anestésicos depresores de la actividad muscular pueden reducir el intercambio gaseoso. La ventilación es menos eficiente en al ave anestesiada.

Es difícil asfixiar a un ave mediante estrangulamiento debido a que la tráquea está formada por anillos rígidos y las carótidas protegidas por las vértebras cervicales, sin embargo esto puede suceder si se pone una excesiva presión en el esternón, se agarra el ave fuertemente por su caja torácica o se presiona a nivel abdominal. La ventilación puede verse afectada según la posición en la que se coloque el animal anestesiado. Es muy importante tener en cuenta que si un ave se coloca en decúbito dorsal, se puede reducir el volumen tidal más de un 50%, especialmente en cirugía abdominal donde se coloca la cabeza en un plano más bajo para reducir la presión en las vísceras abdominales. El problema es que estas presionan los sacos aéreos, y al estar anestesiado, la frecuencia respiratoria está disminuida. Una problemática similar, pero más acentuada, es la que se origina al colocar al ave en decúbito ventral, debido a la presión que ejerce el peso del ave sobre el esternón, ya que debe levantar su propio peso para poder respirar, restringiendo gravemente su movimiento. Por ello se recomienda el uso de ventilación mecánica con presión positiva intermitente. Esta depresión respiratoria es menor en decúbito lateral.

La PCO2 es más baja que en mamíferos debido a esa eficacia respiratoria. Los quimiorreceptores intrapulmonares en las aves son extremadamente sensibles al CO2. Las aves son muy sensibles a la hipercapnia por lo que la velocidad de flujo del gas fresco debe ser tres veces mayor que en mamíferos. El problema es que no siempre nos encontramos equipos anestésicos cuyo flujometro sea exacto para especies aviares de pequeño tamaño.

VI. SISTEMA URINARIO

Dentro de los órganos que están implicados en la eliminación de fármacos, el riñón es uno de los dos más activos. Las grandes diferencias que existen tanto a nivel anatómico como fisiológico entre el sistema urinario de aves y mamíferos sugieren que puede presentarse una gran diferencia en la eliminación de fármacos entre estas dos clases.

Los riñones de las aves están localizados en las fosas ventrales de los huesos sinsacro e ilion, dorsales a los sacos aéreos abdominales. Estos son lobulares, de forma independiente al tamaño a diferencia de los mamíferos, y carecen de límite preciso entre la corteza y la médula. Si se pondera por su peso corporal, los riñones aviares poseen un tamaño mayor que los mamíferos, siendo más marcada la diferencia de peso de riñón entre los diferentes tamaños del ave que la que se observa en mamíferos. Así, utilizando las ecuaciones alométricas que relacionan el peso renal frente al corporal para aves y para mamíferos podemos observar un diferente comportamiento entre ambos. Si comparamos uno de los mamíferos de menor tamaño con la tasa metabólica más alta dentro de esta clase, la musaraña o musgaño enano, con el ave de menor tamaño, el colibrí (Mellisugahelenae), ambos con un peso cercano a dos gramos, obtendríamos un peso renal de 37mg para el colibrí y 30mg para el musgaño. Si nos planteamos estimar el peso del riñón tomando como punto de referencia el peso delas aves voladoras de mayor tamaño, que puede alcanzar 15 kg, el tamaño renal en escala alométrica sería de 102g y 73g, para aves y mamíferos respectivamente. Este hecho también se observa en el gasto cardiaco (0.002 kg: 3.99 y 1.17 mL/min; 15 kg: 1885 y 1614 mL/min, para aves y mamíferos respectivamente). Este elevado gasto cardiaco podría estar relacionado con la eliminación más rápida que sufren algunos fármacos, como se ha demostrado para el butorfanol en ratoneros (Buteo buteo).

VI.1. NEFRONAS

Figura_7_fmt — **Figura 7.**Esquema de la anatomía renal de las aves, los tipos de nefronas y la repercusión

del sistema porta-renal.

Evolutivamente, las aves están emparentadas con los reptiles y mantienen diversas características comunes. Por ello, las aves presentan a nivel renal nefronas de tipo reptiliano, que son mayoritarias, y nefronas de tipo mamífero, que sólo representan entre un 10-30% del total de nefronas y están localizadas a nivel medular (Figura 7). Dependiendo el porcentaje de las mismas de las condiciones ambientales; así, cuando las aves pertenecen a un ambiente árido, presentan más nefronas medulares capaces de concentrar la orina. El cortex renal está compuesto nefronas de tipo reptiliano que están ordenadas de forma radial alrededor de una vena eferente central.

Las nefronas reptilianas son de pequeño tamaño (28-35 µm) presentan un glomérulo extremadamente sencillo, no es una red marcada de capilares anastomosados, no poseen túbulos contorneados sino que son rectos y carecen de asa de Henle como tal. Las nefronas de las aves carentes de asa de Henle son similares a las nefronas de los reptiles, pero con una estructura todavía más simple ya que sólo poseen túbulo proximal y distal sin el segmento intermedio, pero su unión al tubo colector renal es en ángulo recto como sucede en las nefronas de los reptiles. Las nefronas que presentan asa en las aves son muy semejantes a las de los mamíferos, su mayor diferencia es que carecen de un segmento ascendente fino para el asa de la nefrona. Son nefronas bastante largas y presentan túbulos distales y proximales altamente contorneados. Al igual que las mamíferas, se unen al túbulo colector en paralelo.

VI.2. PH URINARIO y OSMOLARIDAD

La filtración glomerular es en general más baja en las aves que en los mamíferos, siendo esta intermitente frente a la producción constante de los mamíferos. El pH urinario en aves es variable, pero no es dependiente del tipo de alimentación como ocurre en mamíferos. Generalmente la orina en aves es ácida, presentando los machos un pH urinario medio de 6.4. Esto está relacionado con la baja eliminación de bicarbonato por orina, para tamponar la elevada producción de ácidos orgánicos y así mantener la homeostasis. Alguna excepción se encuentra en los avestruces, con un pH que oscila entre 6-9, siendo el valor medio de 7.6 y es frecuente en situaciones de hipoxia típicas de aves buceadoras como los patos encontrar valores más ácidos, con valores de pH por debajo de 5. Por tanto, no existiría la dependencia en el aclaramiento que existe de ciertos fármacos como ciertas sulfamidas que presentan una eliminación diferente para carnívoros o herbívoros dependiendo del pH urinario. Pero sí hay que tener en cuenta que las hembras pueden tener unas oscilaciones amplias dependiendo de la fase de puesta; así, puede alcanzar valores inferiores a 4.7 durante el depósito de calcio; sin embargo, tras la puesta del huevo o una vez que el depósito de calcio ha finalizado, el pH urinario se alcaliniza pudiendo llegar a valores de 8.Las hembras antes de la fase de puesta sufren poliuria debido a la excreción del excedente de fosfatos óseos liberados durante la formación del huevo.

Las aves tienen una escasa capacidad de concentrar la orina con una proporción de la osmolaridad orina:sangre cercana a dos. Esto está relacionado con que sólo una pequeña proporción de nefronas presentan asa de Henle (10-30%) y a diferencia de lo que sucede en las nefronas de los mamíferos, el segmento delgado comienza en el descendente y tiene las mismas características que el ascendente; no contribuyendo la urea significativamente en crear el ambiente osmótico medular como ocurre en mamíferos, esta función la realiza el ClNa.

VI.3. ÁCIDO ÚRICO Y GOTA

El uricotelismo es un mecanismo de adaptación para la conservación del agua del organismo, que permite a las aves la eliminación de los productos derivados del metabolismo de las proteínas ahorrando una gran cantidad de agua. La excreción de ácido úrico es vital en el desarrollo del embrión, ya que se almacena en el huevo en su forma anhidro, lo que le permite reciclar el agua y, al ser insoluble, no es tóxico para el huevo, como ocurriría si fuera urea o el amoniaco.

En aves, se excreta el 60% de los desechos nitrogenados como uratos y la urea sólo se forma como un subproducto de detoxicación renal o hepática. Las aves al ser uricotélicos fundamentalmente producen ácido úrico, por lo que fisiológicamente presentan niveles más elevados de ácido úrico en sangre; además, su elevada temperatura corporal permite un índice de solubilización más elevado. El ácido úrico se produce principalmente a nivel hepático y se excreta vía renal mediante secreción tubular (>90%) y en menor medida por filtración (10%). Este compuesto nitrogenado necesita un menor aporte de agua para su excreción, por lo que la orina de las aves no mezclada con las heces tiene un aspecto blanquecino o crema semisólido.

En aves la presentación de gota es un signo de hiperuricemia o fracaso renal. Para que se incrementen de forma marcada los niveles de ácido úrico en una insuficiencia renal es necesario que el fallo sea grave (70% afectación).La deshidratación en aves puede incrementar marcadamente los niveles de ácido úrico llegando a originar gota, por lo que es muy importante diagnosticarlo tempranamente e hidratar correctamente al animal. Se debe tener presente que en aves carnívoras se produce una hiperuricemia fisiológica post-prandial y para determinar adecuadamente los niveles de ácido úrico en animal debe estar en ayunas al menos 24h. Cuando en un tratamiento se sospecha de que este puede ser en cierta medida nefrotóxico, se debe instaurar fluidoterapia para prevenir esta reacción adversa.

VI.4. SISTEMA PORTA-RENAL

La eliminación presistémica de fármacos puede originarse por fenómeno de primer paso hepático. En aves, además de este proceso pueden presentar un efecto de primer paso renal. Esta peculiaridad también se observa en reptiles, anfibios y ciertos peces y se debe a la presencia del sistema porta-renal (Figura 7). El riñón de las aves recibe tanto sangre arterial como venosa aferente (portal) y se drena gracias a un flujo eferente venoso. El flujo aferente se consigue mediante el sistema porta-renal, que recibe un aporte sanguíneo tanto de las venas isquiáticas como iliacas externas, y se encarga de perfundir los túbulos. Las venas porta-renales participan en la formación de un plexo capilar peritubular que rodea a los túbulos contorneados proximales. Los uratos son eliminados mediante secreción tubular en esa zona. Dos tercios de la sangre que perfunde el riñón, lo hace a partir del sistema venoso. Una válvula localizada entre la vena porta renal y la vena iliaca común, la válvula porta-renal, recibe una inervación tanto adrenérgica como colinérgica que regula el grado de apertura de la misma; de manera que cuando la válvula está abierta se produce el paso de la sangre que fluye por la iliaca externa hacia la vena cava; sin embargo cuando está cerrada se fuerza el paso de la sangre hacia las venas porta-renal caudal y craneal. Evidentemente, la posibilidad de que un fármaco pase directamente por riñón antes de llegar a nivel sistémico, podría originar una eliminación presistémica similar al efecto de primer paso hepático. El hecho de que se produzca o no esa eliminación está sujeto a múltiples factores, entre ellos el grado de estrés del ave (ya que el estrés puede inducir la apertura de la válvula) y de las características del fármaco, dado que este sistema influirá especialmente en fármacos hidrosolubles que no necesiten un metabolismo previo para eliminarse y que su excreción renal se realiza mediante secreción tubular como podría ser el caso de algunos antimicrobianos β-lactámicos. Estos hechos justificarían una creencia, no siempre con una base sólida científica, de que no es recomendable administrar cualquier tipo de fármaco por vía parenteral en las extremidades posteriores o en la zona inferior del tronco, como es el caso de los avestruces en las que se pueden administran fármacos en el músculo iliotrochanterici localizado en la zona dorsal inferior.

Otro hecho a tener en cuenta es la presencia de fármacos nefrotóxicos como pueden ser los aminoglucósidos que se excretan vida renal y, de esta manera, si se produce el cierre de la válvula podrían alcanzar concentraciones muy elevadas en el epitelio tubular renal incrementando la toxicidad de los mismos.

La aves carecen de vejiga urinaria y la orina semisólida producida en el riñones desemboca por medio delos uréteres en una porción de la cámara cloacal denominada urodeo. La aves son capaces de producir movimientos retroperistálticos que llevan la orina localizada en el urodeo hasta el coprodeo y de ahí al aparato digestivo. La modificación postrenal de la orina uretral es posible debido a su exposición a las membranas de la cloaca, colon y ciego (en aquellas especies donde está desarrollado). Aunque las membranas de la cloaca son impermeables al agua (no al Na+), las del colon no lo son, produciéndose una reabsorción activa del Na+ seguida de reabsorción de agua. En general, se reabsorbe entre 10-20% del agua y más del 70% del sodio con una secreción adicional de potasio (20%).

Fármacos como los antimicrobianos pertenecientes al grupo de las penicilinas que se excretan fundamentalmente por vía renal se eliminan con mayor velocidad en las especies aviares estudiadas que lo observado en mamíferos. Por ello las pautas recomendadas en medicina aviar se caracterizan por el uso de dosis más elevadas y/o menores intervalos de dosificación.

VI.5. OSMORREGULACIÓN Y GLÁNDULAS SALINAS

En aves existen distintos mecanismos implicados en la osmorregulación extrarrenal, que varían con las especies. Las aves obtienen agua del alimento y la bebida, existiendo grandes diferencias en la ingesta de líquidos dependiendo de ecosistema al que pertenezca esa especie; podemos decir que, en general, las aves xerófilicas (habitan espacios desérticos) son las que necesitan ingerir una menor cantidad de líquidos, frente a las aves nectívoras que por la composición de su alimento beben más en proporción a su peso. Este hecho debe ser tenido en consideración en la administración indirecta de fármacos en agua de bebida. Desaconsejándose este medio de tratamiento en las aves xerofílicas.

Como las aves tienen muy poca capacidad de concentrar la orina, en la regulación osmótica también participan unas glándulas localizadas en la cabeza, denominadas glándulas nasales o salinas. Estas están especialmente desarrolladas en las aves marinas, lo que les posibilita el poder beber agua salada y excretar el exceso de sal ingerido. Estas glándulas son muy importantes en la conservación del agua especialmente en las aves de climas desérticos, llegando incluso algunas especies a ser capaces de producir agua metabólica y producir una orina con un porcentaje de agua muy escaso (alrededor de un 55%). Hay que tener en cuenta antes de su liberación que cuando se está tratando un ave marina, esta glándula puede atrofiarse, porque no hayan ingerido durante su ingreso la cantidad de sal adecuada.

El riñón de las aves es extremadamente sensible a los efectos nefrotóxicos de los inhibidores de la COX. En especial, el diclofenaco ocasiona una importante lesión de las células tubulares causando un daño renal que termina originando una gota visceral aguda que deriva la muerte del ave. Este fármaco está relacionado con el declive poblacional de los buitres del género Gyps en el continente asiático y, actualmente ha creado controversia en España, a partir dela aprobación en 2013 de una especialidad farmacéutica dirigida a animales de producción en España. Está demostrado que este compuesto es altamente peligroso para esta carroñera, dado que las dosis terapéuticas aplicadas en mamíferos son mortales para estas aves. En el escenario asiático se aunaron una serie de condiciones que crearon un riesgo muy elevado que desencadeno este grave problema. Pero se debe ser consciente de que este riesgo también afecta a otros antiinflamatorios como el flunixin meglumine o el ketoprofeno. Hasta el momento el analgésico antiinflamatorio que se recomienda en la mayoría de las especies de aves es el meloxicam. Aunque en un estudio llevado a cabo en periquitos se ha observado que este fármaco también puede originar una pequeña alteración renal, esta es reversible y en ninguno de los animales tratados se observa la presencia de gota visceral.

La anfotericina B es un fármaco altamente nefrotóxico en mamíferos, pero algunos autores relevantes en medicina aviar como Carpenter (2006) indican que parece que este no es un problema tan marcado en aves. Se ha relacionado esta menor toxicidad de la anfotericina B con una eliminación más rápida del fármaco en aves, hecho que se ha demostrado en pavos, pero a pesar de ello, se debe extremar la precaución dado que existen muy pocos estudios científicos que hayan analizado este problema.

bibliografía

R. Aparato respiratorioAsma: Corticosteroides inhalados también en asma leve

Asma

Corticosteroides inhalados también en asma leve

En el asma leve de reciente aparición, la administración una vez al día de una dosis baja de budesonida disminuye el riesgo eventos asmáticos graves, atenúa la disminución de la función pulmonar y mejora el control de los síntomas. Según los autores de este estudio, los resultados no apoyan la restricción del uso de los corticosteroides inhalados solo para los pacientes con síntomas en más de 2 días por semana y sugieren que las recomendaciones de tratamiento para el asma leve deberían considerar tanto la reducción del riesgo como los síntomas.

Habitualmente, el tratamiento con corticosteroides en inhalación se reserva para pacientes asmáticos que presenten síntomas en más de 2 días a la semana; sin embargo, este hábito terapéutico no está soportado por estudios clínicos robustos que lo justifiquen. Por ello, un grupo e investigadores ha procedido a evaluar la validez de dicha práctica clínica, analizando los síntomas de retirada tres el inicio de un tratamiento con corticosteroides inhalados, estableciendo si había una respuesta diferencial para la budesonida en relación al placebo para exacerbaciones de asma grave, función pulmonar y control de síntomas asmáticos.

Para ello, los autores realizaron un análisis post-hoc del estudio de 3 años de tratamiento con corticosteroides inhalados como terapia regular (START), realizado en 32 países, con visitas clínicas cada 3 meses. Se asignó al azar a los pacientes (de 4 a 66 años de edad) con asma leve diagnosticada en los 2 años anteriores y sin tratamiento regular previo con corticosteroides, para recibir en forman inhalada una vez al día budesonida (400 μg; 200 μg en menores de 11 años) o placebo. La co-variable principal consistió en el tiempo hasta el primer evento relacionado con el asma grave (ingreso en el hospital, tratamiento de emergencia o muerte) y el cambio en la función pulmonar tras un broncodilatador. De los 7138 pacientes incluidos en el estudio, el 31% presentaba una frecuencia basal de los síntomas fue de 0-1 días a la semana, el 27% más de 1 y menos o igual a 2 días sintomáticos por semana y el 43% más de 2 días de síntomas por semana.

Los resultados mostraron que el tiempo medio hasta el primer evento relacionado con el asma grave fue mayor con budesonida vs. placebo en todos los pacientes, reducción de la tasa de riesgo del 44% (HR=0,54; IC95% 0,34 a 0,86) para pacientes con 0-1 días de síntomas por semana, 40% (HR=0,60; IC95% 0,39 a 0,93) para >1 y ≤2 días sintomáticos y 34% (HR=0,66; IC95% 0,55 a 0,80) para >2 días sintomáticos.

En relación con el placebo, la budesonida redujo en un 52% (RR=0,48; IC95% 0,34 a 0,61) para pacientes con 0-1 días de síntomas por semana, 44% (RR=0,56; IC95% 0,44 a 0,71) para >1 y ≤2 días sintomáticos y 43% (HR=0,57; IC95% 0,41 a 0,79) para >2 días sintomáticos. Asimismo, la función pulmonar prebronclodilatadora fue mayor y los días sin síntomas fueron más frecuentes (p<0,0001 para los tres subgrupos) con budesonida. Los resultados fueron similares cuando los participantes se clasificaron por asma persistente vs. asma intermitente.

N. Sistema NerviosoDepresión: Sobrediagnosticada e infratratada

Depresión

Sobrediagnosticada e infratratada

Datos procedentes de una encuesta epidemiológica en 21 países sugieren que sólo una minoría de personas aquejadas de depresión recibió un tratamiento mínimamente adecuado. Esta tasa es de solo un 20% (1:5) en los países ricos y desciende a menos del 4% (1:27) en los países de ingresos bajos y medios bajos. Los autores recomiendan, de acuerdo con estos resultados, que la atención de los pacientes con depresión mayor requiere transformaciones fundamentales en la educación comunitaria y en el alcance, la oferta de tratamiento y la calidad de los servicios.

La depresión está sobrediagnosticada pero paradójicamente, está infratratada, posiblemente como consecuencia de que el diagnóstico de la depresión se ha banalizado, como apuntan numerosos psiquiatras en todo el mundo. Con el fin de cuantificar esta situación, se ha llevado a cabo un amplio estudio, en el que se incluyó a más de 50.000 personas procedentes de 21 países, para analizar la prevalencia de la depresión menor (según los criterios DMS-IV), la proporción de pacientes que son conscientes de que tienen un problema que necesita tratamiento y que quieren atención, la proporción de estos últimos que reciben efectivamente tratamiento y, por último, la proporción de pacientes en los que ese tratamiento cumple con los estándares básicos.

El estudio fue realizado mediante encuestas domiciliarias representativas de 21 países, como parte de la campaña mundial de vigilancia de la salud mental, de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization World Mental Health Surveys).

Los resultados mostraron que de los 51.547 personas encuestadas, el 4,6% cumplió con los criterios de diagnóstico de depresión en los últimos 12 meses; de estos, el 56,7% informó necesitar tratamiento. Entre los que reconocieron su necesidad de tratamiento, la mayoría (71,1%) realizó al menos una visita a un proveedor de servicios médicos y entre los que recibieron tratamiento, sólo el 41,0% recibió tratamiento que cumplía con los estándares mínimos. Esto resulta en que sólo el 16,5% de todas las personas con depresión mayor recibieron un tratamiento mínimamente adecuado.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomodularesNeurofibromatosis: Utilidad del selumetinib

Neurofibromatosis

Utilidad del selumetinib

Algunos datos preliminares sugieren que los niños con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes inoperables pueden beneficiarse de un tratamiento a largo plazo con selumetinib, con una aceptable toxicidad.

La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno neurocutáneo genético clínicamente heterogéneo y caracterizado por manchas oscuras, nódulos de Lisch en el iris, pecas axilares o inguinales y múltiples neurofibromas. Se estima que su prevalencia es de 1 por cada 3.000 nacidos vivos. La enfermedad NF1 está causada por mutaciones en el gen supresor de tumores neurofibromina 1 NF1 (17q11.2) y raramente por microdeleción 17q11 (sólo el 5%).

Los neurofibromas plexiformes (que crecen a lo largo del nervio y sus ramificaciones) pueden causar deformaciones, dolor, y problemas funcionales y, por lo general, están presentes al nacer y pueden malignizarse posteriormente. También se producen manifestaciones oculares incluyen los gliomas de la vía óptica y los hamartomas del iris (nódulos de Lisch). Los gliomas de la vía óptica normalmente se desarrollan antes de los 6 años de edad, y raramente progresan posteriormente. También pueden estar presentes la osteopenia, la osteoporosis, el sobrecrecimiento óseo, una estatura baja, la macrocefalia, la escoliosis, la displasia esquelética (de ala de esfenoides y vertebral) y la pseudoartrosis. Otros rasgos incluyen la hipertensión, la vasculopatía, los tumores intracraneales y, ocasionalmente, las convulsiones o la hidrocefalia. Por lo general, el desarrollo intelectual no está gravemente afectado pero son frecuentes los déficits cognitivos y las dificultades de aprendizaje (50%-75%). El riesgo global de desarrollar cáncer es más elevado que en la población general.

Por el momento, la enfermedad carece de tratamiento etiológico específico. Las manifestaciones cardiovasculares, oculares, neurológicas y ortopédicas específicas deben ser tratadas de forma convencional, mientras que los neurofibromas cutáneos y subcutáneos pueden ser extirpados quirúrgicamente, aunque los neurofibromas plexiformes son mucho más difíciles de tratar.

Atendiendo al carácter proliferativo que presentan los neurofibromas, se ha sugerido que podría ser útil el empleo de fármacos antiproliferativos, como alguna de las diversas variedades de inhibidores de la tirosina cinasa, particularmente de aquellos activos sobre la vía de las proteína cinasas activadas por mitógeno (MEK, MAPK/ERK cinasa) 1 y 2, ya que los propios neurofibromas se caracterizan por una aumento de la señalización celular a través de esta vía. Las MEK 1 y 2 son cinasas de doble especificidad que son mediadores esenciales en la activación del RAS / RAF / MEK / ERK, a menudo hiperactivadas en varias células cancerosas y que son conductores de diversas respuestas celulares, incluida la proliferación. En este sentido, el selumetinib es un potente inhibidor de las MEK, tanto del tipo 1 como del 2, cuyo efecto se traduce básicamente en una reducción de la proliferación celular.

Atendiendo a todos estos antecedentes, un grupo de investigadores han realizado un ensayo clínico de fase I con selumetinib, en niños que tenían neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes inoperables, con el fin de determinar la dosis máxima tolerada y evaluar farmacocinética. El fármaco se administró dos veces al día a una dosis de 20 a 30 mg/m2 en un programa de dosificación continuo (en ciclos de 28 días). La respuesta al tratamiento (variación en el volumen de neurofibromas plexiformes) se monitorizó usando análisis de resonancia magnética volumétrica.

Se incluyeron en el estudio a 24 niños y adolescentes (mediana de edad, 10,9 años; de 3,0 a 18,5) con un volumen tumoral mediano de 1205 ml (29 a 8744). La mediana del número de ciclos fue 30 (6 a 56), siendo la dosis máxima tolerada de 25 mg mg/m2 (aproximadamente el 60% de la dosis recomendada para adultos). Los efectos tóxicos más comunes asociados con selumetinib incluyeron erupción acneiforme, efectos gastrointestinales y elevación asintomática de creatina quinasa. Los resultados de las evaluaciones farmacocinéticas de selumetinib entre los niños en este ensayo fueron similares a los publicados para adultos. El tratamiento con selumetinib resultó en respuestas parciales confirmadas (disminución del volumen tumoral desde la línea base de ≥20%) en 17 de los 24 niños (71%); por el contrario, no se observó ningún caso de progresión de la enfermedad (aumento ≥ 20% del volumen tumoral desde el inicio del tratamiento).

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomodularesPsoriasis: Metotrexato subcutáneo

Psoriasis

Metotrexato subcutáneo

Aunque el metotrexato actualmente es considerado como tratamiento de referencia en psoriasis, un nuevo estudio ha venido a reforzar este papel, utilizando dosis altas por vía subcutánea.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, de predisposición genética y origen multifactorial, que afecta aproximadamente al 1,5% de la población española, repercutiendo negativamente de forma importante en la calidad de vida de los pacientes, los cuales requieren frecuentemente tratamientos de larga duración, para controlar sus síntomas. El metotrexato, todo un clásico en la terapia antipsoriásica, sigue siendo de gran utilidad tanto en monoterapia como asociado a otros fármacos sistémicos, en especial como rescate o combinación con los biológicos. De hecho, con más de medio siglo de experiencia, se le sigue considerando eficaz, seguro, barato y cómodo para su uso por vía oral, por lo que puede considerarse el estándar de la terapia sistémica, especialmente cuando se plantean estrategias antipsoriásicas a largo plazo con un fármaco sistémico clásico en pacientes bien seleccionados y controlados. El futuro próximo puede hacer todavía más específica y eficaz su indicación, a medida que las investigaciones farmacogenéticas permitan identificar a aquellos pacientes con mayor posibilidad de respuesta y menor riesgo de efectos adversos.

No obstante, el valor del metotrexato para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave se basa fundamentalmente en la experiencia acumulada, mientras que escasean los estudios controlados con comparadores activos y, además, la poca existencia se limita al uso de la dosificación oral. Por este motivo, un grupo de investigadores ha llevado a cabo un estudio clínico prospectivo, multicéntrico (16 instituciones de Alemania, Francia, Holanda y Gran Bretaña), aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, de fase III, para evaluar el efecto de una dosis intensificada de metotrexato subcutáneo en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa.

Se incluyó a 120 pacientes adultos con un diagnóstico de psoriasis crónica en placas al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento, con enfermedad de moderada a grave y todos tratados con metotrexato. Los participantes fueron asignados al azar para recibir metotrexato por vía subcutánea en una dosis inicial de 17,5 mg/semana o placebo durante las primeras 16 semanas, seguido de metotrexato para todos los pacientes hasta completar un año (metotrexato-metotrexato vs placebo-metotrexato), permitiéndose una escalada de dosis de 22 ± 5 mg/semana después de 8 semanas de tratamiento si los pacientes no habían logrado al menos una reducción del 50% en el Índice de Severidad y Área de Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI50). El tratamiento se combinó con ácido fólico 5 mg / semana. La variable clínica primaria de eficacia fue una reducción del 75% en la puntuación PASI (PASI 75) desde el inicio hasta la semana 16.

En la semana 16, se logró una respuesta de PASI 75 en el 41% de los pacientes del grupo de metotrexato, en comparación con el 10% de los pacientes en el grupo placebo (riesgo relativo, HR=3,93; IC95% 1,31 a 11,81; p=0,0026). El metotrexato subcutáneo fue generalmente bien tolerado; ningún paciente murió o tuvo infecciones graves, neoplasias malignas o eventos cardiovasculares adversos importantes. Se registraron eventos adversos graves en el 3% de los pacientes que recibieron metotrexato durante el período completo de tratamiento de 52 semanas.

L. Terapia Antineoplásica y Agentes InmunomodularesCáncer de páncreas: Las estatinas alargan la supervivencia

Cáncer de páncreas

Las estatinas alargan la supervivencia

Las estatinas parecen mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas, aunque a través de un mecanismo aparentemente independiente del control del nivel de colesterol.

En 2013 se publicaron los resultados de un trabajo de investigación realizado en Universidad de Tokio (Japón), en el que se observó que los pacientes que recibían tratamiento para el cáncer de páncreas tenían un mejor pronóstico si también estaban siendo tratados con estatinas. Concretamente, de un grupo de 250 pacientes que estaban siendo tratados con quimioterapia para el cáncer de páncreas, aquellos tratados con estatinas sobrevivieron 3,3 meses más que los que no usaban estatinas.

Con el fin de poder determinar si tal efecto favorable sobre la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas se debía a un mejor control de los niveles sanguíneos de lípidos o a otros mecanismos de las estatinas, se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de cohortes sobre un total de 2.142 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático, analizándose los registros farmacéuticos electrónicos en relación al tipo (simvastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina, and rosuvastatina), duración y dosis de estatina utilizados desde un año antes del diagnóstico de cáncer pancreático.

Los resultados mostraron que el riesgo de muerte se redujo con la utilización de estatinas en cualquier momento (13%; HR=0,87; IC95% 0,79 a 0,97) o desde el principio (12%; HR=0,88; IC95% 0,79 a 0,98). Al evaluar las estatinas de forma individualizada, se encontró una reducción de la mortalidad que osciló entre la simvastatina (13%; HR=0,87; IC95% 0,77 a 0,98) y la atorvastatina (42%; HR=0,58; IC95% 0,46 a 0,72); sin embargo, los niveles de colesterol no se asociaron con la mortalidad y no se encontró ninguna relación entre la actividad hipolipemiante de las estatinas y la supervivencia de estos pacientes.

C. Aparato cardiovascularHipertensión… : Y sigue subiendo

Hipertensión…

Y sigue subiendo

En una amplia encuesta epidemiológica a escala mundial se ha comprobado que la incidencia de personas con valores elevados de presión arterial sistólica (PAS) (≥110-115 y ≥140 mmHg) elevada aumentó sustancialmente entre 1990 y 2015 – aunque hay incertidumbre en algunas estimaciones –, así como los años de vida ajustados en discapacidad (Disability-Adjusted Life Year, DALY) y las muertes asociadas con elevación de la PAS. Según los autores del estudio, las proyecciones basadas en esta muestra sugieren que en 2015, unos 3.500 millones de adultos tenían PAS de al menos 110 a 115 mm Hg y 874 millones de adultos tenían una PAS de 140 mm Hg o más.

Con el fin de valorar la asociación entre valores de la presión arterial sistólica (PAS) de al menos 110 a 115 mm Hg y de 140 mm Hg o superior, con relación a la incidencia de diferentes causas de muerte y discapacidad por edad y sexo, se ha llevado un amplio estudio bibliográfico a partir de 884 estudios epidemiológicos procedentes de 154 países, que englobaban a un total de 8,7 millones de personas, entre 1990 y 2015. Se incluyeron en el análisis primario enfermedades con evidencia suficiente para una relación causal con una PAS elevada, tales como cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular isquémico y accidente cerebrovascular hemorrágico. Los datos fueron estratificados por valor del PAS (≥110-115 mm Hg y ≥140 mm Hg), edad, sexo, país y año.

Los resultados mostraron que entre 1990 y 2015, la incidencia percentual de PAS de al menos 110 a 115 mmHg aumentó desde un 73,2% (IC95% 67,9 a 78,2) a un 81,4% (IC95% 76,8 a 85,8) y, en el caso de la PAS de 140 mm Hg o más aumentó desde un 17,3% (IC95% 17,1 a 17,5) hasta un 20,5% (IC95% 20,3 a 20,7). Asimismo, la tasa porcentual de mortalidad anual estimada asociada con PAS de al menos 110 a 115 mm Hg aumentó desde un 0,14% (IC95% 0,12 a 0,15) hasta un 0,15% (IC95% 0,13 a 0,15) y para una PAS de 140 mmHg o más aumentó desde un 0,98% (IC95% 0,88 a 1,1) hasta un 1,06% (95% de IU, 0,95 a 1,18).

Por otro lado, la pérdida de años de vida ajustados en discapacidad (disability-adjusted life-years, DALY) asociados a una PAS de al menos 110 a 115 mmHg aumentó de 148 millones (IC95% 134 a 162) a 211 millones (IC95% 193 a 231), lo que supone un incremento del 43%, mientras que para una PAS de 140 mm Hg o más, la pérdida aumentó de 5,2 millones (IC95% 4,6 a 5,7) a 7,8 millones (IC95% 7,0 a 8,7), que representa un crecimiento del 50%. Por países, en 2015, China, India, Rusia, Indonesia y Estados Unidos representaron más de la mitad de los DALY globales relacionados con la PAS de al menos 110 a 115 mm Hg.

Por patologías asociadas, globalmente el mayor número de muertes relacionadas con la PAS fue causado por cardiopatía isquémica (4,9 millones, IC95% 4,0 a 5,7); 54,5%), accidente cerebrovascular hemorrágico (2,0 millones, IC95% 1,6 a 2,3); 58,3) y accidente cerebrovascular isquémico (1,5 millones, IC95% 1,2 a 1,8); 50,0%).

Geles (II)

Resumen

En este segundo artículo sobre geles se exponen ejemplos de fórmulas magistrales con distintos principios activos, clasificadas en función del polímero gelificante que resulta más adecuado para cada una de ellas.

1. CARBÓMERO

Tal como indicamos en el artículo anterior, debido a su adecuada consistencia, baja adhesividad, escaso residuo y buena trasparencia, los carbómeros son los polímeros más utilizados a la hora de elaborar fórmulas magistrales destinadas a la aplicación tópica. De hecho, tal como puede apreciarse en el algoritmo incluido en dicho artículo, en general, se recomienda utilizar un carbómero para la elaboración de geles que no precisen ser adhesivos, salvo que contengan electrolitos o su pH final sea inferior a 5.

1.1. GEL CON MENTOL

Indicaciones

Ejerce una acción refrescante sobre la piel y posee un efecto analgésico débil, por lo que suele prescribirse para el tratamiento del prurito.

Prescripción habitual

Mentol1%

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El mentol es un principio activo insoluble en agua y muy soluble en alcohol. Cuando se necesita incorporar en un gel principios activos con estas características, suele recurrirse a disolverlos en una pequeña cantidad de etanol de 96º e incorporarlos una vez desarrollado el gel. Puede utilizarse el Carpobol® 940 o Carbopol Ultrez® 10 en polvo o recurrir a geles ya elaborados con este polímero (p.e. gel carbómero).

Fórmula desarrollada

En el caso de partir del carbómero en forma de producto puro (Carbopol®) la fórmula completa sería la siguiente:

Mentol1%

Etanol 96º5%

Carbopol®1%

Trietanolaminac.s.p. pH 7

Agua purificadac.s.p. 100 ml

Modus operandi

Formar el gel, añadiendo el polímero sobre el agua bajo agitación suave y constante hasta obtener un producto homogéneo y traslúcido.
Neutralizarlo añadiendo trietanolamina (al hacerlo el gel adquiere un aspecto trasparente y una viscosidad adecuada para su aplicación en la piel).
Disolver el mentol en el etanol y añadirlo al gel bajo agitación.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. Dado que contiene mentol y alcohol no es imprescindible incorporar un conservante.

1.2. GEL DE CLINDAMICINA

Indicaciones

Al tratarse de un antibiótico de uso tópico podría emplearse en el tratamiento de diversas infecciones cutáneas, pero lo más habitual es que se prescriba para el acné.

Prescripción habitual

Clindamicina1%

Gelc.s.p. 30 ml

Diseño de la fórmula

La clindamicina, en forma de clorhidrato3, es muy soluble en agua, pero se hidroliza si el pH de la solución es inferior a 4. Por tanto, no sería correcto elegir el polímero puro y desarrollar el gel sobre la solución acuosa de clindamicina. En su lugar se propone optar por el gel ya preparado (aunque podría también elaborarse previamente en la propia farmacia) y adicionar la clindamicina disuelta en una pequeña cantidad de agua.

Fórmula desarrollada

Clindamicina HCl1%

Agua purificada3%

Gel carbómero®c.s.p. 30 ml

Modus Operandi

Disolver la clindamicina clorhidrato en el agua e ir añadiendo sobre el gel carbómero ya elaborado.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. A pesar de que la clindamicina no es un antibiótico de amplio espectro, no es necesario utilizar conservante, puesto que ya va incorporado en el gel carbómero comercial.

1.3. GEL DE ÁCIDO RETINOICO

Indicaciones

A concentraciones entre el 0,01 y 0,05% se emplea en el tratamiento del acné y del fotoenvejecimiento cutáneo. También se emplea a concentraciones más elevadas en el tratamiento de psoriasis, pero en ese caso los hidrogeles no son un excipiente adecuado.

Prescripción habitual

Ácido retinoico0,01%

Gelc.s.p. 30 ml

Diseño de la fórmula

El ácido retinoico se oxida con gran facilidad, por lo que es imprescindible emplear un antioxidante como butilhidroxitolueno (BHT) o metabisulfito sódico y manipularlo durante el menor tiempo posible. Aunque es poco soluble en alcohol, dado que en esta fórmula la concentración es muy baja, puede disolverse en una pequeña cantidad de alcohol si la indicación es acné. En el caso de que se tratara de una fórmula para fotoenvejecimiento en una piel seca, en lugar de disolverlo en alcohol es preferible utilizar propilenglicol o glicerina. Como en el caso anterior podría optarse por un carbómero puro y desarrollar el gel o recurrir directamente a un gel elaborado como se propone a continuación.

Fórmula desarrollada

Ácido retinoico0,01%

BHT0,02%

Alcohol5%

Gel carbómero®c.s.p. 30 ml

Modus operandi

Disolver el ácido retinoico y el BHT en el alcohol.
Añadir la solución sobre le gel y agitar hasta obtener un aspecto homogéneo (color ligeramente amarillo).

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. No es necesario añadir conservante porque lo lleva incorporado el gel carbómero comercial.

2. HISPAGEL® 200

2.1. GEL DE KETOCONAZOL

Indicaciones

Es un antifúngico que por vía tópica se emplea en el tratamiento de micosis y de dermatitis seborreica.

Prescripción habitual

Ketoconazol2%

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El ketoconazol es prácticamente insoluble en agua. Aunque es soluble en alcohol, no se puede incorporar a la fórmula la cantidad de éste que sería necesaria para solubilizar el antifúngico, ya que resultaría muy irritante. Por este motivo suele recurrirse como disolvente al metilidenglicerol. Es un principio activo que se oxida con facilidad, confiriendo a la fórmula un tono rosado. Para evitarlo se debe añadir un antioxidante, como metabisulfito sódico o BHT.

Podría utilizarse un gel de Carbopol®, sin embargo si se recurre al Hispagel® se aporta además una cierta acción emoliente que resulta especialmente indicada para una dermatitis. En caso de recurrir al Carbopol® podría utilizarse una sustancia emoliente o filmógena para evitar la desecación de la piel. El Hispagel® puede utilizarse a distintas concentraciones (> 30%) para regular la viscosidad final de la fórmula.

Fórmula desarrollada

Ketoconazol2%

Metilidenglicerol10%

Metabisulfito sódico0.05%

Hispagel®-20040,00%

Agua purificadac.s.p. 100 ml

Modus operandi

Disolver el ketoconazol y el metabisulfito sódico en metilidenglicerol bajo agitación.
Mezclar el Hispagel® con el agua bajo agitación.
Añadir la solución sobre el gel, agitando hasta que se incorpore totalmente.
Incorporar el agua, mezclando bien para obtener un preparado homogéneo.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. No es imprescindible incorporar un conservante adicional, debido el efecto antifúngico del principio activo y la presencia de parabenos en el Hispagel®.

2.2. GEL DE PERÓXIDO DE BENZOILO Y ERITROMICINA

Indicaciones

Se emplea para el tratamiento del acné, combinando la acción antiséptica, antiseborreica y exfoliante del peróxido de benzoilo con la antibacteriana de la eritromicina.

Prescripción habitual

Peroxido de benzoilo5%

Eritromicina2%

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El peróxido de benzoilo es insoluble en agua, poco soluble en alcohol y soluble en acetona. Tradicionalmente se empleaba benceno o incluso tolueno, pero se trata de productos cancerígenos, por lo que ya no se recurre a ellos. Puede emplearse en su lugar acetona o cloroformo, pero son muy volátiles por lo que presentan dificultades de manejo y confieren a la fórmula un fuerte olor residual. También puede utilizarse metilidenglicerol, que por una parte permite reducir la cantidad de alcohol que será necesaria para disolver la eritromicina y por otra, ayuda a dispersar el peróxido de benzoilo si se forma con él una pasta para incorporarlo al gel. Para facilitar la dispersión suele emplearse un tensioactivo como el laureth 23, cuyo nombre comercial es Brij® 35 o Brij® L23, que además de estabilizar el gel aporta cierta capacidad detergente. Podría utilizarse gel de Carbopol® o como se propone a continuación recurrir al Hispagel®.

Fórmula desarrollada

Peróxido de benzoilo5%

Eritromicina2%

Brij® 355%

Alcohol15%

Metilidenglicerol15%

Hispagel40%

Aguac.s.p. 100 ml

Modus operandi

Fundir el Brij® 35 al baño maría a unos 35 ºC y añadirlo al gel calentado a la misma temperatura, agitando hasta obtener una mezcla homogénea.
Mezclar el alcohol con casi todo el metilidenglicerol, añadir la eritromicina y agitar hasta que se disuelva completamente.
Añadir la solución al gel y agitar para mezclarlos bien.
Preparar una pasta con el peróxido de benzoilo y una pequeña cantidad del metilidenglicerol y rápidamente incorporarla al gel bajo agitación hasta que se obtenga una dispersión homogénea.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. Debido el efecto antiséptico del peróxido de benzoilo y el alcohol, la acción antibacteriana de la eritromicina y la presencia de parabenos en el Hispagel ® no es añadir ningún conservante adicional.

3. SEPIGEL® 305

3.1. GEL EMLA 5%

Indicaciones

Los anestésicos locales prilocaína y lidocaína en sus formas básicas forman una mezcla eutéctica4 (Eutectic mixture of local anesthetics –EMLA) que ejerce un efecto anestésico cuando se aplica sobre la piel íntegra.

Prescripción habitual

Prilocaína base2.5 %

Lidocaína base2.5 %

Gel c.s.p.30 ml

Diseño de la fórmula

Al mezclar ambos productos pulverulentos se obtiene una pasta de consistencia aceitosa insoluble en agua2. Para incorporarlo a un gel se precisa un emulgente que permita interponer esta mezcla con el agua. En caso de recurrir al Carpopol® se suele adicionar Tween® 80 u otro tensioactivo similar, pero resulta más sencillo elaborar esta fórmula con Sepigel® 305, que contiene laureth 7 e isoparafina, además de la poliacrilamida como gelicante.

Esta fórmula, que a menudo se solicita a la farmacia desde las consultas médicas para realizar algunas intervenciones de cirugía menor o incluso para administrar medicamentos inyectables en niños, precisa la adición de un conservante.

Fórmula desarrollada

Prilocaína base2.5 %

Lidocaína base2.5 %

Sepigel® 3053 %

Agua conservansc.s.p. 30 ml

Modus Operandi

Colocar en un mortero los dos anestésicos y trabajar con el pistilo hasta obtener una mezcla de consistencia aceitosa.
Incorporar el Sepigel® y mezclarlo bien.
Añadir una parte del agua y continuar agitando para que se desarrolle el gel.
Trasladar la mezcla a un vaso de precipitados, añadir el resto del agua y homegeneizar el preparado.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless.

3.2. GEL DE PERÓXIDO DE UREA

Indicaciones

El peróxido de urea se emplea para el blanqueamiento dental en consultas odontológicas. Suele prescribirse a concentraciones que oscilan del 10 al 60%.

Prescripción habitual

Urea peróxido15 %

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El peróxido de urea o peróxido de carbamida es un polvo cristalino que se solubiliza fácilmente en agua, pero es muy inestable en solución acuosa, por ello en lugar de agua se utiliza glicerina.

Puede preparase en gel de Carbopol®, en este caso no sería necesario emplear un neutralizante, ya que el gel con glicerina se desarrolla por la formación de puentes de hidrógeno, tal como se describía en el artículo anterior de esta serie. Otra opción es recurrir a Sepigel® 305 con lo que se obtiene algo más de adhesividad.

Fórmula desarrollada

Urea peróxido15 %

Sepigel® 3053 %

Glicerinac.s.p. 100 ml

Modus operandi

Disolver el peróxido de urea en glicerina.
Añadir el Sepigel® y mezclar hasta obtener un gel homogéneo.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. No es imprescindible incorporar un conservante dada la ausencia de agua y el poder oxidante del principio activo.

4. DERIVADOS CELULÓSICOS

4.1. SALIVA ARTIFICIAL

Indicaciones

Es una solución viscosa que se emplea como sustituto de la saliva en personas con las glándulas salivares destruidas o atrofiadas. Es habitual prescribirlo en pacientes oncológicos que han sido sometidos a radiaciones.

Prescripción habitual

Saliva artificialc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

Dado que se precisa una cierta adhesividad para que la solución permanezca sobre la mucosa, el polímero de elección es un derivado celulósico, algunos autores emplean metilcelulosa pero es más habitual utilizar la carboximetilcelulosa sódica, también denominada carmelosa sódica o simplemente CMC sódica. Existe incluso una fórmula reflejada en el Formulario Nacional, que es por tanto la que debe elaborarse si se recibe la prescripción tal como se ha descrito.

Fórmula desarrollada

Carmelosa sódica10 g

Sorbitol30 g

Cloruro de potasio1,2 g

Dihidrogenofosfato
de potasio0,34 g

Cloruro de sodio0,84 g

Cloruro de calcio anhidro0,15 g

Cloruro de magnesio
hexahidrato0,05 g

Agua purificadac.s.p. 1000 ml

Modus operandi5

Disolver las sales y el sorbitol en agua.
Dispersar la carmelosa para evitar la formación de grumos
Dejar en reposo el tiempo necesario para la total imbibición del polímero.
Agitar, sin incorporar aire, hasta formar el gel fluido.

Envasado

Aunque en el formulario nacional no se incluye conservante en esta fórmula y se le atribuye una caducidad de 15 días, es poco probable que no utilizando conservante se evite la contaminación del preparado, máxime si se tiene en cuenta que el paciente va a utilizarlo varias veces al día. Además en algunos casos se prescriben grandes volúmenes (incluso el propio formulario hace referencia a 1 litro) por lo que parece aconsejable emplear Nipagin al 0,1% o incluso partir de agua conservans.

Muchos autores recomiendan envasar este preparado en frasco pulverizador, ya que resulta más cómodo para la aplicación por parte del paciente. Sin embargo, la presencia del polímero puede ocasionar que se obture el mecanismo de pulverización.

4.2. GEL DE DILTIAZEM

Indicaciones

Se emplea para el tratamiento de fisuras anales.

Prescripción habitual

Diltiazem2 %

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El diltiazem se emplea en forma de clorhidrato, que es soluble en agua. El pH resultante es ligeramente ácido y además se precisa obtener un producto con una cierta adhesividad, por lo que se suele optar por un derivado celulósico. El más adecuado es la hidroxietilcelulosa al 2%, que proporciona una mayor viscosidad, para facilitar la aplicación.

Fórmula desarrollada

Diltiazem HCl2 %

Propilenglicol10 %

Hidroxietilcelulosa (HEC)2-3 %

Agua conservansc.s.p. 50 ml

Modus operandi

Dispersar el diltiazem en propilenglicol.
Añadir la hidroxietilcelulosa y mezclarla para que se humecte bien.
Calentar el agua conservans a 60-70 ºC y añadirla lentamente agitando primero con suavidad manualmente y luego en agitador magnético.

El gel va adquiriendo consistencia a medida que baja la temperatura.

También podrían invertirse los pasos 2 y 3, añadiendo el agua sobre la dispersión de diltizazem y posteriormente la hidroxietilcelulosa, pero la humectación de ésta, que se realiza con la primera alternativa, disminuye la probabilidad de que se formen grumos.

Otra posibilidad es preparar el gel de HEC, pero reservar una pequeña parte del agua para disolver en ella el diltiazem y añadir esta solución al gel una vez que este se ha formado.

Envasado

Se recomienda envasarlo en tubo, que suele ser de aluminio, porque es para el que se dispone de cánulas destinadas a la aplicación de medicamentos por vía rectal

4.3. GEL DE HIDROQUINONA

Indicaciones

Se emplea como despigmentante en efélides, lentigo, melasma

Prescripción habitual

Hidroquinona5 %

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

Aunque la hidroquinona es soluble en agua, es mucho más soluble en alcohol y aun más en alcohol absoluto, por lo que se recomienda utilizar un 10% de este excipiente. Dado que la solución de hidroquinona no es estable a pH 7 conviene optar por un gel celulósico. En este ejemplo se propone emplear hidroxietilcelulosa. También podría recurrirse a un gel preparado de HEC, como el gel dermatológico® de Fagron, que contiene un 10% de alcohol.

Dado que se trata de un principio activo muy sensible a la oxidación es imprescindible emplear un antioxidante, en este caso se propone metabisulfito sódico. Por esta misma razón la hidroquinona debe incorporarse en frío una vez preparado el gel.

Fórmula desarrollada

Hidroquinona5%

Alcohol absoluto10%

Metabisulfito sódico0,05%

Hidroxietilcelulosa (HEC)2 %

Agua conservansc.s.p. 100 ml

Modus operandi

Humectar la HEC con una pequeña cantidad de glicerina o propilenglicol6.
Calentar el agua conservans a 60-70 ºC y añadirla lentamente agitando, primero manualmente con suavidad y luego en agitador magnético.
Disolver la hidroquinona y el metabisulfito sódico en el alcohol.
Añadir la solución al gel agitando para que se distribuya homogéneamente.

En el caso de utilizar el gel detmatológico® se puede sustituir el alcohol empleado para disolver la hidroquinona por glicerina, en la que es muy soluble.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless.

4.4. GEL ANESTÉSICO BUCAL

Indicaciones

Se utiliza para su aplicación en el interior de la boca para el tratamiento de aftas.

Prescripción habitual

Triamcinolona acetonido0,1%

Lidocaina HCl2%

Gelc.s.p. 30 ml

Diseño de la fórmula

Dado el lugar de aplicación, es muy importante que el gel sea adhesivo, por lo que suele recurrirse a la hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa. Puede optarse por preparar el gel (alternativa A) o elegir uno ya elaborado con este polímero (alternativa B).

El clorhidrato de lidocaína es muy soluble en agua, pero el acetónido de triamcinolona no lo es. Aunque es soluble en alcohol absoluto, no se puede aplicar dicho excipiente en aftas, por lo que se recurre a incorporar dichos activos formando una pasta con glicerina, que es un excipiente más adecuado para la cavidad oral que el propilenglicol.

Fórmulas desarrolladas

Alternativa A:
Triamcinolona acetonido0,1%
Lidocaina HCl2%
Glicerina7%
Hipromelosa2 %
Agua conservansc.s.p. 30 g
Alternativa B:
Triamcinolona acetonido0,1%
Lidocaina HCl2%
Glicerina7%
Gel adhesivo
oral (Oragel)®7c.s.p. 30 g

Modus operandi

Alternativa A

Mezclar los principios activos con la glicerina.
Añadir la hipromelosa y mezcarla que se humecte bien.
Añadir el agua conservans y agitar hasta que se forme el gel.

Alternativa B

Mezclar los principios activos con la glicerina.
Añadir el gel adhesivo oral sobre esta mezcla y agitar para homogeizar.

4.5. SUSPENSIÓN ANESTÉSICA BUCAL

Indicaciones

Se utiliza para su aplicación en el interior de la boca para el tratamiento de mucositis o aftas múltiples.

Prescripción habitual

Triamcinolona acetonido0,1%

Lidocaina HCl2%

Solución acuosac.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

Para facilitar la adhesividad del preparado sobre la mucosa donde debe ejercer su acción, se emplea una pequeña concentración de un derivado celulósico de alta adhesividad, como es la carboximetilcelulosa sódica y se añade glicerina. Como en el caso anterior, no puede utilizarse alcohol para disolver la triamcinolona (de hecho, es frecuente que el prescriptor consigne “Solución no alcohólica” en lugar de solución acuosa, para enfatizar este hecho).

Esto supone que en realidad la fórmula va a ser una suspensión. Aunque la carboximetil celulosa contribuye a estabilizar la suspensión, se recomienda añadir además un tensioactivo de alto HLB para facilitar la dispersión y aumentar la estabilidad del preparado. El que suele utilizarse es Tween® 80, que a pesar de emplearse a una concentración muy baja puede conferir un cierto sabor amargo. Para mejorar el sabor se recurre a aumentar la cantidad de glicerina.

Fórmula desarrollada

Triamcinolona acetónido0,1%

Lidocaina HCl2%

Glicerina15-25%

Tween® 802-3 gotas

CMC sódica0,5%

Solución acuosac.s.p. 100 ml

Modus operandi

Disolver la lidocaína en el agua.
Humectar la CMC con una parte de la glicerina y añadir el resto de esta a la solución anterior.
Calentar la solución acuosa a 60-70% y añadir la CMC humectada agitando hasta que se forme una solución viscosa homogénea.
Preparar una pasta con la triamcinola y el Tween® e ir añadiéndole el gel en sucesivas porciones, mezclándolo bien para obtener un preparado homogéneo.

Envasado

Se recomienda envasarlo en frasco de plástico topacio.

5. DERIVADOS DE GOMA GUAR

5.1. GEL DE ÁCIDO SALICÍLICO

Indicaciones

Se emplea como queratolítico para aplicarlo sobre el cuero cabelludo en casos de psoriasis u otras afecciones que cursen con hiperqueratosis.

Prescripción habitual

Ácido salicílico10 %

Gelc.s.p. 100 ml

Diseño de la fórmula

El pH resultante es ácido, pero no conviene que el preparado sea adhesivo, por lo que en lugar de una celulosa suele optarse por un derivado de goma guar, que admite la incorporación de altas concentraciones de alcohol.

Fórmula desarrollada

Ácido salicílico10%

Hidroxipropil goma guar1 – 3%

Alcohol 9625%

Agua purificadac.s.p. 100

Modus operandi

Disolver el ácido salicílico en el alcohol.
Añadir el polímero en el agua y agitar hasta que se desarrolle el gel.
Añadir la solución sobre el gel agitando hasta que se obtenga una mezcla homogénea.

Envasado

Se recomienda envasarlo en un tubo, aunque puede emplearse también un tarro airless. Dado que contiene un 10% de salicílico y un 25% de alcohol no es necesario incorporar un conservante adicional.

6. DERIVADOS DE GOMA XANTHAN

6.1. GEL DE ÁCIDO GLICÓLICO

Indicaciones

Es el alfahidroxiácido (AHA) de cadena más corta y el más utilizado por su acción queratolítica. Como el resto de los AHA, a dosis bajas (2%) se comporta como hidratante y exfoliante suave y a dosis elevadas se emplea como peeling químico que debe aplicarse en la consulta médica.

A la hora de prescribirlo, además del porcentaje de ácido glicólico debe consignarse el pH final al que debe ajustarse en función del uso que vaya a realizarse.

Prescripción habitual

Ácido glicólico2-70 %

Gelc.s.p. 100 ml

pH3-4,5

Diseño de la fórmula

En función de la concentración el pH puede llegar a ser inferior a 2, por lo que es imprescindible recurrir a un polímero que soporte pH muy ácidos como la goma xanthan. Este polímero va a proporcionar una textura fluida, que es la que se desea para estos tratamientos de exfoliación intensa. Para atenuar la irritación podría incorporarse a la fórmula un 2% de pantenol.

Fórmula desarrollada

Ácido glicólico10 %

Amonio hidróxidocsp pH deseado

Goma Xanthan0,5-1 %

Glicerina5 %

Agua conservanscsp 50 ml

Modus operandi

Disolver el ácido glicólico en la cuarta parte del agua (menor cantidad si la concentración es baja) y agitar para disolverlo.
Comprobar el pH e ir añadiendo el hidróxido amónico hasta conseguir el pH prescrito.
Mezclar la goma con la glicerina para humectarla bien.
Añadir la solución acuosa sobre la mezcla agitando hasta formar un preparado de consistencia homogénea (tipo serum traslúcido).

Envasado

Se recomienda utilizar un frasco de cristal topacio con cuentagotas. Salvo en los preparados de muy baja concentración, no es necesario incorporar conservante.

bibliografía

Antivirales de acción directa en el tratamiento de la hepatitis c: evaluación del riesgo de reactivación de hepatitis b y recurrencia de carcinoma hepatocelular

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) hace las siguientes recomendaciones, una vez finalizada la revisión de la información disponible sobre la asociación del uso de antivirales de acción directa (AAD) con los riesgos de reactivación de hepatitis B y carcinoma hepatocelular:

En todos los pacientes candidatos a este tratamiento se realizará serología frente a VHB antes del inicio del tratamiento con AAD, así como en los actualmente en tratamiento. El seguimiento y tratamiento de los pacientes coinfectados con VHB y VHC deberá realizarse según las guías de práctica clínica actuales.
Los pacientes sin carcinoma hepatocelular previo, con fibrosis avanzada (F3) y cirrosis, con respuesta viral sostenida tras tratamiento antiviral, deben continuar siendo monitorizados ecográficamente cada 6 meses para vigilar la aparición de carcinoma hepatocelular, de acuerdo a las guías de práctica clínica.
Como medida de precaución, debe considerarse individualmente el beneficio frente a los riesgos potenciales, teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, en aquellos infectados por VHC con carcinoma hepatocelular que hayan alcanzado respuesta radiológica completa y sean candidatos a tratamiento antiviral para conseguir la erradicación del VHC.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AERMPS) ha informado1 de que el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC) ha finalizado la evaluación del riesgo de reactivación de hepatitis B y de la aparición de recurrencia de carcinoma hepatocelular (CHC) en pacientes tratados con antivirales de acción directa (AAD) para la hepatitis C.

Estas recomendaciones, deberán ser valoradas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea. La AEMPS emitirá una nueva nota informativa, en caso de que dicha Decisión difiera sustancialmente de las recomendaciones que acaban de exponerse.

Esta revisión se ha llevado a cabo sobre los datos disponible de los siguientes AAD: Daklinza® (daclatasvir), Exviera® (dasabuvir), Harvoni® (sofosbuvir/ ledipasvir), Olysio® (simeprevir), Sovaldi® (sofosbuvir) y Viekirax® (ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir). Después de iniciarse esta revisión se han autorizado otros dos AAD: Epclusa® (sofosbuvir/velpatasvir) y Zepatier® (elbasvir/ grazoprevir).

La revisión se inició con motivo de casos de reactivación de hepatitis B recibidos por notificación espontánea, y publicados en la literatura, así como por los resultados de un estudio2 sobre recurrencia de CHC en pacientes tratados con AAD. Se han evaluado los datos de ensayos clínicos, de la literatura médica y de la notificación espontánea de sospechas de RAM, así como la información proporcionada por un grupo de expertos.

Reactivación de hepatitis B

En base a la mayor actividad de los AAD frente al virus de la hepatitis C (VHC) y a su falta de actividad frente al VHB, el riesgo de reactivación del VHB puede ser mayor con éstos que con los tratamientos disponibles previamente basados en interferón.

La información sobre reactivación de VHB procedente de ensayos clínicos con AAD es muy limitada dado que la presencia de hepatitis B se consideró un criterio de exclusión en los ensayos clínicos realizados previamente a la autorización de estos medicamentos, por lo que la serología o detección de DNA del VHB no se llevó a cabo de forma sistemática. Por lo tanto, los datos disponibles se basan en la experiencia poscormercialización.

Si bien se han descrito en la literatura algunos casos graves e incluso mortales, la información disponible indica que la reactivación de la replicación del VHB puede ser moderada y sin consecuencias clínicas. Actualmente no se puede establecer la influencia del tipo de hepatitis C (genotipo, carga viral y estado histopatológico) sobre este riesgo. No obstante, se puede asumir que aquellos pacientes con enfermedad hepática más avanzada pueden tener más probabilidad de complicaciones clínicas.

La información disponible muestra que la reactivación del VHB puede ocurrir en el contexto de cualquier tratamiento con AAD si el paciente está coinfectado con el VHB y VHC, aunque puede presentarse fundamentalmente en pacientes con antígeno de superficie detectable (HBsAg) y replicación viral detectada mediante el nivel de DNA del VHB. No obstante puede ocurrir también en pacientes con HBsAg negativo pero con anticuerpo antinuclear (HBc-Ac) positivo, de los cuales una pequeña proporción puede presentar replicación viral variable.

En general, en los casos notificados de reactivación del VHB, ésta ocurrió poco después de iniciarse el tratamiento con AAD, en relación con la rápida reducción de la carga viral del VHC característica del tratamiento con AAD.

El comité europeo PRAC ha concluido que existen suficientes evidencias sobre el riesgo de reactivación del VHB en pacientes coinfectados, tratados con AAD. Por lo tanto, estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados, recomendando la realización de cribado de VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con AAD. Aquellos pacientes coinfectados con VHB y VHC deben ser monitorizados y tratados de acuerdo a las guías de práctica clínica actuales3.

Carcinoma Hepatocelular

En relación con el carcinoma hepatocelular, la necesidad de esta revisión surgió a partir de la publicación de un estudio2 realizado en unidades de hepatología de 4 hospitales españoles en pacientes con hepatitis C crónica, que habían sido ya diagnosticados y tratados de un CHC, sin evidencias ecográficas de presencia de tumor, y que recibieron posteriormente tratamiento antiviral. El estudio sugiere una incidencia de recurrencias tempranas de CHC más elevada de lo esperable en estos pacientes y llama la atención sobre la necesidad de obtener más datos sobre esta señal de farmacovigilancia. La hipótesis postulada por los autores es que la rápida reducción de la carga viral del VHC que se consigue con el tratamiento antiviral pudiera reducir determinadas respuestas inflamatorias en el organismo, lo que resultaría en una supresión de la respuesta inmune, favoreciendo así el crecimiento de clones tumorales. Algunos estudios posteriores han obtenido resultados similares4 mientras que otros no apoyan estos hallazgos5.

Tanto los datos de estudios como los ensayos clínicos que han registrado el uso de estos medicamentos en práctica clínica, no proporcionan información suficiente para confirmar o descartar la señal, ya que los pacientes con antecedentes de CHC fueron excluidos en casi la totalidad de los ensayos clínicos realizados.

Como consecuencia, el PRAC ha concluido que son necesarios nuevos estudios para analizar el impacto del tratamiento con antivirales directos sobre la recurrencia de CHC, que deberán ser requeridos a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización de estos medicamentos. Además, y puesto que se carece también de datos solidos sobre el impacto del tratamiento con antivirales directos sobre la incidencia y el patrón de aparición de CHC en pacientes cirróticos sin cáncer previo, se considera importante realizar un estudio prospectivo en estos pacientes.

La relevancia de dilucidar esta cuestión viene determinada por el importante impacto que la aparición de un CHC tiene en estos pacientes. De hecho, aunque el objetivo inmediato del tratamiento con antivirales es conseguir la erradicación del virus C, el objetivo a largo plazo del tratamiento es reducir las complicaciones de la enfermedad, entre las que se encuentran, además de la progresión a cirrosis descompensada y otras, la aparición de hepatocarcinoma.

Recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

En relación con la reactivación del VHB
• Realizar serología frente a VHB antes de iniciarse el tratamiento con AAD en todos los pacientes candidatos a este tratamiento.
• En pacientes actualmente en tratamiento con AAD debe realizarse también el cribado de VHB.
• En aquellos pacientes coinfectados con VHB y VHC seguir las pautas y recomendaciones de las guías de práctica clínica.
En relación con el carcinoma hepatocelular

En tanto en cuanto no se disponga de nuevos estudios que permitan valorar el impacto del tratamiento con AAD sobre el riesgo de CHC, se recomienda a los profesionales sanitarios:

Los pacientes sin hepatocarcinoma previo, con fibrosis avanzada (F3) y cirrosis, con respuesta viral sostenida tras tratamiento antiviral con AAD, deben continuar siendo monitorizados ecográficamente cada 6 meses para vigilar la aparición de CHC, tal como recomienda la EASL (European Association for the Study of the Liver)(2).
Como medidas de precaución, en los pacientes infectados por VHC con CHC que hayan alcanzado respuesta radiológica completa y sean candidatos a tratamiento con AAD para conseguir la erradicación del VHC, debe considerarse individualmente el beneficio frente a los riesgos potenciales, teniendo en cuenta la situación clínica del paciente.

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Antivirales de acción directa en el tratamiento de la hepatitis C: evaluación del riesgo de reactivación de hepatitis B y recurrencia de carcinoma hepatocelular Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo-PRAC. Nota informativa MUH (FV), nº 17/2016, 5 de diciembre de 2016. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/docs/NI-MUH_FV_17-antivirales.pdf (citado 02 febrero 2017)
Reig, M., Mariño, Z., Perelló, C., et al. Unexpected early tumor recurrence in patients with hepatitis C virus -related hepatocellular carcinoma undergoing interferon-free therapy: a note of caution. Journal of Hepatology 2016, doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.008
European Association for Study of the Liver (EASL) Clinical Guidelines. Disponibles en: www.easl.eu
Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. Journal of Hepatology 2016. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.015.
Pol S. Lack of evidence of an effect of Direct Acting Antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2016, doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.05.045

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.