Resumen

El nonacog gamma es una forma recombinante del Factor IX de coagulación. Ha sido autorizada para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (déficit de Factor IX). Los datos acumulados de los tres estudios clínicos disponibles han demostrado la equivalencia farmacocinética del nonacog gamma con respecto al factor IX de origen extractivo; asimismo, se han establecido adecuadamente su eficacia y su seguridad, tanto en uso profiláctico como a demanda, incluyendo pacientes pediátricos y sometidos a intervenciones quirúrgicas. Aparentemente, no hay diferencias entre el nonacog gamma y los medicamentos con factor IX de origen extractivo disponibles actualmente, ya que a estas alturas las exigencias de seguridad y calidad de estos últimos son lo suficientemente elevadas como para que tal origen condicione su uso clínico.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La coagulación es un proceso extremadamente complejo que incluye una serie de reacciones generadas en la superficie de las células, que expresan en su superficie el factor tisular (FT), y cuyo objetivo es la formación de trombina en sitios de lesión vascular. La denominada de cascada de la coagulación considera un proceso de 3 fases: inicio, amplificación y acción de la trombina. La fase de inicio se produce tras la lesión vascular, cuando el factor VII (proconvertina) se une a las células que presentan en su superficie el factor tisular de tromboplastina (factor III), lo que conduce a la liberación proteolítica de la convertina (VIIa).

El complejo FT-VIIa facilita la generación de los factores Xa y IXa y esto causa la producción de una pequeña cantidad de trombina que inicia el proceso. La fase de amplificación se centra en la superficie de las plaquetas, activadas por la trombina, que acumulan en su superficie factores y cofactores y permiten su ensamblaje, dando lugar a complejos con actividad enzimática, como tenasa o protrombinasa, que facilitaran la fase de propagación, con la formación de grandes cantidades de trombina que favorecen la generación de fibrina y su polimerización, para dar lugar al coagulo estable, según se indica en la figura 1.

Los trastornos asociados a una deficiencia congénita en la producción de determinados factores de la coagulación sanguínea constituyen uno de los ejemplos típicos de las metabolopatías congénitas de mayor impacto. Aunque se trata de patologías poco frecuentes, su incidencia en varias de las familias reales europeas – debido a la estrecha endogamia – las popularizó.

La más común de las coagulopatías hereditarias – en realidad, la menos infrecuente – es la enfermedad de von Willebrand, un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (Factor vW). Se ha calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves no son numerosos. El déficit de factor VIII se conoce como hemofilia A y afecta 1 de cada 10.000 personas a nivel mundial; por tanto, se puede considerar como una enfermedad rara (menos de 5 casos por 10.000 habitantes, en la Unión Europea), al igual que el resto de la coagulopatías hereditarias, aún menos frecuentes que la hemofilia A, salvo la mencionada enfermedad de von Willebrand. Por su parte, la deficiencia de factor IX se conoce como hemofilia B y afecta a uno de cada 30.000 varones. Según la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), en 2016 había en España alrededor de 3.000 pacientes con hemofilia (un 85% con hemofilia A y un 15% con hemofilia B); en el caso de la hemofilia A, el 96% de los casos se trata de varones y un 94% de los casos de hemofilia B.

Todas estas coagulopatías tienen una herencia autosómica recesiva. Clínicamente se expresan con hemorragias de intensidad variable, manifestándose una mayor gravedad en los casos homocigóticos, en los que existe una muy baja concentración de factor de coagulación. Los dos tipos principales de hemofilia (A y B) se transmiten de forma recesiva ligada al sexo (concretamente, en el cromosoma X del par 23), de tal forma que el 100% de las hijas de hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras manifiestan la forma clínica de la hemofilia.

Existe un buen número de enfermedades genéticas ligadas a la pareja cromosómica sexual (XX en las mujeres y XY en los varones). Como los hombres la pareja es heterogénea (XY) sólo tienen una copia de los genes de cada uno de los dos cromosomas (X e Y), por lo que no existen otra copia del gen que puedan contrarrestar la función defectuosa del alelo anómalo situado en dicho cromosoma. Este es el caso de las hemofilias.

La inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII es la anomalía molecular más frecuentemente detectada en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales. En cambio, en la hemofilia B las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular. La existencia de mutaciones puntuales es responsable de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). Se han identificado un importante número de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia B; en este sentido, el gen humano F9, responsable de la producción de Factor IX, está situado en la región subtelomérica del brazo largo del cromosoma X; tiene una extensión de 34 kb y se divide en ocho exones y siete intrones. El Factor IX se sintetiza exclusivamente en el hígado por los hepatocitos y se procesa durante su secreción en el torrente sanguíneo. El polipéptido maduro del Factor IX contiene tres dominios: Gla – péptido de activación – dominio catalítico. El péptido de activación es liberado durante la conversión de Factor IX activado, que es modificado mediante hidroxilación y por un proceso de carboxilación dependiente de vitamina K (Cuéllar, 2013).

La hemofilia B es el resultado de múltiples mutaciones en el gen F9, y los pacientes con este trastorno de la coagulación se clasifican como positivos para material de reacción cruzada (CRM), caracterizados por presentar una concentración normal de antígeno de Factor IX pero una actividad reducida del mismo; asimismo, hay pacientes con CRM reducido, con niveles reducidos de antígeno de Factor IX y niveles de actividad y CRM negativos. Los pacientes CRM-positivos generalmente tienen mutaciones sin sentido en regiones codificantes o mutaciones de empalme o de transcripción que dan lugar a cantidades reducidas de Factor IX. Por su parte, los pacientes CRM-negativos suelen tener mutaciones de diversa tipología. En la hemofilia B, a diferencia de la hemofilia A, hay una intensa correlación entre la presencia de deleciones parciales o completas de genes y el desarrollo de inhibidores.

La expresión clínica más característica de todas las formas de hemofilia es la hemorragia, que se manifiesta en múltiples niveles y localizaciones orgánicas: muscular, sistema nervioso central, partes blandas y, muy especialmente, en las articulaciones. La gravedad de las manifestaciones clínicas suele estar en relación con la cantidad de factor existente:

1. Forma grave. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente se trata de pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto.
2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5% de lo normal. El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad, tras producirse traumas mínimos o pequeñas maniobras exploratorias invasivas.
3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o tras intervenciones quirúrgicas.

La hemartrosis o hemorragia articular es la forma de sangrado más frecuente (65-90%), hasta el punto de que constituye el sello distintivo de las hemofilias. En pacientes con hemofilia A o B grave, más del 90% de todos los episodios hemorrágicos se producen en las articulaciones, y 80% de estos representan hemartrosis de los tobillos, rodillas y codos; es menos habitual en la articulación del hombro. En cualquier caso, la hemartrosis produce dolor, tumefacción e impotencia funcional.

Por detrás de la hemartrosis, en orden de frecuencia, los hematomas musculares suponen el 30% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales e incluso shock hemorrágico; a la larga producen atrofia muscular. Finalmente, la hemorragia intracraneal es la complicación más grave, pero apenas constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en otras localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea.

La incidencia de sangrado en los pacientes con hemofilia durante el período neonatal oscila entre un 20% y un 44%, mientras que la hemorragia intracraneal (HIC) aparece en un 3,5-4% de los neonatos con hemofilia, aunque la cifra podría ser mayor si se incluyen las asintomáticas.

Hace ya más de 150 años que se conocen los beneficios de la transfusión de sangre para controlar la hemorragia relacionada con hemofilia y hace casi un siglo (1923), que Feissly demostrara la superioridad de plasma sobre la sangre total para este fin. La introducción en la década de 1970 de los concentrados con factores derivados del plasma permitió un tratamiento mucho más eficaz y funcional, así como una notable reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a la hemorragia.

Esta favorable evolución del tratamiento de restauración o de reemplazo de los factores sanguíneos implicados en las coagulopatías hereditarias sufrió a principios de la década de los años 80 del pasado siglo un grave revés. Nada menos que tres de cada cuatro pacientes con hemofilia grave acabaron infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prácticamente todos con el de la hepatitis C (VHC), como consecuencia de la transfusión de concentrados de plasma contaminados. En las décadas siguientes, la seguridad de estos productos se convirtió un elemento clave y derivó en la producción de concentrados no contaminados biológicamente, gracias a la incorporación de dobles sistemas de inactivación viral. A ello, cabe agregar la disponibilidad de análogos recombinantes de los factores naturales, carentes por completo de riesgo de contaminación por virus humanos.

Sin embargo, tanto los medicamentos de origen extractivo, a partir de plasma humano, como los de origen recombinante siguen teniendo un problema importante que puede limitar o incluso anular su utilidad: la producción de inhibidores en la sangre de los pacientes.

Los objetivos principales de la terapia son prevenir y, en su caso, tratar la hemorragia, así como sus complicaciones y secuelas, restaurar y mantener la función articular e integrar a los pacientes en la vida social normal. Para ello, los hemofílicos A moderados y leves se pueden tratar con desmopresina y antifibrinolíticos en un buen número de ocasiones; por el contrario, en las formas graves, es preciso utilizar un tratamiento sustitutivo con factor VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B), que pueden ser concentrados plasmáticos purificados o bien productos de origen recombinante. En todos los casos, la cantidad de factor a infundir depende de la gravedad de la hemorragia. Así, para combatir hemorragias graves o de riesgo vital se debe alcanzar un 100% de factor circulante. Ante una hemartosis, el tratamiento debe ser lo más precoz posible (antes de 4 horas) y ante la duda, siempre se debe tratar. El objetivo de factor a conseguir es de un 30-50% (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII y 30-60 U/kg de factor IX, según el tipo de hemofilia).

En recién nacidos con sospecha de hemofilia se recomienda administrar vitamina K por vía intravenosa a través de los vasos umbilicales. En caso de que no sea posible, otra alternativa es la vía oral, con una dosis de carga de 1 mg, seguida de 25 µg durante varios días.

La desmopresina es un análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio Factor vW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Los efectos adversos son ligeros, habiéndose descrito enrojecimiento facial, cefalea, hipotensión y taquicardia. La desmopresina se administra por vía endovenosa o intranasal y debe considerarse como primera opción terapéutica en pacientes con hemofilia A leve y hemorragias leves o moderadas o procedimientos invasivos menores. Para las hemorragias mucocutáneas se ha mostrado especialmente útil la administración de ácido tranexámico.

La actividad de los factores de coagulación se expresa en unidades internacionales (UI), que corresponden al 100% de actividad del correspondiente factor en 1 ml de plasma de donantes sanos. La administración de 1 UI/Kg de peso aumenta 1-2% de su nivel en plasma. En general, los pacientes con enfermedad grave aumentan 1% después de la primera inyección mientras que el aumento del 2% solo se produce cuando se consigue un equilibrio entre los compartimentos intra y extravascular. En cualquier caso, los regímenes de dosificación habituales se basan en ajustes según el peso de los pacientes, pero la mejor comprensión de la respuesta farmacocinética de un individuo ha demostrado ser más eficaz en la predicción de los niveles de factor de coagulación que protegen contra episodios de sangrado.

El desarrollo de la artropatía hemofílica está directamente relacionado con el número de episodios de sangrado, aunque algunos estudios sugieren que el deterioro de las articulaciones puede ocurrir incluso sin evidencia clínica de hemartrosis. La artropatía, una vez establecida, es irreversible y progresiva; por lo tanto, la profilaxis, definida como la administración a largo plazo regular de los correspondientes factores implicados para prevenir hemorragias articulares, constituye el eje central de la gestión para los niños con hemofilia severa. La profilaxis primaria consiste en la infusión regular de concentrados del factor deficitario, que se mantiene durante más de 46 semanas al año, y es iniciada antes de la aparición de alteraciones articulares. Hay datos clínicos que demuestran que la profilaxis iniciada a temprana edad protege contra el daño de las articulaciones y disminuye la frecuencia de las hemartrosis y otras hemorragias.

ACCIÓN Y MECANISMO

El nonacog gamma es una forma recombinante del Factor IX de coagulación. Ha sido autorizada para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (déficit de Factor IX). El Factor IX es un factor de coagulación dependiente de vitamina K que forma parte de la serina proteasas. Participa en la vía intrínseca de la coagulación sanguínea mediante la activación del factor X a su forma activa (Factor Xa), en presencia de calcio (Ca2+), fosfolípidos y cofactor VIII (complejo tenasa). El Factor X activado facilita la activación del Factor II (protrombina) a IIa (trombina) que, a su vez, activa la agregación plaquetaria y la conversión de Factor I (fibrinógeno) a Ia (fibrina); esta última es responsable de la estabilización del trombo sanguíneo mediante la formación de cadenas cruzadas de fibrina.

ASPECTOS MOLECULARES

El nanocog gamma es una forma recombinante del Factor IX de coagulación humano. Se trata de una glucoproteína de cada única formada por 415 aminoácidos. La molécula presenta varios dominios funcionales, incluyendo el dominio Gla, dos dominios de Factor de Crecimiento Epidérmico (EFG1 y EFG2), un péptido de activación y el dominio catalítico.

El proceso de activación del Factor IX consiste en la escisión de la cadena peptídica a nivel de los restos de arginina (Arg) de las posiciones 145 y 180, por la acción del Factor XIa (en la vía intrínseca de la coagulación) o de la combinación del Factor VIIa/Factor Tisular (en la vía extrínseca), lo que da lugar a dos cadenas peptídicas unidas por puentes disulfuro (-S-S-).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del nonocog gamma han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos multicéntricos y abiertos.

El primero de ellos (250901; Winfiga, 2014) fue un estudio combinado de fases I/III, multicéntrico, prospectivo y controlado que incluyó a 73 pacientes con hemofilia B grave (<1% del nivel normal de Factor IX) o moderadamente grave (≤2%) y anteriormente tratados, con edades comprendidas entre los 12 y los 65 años. La equivalencia farmacocinética con el factor IX de origen extractivo fue confirmada en un subgrupo de 28 pacientes, expresada en términos de área bajo la curva concentración plasmática/tiempo (0-72 h) por dosis. La profilaxis mediante la administración de dos dosis por semana (media de 49,5 UI/kg por infusión IV) a lo largo de una media de seis meses fue efectiva para prevenir los episodios hemorrágicos, con una tasa anualizada de sangrados significativamente inferior (79%; p<0,001) a la obtenida en un control histórico utilizando una posología a demanda. Por otro lado, el 43% (24/56) de los pacientes tratados profilácticamente no experimentaron ninguna hemorragia durante todo el estudio. De los 249 episodios hemorrágicos experimentados durante el seguimiento, el 85% de ellos fueron controlados con una o dos infusiones IV de nonacog gamma. Globalmente, la eficacia hemostática en la resolución de los cuadros hemorrágicos fue calificada en el 96% de los casos como excelente (resolución completa del dolor y cese de los signos objetivos de hemorragia tras una única infusión IV) o buena (reducción sustancial del dolor y/o mejoría de los signos objetivos de hemorragia tras una única infusión IV, aunque requiriendo una segunda infusión para la resolución completa).

El segundo estudio (251101; EMA 2015) fue un ensayo clínico combinado de fases II/III, prospectivo no controlado y multicéntrico, realizado en 23 pacientes menores de 12 años (entre 1,8 y 11,8; mediana de 7,0) con hemofilia grave o moderadamente grave, que había recibido un tratamiento profiláctico con nonocog gamma durante seis meses con dos dosis semanales. Como variable primaria se determinó la incidencia de eventos adversos posible o problemente relacionados con el tratamiento, que fue del 0%. La mediana de la tasa anualizada de sangrados fue de 2,0 (2,0 para los menores de 6 años y 1,8 para 6-12 años), mientras que la eficacia hemostática global fue considerada excelente o buena en el 100% en los menores de 6 años y en el 93% entre 6 y 12 años; el número de infusiones de nonacog gamma necesarios para controlar cada episodio hemorrágico espontáneo fue de 1 o 2 en el 91% de los casos en menores de 6 años y en el 87% en el esto. La mediana del consumo anualizado de nonacog gamma fue de 4,72 UI/kg entre los menores de 6 años y de 4,53 UI/kg en el resto.

El último estudio (251002; EMA 2015) es un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, no controlado y multicéntrico, cuyo objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad del nonocog en 14 sujetos mayores de 16 años con hemofilia B grave o moderadamente grave que fueron sometidos a procedimientos de cirugía mayor (n=11) o intervenciones menores, como cirugía dental o artroscopia (n=3). La variable clínica primaria fue consistió en la valoración de la eficacia hemostática intraoperatoria, que resultó excelente en el 100% de los casos, tanto de cirugía mayor como menor. La mediana de pérdida de sangre intraoperatoria fue de 100 ml entre los sometidos a cirugía mayor y de 2 ml en cirugía menor. La eficacia hemostática posoperatoria fue valorada tras el alta hospitalaria como buena o excelente en todos los casos (salvo un paciente de cirugía menor, que no fue valorado en esta variable).

Desde el punto de vista de la seguridad, el nonocago gamma presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al de otros factores de coagulación utilizados en clínica. De todos los pacientes incluidos en el programa de investigación clínica (n=99) solo se manifestaron disgeusia en un paciente (0,014% considerando todas administraciones IV realizadas) y dolor en las extremidades en otro (0,007%).

Por el momento, no se ha observado el desarrollo de inhibidor tras la administración de nonocag gamma, aunque teóricamente es posible tal formación; en el caso de que así sucediese, previsiblemente se manifestaría como una merma de la respuesta hemostática. En este sentido, parece existir una cierta relación entre el desarrollo de inhibidor de Factor IX y la aparición de reacciones alérgicas, en incluso reacciones anafilácticas, por lo que la posible aparición de cuadros alérgicos podría sugerir el desarrollo de inhibidor.

ASPECTOS INNOVADORES

El nonacog gamma es una forma recombinante del Factor IX de coagulación. Ha sido autorizada para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (déficit de Factor IX). Los datos acumulados de los tres estudios clínicos disponibles han demostrado la equivalencia farmacocinética del nonacog gamma con respecto al factor IX de origen extractivo; asimismo, se han establecido adecuadamente su eficacia y su seguridad, tanto en uso profiláctico como a demanda, incluyendo pacientes pediátricos y sometidos a intervenciones quirúrgicas. Aparentemente, no hay diferencias entre el nonacog gamma y los medicamentos con factor IX de origen extractivo disponibles actualmente, ya que a estas alturas las exigencias de seguridad y calidad de estos últimos son lo suficientemente elevadas como para que tal origen condicione su uso clínico.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El carfilzomib es un antineoplásico que actúa como un inhibidor selectivo e irreversible de la actividad quimotripsina del complejo enzimático proteasoma 20S, lo que induce la acumulación de proteínas poliubiquitinadas proaptóticas y esto, en última instancia, provoca la detención del ciclo celular, facilita la apoptosis e inhibe la tumorigénesis. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con lenalidomida y dexametasona o dexametasona sola, de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido como mínimo un tratamiento previo. La combinación con lenalidomida y dexametasona prolonga en 8,7 meses la supervivencia libre de progresión conseguida con estos dos últimos fármacos, incrementando la supervivencia global a los 24 meses en 8,3 puntos porcentuales (73,3 vs. 65,0%), todo ello con tasas de respuesta global del 87,1 vs. 66,7%, que fueron completas en el 31,8 vs. 9,3%. El carfilzomib es un medicamento que amplía la ya de por sí importante toxicidad de la combinación lenalidomida/dexametasona, aunque no parece que aumente el porcentaje de pacientes que se van obligados a suspender el tratamiento por este motivo; en general, los efectos secundarios más frecuentes son anemia, cansancio, diarrea, trombocitopenia, náuseas, fiebre, disnea, infecciones respiratorias, tos y edema periférico. El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma, una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobe la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor, el bortezomib, se traduce en un efecto antitumoral más potente y eficaz que el de éste, pero también algo más tóxico. La incorporación del carfilzomib supone un avance moderado pero real en el tratamiento del mieloma múltiple.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los hematológicos; sin embargo, dado su actual carácter de incurable, supone el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos. La incidencia en la Unión Europea es de 4,5-6,0 casos por cada 100.000 habitantes/año y la mortalidad es de 4,1/100.000/año; la supervivencia a los cinco años está en torno al 47%.

La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Es algo más común en varones que en mujeres (1,4:1). En general, los países del sur de Europa – España entre ellos – tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes), cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea cerca de 30.000 casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada 100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres.

El mieloma múltiple forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del mieloma múltiple – células mielomatosas – se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función de la médula ósea normal, daños óseos y alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea; justamente es cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una inmunoglobulina monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa.

La proteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30 % de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22,000 daltons (Da) y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (dando lugar a trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas (Cuéllar, 2014).

La Beta 2 microglobulina (β2M) es una pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con mieloma en actividad, aunque un 10% de los pacientes con mieloma no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del mieloma múltiple se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/L y de albúmina mayores de 3,5 g/L; el II por β2M < 3,5 mg/L y de albúmina < 3,5 g/L, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/L; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/L (Novelli, 2011). Estos estadios se asocian con valores medianos de supervivencia progresivamente inferiores: I (62 meses), II (44) y III (29).

La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado el mieloma múltiple con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células de los sistemas inmune y hematopoyético. El mecanismo que produce la activación de osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular.

Entre las citocinas implicadas en el mieloma múltiple, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6, producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos. La IL-6 parece ser un importante mediador para el crecimiento, supervivencia y migración celular del mieloma, e incluso de la resistencia a la quimioterapia. Actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas; por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por éste de IL-6, lo que forma un auténtico sistema de retroalimentación – un círculo vicioso – que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, la IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del mieloma múltiple, potenciando la supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral (Naymagon, 2016).

Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.

El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral.

La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo.

El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán ya que tiene una actividad antimielomatosa similar, aunque está menos experimentada. Asimismo, en pacientes con mieloma múltiple, los resultados alcanzados con bendamustina son, como mínimo, equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor con bendamustina y el porcentaje de pacientes supervivientes a los cinco años también (29% vs. 19%).

Aunque se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria.

Diferentes líneas de investigación han facilitado la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (alrededor de tres meses).

Algunos estudios premiliminares mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. De hecho, la talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer.

A pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple – en 2006 – su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico. Por ello, se desarrollaron derivados como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en mieloma múltiple, con un perfil toxicológico algo más benigno.

La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), utilizado en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable.

Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o a un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.

El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE) ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años.

La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

Al margen del tratamiento específico, los pacientes con mieloma requieren una serie de tratamientos de soporte, destinados a paliar o a suprimir las principales complicaciones orgánicas del mieloma. En este sentido, la epoetina o sus análogos son administraodos para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes que tienen anemia persistente. Los bisfosfonatos son empleados como coadyuvantes en los pacientes con mieloma que tienen problemas óseos. Igualmente, el uso de altas dosis de gammaglobulina puede ser requerido en pacientes con infecciones agudas y severas recurrentes. Por otro lado, los factores de crecimiento de colonias, como el GM-CSF, pueden ayudar a mejorar el recuento de glóbulos blancos en un esfuerzo por evitar complicaciones infecciosas.

Las recaídas que ocurren tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el inteferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial.

ACCIÓN Y MECANISMO

El carfilzomib es un antineoplásico que actúa como un inhibidor selectivo e irreversible de la actividad quimotripsina del complejo enzimático proteasoma 20S, lo que induce la acumulación de proteínas poliubiquitinadas proaptóticas y esto, en última instancia, provoca la detención del ciclo celular, facilita la apoptosis e inhibe la tumorigénesis. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con lenalidomida y dexametasona o dexametasona sola, de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido como mínimo un tratamiento previo.

El proteasoma 26S es un complejo multiproteico de gran tamaño presente en el citoplasma y en el interior del núcleo de todas las células eucarióticas. Está formado por dos subunidades, un núcleo central catalítico (20S) y una subunidad reguladora. Está implicado en la degradación celular de las proteínas poliubiquitinadas, la cual es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular: más del 80% de todas las proteínas celulares son procesadas por este complejo enzimático, que está implicado en múltiples funciones de control de la degradación proteica, especialmente de las proteínas reguladores que controlan el ciclo celular y la apoptosis, entre las que cabe destacar, las ciclinas p53 y p27, el Inhibidor Proteico Kappa B (IκB) y el Factor Nuclear Kappa B (NFκB).

Las proteínas destinadas para la degradación son marcadas con cadenas de ubiquitina (una proteína de 76 aminoácidos), que se unen al receptor 19S del proteasoma. Este marcaje de sustratos destinados a la degradación es un proceso regulado por un sistema multienzimático. Una vez identificada la proteína marcada con ubiquitina, esta última es eliminada y la proteína es desnaturalizada mediante un proceso complejo de acciones proteolíticas, que se producen en el núcleo 20S del proteasoma. En éste, existe un canal con tres zonas de actividad proteolítica: tipo tripsina, tipo caspasa (post-glutamil hidrólisis) y tipo quimotripsina. Las funciones proteolíticas del proteasoma se asemejan a las serina proteasas, aunque con la salvedad de que actúan sobre un resto de treonina en la zona activa. Las proteínas procesadas por el proteasoma son fraccionadas en restos peptídicos de entre 3 y 22 aminoácidos. En este sentido, el carfilzomib es entre 50 y 300 veces más selectivo frente a la actividad quimitripsina que sobre el resto de actividades proteolíticas (tipo caspasa o tripsina) del proteasoma.

El efecto inhibidor de la actividad del proteasoma afecta a las células neoplásicas a través de varios mecanismos, pero fundamentalmente como consecuencia de la alteración de las proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación nuclear del Factor Nuclear kappa B (NFκB). La inhibición del proteasoma por el carfilzomib conduce a una detención del ciclo celular y de la apoptosis (autodestrucción celular programada). El NFκB es un factor de transcripción nuclear cuya activación es imprescindible en diversos procesos ligados a la tumorigénesis, entre los que cabe destacar el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis (formación de vasos tumorales), las interacciones entre células de diferentes tejidos y la metástasis.

ASPECTOS MOLECULARES

El carfilzomib es un tetrapéptido que presenta un agrupamiento de epoxicetona – altamente reactivo – en el extremo de su molécula. Se une de forma selectiva e irreversible al resto de treonina en el extremo N-terminal de los sitios activos del proteasoma 20S, el núcleo proteolítico del proteasoma 26S. Carece de actividad significativa sobre otros complejos o enzimas proteolíticos. Está estrechamente relacionado con el bortezomib, aunque carece del resto de ácido borónico característico de este último. La sustitución de este agrupamiento por la epoxicetona en el carfilzomib hace que este gane en selectividad de acción sobre el proteasoma y, al mismo tiempo, determina el carácter irreversible de su unión al mismo.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del carfilzomib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados y multicéntricos.

En el primero de estos estudios (ASPIRE; Stewart, 2015) se asignó aleatoriamente a 792 pacientes con mieloma múltiple en recaída a un tratamiento a base de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (grupo carfilzomib) o de lenalidomida y dexametasona (grupo control), en el que la variable primaria de eficacia fue la supervivencia en ausencia de progresión tumoral (supervivencia libre de progresión). Los resultados mostraron que los pacientes del grupo carfilzomib tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de 26,3 meses, frente a los 17,6 meses en el grupo control (tasa de riesgo de progresión, HR=0,69; IC95% 0,57 a 0,83; p=0,0001). Por otro lado, las tasas de supervivencia global (curvas de Kaplan-Meier) a los 24 meses fueron del 73,3 vs. 65,0%, con una reducción del riesgo de muerte del 21% para el grupo carfilzomib (HR=0,79; IC95% 0,63 a 0,99; p=0,04); asimismo, las tasas de respuesta global (completa o parcial) fueron del 87,1 vs. 66,7%, con respuestas completas en el 31,8 vs. 9,3%.

En general, los efectos secundarios más frecuentemente (<20%) asociados al carfilzomib en asociación a lenalidomida y dexametasona, fueron anemia, cansancio, diarrea, trombocitopenia, náuseas, fiebre, disnea, infecciones respiratorias, tos y edema periférico. La incidencia de efectos adversos de grado 3 o superior fue del 83,7 vs. 80,7%, obligando a suspender el tratamiento por este motivo en el 15,3 vs. 17,7%. En concreto, los efectos más graves fueron insuficiencia cardiaca (6,4% en el grupo carfilzomib vs. 4,1% en el grupo control), infarto de miocardio (3,3 vs. 1,3%), disnea (22,7 vs. 18,0%), insuficiencia renal aguda (8,4 vs. 7,2%), síndrome lítico tumoral (0,8 vs. 0%), reacciones asociadas a la infusión IV (42%), insuficiencia/fibrosis/cirrosis hepática (2,0 vs. 0,5%), neutropenia febril (3,3 vs. 1,3%).

El segundo de estos estudios (ENDEAVOR; Dimopoulos, 2016) se llevó a cabo sobre 929 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos un tratamiento (hasta tres), que fueron aleatoriamente asignados a recibir de carfilzomib o bortezomib, ambos en combinación con dexametasona. Los pacientes recibieron, hasta que experimentaron progresión tumoral, carfilzomib (20 mg/m2 los días 1 y 2 del primer ciclo y 56 mg/m2 los ciclos subsiguientes, en infusión IV de 30 minutos de duración) y dexametasona (20 mg mg, oral o IV), o bortezomib (1,3 mg/m2 en bolo IV o SC) y dexametasona. Como variable primaria de eficacia se estableció la supervivencia libre de progresión.

Los resultados preliminares registrados tras un seguimiento de 11-12 meses mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión de 18,7 meses con carfilzomib (IC95% 15,6 a no estimable) vs. 9,4 meses con bortezomib (IC95% 8,4 a 10,4), con una reducción de la tasa de progresión tumoral del 47% (HR=0,53; IC95% 0,44 a 0,65; p<0,0001). Por su parte, la tasa de respuesta global objetiva fue del 76,9 vs. 62,6% (p<0,001), siendo completa en el 12,5 vs. 6,2%. La tasa de muertes asociadas al tratamiento durante el periodo de seguimiento fue del 3,9 vs. 3,4%. La incidencia de eventos adversos graves fue del 48% con carfilzomib vs. 36% con bortezomib, siendo los más comunes (grado ≥3) anemia (14 vs. 10%), hipertensión (9 vs. 3%), trombocitopenia (8 vs. 9%) y neumonía (7 vs. 8%). Se suspendió el tratamiento por estos motivos en el 14,0 vs. 15,7% de los pacientes.

ASPECTOS INNOVADORES

El carfilzomib es un antineoplásico que actúa como un inhibidor selectivo e irreversible de la actividad quimotripsina del complejo enzimático proteasoma 20S, lo que induce la acumulación de proteínas poliubiquitinadas proaptóticas y esto, en última instancia, provoca la detención del ciclo celular, facilita la apoptosis e inhibe la tumorigénesis. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con lenalidomida y dexametasona o dexametasona sola, de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido como mínimo un tratamiento previo.

Los datos clínicos disponibles apoyan claramente la eficacia del carfilzomib en el tratamiento de los cuadros recidivantes y refractarios a tratamientos previos. La combinación con lenalidomida y dexametasona prolonga en 8,7 meses la supervivencia libre de progresión conseguida con estos dos últimos fármacos, incrementando la supervivencia global a los 24 meses en 8,3 puntos porcentuales (73,3 vs. 65,0%), todo ello con tasas de respuesta global del 87,1 vs. 66,7%, que fueron completas en el 31,8 vs. 9,3%.

El otro estudio clínico enfatiza la mejora conseguida por el carfilzomib en relación a su antecesor farmacológico, el bortezomib. Aunque en este caso, no se combinó con lenalidomida, el carfilzomib incrementó la supervivencia libre de progresión en 9,3 meses (18,7 vs. 9,4) con relación al bortezomib, con una reducción de la tasa de progresión tumoral del 47% y una tasa de respuesta global objetiva del 76,9 vs. 62,6%, que fue completa en el 12,5 vs. 6,2%.

En cuanto a la seguridad, es claro que el carfilzomib es un medicamento que amplía la ya de por sí importante toxicidad de la combinación lenalidomida/dexametasona. Sin embargo, no parece que aumente el porcentaje de pacientes que se van obligados a suspender el tratamiento por este motivo (en realidad, es menor: 15,3 vs. 17,7%). En general, los efectos secundarios más frecuentes son anemia, cansancio, diarrea, trombocitopenia, náuseas, fiebre, disnea, infecciones respiratorias, tos y edema periférico. La incidencia de efectos adversos de grado 3 o superior tampoco aumenta sustancialmente (83,7 vs. 80,7%), destacando por su relevancia la insuficiencia cardiaca (6,4% vs. 4,1%), el infarto de miocardio (3,3 vs. 1,3%), la disnea (22,7 vs. 18,0%), la insuficiencia renal aguda (8,4 vs. 7,2%), las reacciones asociadas a la infusión IV (42%), la insuficiencia/fibrosis/cirrosis hepática (2,0 vs. 0,5%) y la neutropenia febril (3,3 vs. 1,3%).

El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma, una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobe la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor, el bortezomib, se traduce en un efecto antitumoral más potente y eficaz que el de éste, pero también algo más tóxico.

A pesar de las mejoras incorporadas en el tratamiento del mieloma, especialmente con el bortezomib y la pomalidomida (tras la talidomida y lenalidomida), la mayoría de los casos acaban por hacerse resistentes y ello sin contar con el importante porcentaje de pacientes que son refractarios a un primer tratamiento. Por ello, la incorporación del carfilzomib supone un avance moderado pero real en el tratamiento del mieloma múltiple, a la espera de la incorporación de los nuevos fármacos que están siendo estudiados o incluso han sido autorizados para su uso en el mieloma múltiple, tales como el ibrutinib (un inhibidor de las tirosina cinasas de Bruton, actualmente indicado en la leucemia de células del manto), el panobinostat (un inhibidor de la histona desacetilasa), el siltuximab (inhibidor de la IL-6, actualmente autorizado en la enfermedad sistémica de Castlemann) o el daratumumab, que se une a la proteína CD38 expresada con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma.

BIBLIOGRAFÍA