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Revista PAM: 398

Número 398, Noviembre 2016

Evaluación económica de obinutuzumab con clorambucilo en leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un síndrome linfoproliferativo crónico en donde la médula ósea produce incontroladamente una gran cantidad de linfocitos. Las células leucémicas se acumulan de forma lenta, por lo que muchas personas no presentan sintomatología durante años. Posteriormente, puede propagarse a ganglios linfáticos, hígado o bazo. Constituye la neoplasia hematológica más frecuente (incidencia: 4,2 y 3,1 casos por 100.000 hombres y mujeres, respectivamente). En pacientes previamente no tratados y en ausencia de comorbilidades, el tratamiento se basa en inmunoquimioterapia con rituximab (RIT), fludarabina y ciclofosfamida. Sin embargo, debido a la toxicidad o a la presencia de comorbilidades, muchos pacientes no pueden recibir dicho tratamiento, administrándoseles entonces clorambucilo (CLO) en monoterapia o en combinación con RIT. Sin embargo, los resultados no son satisfactorios.

Obinutuzumab (OBI), anticuerpo monoclonal anti CD20 humanizado, tipo II de la subclase IgG1, se administra junto con CLO en pacientes sin tratamiento previo y con comorbilidades que impiden administrar fludarabina. En el ensayo clínico CLL11, la administración de OBI junto con CLO ha demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la LLC en comparación con monoterapia con CLO o asociado a RIT. La alternativa evaluada mostró un tiempo de la mediana de supervivencia libre de progresión de 28,7 meses vs. 15,7 meses en la combinación RIT+CLO. Por ello, los autores1 realizaron, desde la perspectiva del Sistema de Salud español, un análisis coste efectividad de la combinación OBI+CLO en comparación con RIT+CLO, en el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC que presentan comorbilidades, por lo que no se les puede administrar terapia basada en fludarabina.

El análisis se basó en un modelo de Markov en donde una cohorte de pacientes (edad 71,7 años; peso 72,2 kg; altura 162,4 cm) comienza en el estado estable o libre de progresión, pudiendo pasar posteriormente a un estado de progresión o a la muerte; el horizonte temporal fue toda la vida de la cohorte, aplicando un descuento del 3% a partir del segundo año. A los pacientes se les administraba, en ciclos de 28 días, hasta 6 ciclos de OBI+CLO o RIT+CLO, o menos si progresaban antes de dicho tiempo. Los costes incluidos se corresponden con los de adquisición (con aprovechamiento máximo de los viales) y administración de los fármacos, manejo de los efectos adversos y tratamiento de soporte en progresión. El análisis económico utilizó las dosis medias del ensayo clínico, así como los abandonos y cese del tratamiento y reducciones de dosis. El beneficio se midió como la supervivencia de los pacientes con uno u otro tratamiento. Para ello, la supervivencia libre de progresión se parametrizó mediante una función de Weibull y la de supervivencia global, mediante una función exponencial. Las utilidades de los estados de salud descritos se tomaron de un estudio realizado en UK mediante el método trade-off.

Los resultados mostraron que la administración de OBI+CLO se asociaba a un mayor coste (diferencia: 16.716 €) así como a un mayor beneficio (diferencia 0,673 AVAC), en comparación con RIT+CLO. El ratio coste efectividad incremental (RCEI) resultante se situó por debajo del umbral de eficiencia en España (30.000 €/AVAC). El análisis probabilístico mostró que la probabilidad de ser coste efectivo era del 95% para una disposición a pagar de 29.165 €/AVAC.

Tabla 1

 

Coste (€)

Beneficio (AVAC)

RCEI (€/AVAC)

OBI+CLO

35.142

4,022

24.838

RIT+CLO

18.426

3,350

 

Los autores concluyen que la administración de obinutuzumab junto con clorambucilo en el tratamiento de primera línea de pacientes con leucemia linfocítica crónica, a los que no se administrar una terapia basada en fludarabina, es una alternativa eficaz a la vez que eficiente respecto de los umbrales de eficiencia utilizados habitualmente en España.

Granjas avícolas. Patologías más relevantes, prevención y tratamiento (I). Bioseguridad y Reproductores

Resumen

Las granjas avícolas están dedicadas a la cría de distintas especies de aves; en esta revisión vamos a describir las principales medidas para la prevención y tratamiento de las patologías más relevantes que en la actualidad se presentan en estas granjas de aves cuyos productos se destinan al consumo. Esta denominación, “ser granjas de aves cuya producción se destina a la elaboración de alimentos para el consumo humano de alimentos” confieren a estos animales y a estas granjas unas características especiales que hacen que las mismas sean consideradas como establecimientos productores de alimentos.

INTRODUCCIÓN

Por sus características, la cría de aves siempre se ha considerado como cría de animales en grupos, lotes o colectividades. Desde el primer tercio del siglo XX, con la necesidad de producir alimentos de alto valor proteico destinado al consumo de la población que se concentra en grandes núcleos urbanos, comienzan a desarrollarse granjas capaces de criar aves y sus productos para suministrar alimentos. La carne y los huevos son alimentos de alto valor nutritivo, muy apreciados por la población y por otro lado también se obtienen otros productos como plumas y pieles. El desarrollo de estas granjas hizo que el coste de cría de estos animales produjera alimentos a precio muy asequible para los consumidores.

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Figura 1. Nave de cría de gallinas reproductoras.

Para alojar grupos grandes de aves en una misma granja fue necesario que se desarrollaran distintos tipos de alojamientos, naves, sistemas de reparto y administración de alimentos, para conseguir unas buenas condiciones de cría.

Por otro lado, desde el inicio del desarrollo de este tipo de granjas, se observó que, al criar grades poblaciones de animales, podían desarrollarse de forma rápida procesos patológicos más o menos graves que afectan a la salud de las aves y por tanto a la producción de alimentos.

Estos procesos patológicos van a de pender de:

  • La especie aviar y de su genética.
  • El alojamiento, condiciones ambientales y manejo.
  • La alimentación.
  • La sanidad, y agentes parasitarios e infecciosos.

Este tipo de granjas se dedican a la cría de distintas especies de aves; la más común y extendida es la cría para la producción de carne de pollo y huevos de gallina, son aves de la especie Gallus gallus. Esta especie engloba numerosas razas y estirpes de gallos y gallinas dedicadas a la producción de carne, huevos y plumas. También hay granjas para la cría de pavos, patos, perdices, codornices, faisanes, gallinas de guinea, avestruces… cada una de estas aves por pertenecer a diferentes especies, requieren unos sistemas de cría, manejo y alimentación distintos.

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Figura 2. Nave de puesta de gallinas y gallos reproductores.

Centrándonos en la problemática de las granjas de aves de la especie Gallus gallus, (gallo y gallina doméstica), dichas granjas pueden estar dedicadas a:

  • Selección genética: Selección de razas y estirpes de aves de condición cárnica o de producción de huevos.
  • Reproducción:
  • Aves de razas y/o estirpes de las que se obtiene las aves ponedoras de huevo de consumo.
  • Aves de razas y/o estirpes de las que se obtiene las aves de carne, que son razas o estirpes más pesadas.
  • Granjas de aves cuya producción se destina al consumo humano
  • Para la producción de carne (machos y hembras de aptitud cárnica, conocido como pollo de carne (que puede ser macho o hembra) o como se denomina procedente del inglés pollo “broiler”.
  • Para la producción de huevos: Grajas de gallinas ponedoras.

En estos animales son seleccionados genéticamente para la producción de alimentos, carne y/o huevos. Dado que se alojan en granjas con un amplio número de animales y como consecuencia de su selección genética, requieren unas condiciones de alojamiento, manejo y alimentación muy precisas y exigentes. Estas premisas hacen que estas aves sean muy sensibles y susceptibles al padecimiento de procesos patológicos, muchas veces debidos o provocados por fallos o deficiencias en el manejo o en la alimentación, que generan situaciones de mal estar en las aves y desencadenan situaciones de estrés e inmunosupresión, lo que hace que se manifiesten patologías de etiología infecciosa, con los que debemos de convivir en las granjas.

Estos agentes infecciosos y parasitarios, sabemos que en algún momento de la vida de las aves, pueden entrar en contacto ellas, por lo que procuraremos: si es posible evitar dicho contacto, pero si no es posible evitarlo, hemos de inmunizar a las aves para que su sistema inmunitario sea capaz de evitar que estos agentes infecciosos o parasitarios, desarrollen en las aves el cuadro clínico de la enfermedad.

Por tanto el objetivo en estas granjas es establecer un plan integral de prevención o un programa de higiene o BIOSEGURIDAD.

PROGRaMAS DE BIOSEGURIDAD EN GRANJAS DE AVES

La higiene y BIOSEGURIDAD es una premisa fundamental en las granjas avícolas y comprende contemplar todas aquellas medidas encaminadas a reducir el riesgo de entrada y las consecuencias de procesos infecciosos, parasitarios y tóxicos en la granja. Por ello se debe de elaborar un programa específico para cada granja, que englobe todas aquellas prácticas encaminadas a reducir la probabilidad de se produzca cualquier enfermedad como consecuencia de la entrada de cualquier agente patógeno.

Estos agentes “patógenos” no tiene por qué ser siempre agentes infecciosos, parasitarios o tóxicos, sino que pueden, también, estar ligados a la genética, la alimentación, el ambiente y el manejo en la granja, por lo que dentro del programa de bioseguridad se contemplará también la prevención de las patologías provocadas por estos factores.

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Figura 3. Esquema de aplicación de vacunas “in ovo”.

Las aves, en estas granjas, en general son muy susceptibles al padecimiento de infecciones graves que afectan a su salud y bienestar. Entre ellas destacamos:

  • Micoplasmosis.
  • Infecciones víricas como la Bronquitis infecciosa. Infecciones por paramixovirus, enfermedad de Newcastle, enfermedad de Gumboro, infecciones por pneumovirus, por adenovirus, por herpesvirus aviares. Agentes infecciosos propios de las aves que no afectan a animales de otras especies, pero de los que pueden éstas, ser portadores.
  • Infecciones bacterianas, colibacilosis, coriza infeccioso, pasteurelosis, estafilococias, estreptococias…
  • Infecciones fúngicas como la aspergilosis…
  • Zoonosis: Salmonelosis, campilobacteriosis…
  • Enfermedades parasitarias internas y externas, coccidiosis, ascaridiasis… piojillo…
  • Intoxicaciones, micotoxinas.

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Figura 4. Vacunación subcutánea reproductoras recién nacidas.

Las medidas de bioseguridad comprenden la elección y localización de la nave, parque, criadero, incubadora etc. el reemplazo o reposición de los animales, las medidas de aislamiento de la explotación y de las naves, distancias entre explotaciones, medidas de limpieza y desinfección, descontaminación de naves y locales, vacío sanitario. Estas medidas exigen sistemas de producción “TODO DENTRO, TODO FUERA”. Este sistema requiere que, en función de los animales, vida media y tipo de granja, se eviten centros de producción “multiedad” o al menos nunca criar en la misma nave aves de procedencias o edades diferentes. A todo lo anterior, se debe añadir por supuesto mediadas de control de insectos, roedores, animales silvestres y otros animales ajenos a la explotación, evitando los vectores y cualquier forma de transmisión mecánica de agentes infecciosos, parasitarios y/o tóxicos, instaurando todas aquellas medidas que lo impidan, incluido la entrada de personal, vehículos y material procedente de otras granjas.

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Figura 5. Vacunación por espray reproductoras recién nacidas.

La granja o centro ganadero debe de ser un lugar “higiénicamente controlado”. En función del grado de exigencia, riesgo y valor de las aves, las condiciones de bioseguridad serán más o menos exigentes o restrictivas. Comenzado desde las exigencias de la misma granja que estará más o menos aislada o alejada de otras granjas, siempre vallada, con control de entadas de aves, vehículos, personal, material… Con estrictos programas definidos y escritos de limpieza y desinfección de vehículos, de personal y equipo y por supuesto con un programa y medios para la eliminación de residuos, sistema de recogida de cadáveres. Evitando en todo momento generar contaminación y residuos que puedan contaminar o dañar el medio ambiente.

Las buenas prácticas alojamiento manejo y alimentación han de asegurar en todo momento favorecer las condiciones de bienestar de los animales, lo que redundará en la buena salud de los mismos.

Este programa de “Bioseguridad” incluye también medidas de inmunización de las aves, comenzando con sus progenitores para los que se establecen programas de vacunación, de forma que las aves nazcan con inmunidad maternal específica frente a los agentes infecciosos y parasitarios que se puedan encontrar en sus granjas de cría, inmunización que habrá que reforzar con vacunaciones y revacunaciones en diferentes momentos de su desarrollo, para que tengan inmunidad suficiente durante toda su vida.

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Figura 6. Vacunación ocular (óculo-nasal) pollitas de un día.

El objetivo de estos programas de bioseguridad (incluyendo vacunaciones y condiciones ambientales y de manejo adecuadas) es conseguir que las aves no enfermen y por tanto que no sea necesario la aplicación de tratamientos farmacológicos. Por tanto, en el caso de que se manifiesten procesos patológicos, significará que el programa de manejo y bioseguridad ha fracasado y debe de ser revisado y actualizado aplicando las medidas correctoras que sean necesarias en cada caso.

El desafío de campo esperado para los diferentes tipos de aves que criamos, es variable, en función de su valor productivo, descendencia y destino de sus productos.

Existen granjas para la cría de aves de alto valor genético razas puras de las que dependen muchas generaciones de aves:

  • Granjas de ABUELAS: De alto valor y en las que no se puede tener ningún riesgo de contaminación. Desafío** mínimo, y por tanto muy alta bioseguridad.
  • Grajas de REPRODUCTORAS: De alto valor y en las que no se puede tener ningún riesgo de contaminación, Desafío mínimo, muy alta bioseguridad.
  • Granjas de cría de POLLOS: Se debe considerar el coste de las condiciones de cría Son de ciclo de vida corto. Producto destinado al consumo humano Alto desafío, bioseguridad variable.
  • Granjas de gallinas PONEDORAS: Se debe considerar el coste de las condiciones de cría. Son de ciclo de vida largo. Producto destinado al consumo humano. Alto desafío, bioseguridad alta.

GRANJAS DE GALLINAS REPRODUCTORAS

Las granjas de reproductores pueden ser de:

  • Reproductores de estirpes pesadas – de aptitud cárnica. Productoras de pollos de carne.
  • Reproductores de estirpes semi-pesadas – Productoras de ponedoras de huevo de consumo, normalmente de color moreno.
  • Reproductores de estirpes ligeras- Productoras de ponedoras de huevo de consumo, normalmente de color blanco.

El objetivo de este tipo de granjas es alojar aves, machos y hembras de estas estirpes o razas, con un fin reproductivo para la obtención de huevos incubables, de los que vamos a obtener pollos (machos y hembras) de carne y ponedoras de huevos de consumo.

Como hemos mencionado anteriormente, el programa y las condiciones de “Bioseguridad” en estas granjas tienen la calificación de “alta o muy alta bioseguridad”, ya que se ha de garantizar la sanidad de estos reproductores y de su descendencia. Hemos de recordar que existen infecciones de agentes zoonósicos (como, salmonella) y agentes infecciosos no zoonósicos (como, micoplasmas) que pueden ser transmitidos a la descendencia, afectándola de forma grave, lo que justifica las altas exigencias de Bioseguridad a fin de evitar la presencia y consecuencias de estos agentes infecciosos.

En estas granjas de reproductoras se van a criar y alojar lotes de aves siguiendo un sistema de manejo “Todo dentro – Todo fuera” con el fin de evitar tener alojadas aves de distintas edades y/o procedencias y con ello la posibilidad de contaminaciones cruzadas. Este tipo de aves se mantienen sobre el suelo de las naves (abiertas o cerradas), conviviendo, en su edad adulta, machos y hembras, con un fin reproductivo, para obtener huevos fértiles. Los lotes (de la misma edad y procedencia) oscilan entre 3.000-20.000 hembras, con aproximadamente un 10 % de machos.

La vida de estas aves va a estar claramente diferenciada en dos fases: Fase de cría desde el primer día de vida hasta las 18 o 24 semanas, en función de la raza o estirpe y una segunda fase adulta de reproducción, desde las 18 o 24 semanas hasta las 65 o 75 semanas, que es cuando termina su fase productiva y envejecen (Fotografías 1 y 2).

En estos periodos, además de las evitar los agentes patógenos que venimos mencionando se debe prestar especial atención y evitar la presencia de los cinco serotipos de salmonela más frecuentes, como causa de zoonosis para la especie humana, estos lotes de gallinas reproductoras, deben de estar libres de Salmonella enteritidis, S. typhimurium, S. infantis, S. hadar y S. virchow. La legislación europea dispone que no puede haber lotes de gallinas reproductoras, infectadas por estos agentes zoonósicos, por lo que todos los lotes de gallinas reproductoras deben de ser sometidos a un estricto programa de control que garantice que las gallinas reproductoras, están libres de estas infecciones, y en caso de detectarse la contaminación por estos agentes zoonósicos, estos lotes de aves serán sacrificados.

El otro tipo de agentes infecciosos (no zoonósicos) a los que se presta especial atención par las consecuencias sanitarias y productivas que provocan en las aves y en su descendencia son los micoplasmas concretamente Micoplasma gallisepticum y Micoplama sinoviae.

Dadas sus condiciones de alojamiento y manejo, estas aves no pueden desarrollarse en un ambiente estéril y debemos asumir que van a estar expuestas a otros agentes infecciosos o parasitarios. Algunos de ellos se pueden evitar con medidas higiénicas y barreras físicas, pero frente a otros, estas precauciones no son eficaces, ya que están en el aire y medioambiente y tendremos que convivir con ellos, favoreciendo la adquisición de una inmunidad activa, que haga que no se manifiesten los cuadros clínicos que estos agentes provocan.

Con este fin el programa de prevención y bioseguridad contempla un programa de inmunización con vacunas y bacterinas que potencien la inmunidad específica frente a:

  1. Agentes víricos, como los virus de la enfermedad de Marek (EM), la E. de Gumboro (IBD), Encefalomielitis aviar (EA), adenovirus aviares (Adeno V) y (EDS), Virus de la anemia infecciosa, paramixovirus (ND), pneumovirus (ART), coronavirus como el virus de bronquitis infecciosa aviar (IBV), Herpesvirus como el virus de la laringo traqueítis infecciosa aviar (ILT), principalmente.
  2. Agentes bacterianos y hongos: Salmonella (S), Escherichia coli (EC), Pasteurella (PM), Avibacterium (Coriza), Ornitobacterium rinotracheale (ORT), hongos del genero Aspergillus y otros.
  3. Agentes Parasitarios: Coccidios o Eimerias, Áscaris…

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Figura 7. Vacunación subcutánea en el cuello, pollita de 12 semanas.

Para estos procesos, se utilizan mecanismos de inmunización activa con la aplicación de vacunas vivas atenuadas e inactivadas y bacterianas, que se aplican a las aves, desde su desarrollo embrionario, mediante la “aplicación in ovo” (Fotografía 3) o durante la fase de cría.

Los problemas, en estos casos, se producen cuando, por cualquier circunstancia, se desencadena las conocidas como “situaciones de estrés” que son originadas por falta de confort en las animales, condiciones adversas bien sean climáticas, ambientales, de manejo o nutricionales, capaces de desencadenar el cuadro de estrés y como consecuencia, inmunodepresión en las aves, lo que conlleva un fracaso de la pretendida inmunidad desencadenándose un cuadro clínico propio en función del agente infeccioso causal

Vacunaciones

Para la aplicación de estas vacunas y bacterinas, deberemos elegir el método y vía de aplicación más eficaz y cómodo para conseguir el efecto esperado, con una inmunidad elevada, duradera y uniforme, pero recordando que trabajamos con poblaciones o lotes con un alto número de animales.

Las indicaciones son diferentes para cada una de estas vacunas, de las que encontramos registradas para su uso, distintitos tipos, con orígenes diferentes y de distintos laboratorios. Así existen vacunas, indicadas para su administración a una determinada edad, incluso durante la fase embrionaria; Vacunas indicadas para su aplicación parenteral, intramuscular, subcutánea… otras se pueden aplicar por vía oral, o aerógena, otras a través de las mucosas. En función de la vía de administración indicada elegiremos una forma de aplicación, individual o colectiva, con el fin de facilitar la forma de aplicación y reducir el manejo y estrés que se pueda provocar a los animales por estas prácticas.

  • Aplicación individual
  • Parenteral
  • Subcutánea (SC)
  • Cuello (Fotografía 4) (Fotografía 7)
  • Ala
  • Intramuscular (IM)
  • Muslo
  • Pechuga
  • Oral
  • Nasal.
  • Ocular (Óculo nasal) (Fotografía 6)
  • Vacunación “In Ovo” (Fotografía 3)
  • Aplicación Colectiva o en grupo.
  • Oral.
  • Vía agua de bebida.
  • Respiratoria.
  • Aspersión y/o spray (Gota fina – Gota gruesa) (Fotografía 5)

Ejemplo de programa de vacunación
habitualmente aplicado en reproductoras

EDAD

VACUNACIÓN/VACUNA

VIA DE ADMINISTRACIÓN

1er día

E. MAREK (EM)/Bronquitis Inf. (IBV)

IM, SC / Spray incub.

Laringo Traqueitis Infecciosa (ILT)

IM

1-3 días

Salmonella

Spray/ IM

2-3 días

Coccidiosis / (Anemia infecciosa)

Agua

7-12 días

E. de Newcastle (ND)

Agua/Spray

Reovirus

Agua

18-21 días

E. de Gumboro (IBD)

Agua

4 semanas

ND + IBV

Agua/Spray

5 semanas

IBD/

Agua

7 semanas

ND + IBV

Spray/Agua

(Reovirus)

(Agua/IM)

9 semanas

Encefalomielitis/Viruela (RTA)

Agua/Ala (SC)

9 – 11 sem.(*)

Laringo traqueitis(ILT)

Gota Ojo

Salmonella

(IM, agua)

14 semanas

IBV/ND

Agua/Spray

18 semanas

IBD, IBV, ND/ EDS… (RTA) (E. Coli)

(IM)

(*) Si no se ha puesto el primer día.

En países o zonas de riesgo de infección por Paramixovirus aviares, se suele vacunar, además, de con vacuna viva frente la E. de Newcastle (ND) con vacuna inactivada de E. de Newcastle, vía intramuscular entre los 7 y 12 días de vida.

En zonas endémicas habrá de incorporarse a este programa, la vacunación frente a:

Laringotraqueitis infecciosa:

  • 1ª dosis ocular 30d.
  • 2ª dosis ocular entre 11 y 14 semanas

En granjas con antecedentes de infecciones por pneumovirus, Rinotraqueitis aviar (RTA) se incorpora al programa de vacunación un o dos dosis de vacunas frente a este virus (viva + inactivada)

En zonas o granjas endémicas se pueden aplicar vacunas y/o bacterinas frente a las siguientes enfermedades: Coriza infeccioso 2 o 1 aplicaciones, E. coli. 2 o 1 aplicaciones, pasteurellas, micoplasmosis, síndrome de caída de puesta, adonovirus (EDS-76) y otros adenovirus aviares (Hepatitis por adenovirus aviares), Virus de la Anemia infecciosa de las aves.

Como hemos comentado previamente, todas estas medidas que comprenden el programa de bioseguridad de las granjas de reproductoras junto a todas las correctas condiciones y programas de manejo, alojamiento y alimentación tienen como objetivo evitar que las aves enfermen, pero en caso de producirse cualquier proceso patológico habrá que realizar el correspondiente diagnóstico y tratamiento de las aves, y dado que el objetivo en este tipo de granjas es evitar el empleo de antibióticos, cada día tienen más importancia el favorecer con los programas de bioseguridad de manejo y alimentación suministrando el alimento adecuado a cada tipo de ave, genética, edad, alojamiento y condiciones ambientales el correcto programa de alimentación que aporte el óptimo aporte de nutrientes y vitaminas, necesarias para la correcta modulación inmunitaria que garantice la salud de los animales.

La necesidad de aplicar algún “tratamiento curativo” supone un fracaso de los programas de bioseguridad, alojamiento, manejo y/o alimentación.

S. Órganos de los sentidosTracción vítreomacular

Perfluoropropano (C3F8)

Una simple inyección intravítrea de perfluropropano (C3F8), que puede ser realizada en consulta ambulatoria, supone un tratamiento asequible y eficaz para la tracción vitreomacular, incluso para las pacientes tratados anteriormente con ocriplasmin y en aquellos con diabetes mellitus o membrana epirretiniana.

El gel vítreo es responsable de la forma y estabilización del globo ocular; a ello ayudan las fibras de colágeno (principalmente de tipo II) dispuestas en una dirección anterioposterior través de su centro, integrado en la base del vítreo anterior, que se insertan en la parte posterior de la corteza del vítreo. Los espacios entre las fibrillas de colágeno son mantenidos por una proteína, la opticina, y por condroitin sulfato. Dichos espacios están llenos de agua (que constituye más 98% del gel vítreo) y ácido hialurónico. En definitiva, la constitución del gel vítreo permite resistir fuerzas tanto de tracción como de compresión.

La interfaz entre el gel vítreo y la retina (interfaz vitreorretiniana) es una estructura compleja, en la que las fibrillas más densamente empaquetadas de colágeno de la corteza posterior del vítreo se encuentran en la mácula y superficialmente insertan en la membrana limitante interna de la retina. Estas están unidos por moléculas de adhesión tales como laminina, fibronectina y sulfato de heparán, que interactúan con la opticina en el gel vítreo. El propio gel vítreo está más firmemente unido a la retina en la base del vítreo, el disco óptico y la fóvea, y a lo largo de los principales vasos sanguíneos de la retina. En particular, la unión en la base del vítreo es muy fuerte y generalmente está fija, a menos que ocurra un traumatismo grave. De hecho, la unión es tan tenaz que, en tales circunstancias, el epitelio también se separa con la base del vítreo.

El envejecimiento normal se acompaña de una serie de cambios fisiológicos en el gel vítreo. Después de los 40 años, se produce una progresiva licuación (sinquisis), con escape de fluido a través de alteraciones de la corteza del vítreo posterior. Esto produce bolsas llenas de líquido, que generalmente empiezan en frente de la mácula, ampliando no solo el vítreo premacular sino también la cavidad vítrea central. Típicamente a la edad de 80 años alrededor de 50% del gel vítreo se ha licuado. Esto se corresponde con una disminución simultánea en el volumen de gel y una agregación lateral de las fibrillas de colágeno. Con el tiempo, los bolsillos llenos de líquido se fusionan y se agrandan, produciéndose una destrucción gradual de la red de colágeno-hialuronato, lo que resulta en un debilitamiento de la adherencia entre el vítreo y la retina. Esto conduce eventualmente a una separación inicialmente local y superficial del gel vítreo desde la zona de perifoveal de la retina, que progresa con el tiempo. Finalmente, el colapso total de la fibrillas de colágeno (sinéresis) completa el desprendimiento del vítreo posterior de la retina, ocupando el gel vítreo ahora una posición anterior en la cavidad vítrea.

Este proceso tiene lugar durante varios meses o años. En muchos casos, el proceso de desprendimiento del vítreo posterior (DVP) es asintomático, hasta que se produce la separación del vítreo de la papila óptica. Los síntomas del desprendimiento completo son destellos de luz y flotadores (percepción de manchas, telarañas, hilos o puntos en movimiento). Los destellos son causados por la tracción del vítreo en la retina periférica, mientras que los flotadores pueden ser debidos a la presencia de sangre, condensaciones de colágeno vítreo o tejido glial arrancado del nervio óptico.

El DVP se relaciona con la edad, aunque puede verse complicado por la existencia de adherencias vitreomaculares persistentes (AVM) entre el córtex vítreo y el área macular tras la sinéresis. Tales adherencias pueden ser locales o amplias, abarcando sólo la foveola o de una región más amplia de la zona macular y el disco óptico. Las AVM simples (asintomáticas) no se asocian con una distorsión estructural de la arquitectura macular; sin embargo, pueden ejercer fuerzas de tracción sobre la mácula (tracción vitreomacular; TVM), incrementando los movimientos sacádicos y causando distorsión y rotura de la retina. En muchos casos de TVM se desarrolla una membrana epirretiniana de 10-20 mm de espesor durante las primeras etapas perifoveales de DVP, que también contribuye a las alteraciones morfológicas observadas en la interfaz vítreo-retiniana. Por otro lado, las adherencias vitreomaculares, con tracción vitreomacular, están presentes en el 20-25% de los ojos de pacientes con degeneración macular húmeda (exudativa) relacionada con la edad y, de hecho, en muchas veces el área de la adhesión corresponde al área de neovascularización coroidea. Del mismo modo, se ha observado que en un 25-30% de los casos avanzados de edema macular diabético hay tracción vitreomacular.

Como consecuencia de la tracción sobre la mácula, puede originarse un edema macular cistoide o la separación de las capas de la retina (retinosquisis macular). Todo ello conlleva una alteración de la visión), con distorsión (metamorfopsia) y/o contracción (micropsia) de las imágenes, lo cual constituye un factor de riesgo para la formación de agujeros en la mácula, lo que comporta la pérdida total o completa de la visión. El desprendimiento vítreo posterior perifoveal localizado se produce en torno al 50% de los adultos sanos entre los 30 y 39 años, observándose un desprendimiento completo en el 50% o más de las personas mayores de 70 años, siendo más común en las mujeres postmenopáusicas que los hombres; la miopía incrementa 3-4 veces el riesgo de desprendimiento. Sin embargo, no se conoce cuál es la prevalencia real de la tracción vitreomacular; sí se sabe en cambio que los agujeros maculares ocurren aproximadamente en 1 de cada 3.300 personas a partir de los 60 años de edad. Entre un 30% y un 50% de los agujeros en fase 1 se resuelven de forma espontánea, mientras que los restantes progresan a fases más avanzadas (solo un 10% de los de fase 2 se cierran de forma espontánea), haciendo persistentes las alteraciones y pérdidas de la visión.

Hasta hace pocos años no existía ningún tratamiento farmacológico curativo o preventivo, y la única opción terapéutica disponible era quirúrgica, concretamente con vitrectomía, mediante la que se extrae el vítreo, permitiendo eliminar las adhesiones de la superficie macular. Sin embargo, esta técnica está asociada a diversos riesgos no desdeñables, lo que limita su uso a los pacientes con graves problemas visuales o ceguera central. La ocriplasmina es un enzima proteolítico, capaz de actuar sobre determinadas proteínas presentes en el vítreo ocular, especialmente laminina, fibronectina y colágeno, lo que se traduce en una desagregación de la matriz proteica responsable de la adherencia vitreomacular y de la tracción vitreomacular. Fue comercializada en 2014 para su administración intravítrea en el tratamiento de la tracción vitreomacular (TVM), incluidos los casos en que ésta se presenta asociada a un agujero macular de diámetro menor o igual a 400 micrones.

Sin embargo, los datos clínicos controlados indican que la ocriplasmina solo resuelve en un 25% de forma completa la adherencia vitreomacular al cabo de un mes, mejorando la agudeza visual (24 vs. 11% mejoraron al menos 2 líneas de lectura). Se trata, por tanto, de mejoras clínicas modestas y clínicamente no demasiado relevantes.

Una de las opciones más sencillas consiste en incrementar la presión intravítrea, mediante la inyección de un gas químicamente inerte, como el perfluoropropano (C3F8). En este sentido, y para evaluar las velocidades de liberación posterior del vítreo tras una única inyección intravítrea de gas expansible en el tratamiento de tracción vitreomacular sintomática, 30 ojos de 29 pacientes recibieron una única inyección intravítrea de hasta 0,3 ml de perfluoropropano (C3F8) puro.

Los resultados mostraron una la liberación final de tracción vitreomacular en 25 de los 30 ojos (83%); por otra parte, el 90% de los ojos (9 de 10) de pacientes con diabetes mellitus, el 83% (5 de 6) con membrana epirretiniana concurrente y el 83% (5 de 6) de pacientes previamente tratados con ocriplasmin, fueron liberados. Solo un paciente desarrolló bloqueo pupilar.

L. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladoresUveítis

Adalimumab 

El adalimumab parece reducir el riesgo de brotes o la pérdida de la agudeza visual tras la retirada de los corticosteroides en pacientes con uveítis no infecciosa e inactiva, intermedia, posterior o panuveítica, que esté siendo controlada con corticosteroides sistémicos. El adalimumab es bien tolerado y podría ser una opción terapéutica eficaz en estos pacientes.

La uveítis es la inflamación de la capa media del ojo (entre la esclerótica, por fuera, y la retina por dentro), que afecta al iris, cuerpo ciliar, la pars plana o la coroides; a veces también puede afectar también a la retina. Puede padecer a cualquier edad, aunque es más propia de jóvenes de 22 a 44 años. Básicamente, existen cinco grupos etiológicos: idiopática (que supone el 50% de los casos), autoinmune (un tercio de los pacientes padecen enfermedades reumáticas), infecciosa, síndromes oculares y síndromes de enmascaramiento (entre los que destacan los tumores); en términos anatómicos, se clasifican en: uveítis anteriores, intermedias, posteriores o panuveítis (si afectan a todas las estructuras).

En las uveítis anteriores, el tratamiento suele ser tópico (colirios), incluyendo corticosteroides y AINE para controlar la inflamación, y ciclopléjicos/midriáticos para evitar la formación de sinequias (adherencias entre el borde pupilar y el cristalino) y otras complicaciones (glaucoma); en los casos reincidentes, se recurre al tratamiento sistémico. Por su parte, las uveítis posteriores e intermedias pueden ser tratadas tópicamente (con colirios del mismo tipo que los anteriores) o con inyecciones intraoculares, aunque en la mayoría de los casos se requiere un tratamiento sistémico con corticosteroides e inmunosupresores, con el fin de prevenir la aparición de nuevos brotes inflamatorios.

La uveítis no infecciosa es un trastorno ocular potencialmente grave causado por la inflamación crónica y sus complicaciones. El eficacia terapéutica está limitada por los efectos adversos sistémicos asociados con el empleo crónico de los corticosteroides, por lo que el objetivo es obtener nuevos tratamientos que limiten o, si es posible, hagan innecesario el uso de corticosteroides sistémicos. Entre ellos, los agentes inmunomoduladores, como el adalimumab, están siendo objeto de numerosos ensayos clínicos para este indicación.

Con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes con uveítis inactiva no infecciosa controlada por los corticosteroides sistémicos, se ha llevado a cabo un estudio de fase III, multicéntrico (62 centros) y multinacional (21 países), doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo sobre 229 pacientes adultos con uveítis inactiva no infecciosa, intermedia, posterior o panuveítica controlada por 10 a 35 mg/día de prednisona, a los que se administró adalimumab SC (dosis de carga de 80 mg y 40 mg dos veces por semana) o placebo. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta el fracaso terapéutico (una covariable formada por la aparición de nuevas lesiones nueva coriorretinianas inflamatorias activas vasculares o vasculares retinianas inflamatorias, grado celular de la cámara anterior, grado de opacidad del vítreo y agudeza visual.

La mediana del tiempo de seguimiento fue de 155 días en el grupo placebo y de 245 días (119-564) en el de adalimumab. El fracaso del tratamiento se produjo en el 55% del grupo placebo vs. 39% en el grupo de adalimumab. El tiempo hasta el fracaso del tratamiento se mejoró significativamente en el grupo de adalimumab en comparación con el grupo placebo (mediana no estimada [> 18 meses] vs. 8,3 meses; razón de riesgo, HR=0,57; IC95% 0,39 a 0,84; p=0,004). El percentil 40 para el tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue de 4,8 meses en el grupo placebo y de 10,2 meses en el grupo de adalimumab. Ninguno de los pacientes de ambos grupos tenía infecciones oportunistas (con exclusión de la candidiasis oral y la tuberculosis). Los eventos adversos más comunes fueron artralgia (11% con placebo y 23% con adalimumab), nasofaringitis (17 vs. 16%) y cefalea (15% en ambos grupos).

L. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladoresMieloma múltiple

Daratumumab

La adición de daratumumab a lenalidomida y dexametasona prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario.

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Es un tumor infrecuente – de hecho, se le considera una enfermedad rara – que afecta fundamentalmente a la población de edad avanzada, hasta el punto de que la edad media de los pacientes a los que se diagnostica la enfermedad es de 65 años y solo el 2% tienen menos de 40 años en el momento de ser diagnosticados. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año, cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea los 28.000 casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada 100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres. Las tasas globales de mortalidad para el mieloma múltiple, ajustadas por edad, son de 3,3 casos por 100.000 en hombres y de 2,2 en mujeres. En general, los países del sur de Europa – España entre ellos– tienen tasas de incidencia y mortalidad mucho más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. Actualmente, tras la incorporación del bortezomib y de los derivados de la talidomida (lenalidomida, pomalidomida, etc.), así como con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE), la supervivencia relativa ajustada por edad a los 5 años del diagnóstico para este tipo de cánceres es del 40-50% en nuestro país, algo mayor en varones que en mujeres; el pronóstico es mejor si la edad en el momento del diagnóstico es de menos de 45 años, alcanzándose tasas de supervivencia a los 5 años del 65%.

Por su parte, el daratumumab es un fármaco recientemente autorizado en la Unión Europea para su uso en melanoma maligno comercialización; se trata de un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ que se une a la proteína CD38, la cual es ampliamente expresada en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales como adhesión mediada por receptores, transducción de señales y actividad enzimática. El daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente; en este sentido, puede inducir la lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38. En concreto, existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs) que son susceptibles de sufrir lisis celular mediada por daratumumab. Daratumumab induce la apoptosis in vitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc. Además, daratumumab modula la actividad enzimática de la proteína CD38, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de la enzima hidrolasa.

En un reciente estudio de fase 3, se asignó aleatoriamente a 569 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido una o más líneas anteriores de la terapia estándar con lenalidomida/dexametasona sola (grupo de control) o en combinación con daratumumab (lenalidomida/dexametasona/daratumumab, grupo daratumumab). Con una mediana de seguimiento de 13,5 meses en un análisis intermedio especificado en el protocolo, la progresión de la enfermedad o la muerte se registró en el 18,5 vs. 41,0% (control vs. daratumumab), con una reducción del riesgo del 63% (razón de riesgo, HR=0,37; IC95% 0,27 a 0,52; p<0,001). La tasa de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 83,2% (IC95% 78,3 a 87,2) en el grupo daratumumab, en comparación con el 60,1% (IC95% 54,0 a 65,7) en el grupo control.

Se observó una tasa significativamente mayor de respuesta global en el grupo daratumumab que en el grupo control (92,9 vs. 76,4%; p<0,001), al igual que una mayor tasa de respuesta completa o parcial (43,1 vs. 19,2%, p<0,001). En el grupo daratumumab, el 22,4% de los pacientes tuvieron resultados por debajo del umbral para la enfermedad residual mínima (1 células tumoral por cada 105 leucocitos), en comparación con el 4,6% de los del grupo de control (p <0,001). Los eventos adversos más comunes de grado 3 o 4 durante el tratamiento fueron neutropenia (en 51,9% con daratumumab vs. 37,0% en el grupo de control), trombocitopenia (12,7 vs. 13,5%) y anemia (12,4 vs. 19,6%).

L. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladoresCáncer de endometrio

Las estatinas podrían mejorar las expectativas

El uso de estatinas parece incrementar de forma significativa la supervivencia sin progresión tumoral, en general, de las pacientes con cáncer de endometrio y, en el caso de aquellas que presentan también hiperlipemia, mejora la supervivencia global.

Algunos datos preclínicos y estudios epidemiológicos recientes sugieren que las estatinas podría producir efectos antiproliferativos y antimetastásicos sobre varios tipos celulares cancerosos, reduciendo la mortalidad y la recurrencia neoplásicas. Con el fin de estudiar tales efectos en pacientes con cáncer de endometrio con la histología de alto riesgo, se ha llevado a cabo un estudio epidemiológico retrospectivo a partir de registros que cubren 20 años (1995-2014), recopilándose los datos y calculando la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) mediante el método de Kaplan-Meier.

Se incluyendo en el estudio un total de 199 pacientes, de las que 76 presentaban hiperlipidemia y 50 habían utilizado estatinas. El tiempo medio de seguimiento fue de 31 meses desde el momento del diagnóstico. Los resultados mostraron que las pacientes con hiperlipidemia que utilizaron estatinas habían mejorado la supervivencia global en un 58% en comparación con las pacientes con hiperlipidemia que no usan estatinas (razón de riesgo, HR=0,42; IC95% 0,20 a 0,87; p=0,02). Asimismo, el uso de estatinas se asoció con mejora del 53% de la supervivencia libre de progresión tumoral (HR=0,47; IC95% 0,23 a 0,95; p=0,04). El uso de estatinas no se asoció con una mejora de la mortalidad específica por cáncer.

C. Aparato cardiovascularInfarto de miocardio

Utilidad limitada de los betabloqueantes

El uso de betabloqueantes durante el mes siguiente a un infarto agudo de miocardio reduce el riesgo de muerte. Sin embargo, la prolongación del tratamiento no parece asociarse con una reducción de la mortalidad y, de hecho, la suspensión del tratamiento tras un año no se asocia con una mayor mortalidad global a los cinco años. Estos resultados ponen cuestionan la utilidad del tratamiento prolongado con betabloqueantes después de un infarto agudo de miocardio en pacientes sin insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda.

Aunque el tratamiento con betabloqueantes de los pacientes que han padecido recientemente un infarto agudo de miocardio es una medida estándar en la prevención cardiovascular secundaria, algunos datos han sugerido que la prolongación del bloqueo beta-adrenérgico podría no estar justificado. Por ello y para evaluar la asociación entre el tratamiento temprano y prolongado con bloqueadores β, y la mortalidad tras un infarto agudo de miocardio, se ha llevado a cabo un estudio prospectivo de cohortes, utilizando datos del Registro Nacional Francés de infartos agudos de miocardio con y sin elevación del segmento ST del electrocardiograma, correspondiente a 223 centros, hasta el final de 2005, incluyendo a 2.679 pacientes consecutivos con infarto agudo de miocardio y sin insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo. Se evaluó la mortalidad a los 30 días en relación con el uso temprano de los betabloqueantes (≤48 horas de ingreso), a un año en relación con la suspensión de la prescripción, y a los cinco años en relación con el uso del tratamiento durante un año.

Los datos registrados indicaron que los betabloqueantes se utilizaron de forma temprana en el 77% de los pacientes, fueron prescritos tras el alta hospitalaria en el 80% y todavía estaban siendo utilizados en el 89% de los pacientes que seguían vivos al cabo de un año. La mortalidad a los treinta días fue menor en los pacientes que comenzaron a utilizar los betabloqueantes de forma precoz, con una reducción del riesgo de muerte de 54% (tasa de riesgo, HR=0,46, IC95% 0,26 a 0,82), mientras que el riesgo de mortalidad a un año asociado con el empleo de los betabloqueantes solo desde el alta hospitalaria no experimentó una reducción estadísticamente significativa (HR=0,77, IC95% 0,46 a 1,30). Asimismo, la persistencia del tratamiento durante el año siguiente no se asoció con una menor mortalidad quinquenal (HR=1,19, IC95% 0,65 a 2,18); por el contrario, la mortalidad a los cinco años fue un 58% menor en los pacientes que mantuvieron el tratamiento con estatinas durante un año (HR=0,42, IC95% 0,25 a 0,72), en comparación con aquellos que interrumpieron estatinas.

C. Aparato cardiovascularInsuficiencia cardiaca

Los AINE y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca

El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca asociada al uso de los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) parece variar entre los AINE individuales y además es dosis-dependiente. En cualquier caso, este riesgo no debe olvidarse porque la insuficiencia cardiaca sigue teniendo una alta mortalidad y el consumo de AINE es masivo.

La insuficiencia cardiaca es un grave problema sociosanitario, ya que afecta al 0,5-2% de la población (1,7% en el grupo de edad de 45-54 años; 6,1% en el de 65-74 años y más del 10% en pacientes >80 años), y su prevalencia sigue aumentando debido al envejecimiento de la población, la mayor supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y la eficacia de los programas de prevención secundaria en pacientes de alto riesgo. En España, la insuficiencia cardiaca es la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de 65 años, y representa la tercera causa de mortalidad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular. Además, la calidad de vida del paciente con insuficiencia cardiaca es muy pobre (peor incluso que la del paciente canceroso) y el pronóstico muy sombrío, aumentando la mortalidad con la gravedad del síndrome. Se ha estimado que el 30-50% de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca leve o moderada fallecerá en el plazo de 5 años, mientras que un 50% de los pacientes graves (p. ej., tras infarto de miocardio) fallecerá durante el primer año. La alta prevalencia, las frecuentes hospitalizaciones y las pruebas diagnósticas explican el alto coste que el tratamiento de esta enfermedad conlleva (1-2% del gasto sanitario).

El grupo de los AINE es uno de los más extensamente utilizados por la población, muy especialmente por las personas mayores, siendo además uno de los grupos más ampliamente ligados a manifestaciones adversas, especialmente digestivas y cardiovasculares. Por este motivo, se ha llevado a cabo un estudio de casos y controles anidados para investigar la seguridad cardiovascular de estos fármacos y estimar el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca con el uso de AINE individuales. Para ello, se emplearon cinco bases de datos de salud basados en la población de cuatro países europeos (Holanda, Italia, Alemania y el Reino Unido), incluyendo a individuos adultos que iniciaron el tratamiento con AINE entre 2000 y 2010. En general, se identificaron 92.163 hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y se emparejan con 8.246.403 controles (de acuerdo a la edad, sexo, año de entrada de cohortes).

Los datos obtenidos mostraron que el uso de cualquier AINE en los 14 días anteriores se asocia con un aumento del 19% del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (odds ratio, OR=1,19; IC95% 1,17 a 1,22), en comparación con el uso pasado de cualquier AINE de uso (>183 días en el pasado). Riesgo de ingreso por insuficiencia cardiaca aumentó con el empleo de siete AINE tradicionales (diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, nimesulida, y piroxicam) y de dos inhibidores de la COX2 (etoricoxib y rofecoxib). El exceso de riesgo varió desde un 16% (OR=1,16; IC95% 1,07 a 1,27) para el naproxeno a un 83% (OR=1,83; IC95% 1,66 a 2,02) para el ketorolaco. Por otro lado, el riesgo de insuficiencia cardíaca se duplicó para diclofenaco, etoricoxib, indometacina, piroxicam y rofecoxib en dosis muy altas (al menos el doble de las de dosis diarias definidas, DDD), aunque algunos intervalos de confianza fueron amplios. Incluso las dosis medias (equivalentes a 0,9-1,2 DDD) de indometacina y etoricoxib se asociaron con un mayor riesgo. No hubo pruebas de que el celecoxib aumentase el riesgo de ingreso por insuficiencia cardiaca, con las dosis habituales.

Geles

Resumen

En este artículo se exponen las principales características de los geles y se repasan los distintos excipientes con que se formulan, describiendo sus propiedades y haciendo especial mención a los dos aspectos clave en su preparación, la selección del polímero gelificante y la forma de incorporar los principios activos.

INTRODUCCIÓN

Los geles son formas farmacéuticas semisólidas que están formadas por un solvente espesado mediante la adicción de sustancias de naturaleza coloidal. Estos coloides son polímeros gelificantes que constituyen la fase dispersa y el solvente líquido es la fase continua.

Aunque lo más habitual es que la fase continua esté constituida por agua o soluciones hidroalcohólicas (hidrogeles), también pueden gelificarse aceites, dando lugar a lo que se conoce como lipogeles. Otra posibilidad es utilizar los polímeros para gelificar la fase acuosa de una emulsión (crema-geles).

En este artículo se tratarán exclusivamente los hidrogeles, ya que constituyen el tipo de geles que se emplean habitualmente en formulación magistral.

Su principal utilidad es la elaboración de preparaciones semisólidas exentas de grasa o bajas en ella. Por lo tanto, se emplean preferentemente en afecciones dermatológicas que:

  • Cursan con un exceso de secreción sebácea, como acné, dermatitis seborreica, rosácea…
  • Conllevan lesiones húmedas, como las heridas o abrasiones.
  • Son de tipo inflamatorio, por lo que precisan excipientes que favorezcan la pérdida de calor.
  • Se acompañan de prurito y por tanto se alivian cuando se refresca la zona.
  • Se presentan en zonas pilosas, por lo que no resulta agradable utilizar preparaciones grasas.

VENTAJAS DE LOS HIDROGELES

Estos excipientes son una de las formas semisólidas más utilizadas porque presentan una serie de ventajas:

  • Son muy bien tolerados, ya que en su mayor parte están constituidos por agua, que es inocua e inerte.
  • Son muy refrescantes y ligeros, porque favorecen la pérdida del agua a través de la piel y una vez evaporada aquella dejan muy poco residuo.
  • Poseen una buena extensibilidad, formando películas continuas sobre la piel, lo que facilita la absorción de los fármacos.
  • No contienen grasa por lo que no manchan y en caso de que impregnen alguna prenda, se lavan fácilmente con agua.
  • Suelen ser transparentes por lo que presentan un aspecto agradable que favorece la adherencia a los tratamientos.
  • Su consistencia puede adaptarse modificando la concentración del polímero gelificante, por lo que pueden obtenerse preparados muy fluidos (p.e. para salivas y lágrimas artificiales) semifluidos (serum…) o incluso de gran consistencia. Algunos geles son tixotrópicos, es decir al agitarlos disminuye su viscosidad, lo que facilita su aplicación, y al dejarlos en reposo recuperan su estructura.
  • Aunque son especialmente adecuados para vehiculizar principios activos hidrosolubles, también pueden incorporarse otras sustancias, incluso grasas, formando crema-geles o activos liposomados.
  • En general son muy económicos ya que el agua es el componente mayoritario y puede llegar a constituir hasta el 99% del excipiente.
  • Muchos de ellos pueden utilizarse tanto sobre la piel como en mucosas y algunos se utilizan incluso por vía interna para la lubricación de sondas o catéteres.

INCONVENIENTES

Sin embargo, tal como sucede en otras formas farmacéuticas, los hidrogeles también presentan algunas desventajas.

  • Al carecer de fase grasa son menos versátiles que las emulsiones a la hora de incorporar principios activos con distintas solubilidades.
  • Muchos geles se rompen en presencia de electrolitos. En general, a mayor peso molecular y más elevado grado de viscosidad de un polímero gelificante, menor es la resistencia a los electrolitos.
  • La mayoría de ellos presentan problemas de estabilidad en función del pH, de manera que incluso pequeñas variaciones de este conllevan pérdida de consistencia e incluso rotura del gel.
  • Dado que son polímeros de carácter polar presentan numerosas incompatibilidades (las sustancias catiónicas son incompatibles con los geles aniónicos….).
  • Pueden presentar problemas de homogeneidad (grumos) si no se elaboran correctamente. Además tienden a incorporar burbujas de aire, que son más difíciles de eliminar cuanto mayor es la viscosidad del preparado.
  • Presentan cierta adhesividad, que es especialmente notoria en algunos polímeros, como los derivados celulósicos y puede compensarse con la adición de polioles como la glicerina.
  • Tienen tendencia a la desecación, lo que también puede paliarse con la adición de humectantes como glicerina, sorbitol, propilenglicol…
  • Al tratarse de excipientes acuosos, son bastante sensibles a la contaminación microbiana, que es especialmente frecuente en los de origen natural.

TIPOS DE GELES

Existen varias clasificaciones, en función del número de fases, la afinidad entre las mismas, las características de los polímeros utilizados, etc.

La más práctica es la basada en el origen y características de los gelificantes:

DE ORIGEN NATURAL

Los que proceden de los vegetales o animales, prácticamente no se utilizan hoy en día para la elaboración de fórmulas tópicas y su empleo es más habitual como espesantes de formas orales. Entre los primeros se encuentran el almidón, la pectina, gomas como la arábiga o la de tragacanto y mucílagos como el agar agar o los alginatos, mientras que la gelatina es el único que se obtiene de los animales.

La bentonita es un silicato de aluminio que es capaz de formar geles en presencia de altas concentraciones de sales minerales, cuyo uso se limita prácticamente a la elaboración de la loción de calamina.

En este grupo se encuentra también la goma xantham, que es producida por la bacteria Xantomonas campestris

DE ORIGEN SEMISINTÉTICO

Los más conocidos son los derivados de la celulosa: metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa aunque también se pueden utilizar los derivados de la goma guar.

SINTÉTICOS

Son actualmente los que más se utilizar y entre ellos destacan los derivados del ácido acrílico o carbómeros.

CARBOMEROS

Son derivados del ácido acrílico y entre ellos se comercializan tanto productos puros como geles semielaborados e incluso acabados.

La estabilidad de los geles que forman depende del pH y se ve comprometida en presencia de electrolitos, por lo que son incompatibles con ácidos como el salicílico y sales de metales como el aluminio o el zinc.

PRODUCTOS PUROS: CARBOPOL

Carbopol® es un nombre comercial, de distintos homopolímeros y copolímeros reticulados de alto peso molecular de ácido acrílico con un poliéter polialcalino, que se identifican con un número (934, 940, 1342, 1382…), un conjunto de dígitos y letras (934P, SC200, ETD 2020…) o una marca específica (Ultrez…). El hecho de que la denominación de un producto finalice con la letra P indica que es apto para aplicarlo sobre mucosas.

El más utilizado en formulación magistral es el 940, que aparece incluso referenciado en el Formulario Nacional como Carbómero 940.

Características

  • Se presenta en forma de polvo blanco muy ligero e higroscópico.
  • Es un polímero aniónico, por lo que es incompatible con las sustancias catiónicas.
  • Forma geles incoloros y trasparentes, cuya consistencia no se modifica con los cambios de temperatura.
  • Puede utilizarse para gelificar soluciones hidroalcohólicas que contengan hasta un 30% de etanol.
  • Utilizado al 1% da lugar a geles de consistencia media-alta, pero puede emplearse a concentraciones más bajas para disminuir la viscosidad del producto final.

Modo de empleo

Para preparar el gel se mezcla el polímero con agua (o una solución acuosa) mediante agitación suave y constante hasta obtener un producto homogéneo traslúcido cuyo pH oscila de 2.5 a 3.5. A continuación se neutraliza con una base (generalmente trietanolamina, solución de hidróxido sódico o trometamol) hasta obtener un pH próximo a 7, al que forma un gel completamente transparente.

En lugar de desarrollarlo mediante agitación puede espolvorearse sobre el agua y dejarlo en reposo durante 24 horas, antes de proceder a la neutralización. De hecho, éste es el procedimiento recogido en el Formulario Nacional, aunque resulta más tedioso y no supone ventaja alguna en cuanto al resultado final.

Una vez gelificado es estable en un rango de pH de 6 a 11, aunque a valores elevados disminuye su viscosidad.

También puede obtenerse un gel mediante la formación de puentes de hidrógeno utilizando altas concentraciones de propilenglicol o glicerina (>30%), en cuyo caso pueden incorporarse sustancias ácidas sin que se rompa el gel, aunque no es habitual utilizar este recurso.

Para aumentar la estabilidad del preparado final, puede incorporarse un 0,1% de EDTA disódico para secuestrar los iones metálicos que podrían favorecer la ruptura del gel.

También se puede utilizar su sal sódica, el Carbopol 940 sódico PNC-400® que tiene el mismo aspecto pulverulento, pero presenta menor tendencia a la formación de grumos, por lo que se dispersa más rápidamente en el agua, lo que facilita la elaboración de los geles. Además al estar ya neutralizado (da lugar a un gel cuyo pH oscila de 6 a 7,5) se simplifica el proceso de fabricación.

GELES SEMIELABORADOS

El más conocido es el Hispagel 200®.

Está compuesto de un clatrato de glicerina (glyceryl polyacrylate) al 2%, glicerina 44-46%, agua 52% y conservante.

Se trata por tanto de un producto de naturaleza aniónica, incompatible con sustancias catiónicas.

Se presenta como un gel muy viscoso y transparente cuyo pH oscila de 5 a 6.

Modo de empleo

Es muy fácil de utilizar, ya que simplemente es necesario incorporar directamente el agua (o la solución acuosa) sobre el preparado comercial y realizar una agitación suave para homogeneizar la mezcla. Para obtener una consistencia media-alta se utiliza a concentraciones del 30 al 50%.

El producto final es estable en un amplio margen de pH (de 5 a 9). A pH inferior a 4,5 pierden consistencia, mientras que puede tolerar pH superiores a 9, siempre que no haya electrolitos.

Aplicado sobre la piel prácticamente no produce sensación de pegajosidad y no deja residuo al evaporarse. Su alto contenido en glicerina, le confiere incluso propiedades hidratantes, siempre que no haya una excesiva sequedad ambiental.

Es muy estable ante los cambios de temperatura, pudiendo incluso someterse a autoclavado sin perder consistencia.

También admite la incorporación de alcohol etílico y peróxido de hidrógeno.

Puede emplearse del 4 al 8% para espesar y estabilizar emulsiones o suspensiones.

También se puede utilizar para impregnar gasas en vendajes en quemaduras o abrasiones y para lubricar sondas, catéteres, termómetros o cánulas para aplicar enemas.

GELES ELABORADOS

Diversos proveedores comercializan un producto ya preparado, que suelen denominar “gel carbómero®” o “gel de carbopol”.

Estos productos contienen distintos carbómeros (940, 974P) y neutralizantes (Trietanolamina, Trometamol) por lo que sus características y sus precios son muy diferentes. Generalmente contienen también EDTA disódico para aumentar su estabilidad.

OTROS PREPARADOS A BASE DE CARBÓMEROS

El más utilizado es Sepigel 305® que además de una poliacrilamida, incluye isoparafina y un emulgente: Laureth 7.

Tiene el aspecto de una emulsión relativamente viscosa de color blanco-amarillento, cuyo pH es próximo a 7. Antes de utilizarlo debe agitarse bien el envase.

Generalmente se emplea para la elaboración de cremas gel o emulsiones, incorporando tanto agua como excipientes grasos (hasta un 10% del contenido de la fórmula), aunque puede utilizarse también para vehiculizar principios activos liposolubles en un gel acuoso.

Modo de empleo

Se usa al 3% para obtener geles de viscosidad media-alta, simplemente añadiéndole el agua (o la solución acuosa) y agitando hasta obtener un preparado homogéneo. Pueden incorporarse sustancias grasas o liposolubles, sin necesidad de aumentar la temperatura, siempre que sean líquidas.

Permanece estable y no pierde consistencia en un rango de pH de 4 a 9 y permite la adición de etanol y propilenglicol sin variar la viscosidad del preparado.

GOMA XANTHAM

Es un polisacárido aniónico de alto peso molecular, cuya estructura es similar a la celulosa.

Se presenta en forma de polvo amarillento que fluye fácilmente, sin formar agregados.

Modo de empleo

El polvo puede incorporarse directamente al agua (o la solución acuosa) y agitar hasta que se complete la dispersión y el desarrollo del gel. Otra alternativa es humectar el producto con glicerina en un mortero e incorporar posteriormente el agua.

También puede trabajarse en caliente con lo que se acelera el proceso de gelificación.

Se emplea a concentraciones del 0,2 al 1% y se obtienen geles de viscosidad media-baja (similar a la que presentan los serum empleados en cosmética) cuya consistencia disminuye al agitarlos. Presentan mayor adhesividad que los carbómeros, pero menor que los derivados celulósicos.

Posee una gran estabilidad antes los cambios de pH y temperatura, pero es incompatible con sustancias de naturaleza catiónica. Su estabilidad se incrementa en presencia de sales de sodio, potasio, calcio y magnesio.

También puede utilizarse como viscosizante de preparados de uso oral, a los que no aporta sabor. De hecho, es uno de los ingredientes de algunos de los productos que suelen utilizarse para la preparación de jarabes (ORA-plus y ORA-sweet SF).

DERIVADOS CELULÓSICOS

METILCELULOSAS

Son polímeros de celulosa esterificados con grupos metoxi, que se presentan en forma de polvo o gránulos, higroscópicos, de color blanco cremoso, que carecen de olor y sabor. Existen distintas presentaciones (metilcelulosa 1000, metilcelulosa 1500…) en función de la longitud de la cadena polimérica.

Modo de empleo

Suele utilizarse del 1 al 5% y la viscosidad varía en función de la longitud del polímero y la concentración utilizada. En el formulario nacional se recoge el “gel de metilcelulosa” el “gel hidroalcohólico de metilcelulosa” y el “gel fluido de metilcelulosa” elaborados con metilcelulosa 1000, los dos primeros al 4% y el último al 1%

La preparación de los geles puede realizarse humectando el polímero con glicerina o propilenglicol y añadiendo la mezcla en agua caliente (70 ºC), dejando que se agite lentamente hasta la formación del gel. Otra alternativa es espolvorear la metilcelulosa sobre la mitad del agua caliente y dejarla en reposo hasta que embeba todo el líquido, para luego añadir el resto del agua bajo agitación. Esta última alternativa es la que se recoge en el formulario nacional para los geles del 4%.

Los geles son de carácter no iónico y permanecen estables en presencia de la mayoría de los electrolitos. Admiten la incorporación de alcohol hasta en un 40 %.

A menudo se emplea como agente suspensor y/o viscosizante de soluciones orales y jarabes.

CARBOXIMETILCELULOSA SODICA

También denominada carmelosa sódica, es la sal sódica de un éter carboximetílico de celulosa. Su aspecto es muy similar al de la metilcelulosa.

Modo de empleo

La forma de preparación es también realizando una pasta con glicerina o propilenglicol e incorporándola en agua caliente.

Aunque tiene los mismos usos que la metilcelulosa, uno de los más característico es la preparación de saliva artificial, que se halla descrita en el formulario nacional.

Los geles son estables a pH de 4 a 10, pero al aumentar la temperatura pierden viscosidad. Pueden incorporar hasta un 20% de alcohol y soportan bien los electrolitos, aunque los cationes trivalentes dan lugar a la formación de un precipitado.

Lo más habitual es emplearla al 1-2% pero puede llegar a utilizarse al 10% para obtener geles viscosos.

HIDROXIETILCELULOSA (HEC)

Es un hidroxietil éter de celulosa de aspecto similar a las anteriores.

Modo de empleo

La forma de preparación es la misma que para la carboximetilcelulosa y suele utilizarse del 0,5 al 4%

Es de carácter no iónico y permanece estable a pH de 2 a 11, por lo que tolera muy bien los ácidos y los electrolitos. Se le puede incorporar hasta un 25% de alcohol y al igual que la carmelosa pierde viscosidad al aumentar la temperatura.

Existe un preparado comercial denominado Gel Dermatológico® con HEC ya acabado que contiene agua purificada, hidroxietilcelulosa, propilenglicol, etanol, dimeticona copoliol, EDTA disódico y conservante.

HIDROXIPROPILCELULOSA

Es un éter hidroxípropílico de celulosa de características similares al resto del grupo, tanto en su aspecto como en la forma de empleo.

Se utiliza en concentraciones del 1,5 al 6%, forma geles de carácter no iónico, estables a pH de 2 a 11. Puede incorporar hasta un 100% de alcohol y tolera bien los electrolitos.

HIDROXIPROPILMETILCELULOSA (HPMC)

También se denomina hipromelosa y es un derivado de celulosa parcialmente O-metilada y O-(2-hidorxipropil)propilada.

Es muy similar a la anterior y forma geles muy transparentes por lo que suele usarse en la preparación de colirios y lágrimas artificiales.

Forma parte del Gel Adhesivo Oral® que es un preparado comercial que contiene hipromelosa, sodio dihidrógeno fosfato, glicerol, esencia de menta, sacarina sódica y agua conservans y se emplea para el tratamiento de aftas.

DERIVADOS DE LA GOMA GUAR

HIDROXIPROPIL GOMA GUAR

Es un derivado hidroxipropilado de la goma guar de carácter no iónico, cuyo nombre comercial es Jaguar HP-8®. Se presenta en forma de polvo fino de color blanco crema.

Modo de empleo

Suele utilizarse a concentraciones del 2 al 3% y gelifica rápidamente al ser incorporado en soluciones ácidas (pH próximo a 4), por lo que tiene especial interés para elaborar fórmulas con alfahidroxiácidos. También es compatible con electrolitos, por lo que puede utilizarse para preparar geles de clohidróxido de aluminio.

SELECCIÓN DE LA SUSTANCIA GELIFICANTE

Para aplicación sobre las mucosas, es preferible recurrir a derivados celulósicos que aportan adhesividad, incrementando así el tiempo de contacto del fármaco con la superficie donde se aplica el medicamento.

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Figura 1. Algoritmo para la selección del polímero gelificante.

En cuanto a los preparados dermatológicos, siempre que sea posible se tiende a utilizar un carbómero, dado que, como veremos, presentan las propiedades más adecuadas para favorecer la adherencia a los tratamientos (consistencia apropiada, baja adhesividad, práctica ausencia de residuo…).

Para seleccionar el excipiente de estos preparados, se debe tener en cuenta si entre los fármacos a incorporar en la fórmula hay alguna sustancia iónica, ya que las catiónicas son incompatibles con los carbómeros. En estos casos pueden emplearse geles celulósicos o de goma xantham, pero si es necesario incorporar altas concentraciones de cationes metálicos di o trivalentes deberá recurrirse a la bentonita.

También se debe considerar si el pH final del preparado es inferior a 4 en cuyo caso se recurrirá a un gel celulósico.

A la hora de elegir el excipiente más adecuado resulta útil emplear el algoritmo recogido en la figura 1.

INCORPORACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

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Figura 2. Algoritmo para la incorporación de los principios activos y coadyuvantes.

Tal como sucede en otras formas farmacéuticas a la hora de incorporar un activo la principal característica a tener en cuenta es su solubilidad.

Los hidrosolubles suelen incorporarse disueltos en el agua antes de gelificar, mientras que para el resto de sustancias debe recurrirse al uso de otros disolventes hidromiscibles o a su incorporación formando previamente una pasta.

Lo más útil para trabajar en el laboratorio es disponer de un algoritmo como guía para establecer como se debe proceder con cada uno de los activos que deseen incorporarse a un gel.

bibliografía

 

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el comité europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (prac)

El Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan de forma colaboradora entre todas las agencias nacionales los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS, en inglés PSUR), se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación se muestran los últimos cambios acordados en el PRAC.

El Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado e informado1 sobre los cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos que se describen en la tabla 1.

Tabla 1: Cambios en la información de seguridad de ciertos medicamentos

Fármaco (medicamento)

Problema de seguridad (RAM)

Comentarios y recomendaciones

Agomelatina (Thymanax®, Valdoxan®)

Retención urinaria

Se ha identificado retención urinaria como nueva reacción adversa

Antivirales de acción directa contra el Virus de la Hepatitis C (VHC) (boceprevir; daclatasvir; dasabuvir; elbasvir, grazoprevir; ledipasvir, sofosbuvir; ombitasvir, paritaprevir, ritonavir; simeprevir; sofosbuvir; sofosbuvir, velpatasvir)

Interacción con antagonistas de la vitamina K (Sintrom®, Aldocumar®)

Se ha identificado la interacción entre antivirales directos frente al VHC y antagonistas de la vitamina K debido a los cambios en la función hepática durante el tratamiento con antivirales directos frente al VHC, se recomienda la monitorización estrecha del INR en los pacientes que toman ambos tipos de medicamentos. Dicha interacción reduce el índice internacional normalizado (INR).

Apomorfina (Apo-Go Pen®, Apomorfina Archimedes®)

Síndrome de desregulación de dopamina, agresividad y agitación

Se han identificado síndrome de desregulación de dopamina, agresividad, agitación como nuevas reacciones adversas. El síndrome de desregulación de dopamina (SDD) es un trastorno adictivo que tiene como consecuencia el uso consumo excesivo del medicamento en algunos pacientes tratados con apomorfina. Antes de iniciar el tratamiento se debe advertir a los pacientes y a sus cuidadores del posible riesgo de desarrollar el SDD.

Benazepril (Cibacen®; y en asociación con HTZ Cibadrex®)

Nuevas interacciones

Se han identificado nuevas interacciones de benazepril con otros medicamentos (ciclosporina, heparina, AINES e inhibidores mTOR).

Bencidamina (Rosalgin®, Tantum Verde®, Tantum Bucal®)

Reacciones anafilácticas y sobredosis

Se han identificado reacciones anafilácticas y reacciones de hipersensibilidad como nuevas reacciones adversas.

Adicionalmente en la literatura se han notificado casos de ingestión accidental de cantidades elevadas de bencidamina y pudiendo aparecer reacciones de tipo gastrointestinal y psiquiátrico

Bimatoprost/ timolol solución oftálmica (Ganfort® colirio)

Reacciones de hipersensibilidad

Se han identificado reacciones de hipersensibilidad (incluidos signos y síntomas de dermatitis alérgica, angioedema, alergia ocular) como nueva reacción adversa. También se incluyen insomnio, pesadillas, disgeusia, bradicardia, alopecia y fatiga como nuevas reacciones adversas.

Bosentan (Stayveer®, Tracleer® y EFG)

Visión borrosa

Se ha identificado visión borrosa como nueva reacción adversa en pacientes con asma moderada-severa y urticaria crónica espontánea (UCE).

Bromuro de umeclidinio/ vilanterol (Anoro® inhalador)

Reacciones adversas urinarias

Se han identificado retención urinaria, obstrucción de la vejiga y disuria como nuevas reacciones adversas.

Clofarabina (Evoltra® inyectable)

Fallo renal

Se ha identificado riesgo de fallo renal y fallo renal agudo como nueva reacción adversa asociada a clofarabina. Se debe vigilar la función renal en los pacientes tratados para detectar la posible toxicidad renal y suspender el tratamiento si fuese necesario con clofarabina (Evoltra® inyectable).

Cobicistat (Tybost®; y en asociaciones: Evotaz®, Genvoya®, Rezolstat®, Stribilid®)

Interacción con corticoides

El uso concomitante de medicamentos que contienen cobicistat junto con corticoides metabolizados por el CYP3A (fluticasona propionato y otros corticoides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal y síndrome de Cushing.

Los medicamentos que contienen cobicistat pueden interaccionar con corticoides y conducir a la supresión adrenal.

No se recomienda el uso concomitante de cobicistat y corticoides metabolizados por el CYP3A excepto que los beneficios esperados superen los riesgos potenciales, en cuyo caso se debe vigilar la aparición de efectos sistémicos del corticoide. En estos casos se recomienda el uso de un corticoide no metabolizado por el CYP3A, particularmente en un uso del corticoide a largo plazo.

Dextrometorfano (Romilar®, Aritos®, Aurotos®, Bicasan®, Bisolvon Antitusivo®, Formulatus®, Frenatus®, Fritusil®, Iniston Antitusivo®, Laitos®, Normotus®, Notus Antitusivo®, Novagg Tuss®, Tip Pastillas®,..)

Abuso y nuevas interacciones

Se han notificado casos de consumo excesivo de dextrometorfano. Se recomienda especial precaución en adolescentes y adultos jóvenes, así como en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o sustancias psicoactivas.

El dextrometorfano se metaboliza por el citocromo hepático P450 2D6. Se ha estimado que el 10% de la población es metabolizadora lenta de esta enzima. Los metabolizadores lentos y los pacientes que usen inhibidores de CYP2D6 de forma concomitante pueden experimentar efectos del dextrometorfano aumentados o prolongados. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6, o usan inhibidores de CYP2D6.

El uso concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de dextrometorfano en el cuerpo a niveles varias veces por encima de lo normal. Esto aumenta el riesgo del paciente de padecer efectos tóxicos del dextrometorfano (agitación, confusión, temblor, insomnio, diarrea y depresión respiratoria) y síndrome serotonérgico. La fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas del dextrometorfano aumentan hasta 20 veces con el uso concomitante de quinidina, lo que incrementa los efectos adversos del medicamento en el SNC. La amiodarona, flecainida, propafenona, sertralina, bupropión, metadona, cinacalcet, haloperidol, perfenazina y tioridazina también tienen efectos similares en el metabolismo del dextrometorfano. Si es necesario el uso concomitante de inhibidores de CYP2D6 y dextrometorfano, el paciente debe ser controlado y puede ser necesario reducir la dosis de dextrometorfano.

Fondaparinux sódico (Arixtra® )

Reacciones alérgicas

Se han identificado reacciones alérgicas como nuevas reacciones adversas (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide).

Furosemida (Seguril® y EFG)
y espironolactona (Aldactone®
y EFG )

Hiperpotasemia grave

El uso concomitante de furosemida y espironolactona con medicamentos conocidos por provocar hiperpotasemia con espironolactona pueden causar hiperpotasemia grave.

Además de otros medicamentos conocidos por causar hiperpotasemia el uso concomitante de trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol) con espironolactona puede causar hiperpotasemia clínicamente relevante.

Iomeprol (Iomeron®)

Anemia hemolítica

Se ha identificado anemia hemolítica como nueva reacción adversa.

Lenalidomida (Revlimid®)

Hemofilia

Teniendo en cuenta los casos con acontecimientos que cronológicamente sugieren una relación causal entre lenalidomida y la hemofilia adquirida, así como la retirada y la reexposición positivas, se sugiere claramente una relación causal entre la hemofilia adquirida y lenalidomida y se requiere la consecuente actualización de la información del producto.

Liraglutida (Saxenda®, Victoza®)

Aumento de los niveles de lipasa y amilasa

Se han identificado aumento de lipasa y aumento de amilasa como nuevas reacciones adversas.

Minoxidil (Loniten® comp, Regaine® tópico, Regaxidil® tópico y genéricos tópicos)

Reacciones alérgicas

Se han identificado reacciones alérgicas que incluyen angioedema como nueva reacción adversa.

Omalizumab (Xolair®)

Lupus eritematoso sistémico

Se ha identificado lupus eritematoso sistémico como nueva reacción adversa.

Sofosbuvir (Sovaldi®; y en asociación: Epilusa®, Harvoni®)

Bradicardia

Puede producirse riesgo de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando se administra sofosbuvir junto con otro antiviral de acción directa y amiodarona. Amiodarona solo debe administrarse a pacientes que toman sofosbuvir y otro antiviral directo cuando no se pueda utilizar otro tratamiento antiarrítmico.

Tecnecio mebrofenina (Bridatec®, Cholediam®)

Reacciones de hipersensibilidad

Se han identificado reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas como nuevas reacciones adversas. Si ocurren reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente e iniciarse tratamiento intravenoso si fuera necesario. Para permitir actuar de forma inmediata en caso de emergencia, deben estar disponibles inmediatamente los medicamentos y equipo necesarios tales como tubo endotraqueal y respirador.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Referencias:

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS, septiembre 2016, páginas 6 a 8. Disponible en la web: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2016/septiembre/docs/boletin-mensual_septiembre-2016.pdf (consultado 02 noviembre 2016).

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.
¿QUÉ NOTIFICAR?Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).
¿CÓMO NOTIFICAR?No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.
¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.
¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.