Resumen

El oxihidróxido sucroférrico es un complejo de hierro-III (Fe3+) que, administrado por vía oral, es capaz de formar compuestos insolubles con las sales de fósforo presentes en el interior del tracto digestivo, impidiendo su absorción. Su actividad depende exclusivamente de la presencia de hierro en estado oxidado (Fe3+), que tiene una marcada capacidad química para reaccionar con grupos fosfatos, formando sales insolubles. El medicamento ha sido autorizado para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en hemodiálisis o diálisis peritoneal. Se trata de una nueva opción para la corrección de la hiperfosfatemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes sometidos a diálisis, que no parece aportar ninguna ventaja relativa más allá de un mecanismo de acción, que incorpora como núcleo captador al hierro-III (Fe3+), frente al carbonato de lantano o al sevelámero.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La concentración sérica fisiológica de fosfato en personas adultas oscila entre 0,87 y 1,49 mmol/L (2,7 y 4,6 mg/dL)1, considerándose que el producto de las concentraciones séricas de calcio y de fosfato debe estar por debajo de 4,4 mmol/L. La hiperfosfatemia implica, por tanto, una concentración sérica de fosfato superior a 1,49 mmol/L (4,6 mg/dL). Puede deberse tanto a una disminución de la excreción renal de fosfato, como a un aumento de su aporte o a una redistribución desde el compartimento intracelular hacia el extracelular. Los motivos principales para la disminución de la excreción renal son la insuficiencia renal, tanto crónica como aguda, así como un aumento de la reabsorción tubular. Por su parte, el aumento del aporte de fosfato puede acaecer por vía oral, intravenosa o incluso rectal (administración de enemas de fosfato, especialmente en niños y en pacientes con insuficiencia renal moderada). En lo que se refiere a la hiperfosfatemia por redistribución entre los compartimentos intra y extracelular, causas frecuentes son la acidosis respiratoria o metabólica y la destrucción tisular (rabdomiolisis, síndrome de lisis celular tumoral, etc.).

La insuficiencia renal crónica es, con mucho la causa más común del aumento de los niveles de fósforo en sangre. Se define como la existencia de un daño renal o una reducción sostenida de la función renal durante al menos tres meses. La insuficiencia renal crónica es importante problema de salud que afecta a un importante y creciente sector de personas; de hecho, en 2010 su prevalencia mundial era del 10,4% en varones y del 11,8% en mujeres, con porcentajes mayores en los países con bajos o medios ingresos que en los países de altos ingresos (Mills, 2015). Dado que la incidencia de la enfermedad aumenta con la edad, el progresivo envejecimiento de la población hace previsible un incremento sustancial de tal incidencia en las próximas décadas.

Tradicionalmente, la insuficiencia renal crónica ha estado asociada con cuadros de glomerulonefritis y de nefritis intersticial. Sin embargo, en la actualidad la mayoría de los casos con consecuencia de la diabetes mellitus y de la hipertensión; en este sentido, se estima que la prevalencia insuficiencia renal grave de origen diabético aumentará en la Unión Europea en una media de un 3,2% anualmente hasta 2025 (Kainz, 2015).

La hiperfosfatemia, cuando es intensa y especialmente si su instauración es brusca, provoca la formación y precipitación de sales de fosfato cálcico en los tejidos blandos, así como un aumento de la utilización de calcio. El resultado es la aparición de calcificación de partes blandas y de hipocalcemia. La precipitación se produce cuando el producto de las concentraciones séricas de fósforo y de calcio supera la cifra de 70 mg/dl.

Cuando la hiperfosfatemia es permanente, es capaz de inhibir el enzima renal 1α-hidroxilasa, que cataliza la síntesis calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol; la forma hormonalmente activa de vitamina D), el cual regula la absorción intestinal de calcio; la reducción de dicha absorción da lugar a una hipocalcemia, que a su vez estimula la secreción de parathormona (PTH), pudiendo conducir a hiperparatiroidismo secundario, tal como ocurre frecuentemente en la insuficiencia renal. Todo ello se manifiesta clínicamente con alteraciones de la morfología y la consistencia ósea, un mayor riesgo de fracturas y la formación de depósitos calcáreos a nivel vascular y de otros tejidos.

El organismo humano contiene alrededor de 600 g de fósforo, de los que el 80 % se encuentra en el hueso, bajo la forma de hidroxiapatita. La parte extracelular no ósea se encuentra básicamente como fosfatos inorgánicos, en tanto que la intracelular está en forma de fosfatos orgánicos. El fosfato, a diferencia del calcio, es un ion fundamentalmente intracelular, donde ejerce múltiples e importantes funciones, al formar parte de las moléculas de ATP, GTP, AMPc, GMPc, ácidos nucleicos, 2,3-difosfoglicerato (2,3-DGP) y fosfolípidos, entre otras de gran relevancia funcional y estructural. Además, regula diversas enzimas, de las que merece recordarse la indicada 1α-hidroxilasa renal. Por su parte, el fosfato extracelular interviene en la mineralización ósea.

La parathormona (PTH) es una hormona segregada por las glándulas paratiroides, que estimula la liberación de calcio desde el hueso, su reabsorción renal y su absorción intestinal. Por otra parte, la parathormona disminuye la cifra de fosfato en sangre, al aumentar su excreción renal. El principal factor regulador de su secreción es la concentración sérica de calcio, cuya disminución la estimula y cuyo aumento la frena. La secreción de parathormona también está influida por la concentración sérica del metabolito hormonalmente activo de la vitamina D, el calcitriol. Además, también está influida por la concentración sérica de magnesio, que la estimula si desciende y viceversa. La hipofosfatemia que promueve la parathormona facilita el efecto hipercalcemiante de esta última, mientras que la hiperfosfatemia tiende a retirar calcio de la sangre para depositarlo en los tejidos blandos en forma de fosfato cálcico.

La absorción intestinal de fosfato, como la de calcio, tiene un componente activo y otro pasivo, el primero de los cuales es estimulado por la vitamina D. Salvo que el contenido en fosfato de la dieta sea muy pobre, el porcentaje de absorción del mismo es bastante constante (60-70%).

Sólo el 10 % del fosfato sérico está unido a proteínas, lo que permite que sea filtrado en los riñones el otro 90%. Del fosfato filtrado de la sangre por los glomérulos se excreta poco más del 10%, lo que quiere decir que se reabsorbe cerca del 90%. La eliminación urinaria de fosfato está regulada esencialmente por la parathormona, que la estimula. Bajo la acción de la parathormona y con la colaboración del calcitriol, son estimulados los osteoclastos, lo que produce la liberación de calcio y fósforo.

Las modificaciones de la calcemia no siempre tienen las mismas repercusiones sobre la fosfatemia. En este sentido, los cambios debidos a modificaciones en la secreción de parathormona tienden a provocar cambios inversos de la fosfatemia; es decir, si aumenta la parathormona, la calcemia se eleva y la fosfatemia disminuye, mientras que si desciende la parathormona, disminuye la calcemia y la fosfatemia, aumenta. Por el contrario, los cambios en la calcemia provocados por causas ajenas a la parathormona tienden a cursar con cambios de la fosfatemia igual signo. Si la calcemia se eleva por metástasis osteolíticas o por intoxicación por vitamina D, la parathormona es inhibida y, consecuentemente, la fosfatemia se aumenta. Por su parte, en pacientes con hipocalcemia por falta de vitamina D, la secreción de parathormona es estimulada, lo que conduce a hipofosfatemia.

Frente a lo indicado anteriormente, las modificaciones primarias de la fosfatemia tienen una repercusión más predecible sobre la calcemia, con tendencia a los cambios en sentido opuesto: la hiperfosfatemia tiende a determinar hipocalcemia, y la hipofosfatemia, hipercalcemia.

En general, la fosfatemia está peor regulada endógenamente que la calcemia. Esto hace que el margen de valores normales entre individuos (interindividual) en el que se sitúan las concentraciones séricas de fosfato sea más amplio que el del calcio, aunque su variación en un mismo individuo (interindividual) es prácticamente de igual amplitud.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan un importante riesgo de padecer hiperparatiroidismo secundario, debido a una serie de circunstancias. Se trata básicamente de la retención de fósforo y del déficit del calcitriol que padecen este tipo de pacientes. Además, existe un estado de resistencia esquelética a la acción calcémica de la parathormona, y una falta de sensibilidad de los receptores de calcitriol en las paratiroides y el intestino. Estas alteraciones determinan la hiperplasia de estas glándulas, como mecanismo de adaptación, ante la tendencia persistente a presentar hipocalcemia.

La hipocalcemia prolongada en presencia de déficit de calcitriol constituye el mayor estímulo para la síntesis de parathormona, ya que el calcitriol inhibe la secreción de parathormona, al margen de los cambios en los valores de calcio. La mayor producción de parathormona induce reabsorción ósea osteoclástica y fibrosis de la médula, los cuales originan un cuadro de osteítis fibroquística, aunque ésta sólo se manifiesta clínicamente en casos avanzados.

Adicionalmente, debe mencionarse el papel de dos sustancias biológicas con funciones relevantes en el metabolismo humano del fósforo; son el klotho y el FGF23. El klotho es un enzima codificado por el gen KL que está relacionado con las β-glucuronidasas y cuyo déficit ha sido constatado en pacientes con insuficiencia renal, achacándose a dicho déficit un papel determinante en el desarrollo de los cuadros degenerativos (arterosclerosis, osteoporosis y atrofia cutánea) observados en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Por su parte, el FGF23 (factor de crecimiento fibroblástico 23) es una proteína codificada por el gen del mismo nombre, que forma parte de una amplia familia de factores de crecimiento fibroblástico. La principal función del FGF23 es la regulación de los niveles plasmáticos de fósforo, a través de su metabolismo renal. Es secretado por los osteocitos es respuesta al calcitriol, provocando una reducción de la expresión renal de los canales NPT2 (cotransportador sodio-fosfato en el túbulo proximal de la nefrona), lo que se traduce en una disminución de la reabsorción de los fosfatos y, consecuentemente, un incremento de su excreción urinaria (fosfaturia). Tiene también un efecto bloqueante de la 1α-hidroxilasa, reduciendo la síntesis del calcitriol, la forma hormonalmente activa de la vitamina D a nivel renal. Unos niveles altos de FGF23 se relacionan con un incremento del riesgo cardiovascular, ya que ha sido asociado con hipertrofia del ventrículo izquierdo, con la activación del sistema renina-angiotensina, con un incremento de la reabsorción de sodio en los túbulos distales renales (lo que implica una retención de sodio y un aumento del volumen plasmático) y con algunos otros marcadores biológicos de la inflamación y del estrés oxidativo.

Por todo lo indicado anteriormente, el control del metabolismo fosfocálcico y del hiperparatiroidismo secundario constituye uno de los aspectos fundamentales del tratamiento conservador de la insuficiencia renal crónica para evitar la progresión y la osteodistrofia renal. En general, la hiperfosfatemia crónica debe tratarse mediante la restricción del consumo de fosfatos en la dieta, lo que se consigue disminuyendo el aporte exógeno y limitando su absorción intestinal. Lo primero se consigue limitando el contenido proteico de la dieta, y lo segundo mediante agentes que formen derivados no absorbibles con los fosfatos. Se considera que el objetivo terapéutico es mantener la concentración sérica de fosfato dentro del rango de 1,13 a 1,78 mmol/L (3,5-5,5 mg/dL).

Teóricamente, se puede restringir el aporte dietético de fósforo, limitando su ingestión a un máximo de 800 mg/día. Sin embargo, en la mayoría de los casos esta medida resulta ineficaz por sí misma, si se emplea de forma aislada, sobre todo en los estados avanzados de insuficiencia renal. Por todo lo anterior, es necesario el tratamiento adicional con fijadores de fósforo a nivel intestinal para disminuir la absorción de las sales de fósforo contenidas en los alimentos y en el agua de bebida. Esto último se lleva a cabo mediante la utilización de ciertos cationes di y trivalentes, como aluminio (Al), magnesio (Mg), calcio (Ca) o lantano (La), que son capaces de reaccionar con las sales de fósforo solubles presentes en la dieta y formar fosfatos muy insolubles e inabsorbibles en el tracto digestivo, o bien emplear resinas de intercambio iónico, que reducen la cantidad de fosfatos libres, susceptibles de ser absorbidos en el intestino.

En España están autorizadas específicamente para esta indicación varios medicamentos a base de hidróxido alumínico, carbonato cálcico o acetato cálcico. Cada vez se utilizan menos los componentes que contienen geles de aluminio y se emplean más el acetato y el carbonato cálcico, que además presentan las ventajas añadidas de servir como suplementos de calcio para corregir la hipocalcemia y de evitar el riesgo de la toxicidad crónica por aluminio. Por su parte, el carbonato de lantano – (CO3)3La2 – fue comercializado en 2007 y aunque el lantano tiende a ser acumulado en los tejidos – especialmente en el hígado, tubo digestivo y huesos, de donde se elimina de forma muy lenta –, las cantidades presentes en hueso y el resto de tejidos son muy pequeñas y no han sido asociadas por el momento a ningún trastorno funcional o estructural de los mismos.

Por su parte, el sevelámero es una resina de intercambio iónico estrechamente relacionada con el colestipol, con propiedades captadoras de fosfatos, fue introducido en España en 2001. Dada la naturaleza inabsorbible del complejo sevalámero-fosfato, la cantidad total de fosfatos libres disponibles para su absorción intestinal es drásticamente reducida. Produce similares resultados a las sales de calcio, aunque permite un mejor control de la calcemia y de la producción de parathormona.

En general, los fijadores de fósforo de tipo no calcáreo (sevelámero, lantano) tienen una eficacia similar o muy ligeramente inferior que la de los calcáreos, pero tienen la ventaja de no asociarse con cuadros de hipercalcemia ni con calcificaciones tisulares. A pesar de ello, no carecen de efectos adversos: el sevelámero se relaciona con eventos gastrointestinales (náusea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, etc.), mientras que el lantano se asocia frecuentemente con vómitos y tiende a ser acumulado en los tejidos, especialmente en el hígado, tubo digestivo y huesos, de donde se elimina de forma muy lenta; no obstante, las cantidades presentes en hueso y el resto de tejidos son muy pequeñas y no han sido asociadas por el momento a ningún trastorno funcional o estructural de los mismos.

ACCIÓN Y MECANISMO

El oxihidróxido sucroférrico es un complejo de hierro-III (Fe3+) que, administrado por vía oral, es capaz de formar compuestos insolubles con las sales de fósforo presentes en el interior del tracto digestivo, impidiendo su absorción. El medicamento ha sido autorizado para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Su actividad depende exclusivamente de la presencia de hierro en estado oxidado (Fe3+), que tiene una marcada capacidad química para reaccionar con grupos fosfatos, formando sales insolubles. Este proceso se debe fundamentalmente a dos mecanismos consecutivos y complementarios: la adsorción de las moléculas de fosfato presentes en la luz del tracto digestivo y la reacción propiamente dicha de formación de fosfato férrico (PO4Fe), la cual está favorecida por un entorno químico fuertemente ácido (pH bajos), tal como el que existe fisiológicamente en el estómago.

A pH 1,2 (similar al existente en el estómago vacío humano), el oxihidróxido sucroférrico se une a los fosfatos en una proporción de 0,18 mg de fósforo por cada mg de hierro, liberando una pequeña cantidad de hierro (6%); con un pH de 2,5 (estómago lleno), la captación de fosfato es mayor (0,20-0,21 mg P/mg Fe) y la liberación de hierro menor (0-1,3%). A este último pH (2,5-3,0) la capacidad de captación de fosfato es similar a la del sevelámero y del carbonato de lantano, de tal manera que la cantidad de fármaco requerida para captar 1 g de fosfato es de 8,6 g de oxihidróxido sucroférrico (equivalente a 1,7 g de Fe3+), 7,1 g de sevelámero y 6,9 g de carbonato de lantano.

ASPECTOS MOLECULARES

El oxihidróxido sucroférrico es un complejo molecular formado por una red de iones férricos (Fe3+), oxi (O2-) e hidroxi (HO–), ligados a agua (H2O), sacarosa (sucrosa) y almidón (ver Figura 1). Todo ello viene acondicionado como comprimidos masticables. La incorporación de almidón se realiza para facilitar la formulación del medicamento, mientras que la sacarosa actúa como un agente estabilizante del hierro-III (Fe3+). En concreto, el complejo oxihidróxido férrico se une a las moléculas de sacarosa a través de enlaces por puente de hidrógeno entre los grupos hidroxilo de ambos.

Figura 1. Estructura molecular del oxihidróxido sucroférrico (Modificado de Cernaro 2016).

 

Durante el proceso de adsorción de las moléculas de fosfato (PO43-) al oxihidróxido sucroférrico, cada una de ellas reemplaza uno o varios grupos hidroxilo (HO–) del complejo; adicionalmente, la mayor parte de ellas acaban por reaccionar dando lugar a fosfato férrico (PO4Fe).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del oxihidróxido sucroférrico han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, multicéntrico y controlado con un comparador activo (sevelámero), realizado en un grupo de 1.059 pacientes con insuficiencia renal e hiperfosfatemia (<1,94 mmol/L), sometidos a hemodiálisis (92%) o diálisis peritoneal (8%), todos ellos tratados previamente (≥1 fármaco) con agentes captadores de fosfatos: calcáreos (65%), sevelámero (35%), lantano (6%), etc (Floege, 2014). Las características demográficas y fisiopatológicas básicas eran: 58% varones, 77% raza blanca, mediana de edad de 57 años y media de 83 kg de peso; el origen más común de la insuficiencia renal era diabético (28%), hipertensivo (24%) y por glomerulonefritis (23%). La mediana de tiempo transcurrido desde la primera diálisis era de 37 meses.

El estudio tuvo dos etapas. Durante la primera, tras un periodo de aclarado de los tratamientos previos, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con 5-15 g/día oxihidróxido sucroférrico (equivalentes a 1-3 g día de hierro-III) o 4,8-14,4 g de sevelámero, con ajuste de la dosis durante las 8 primera semanas, seguidas de otras 4 semanas sin cambio de dosis y otras 12 de mantenimiento, totalizando 24 semanas de tratamiento. Durante la segunda etapa, que comenzó tras la semana 24, una parte (99) de los pacientes tratados con el oxihidróxido sucroférrico aleatoriamente asignados a seguir con el tratamiento de mantenimiento anterior o utilizar una dosis baja fija (1,25 g/día) durante un periodo de tres semanas. Como variable primaria de eficacia se determinó la variación en la concentración sérica de fósforo a 12ª semana (1ª etapa) y entre la 24ª y 27ª semana (solo para el oxihidróxido sucroférrico de la 2ª etapa del estudio); como variable secundaria de eficacia se valoró el porcentaje de pacientes que normalizaron sus niveles séricos de fósforo (1,13-1,78 mmol/L; 3,5-5,5 mg/dL) a las 12 y 24 semanas (1ª etapa).

Los resultados mostraron de la primera etapa del estudio mostraron una reducción de los niveles séricos de fósforo a las 12 semanas de 0,71 mmol/L con oxihidróxido xucroférrico y de 0,79 con sevelámero. En cuanto a la proporción de pacientes que normalizaron su niveles séricos de fósforo a las 12 semanas, fue del 45% con oxihidróxido sucroférrico y del 55% con sevelámero, siendo estadísticamente favorable para este último (OR=0,69; IC95% 0,52 a 0,91; p=0,01); sin embargo, a las 24 semanas las diferencias (53 vs. 54%) no fueron estadísticamente significativas (OR=0,99; IC95% 0,73 a 1,34; p=0,49). La tasa de adherencia al tratamiento fue del 85% con oxihidróxido sucroférrico y del 79% con sevelámero.

En cuanto a la segunda etapa del estudio, la variación media de los niveles séricos de fósforo fueron de +0,08 mmol/L (IC95% -0,07 a 0,23) con la dosis de mantenimiento, frente a +0,62 (IC95% 0,47 a 0,77) con la dosis baja fija, con una diferencia media entre ambas de 0,54 mmol/L, estadísticamente significativa (IC95% 0,37 a 0,71; p<0,001).

Un grupo de 644 pacientes provenientes del estudio anterior fueron incluidos en un estudio de extensión de fase 3, durante el cual utilizaron la dosis de mantenimiento empleada anteriormente, durante un periodo de 28 semanas adicionales, hasta completar 52 semanas (un año) de tratamiento (Floege, 2015). Al final de este periodo, la variación de los niveles séricos de fósforo fueron de 0,02±0,52 (oxihidróxido sucroférrico) vs. 0,09±0,58 mmol/L (sevelámero). Los respectivos porcentajes de pacientes con niveles normalizados a la semana 52 fueron de 52 vs. 55%; asimismo, la adherencia relativa al tratamiento fue del 86% con oxihidróxido sucroférrico y del 77% con sevelámero. La concentración media de ferritina aumentó durante el periodo de extensión en ambos grupos de tratamiento, pero los valores de saturación de transferrina y las concentraciones de hierro y de hemoglobina se mantuvieron estables.

Desde el punto de vista de la seguridad, el oxihidróxido sucroférrico presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros agentes captadores de fosfato, particularmente el sevelámero. En el estudio pivotal (Floege, 2014), se observó que una proporción mayor de pacientes experimentaron eventos adversos durante el tratamiento con oxihidróxido sucroférrico (15,7%) que con sevelámero (6,6%). Los más frecuentemente descritos asociados con oxihidróxido sucroférrico fueron diarrea leve y transitoria, y decoloración de las eces, mientras que las náuseas y el estreñimiento fueron más comunes con sevelámero.

Los datos agregados de seguridad (EMA, 2014) indican tasas globales de eventos adversos relacionados con el tratamiento del 80 vs. 75% (oxihidróxido sucroférrico/sevelámero): diarrea (42 vs. 33%), decoloración de las heces (15 vs. 0,3%), náusea (6,3 vs. 11%), vómitos (4,1 vs. 5,3%), estreñimiento (3,7 vs. 6,7%) e hipofosfatemia (5,5 vs. 5,3%). La frecuencia de eventos adversos graves (severos) fueron del 11,0 vs. 10,4% y el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 16,9 vs. 7,8%.

ASPECTOS INNOVADORES

El oxihidróxido sucroférrico es un complejo de hierro-III (Fe3+) que, administrado por vía oral, es capaz de formar compuestos insolubles con las sales de fósforo presentes en el interior del tracto digestivo, impidiendo su absorción. Su actividad depende exclusivamente de la presencia de hierro en estado oxidado (Fe3+), que tiene una marcada capacidad química para reaccionar con grupos fosfatos, formando sales insolubles. El medicamento ha sido autorizado para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Los datos clínicos disponibles han demostrado claramente su eficacia en la reducción de los niveles séricos de fósforo, disminuyéndolos en una media de 0,71 mmol/L, vs. 0,79 con sevelámero, y normalizando dichos niveles en el 53 vs. 54% de los pacientes, en un periodo de 24 semanas. Estos valores se mantuvieron al menos durante un total de un año. Lamentablemente, no hay datos clínicos controlados directamente comparativos con carbonato de lantano, aunque no parece que los efectos sean sustancialmente diferentes.

Desde el punto de vista de la seguridad, los eventos adversos más comunes son de naturaleza digestiva, predominando la diarrea y la decoloración de las heces. Globalmente, este tipo de eventos adversos es más frecuente con oxihidróxido sucroférrico que con sevelámero (42 vs. 33%). Aunque la frecuencia de eventos adversos graves es similar (11,0 vs. 10,4%), el porcentaje de pacientes que suspenden el tratamiento por este motivo es desfavorable para el oxihidróxido sucroférrico: 16,9 vs. 7,8%. Otro aspecto que debe ser considerado es la potencial absorción de hierro por los pacientes, pero no parece probable que esto tenga consecuencias relevantes, dado que la cantidad absorbida es pequeña (mucho menor de la que reciben los propios pacientes hemodializados por vía IV) y, en cualquier caso, hasta el momento no se ha observado ningún evento que haga sospechar una potencial acumulación sistémica de hierro.

En definitiva, una nueva opción para la corrección de la hiperfosfatemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes sometidos a diálisis, que no parece aportar ninguna ventaja relativa más allá de un mecanismo de acción, que incorpora como núcleo captador al hierro-III (Fe3+), frente al carbonato de lantano o al sevelámero.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

La metirapona es un inhibidor de la síntesis de aldosterona y cortisol en la corteza suprarrenal, bloqueando de forma reversible y selectiva la 11β-hidroxilasa y, adicionalmente, la 18-hidroxilasa. El resultado es una reducción de los niveles de cortisol y, especialmente, de aldosterona. El medicamento ha sido autorizado como prueba diagnóstica para la insuficiencia de ACTH y en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH-dependiente, así como para el manejo de pacientes con síndrome de Cushing endógeno. En general, se considera que la prueba de la metirapona en el diagnóstico del síndrome de Cushing tiene una sensibilidad y especificidad muy similar a la prueba de supresión con altas dosis de dexametasona, con la ventaja de que la combinación de los resultados de ambas pruebas es aún más fiable que cada una de ellas por separado. Por lo que respecta a su uso terapéutico en el síndrome de Cushing, los datos son lo suficientemente claros como para garantizar su utilidad, al menos en una proporción relevante de pacientes. Actualmente, la única alternativa farmacológica a la metirapona en el tratamiento del síndrome de Cushing es el ketoconazol, con efectos equiparables. Por ello, la decisión de usar uno u otro, debe ser adoptada de forma personalizada, teniendo en cuenta sobre todo los potenciales efectos adversos del tratamiento. Ambas opciones, son aceptables en pacientes donde otras opciones, como la cirugía o la radioterapia, no sean aconsejables o no hayan producido los resultados buscados.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La hipófisis es una glándula del tamaño de un guisante con un diámetro aproximado de 1,3 cm, localizada en la silla turca del hueso esfenoidal y, por lo tanto, protegida en toda su superficie salvo por la cara superior, por la que se conecta con el hipotálamo a través de una estructura denominada infundibulum o tallo hipotálamo-hipofisario. Por consiguiente, está estrechamente relacionada con el hipotálamo, principal centro integrador común de control de la función de los órganos endocrinos, mediante vías neuronales y hormonales. De hecho, influido por impulsos recibidos del sistema nervioso central (SNC), controla y modula el funcionamiento de la hipófisis, merced a su íntima relación tanto anatómica como funcional. A su vez, las hormonas hipofisarias modulan a los centros hipotalámicos mediante un retrocontrol o feedback corto. Tal es la integración de ambos que al conjunto se lo denomina sistema hipotálamo-hipofisario (Tresguerres, 2008).

La hipófisis tiene dos partes anatómica y funcionalmente distintas: la anterior (adenohipófisis) y la posterior (neurohipófisis). La adenohipófisis supone el 75% del peso total, sus células son de tipo epitelial glandular y secretan varias hormonas; por parte, la neurohipófisis contiene axones y terminales axónicas de cerca de 5.000 neuronas, cuyos cuerpos neuronales se encuentran en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo. En realidad, es en los cuerpos neuronales situados en el hipotálamo donde se generan las hormonas de la hipófisis posterior (oxitocina y vasopresina), de forma que ésta actúa como un mero reservorio de hormonas. Los axones atraviesan el tallo hipotálamo-hipofisario, generando una conexión directa entre el hipotálamo y la neurohipófisis. Además de los axones antes mencionados, existen también algunas escasas células de sostén denominadas pituicitos. Existe una tercera región hipofisaria denominada lóbulo intermedio, que se atrofia durante el desarrollo fetal y es muy pequeño en los adultos, inmigrando sus células a la adenohipófisis.

Durante mucho tiempo, la hipófisis ha sido denominada glándula directora del concierto endocrino, pues sus hormonas controlan a la mayoría de las otras glándulas endocrinas y a otros órganos. En realidad, dicho título debería ser atribuido al hipotálamo, pues es éste el que controla las dos partes de la hipófisis; de hecho, existen hormonas de la hipófisis anterior que están bajo el control de hormonas estimuladoras hipotalámicas, y otras que están bajo el control de hormonas fundamentalmente inhibidoras, como es el caso de la prolactina. Existe finalmente un tercer tipo de hormonas que están sometidas a un control doble por parte de hormonas estimulantes e inhibidoras, cuyo ejemplo fundamental es precisamente la hormona de crecimiento.

La adenohipófisis secreta seis hormonas peptídicas importantes1 que se clasifican, según su estructura, en tres grupos:

1. Hormonas somatotrópicas: hormona de crecimiento (GH) y prolactina (PRL).
2. Hormonas glucoproteicas: tirotropina (TSH), hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH).
3. Hormonas derivadas de la proopiomelanocortina (POMC), cuyo principal exponente es la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH).

Por su parte, las principales hormonas hipotalámicas estimulantes de la adenohipófisis son la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (somatorelina, somatoliberina o GHRH), la hormona liberadora de las gonadotropinas (gonadorelina o GnRH; también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH), la hormona liberadora de tirotropina (tirorelina o TRH) y la hormona liberadora de la corticotropina (corticorelina, corticoliberina o CRH). Por su parte, las hormonas hipotalámicas inhibidoras incluyen la somatostatina, que inhibe la liberación de hormona de crecimiento, y la dopamina, que inhibe la secreción de prolactina.

En el ámbito del eje hipotálamo hipofiso-suprrenal, la hiperfunción de las glándulas suprarrenales puede producir un aumento de la secreción de todas las hormonas generadas en la corteza de dichas glándulas. Desde un punto de vista clínico, las enfermedades más importantes son las debidas al aumento de la secreción de glucocorticoides, globalmente denominadas como síndrome de Cushing. Las causas pueden ser una secreción incrementada de corticotropina (ACTH) por la hipófisis o un tumor extrahipofisario (secreción ectópica de ACTH), o bien un aumento excesivo de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. Por su parte, la hiperprodución de mineralcorticoides o hiperaldosteronismo puede ser primaria, debida a un adenoma suprarrenal, o bien secundaria, debida a la activación del sistema renina-angiotensina. Finalmente, merece la pena citar al feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal.

La causa más común del síndrome de Cushing es la iatrogénica, producida por el tratamiento prolongado con prednisona u otros glucocorticoides. Entre los síndromes de Cushing espontáneos, los más frecuentes se deben a tumores hipofisarios hiperproductores de ACTH y, en ocasiones, a alteraciones del sistema nervioso que secrete CRH (hormona liberadora de corticotropina, o corticoliberina) en exceso; esto es lo que se denomina enfermedad de Cushing. Los tumores suprarrenales, que secretan cortisol de manera autónoma, pueden ser también parte de los síndromes de Cushing.

La enfermedad de Cushing tiene mayor incidencia en mujeres que en varones, siendo la proporción entre ambos sexos de aproximadamente 8:1. En estos casos aumenta también la secreción de andrógenos por las suprarrenales (DHEA, DHEA sulfato y androstenediona), mientras que la secreción de aldosterona no se incrementa. Este aumento de los andrógenos suprarrenales en las mujeres con enfermedad de Cushing puede producir hirsutismo, acné y amenorrea. En los varones, el exceso de cortisol inhibe la esteroidogénesis testicular, lo que puede producir disminución de la libido e impotencia.

La obesidad es el síntoma más frecuente (más del 90% de los casos) del síndrome de Cushing. Afecta fundamentalmente al tronco, mientras que, por el contrario, disminuye el depósito de grasa en las extremidades. También se acumula grasa en el cuello (cuello de búfalo) y la cara se redondea, proporcionándole aspecto de media luna. Los glucocorticoides en exceso tienen efectos catabólicos, con destrucción de proteínas en la mayoría de los tejidos. Producen atrofia de la epidermis y estrías de color púrpura en la piel; los músculos se debilitan, hay pérdida de la masa y del tono muscular, sobre todo en las extremidades inferiores, lo que produce fatiga al realizar un esfuerzo. El sistema inmunitario se altera y aumenta la frecuencia de las infecciones oportunistas. El aumento de cortisol produce un incremento de la resorción ósea y una disminución de la formación del hueso, lo que da lugar en los adultos a osteoporosis y mayor frecuencia de fracturas óseas. En el 75% de los pacientes se produce hipertensión, uno de los factores que antiguamente contribuía a la elevada mortalidad de los enfermos sin tratar. En un tercio de los pacientes se producen alteraciones psicológicas.

Se estimada que el 2-3% de los pacientes con diabetes de difícil control y obesidad pueden tener un síndrome de Cushing no reconocido, es decir “hipercortisolismo subclínico” de ahí que se requiera de estudios altamente sensibles que permitan una adecuada discriminación bioquímica entre los pacientes con verdadero hipercortisolismo y aquellos con síndrome metabólico y fenotipo cushingoide. El proceso de identificación o localización de la causa del síndrome de Cushing una vez que se ha confirmado el hipercortisolismo diversas pruebas para poder diferenciar su origen: hipofisario, ectópico o suprarrenal. Desafortunadamente no existen pruebas que por sí solas puedan ser consideradas como la mejor en términos de efectividad y disponibilidad para el escrutinio y la localización del síndrome de Cushing y en ocasiones por lo tanto será necesaria más de una (Espinosa de los Monteros, 2005).

Una de las pruebas utilizadas en el escrutinio es la supresión con dosis bajas de dexametasona. Está basada en que, en condiciones normales, tras la administración de 1 mg de dexametasona a las 23.00 h, el cortisol plasmático a las 8.00 h del día siguiente debe ser inferior a 1,8 μg/dl. La sensibilidad alcanza el 93-96%. Sin embargo, hasta un 3% de los pacientes con síndrome de Cushing muestran supresión, en probable relación con la actividad cíclica, y en alguna serie se ha detectado hasta el 30% de falsos positivos en individuos sin síndrome de Cushing. Dosis mayores de 1 mg no mejoran la discriminación. La prueba de la dexametasona-CRH consiste en administrar de 2 mg/día de dexametasona durante 2 días, por vía oral, y aplicar a las 8.00, es decir 2 h después de la última dosis de dexametasona, una prueba de CRH (100 μg iv). Los pacientes con síndrome de Cushing responden a los 15 min de la inyección de CRH con un valor de cortisol en plasma por encima de 1,4 μg/dl, mientras que aquellos con seudo-Cushing muestran cifras inferiores. La prueba posee una capacidad discriminativa aceptable y carece de efectos secundarios. Los resultados iniciales mostraron sensibilidad y especificidad del 100%, aunque tanto la anorexia nerviosa como el ejercicio pueden generar respuestas similares al síndrome de Cushing.

Con la prueba de la desmopresina los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario responden en el 80 al 90% de los casos a la administración de desmopresina (10 μg iv) con liberación de ACTH debido a la expresión de receptores V2 de la vasopresina en las células adenomatosas. Se considera respuesta positiva cuando el aumento de ACTH respecto al valor basal es > 6 pmol/l. No obstante, los resultados son variables pues se han observado respuestas positivas hasta en el 36% de los pacientes con depresión y en el 10% de los normales.

Aunque la loperamida inhibe la CRH y suprime los niveles de ACTH y de cortisol en individuos normales (seudo-Cushing) pero no en aquellos con síndrome de Cushing verdadero, la administración oral de 16 mg de loperamida no ha mostrado consistentemente superiores a las pruebas anteriores para diferenciar el síndrome de Cushing del seudo-Cushing. Tampoco con la prueba de inducción de hipoglucemia mediante la administración de insulina.

Por último, merece la pena citar entre las pruebas farmacológicas de interés en diagnóstico funcional de la enfermedad de Cushing a la prueba de supresión de dosis alta con dexametasona, que permite diferenciar el origen (hipofisario vs. ectópico) los cuadros dependientes de ACTH. Su fundamento es la capacidad de la dexametasona (administrada en dosis alta) para actuar sobre los receptores glucocorticoideos en el tumor hipofisario suprimiendo la producción de ACTH y por lo tanto de cortisol, mientras que en los casos de Cushing ectópico debido a la ausencia de estos receptores, no se presentará dicha supresión. En general, la sensibilidad de las pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona oscila entre el 60 y el 80%, y la especificidad, entre el 60 y el 90% cuando se toma como punto de corte la reducción de cortisol plasmático del 50%. Hay tres estrategias para llevar a cabo esta prueba: 2 mg/6 h por vía oral durante 2 días, 8 mg por vía oral en dosis única nocturna a las 23.00 h o infusión intravenosa de 1 mg/h de dexametasona durante 5 o 7 h. No obstante, aproximadamente el 20-30% de los pacientes con adenomas hipofisarios no suprimen tras dexametasona oral, especialmente macroadenomas, y un porcentaje similar de ectópicos lo hacen, por lo que las pruebas de supresión con dexametasona no son definitivas (Cuéllar, 2014).

Actualmente, la cirugía constituye la única opción curativa, mediante la eliminación de la fuente del exceso de ACTH (corticotropina) o de cortisol. Sin embargo, esto no siempre es posible; de hecho, las tasa de remisión de la enfermedad de Cushing tras cirugía de la hipófisis oscilan entre un 40% y un 90% (Biller, 2008) y, además, implica un riesgo inaceptable para algunos pacientes con enfermedad de Cushing adrenal o extra-adrenal. Por este motivo, la utilización de fármacos capaces de inhibir determinados enzimas responsables de la esteroidogénesis sigue siendo, por el momento, la principal opción terapéutica.

Dos son los principales fármacos utilizados actualmente en la inhibición de la esteroidogénesis de la corteza adrenal, susceptibles de reducir de forma reversible la síntesis de cortisol; se trata del ketoconazol y de la metirapona; aunque el mitotano también es capaz de actuar a este nivel, su carácter de inhibidor irreversible le ha relegado al tratamiento sintomático del carcinoma avanzado de la corteza suprarrenal (adrenocortical) inextirpable, metastásico o recidivante (Daniel, 2015).

El ketoconazol es un conocido antifúngico imidazólico que, en dosis superiores a las utilizadas en micosis sistémicas (400-1600 vs. 200-400 mg/día), es capaz de reducir de forma significativa la producción adrenocortical de cortisol, debido a su acción sobre diversos enzimas implicados en la síntesis de aldosterona, cortisol y testosterona a partir de colesterol. En concreto, actúa de forma reversible sobre varios enzimas del citocromo P450: 17α-hidrolasa, 20,22-desmolasa, 11β-hidroxilasa, 17,20-desmolasa y 18-hidroxilasa. Igualmente, bloquea la síntesis de testosterona en las gónadas; de hecho, éste fue el principal motivo por el cual su uso como antifúngico fue suspendido en el año 2013 (AEMPS, 2013). El mayor estudio retrospectivo realizado con ketoconazol en síndrome de Cushing incluyó a 200 pacientes franceses (Castinetti, 2014), un 75% de los cuales respondió al tratamiento con dosis de 200 a 1.200 mg/día, normalizando los niveles urinarios de cortisol libre en el 49%.

El otro fármaco utilizado es el que ahora acaba de ser comercializado en España. Se trata de la metirapona, un inhibidor de la esteroidogénesis adrenocortical más selectivo que el ketoconazol y que afecta exclusivamente a la síntesis de aldosterona y de cortisol a este nivel, sin afectar significativamente a la de testosterona.

ACCIÓN Y MECANISMO

La metirapona es un inhibidor de la síntesis de aldosterona y cortisol en la corteza suprarrenal, bloqueando de forma reversible y selectiva la 11β-hidroxilasa y, adicionalmente, la 18-hidroxilasa. El resultado es una reducción de los niveles de cortisol y, especialmente, de aldosterona. El medicamento ha sido autorizado como prueba diagnóstica para la insuficiencia de ACTH y en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH-dependiente, así como para el manejo de pacientes con síndrome de Cushing endógeno.

La reducción de los niveles de cortisol impide el efecto de retrocontrol inhibitorio del cortisol sobre la secreción adrenocrotical de sus precursores (11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol), lo cual se traduce en un incremento de la producción de ACTH (corticotropina) por la hipófisis y el consiguiente aumento de la producción de los precursores mencionados. Este incremento puede ser determinado analíticamente (17-hidroxicorticosteroides, 17-HOCS y esteroides -17cetogénicos, 17-KGS), como indicativo de la reactividad hipofisaria para la ACTH. La metirapona carece de actividad sobre la síntesis adrenocortical o gonadal de testosterona.

Básicamente, hay dos formas en que se utiliza la metirapona en diagnóstico del síndrome de Cushing; en la primera, que se suele realizar por la noche, se administra una única dosis de metirapona a las 11 pm, tomando la muestra de sangre a las 8 am para medir el nivel sérico de cortisol, de ACTH y de 11-desoxicortisol. En la segunda forma, se administra metirapona 6 veces al día durante 24 horas (cada 4 h) y posteriormente se recoge toda la orina emitida por el pacientes a lo lardo de 24 horas, determinándose la concentración de 17-hidroxicorticosteroides (17-OHCS); igualmente, se pueden tomar las muestras de sangre para medir el cortisol sérico, de ACTH y el 11-desoxicortisol.

Se consideran valores normales un aumento del 11-desoxicortisol en suero a más de 70 µg/L (0,2 µmol/L) de ACTH a más de 200 ng/L (44 pmol/L). Asimismo, un valor normal para el examen de orina de 24 horas muestra que la eliminación inicial de 17-OHCS urinario es más del doble. La falta de respuesta sugiere una insuficiencia adrenocortical secundaria; por su parte, un aumento excesivo de 17-OHCS y 17-KGS supone la existencia de síndrome de Cushing, es decir, que no existe un tumor adrenocortical capaz de producir cortisol de forma autónoma.

ASPECTOS MOLECULARES

La metirapona es una molécula muy sencilla, que está estructuralmente relacionada con el ácido nicotínico (3-piridincarboxílico), cuyos derivados más conocidos son el NAD (dinucleótido de nicotinamida y adenina) y el NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato). Fue sintetizada por vez primera en 1958 y tan solo en 1961 ya había sido autorizada por la Food & Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, para su uso en el diagnóstico del síndrome de Cushing.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La sensibilidad y precisión diagnóstica, así como la eficacia clínica en el tratamiento del síndrome de Cushing, y la seguridad de la metirapona han sido determinadas fundamentalmente a partir de datos retrospectivos.

En relación al utilización al diagnóstico del síndrome de Cushing, en un estudio de cohorte retrospectivo (Avgerinos, 1994) que incluyó a 186 pacientes hospitalizados con diagnóstico clínico de síndrome de Cushing ACTH-dependiente, se les practicó las pruebas diagnósticas de la metirapona y de la dexametasona, para determinar sus respectivas sensibilidades, especificidades y precisiones diagnósticas. En el caso de la metirapona se determinaron la excreción urinaria de 17-hidroxicorticosteroides (17-OHCS) y los niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol, mientras que en el caso de la prueba de la dexametasona, se determinaron los niveles urinarios de 17-OHCS y de cortisol libre. Del total de pacientes, 156 presentaban patología hipofisaria, 15 tenían secreción ectópica de ACTH y los restantes 15 no tuvieron diagnóstico tras la cirugía hipofisaria.

Tras la administración de metirapona, la combinación de los datos séricos y urinarios proporcionó un 71% (IC95% 62 a 79) de predicciones correctas, superior a la obtenida considerando exclusivamente los niveles de 17-OHCS (62%; IC95% 52 a 71) y los de 11-desoxicortisol (44%; IC95% 34 a 54); por su parte, la sensibilidad y especificidad de la prueba de la dexametasona fueron idénticas a la de la metirapona; sin embargo, combinando los criterios utilizados con metirapona con los de la prueba de la dexametasona, el porcentaje de predicciones correctas (82%; IC95% 75 a 87) fue superior que el obtenido por cada una de ellas por separado (p=0,001). Cuando ambos procedimientos analíticos se combinaron en la identificación del síndrome de Cushing hipofisario, la sensibilidad y la precisión diagnóstica aumentaron al 88% y 89%, respectivamente.

Por lo que se refiere a la utilización en el tratamiento del síndrome de Cushing, hay varias series retrospectivas de casos, pero no se dispone de ningún estudio prospectivo controlado con placebo con algún comparador activo (como el ketozonazol). El mayor y más reciente es un estudio multicéntrico que contiene datos retrospectivos procedentes de 13 hospitales universitarios de Gran Bretaña (Daniel, 2015b).

En total se recogieron en este estudio 195 pacientes con síndrome de Cushing, de las que 114 presentaban enfermedad de Cushing, 37 síndrome hipersecretor de ACTH ectópico, 43 enfermedad ACTK-independiente (10 con carcinoma adrenocortical, 30 con adenoma adrenal y 3 con hiperplasia adrenal ACTH-independiente), determinándose la curva diaria de niveles séricos de cortisol, los niveles séricos de cortisol a la 9 am y la cantidad total de cortisol libre en orina de 24 h; de los 195 pacientes, 164 (84%) recibieron solo metirapona. La media de edad de los pacientes era de 50 años y la mediana de duración del tratamiento fue de 3 meses.

Los resultados mostraron claras diferencias entre la primera y la última evaluación: 722,9 nmol/L (26,2 µg/dL) vs. 491,1 (17,8; p>0,0001) en la curva diaria de cortisol sérico; 882,9 nmol/L (32,0 µg/dL) vs. 348,6 (12,6; p>0,0001) en los niveles séricos de cortisol a las 9 am y 1483 nmol/24 h (537 µg/24 h) vs. 452,6 nmol/24 h (164 µg/24 h; p=0,003) en los niveles urinarios de cortisol libre en 24 h. Un 55% de los pacientes mantuvieron la curva diaria de cortisol sérico dentro de los límites considerados como objetivo (150-300 nmol/L), un 43% normalizaron la cantidad de cortisol libre en orina de 24 h, un 46% presentaban niveles séricos de cortisol a las 9 am ≤331 nmol/L (≤12,0 µg/dL) y un 76% ≤600 nmol/L (≤21,7 µg/dL).

La mediana de la dosis de metirapona utilizada en los pacientes con enfermedad de Cushing fue de 1375 mg, de 1500 mg en aquellos con síndrome ACTH ectópico, 750 mg para aquellos con enfermedad adrenal benigna y 1250 mg para los pacientes con carcinoma adrenocortical.

Desde el punto de vista de la seguridad, la metirapona en uso continuado presenta un perfil toxicológico relevante, habida cuenta de que tiende a incrementar los niveles de los precursores de cortisol y de aldosterona, afectando asimismo a la producción adrenocortical de testosterona, teóricamente favorecida al desviar el metabolismo esteroídico hacia la vía de la síntesis de andrógenos. En el estudio retrospectivo realizado en pacientes con síndrome de Cushing (Daniel, 2015b), se registraron eventos adversos en el 25% de los pacientes tratados, fundamentalmente de carácter gastrointestinal (náusea y vómitos) y mareos, usualmente dentro de las dos primeras semanas de iniciación del tratamiento o de incremento de la dosis, aunque todos ellos reversibles; otros eventos adversos frecuentes son sedación, cefalea y, más raramente, hipotensión, dolor abdominal, hirsutismo y dermatitis.

ASPECTOS INNOVADORES

La metirapona es un inhibidor de la síntesis de aldosterona y cortisol en la corteza suprarrenal, bloqueando de forma reversible y selectiva la 11β-hidroxilasa y, adicionalmente, la 18-hidroxilasa. El resultado es una reducción de los niveles de cortisol y, especialmente, de aldosterona. El medicamento ha sido autorizado como prueba diagnóstica para la insuficiencia de ACTH y en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH-dependiente, así como para el manejo de pacientes con síndrome de Cushing endógeno.

En general, se considera que la prueba de la metirapona en el diagnóstico del síndrome de Cushing tiene una sensibilidad y especificidad muy similar a la prueba de supresión con altas dosis de dexametasona, con la ventaja de que la combinación de los resultados de ambas pruebas es aún más fiable que cada una de ellas por separado (Avgerinos, 1994), lo que viene a indicar un cierto grado de innovación incremental.

Por lo que respecta a su uso terapéutico en el síndrome de Cushing, los datos – aunque no proceden de estudios sistemáticos debidamente controlados – son lo suficientemente claros como para garantizar su utilidad, al menos en una proporción relevante de pacientes. En este sentido, un 55% de los pacientes mantuvieron la curva diaria de cortisol sérico dentro de los límites considerados como objetivo (150-300 nmol/L), un 43% normalizaron la cantidad de cortisol libre en orina de 24 h, un 46% presentaban niveles séricos de cortisol a las 9 am ≤331 nmol/L (≤12,0 µg/dL) y un 76% ≤600 nmol/L (≤21,7 µg/dL) (Daniel, 2015b).

Actualmente, la única alternativa farmacológica a la metirapona en el tratamiento del síndrome de Cushing es el ketoconazol, cuyo espectro de bloqueo enzimático es mucho más inespecífico que el de la metirapona, ya que actúa sobre diversos enzimas implicados en la síntesis de aldosterona, cortisol y testosterona a partir de colesterol (17α-hidrolasa, 20,22-desmolasa, 11β-hidroxilasa, 17,20-desmolasa y 18-hidroxilasa). Según los datos del mayor estudio retrospectivo realizado con ketoconazol en síndrome de Cushing (Castinetti, 2014), un 75% de los cuales respondió al tratamiento con dosis de 200 a 1.200 mg/día, normalizando en el 49% los niveles urinarios en 24 h de cortisol libre.

Aunque es evidente que la comparación de ambos estudios no puede tener ningún valor cuantitativo, sí al menos sugiere que metirapona y ketoconazol presentan una misma magnitud de efectos terapéuticos en el tratamiento del síndrome de Cushing. Por ello, la decisión de usar uno u otro, debe ser adoptada de forma personalizada, teniendo en cuenta sobre todo los potenciales efectos adversos del tratamiento. En este sentido, el hipogonadismo y la ginecomastia es un efecto bien documentado para el ketoconazol (debido al bloqueo de la síntesis adrenocortical de testosterona); por ello, parece razonable preferir la metirapona en pacientes varones jóvenes. Por su parte, la aparición de efectos androgénicos (hirsutismo) en las mujeres ha dado lugar a la suspensión del tratamiento en algunos casos y, por ello, el ketoconazol podría ser preferible en estas pacientes. Ambas opciones, más allá de estas particularidades, son aceptables en pacientes donde otras opciones, como la cirugía o la radioterapia, no sean aconsejables o no hayan producido los resultados buscados (Daniel, 2015a).

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El vismodegib es un inhibidor de la ruta “hedgehog”, implicada en la evolución del carcinoma de células basales. Ha sido autorizado condicionalmente para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células basales metastásico sintomático o localmente avanzado y no candidatos para cirugía o radioterapia. Las tasas de respuesta pueden considerarse moderadamente satisfactorias, aunque la mayoría es de carácter parcial, con una duración de la respuesta que oscila entre 7 y 10 meses. El vismodegib supone una nueva opción terapéutica para cuadros realmente infrecuente pero muy complicados, inabordables terapéuticamente mediante cirugía o radioterapia; asimismo, puede ser administrado por vía oral y proporciona una vía farmacológica innovadora, que además es potencialmente útil en otras formas diversas de cáncer. Todo ello, no obstante, sin olvidar su notable potencial toxicológico y teratogénico.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La piel es el órgano más grande y pesado del cuerpo humano. Cualquier estructura de la piel puede ser objeto de un proceso tumoral, aunque, en realidad, la mayoría de los tumores y, en particular, de los tumores neoplásicos (tumores cancerosos o precancerosos), tienden a localizarse en el estrato más externo: la epidermis. En concreto, los cánceres más frecuentes son el carcinoma basocelular (de células basales o basilioma), denominado así porque deriva de las células basales presentes en la capa más profunda de la epidermis (capa basal); el carcinoma epidermoide, cuyo nombre evoca obviamente a la epidermis; y el melanoma, que deriva de los melanocitos, las células productoras de melanina, el principal pigmento cutáneo (Cuéllar, 2014).

La piel constituye la cubierta externa de nuestro cuerpo. Se trata de un órgano trascendental, indispensable para la vida; de hecho, es el más grande de todos nuestros órganos, si exceptuamos los músculos considerados en conjunto. Su volumen representa el 12-15% del total, supone entre 7 y 12 kilogramos del peso total de un adulto y su superficie es de 1,5-2,5 m2; su grosor total oscila entre 0,5 mm (párpados) y 4 mm (piel del talón).

La piel se encuentra constituida por tres capas, muy diferentes en estructura y función, aunque íntimamente relacionadas entre sí. La más superficial o externa es la epidermis, la dermis es la capa intermedia y la hipodermis es la más profunda y de mayor peso. La piel se une por medio de fibras colágenas a la membrana superficial o fascia que recubre los músculos, proporcionado una gran solidez que opone una intensa resistencia a las fuerzas de desplazamiento tangencial.

La separación entre epidermis y dermis viene determinada por una línea ondulada donde se sitúan las papilas dérmicas y las crestas epidérmicas. Toda la estructura de la piel se sustenta sobre el tejido conectivo fibroso de las fascias y aponeurosis musculares, a las que se une para dar soporte y resistencia a la envoltura cutánea que cubre el cuerpo humano. La estructura de la epidermis es la de un epitelio de cubierta poliestratificado, es decir, formando varios estratos o capas superpuestas de células epidérmicas, denominadas queratinocitos. Desde la profundidad a la superficie, los estratos son:

• Basal (el más profundo, señalado con un 1 en la figura).
• Espinoso (2)
• Granuloso (3).
• Córneo (el superficial: 4). El estrato córneo de las palmas de las manos y de las plantas de los pies es muy grueso y contiene una subcapa llamada stratum lucidum (capa transparente).

El grosor de la epidermis es variable y depende de la zona de piel: desde 30 μm (0,03 mm) para la epidermis de los párpados hasta 0,2 mm para la plantar. La capa basal forma una hilera de células (queratinocitos basales) colocadas en una línea ondulada, en contacto con la dermis y formando con ella una sólida unión dermo-epidérmica, en la que la dermis se introduce en la epidermis configurando ensenadas llamadas papilas dérmicas, y en donde la epidermis parece introducirse hacia la dermis formando cabos o salientes denominados crestas epidérmicas.

Los queratinocitos del estrato espinoso se unen por medio de unas estructuras que adosan las membranas celulares entre sí, los desmosomas. Por su parte, el estrato granuloso contiene queratinocitos que segregan al espacio extracelular una sustancia de naturaleza fosfolipídica asociada a mucopolisacáridos ácidos que evita la pérdida de agua. Sobre el estrato granuloso se disponen el estrato córneo, que es muy compacto en las regiones de piel que pertenecen a las palmas de las manos y a las plantas de los pies.

Toda la epidermis procede de la división celular de los queratinocitos basales, que al proliferar se sitúan unos encima de los otros y sufren un proceso progresivo de queratinización hasta llegar a la superficie, donde se descaman y se eliminan definitivamente como restos celulares muertos. Un ciclo celular de recambio epidérmico completo dura entre 50 y 75 días, desde que una célula del estrato basal se divide dando lugar a otra y ésta llega a la superficie, donde acaba formando escamas que, en el caso del cuero cabelludo, es la conocida y antiestética caspa.

En principio, cualquier estrato cutáneo puede ser objeto de tumoración y, de hecho, los procesos neoplásicos pueden afectar a cualquiera de las estirpes celulares que integran la piel; de acuerdo con ello, se pueden clasificar los tumores cutáneos más comunes según su origen celular (García Díez, 2011):

• Procedencia epitelial (fundamentalmente queratinocitos)
• Estados previos a la malignificación (precancerosis) y cánceres muy localizados (in situ): queratosis actínica, enfermedad de Bowen, etc.
• Cánceres invasivos: carcinoma epidermoide (de células escamosas) y carcinoma basocelular (de células basales)
• Otros tumores de origen epitelial: tumor de Merkel, enfermedad de Paget extramamaria, etc.
• Derivados de melanocitos: melanoma
• Otros tumores cutáneos (mayoritariamente localizados en la dermis)
• De estirpe fibrosa: dermatofibrosarcoma protuberans
• De estirpe vascular: angiosarcoma de Kaposi

Los cánceres procedentes de estirpes celulares queratinocíticas son, de lejos, los tipos de cáncer de piel más comunes. Entre ellos, los más frecuentes son los carcinomas de células basales y los de células escamosas (carcinoma epidermoide). El carcinoma basocelular (de células basales) es el tipo de cáncer de piel más común; de hecho, es el tipo de cáncer que se presenta con más frecuencia en los seres humanos, hasta el punto de que ocho de cada diez casos de cáncer de piel son carcinomas basocelulares. Por lo general, estos cánceres surgen en las zonas expuestas al sol, especialmente la cabeza y el cuello; y tienden a crecer lentamente. Afortunadamente, es muy infrecuente que se propague a otras partes del cuerpo (metástasis), aunque si no se trata, podría extenderse a los tejidos próximos e incluso llegar a afectar los huesos. Incluso después del tratamiento, el carcinoma basocelular puede reaparecer en el mismo lugar de la piel; de hecho, hasta la mitad de las personas diagnosticadas con cáncer de células basales padecerán un nuevo cáncer de piel dentro de los siguientes cinco años; por otro lado, las personas que han tenido cánceres de células basales también tienen una probabilidad mayor de padecer nuevos cánceres en otros lugares de la piel.

En general, se estima que el riesgo de padecer un carcinoma basocelular – la forma más común de cáncer cutáneo – a lo largo de la vida se estima entre un 28 y un 33%. Sea como fuere, a nivel mundial el cáncer de piel provocó 80.000 muertes en 2010; 49.000 de los cuales se deben a melanoma y 31.000 al resto de cánceres cutáneos (Lozano, 2012).

En Estados Unidos se calcula que el número de carcinomas basocelulares es de alrededor de 1,2 millones de casos al año, situándose en una tasa anual entre 407 y 485 casos por 100.000 habitantes en los hombres y 212-253 en las mujeres. En España, los datos de los que se dispone son limitados a algunas áreas geográficas. En Granada, el total de casos de cáncer de piel se encuentra en alrededor de 80 por 100.000 personas en varones y 60 por 100.000 en las mujeres. En Soria existe una proporción de 148 por 100.000 personas de carcinomas basocelulares y las cifras en Madrid rozan los 175 casos por 100.000 habitantes.

Se considera que la exposición a los rayos ultravioleta (UV) es el principal factor de riesgo de la mayoría de los cánceres de piel. La luz solar es la fuente principal de la radiación ultravioleta, aunque las lámparas utilizadas en los dispositivos (“camas”) bronceadores son otra fuente importante de rayos UV. El potencial efecto negativo de estos reside en su capacidad para dañar la estructura del ADN de las células cutáneas, especialmente aquella más superficiales como los queratinocitos y melanocitos (NCI, 2013).

El riesgo de cáncer de células basales aumenta a medida que las personas envejecen, aunque probablemente esto es una consecuencia directa de la acumulación de la exposición solar sobre la piel en el transcurso del tiempo. Aunque actualmente estos cánceres se están observando también en personas relativamente jóvenes, el motivo consiste en que éstas pasan más tiempo expuestas al sol. Por lo que respecta al sexo, en comparación con las mujeres, los hombres tienen el doble de probabilidades de padecer cáncer de células basales y alrededor del triple en el caso del cáncer de células escamosas. Como en el caso de la edad, posiblemente el motivo sea un mayor nivel de exposición al sol.

Las personas inmunodeprimidas (SIDA, tratamientos inmunosupresores, etc.) tienen más probabilidades de padecer cáncer de piel de tipo no melanoma. En particular, la tasa de cáncer cutáneo en las personas que han sido sometidos a trasplantes y tratados con terapia inmunosupresora puede llegar al 70% en los 20 años después del trasplante; asimismo, los cánceres cutáneos evolucionan más rápidamente y tienen mayor mortalidad entre las personas inmunodebilitadas.

El carcinoma basocelular es también es denominado como epitelioma basocelular o basalioma. Aparece muy frecuentemente en la cara, pero puede aparecer en cualquier localización, siendo excepcional en palmas, plantas o mucosas, adoptando muy diversas formas de presentación. La lesión inicial suele ser una pequeña pápula indurada blancogrisácea recubierta por finas dilataciones de los capilares y vasos superficiales, conocidas como arañas vasculares o telangiectasias, que evoluciona a formas nodulares o a veces tomando el aspecto de una cicatriz.

Se puede manifestar como una úlcera que no cura y que muy lentamente va aumentando de tamaño; otras veces aparece como una lesión pigmentada que semeja un melanoma. El epitelioma basocelular superficial es una placa eritematosa que suele aparecer en tronco. Es un tumor de crecimiento lento y sólo de agresividad local pero, pero si se deja evolucionar es capaz de invadir estructuras subyacentes con importantes destrucciones de tejido, haciendo entonces muy difícil su tratamiento curativo. No obstante, la aparición de metástasis es excepcional.

Este tipo de cáncer guarda una estrecha relación con el tejido conectivo del entorno, observándose en el mismo una mayor expresión del receptor para el Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGFR). Por otra parte, los fibroblastos podrían liberar citocinas que faciliten la supervivencia del epitelio tumoral. Quizás esta vinculación explica la dificultad de aparición de metástasis.

En el carcinoma basocelular se han encontrado mutaciones en los genes supresores de tumores p53 y PTCH, éste último asociado al síndrome del carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin1) que se hereda de forma autosómica dominante y se expresa con la aparición precoz de estos tumores, alteraciones en los huesos (quistes mandibulares) y pequeñas depresiones en palmas y plantas.

El fenotipo hedgehog (hh) se descubrió en la mosca de la fruta (Drosophila malanogaster) como una mutación de polaridad de segmento, que proporciona información sobre la posición espacial durante el desarrollo embrionario de numerosos animales, incluyendo los seres humanos. En mamíferos existen tres genes homólogos de hh que intervienen en una gran variedad de procesos embrionarios: Sonic (Shh), Indian (Ihh) y Desert (Dhh). El más estudiado es Shh, que además de jugar un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central (las mutaciones que inactivan Shh en seres humanos producen holoprosencefalia), está implicado en la formación de los folículos pilosos, donde residen las células madre de la epidermis.

En la vía de señalización hedgehog intervienen cuatro proteínas importantes: Patched (ptch), Smoothenet (smo), Hedgehof (hh) y gli. El gen ptch codifica una proteína presente en la membrana celular (con 12 sectores de transmembrana), que se asocia con la proteína smo, también presente en la superficie celular (con 7 sectores de transmembrana) formando un complejo. Funciona como un receptor para el factor de crecimiento hh. En ausencia de hh, ptch y smo forman un complejo inactivo mediante el cual ptch inhibe a smo, que es la molécula que tiene actividad en la señalización intracelular. Cuando hh se une a ptch, smo se libera del freno impuesto por ptch y envía una señal al núcleo de la célula que conduce a la activación/represión de ciertos genes. Las mutaciones ptch activan constitutivamente la señalización de la vía hedgehog y conducen a alteraciones moleculares relacionadas con el cáncer. El factor de transcripción gli, activado por esta vía de señalización, promueve proliferación celular. En condiciones normales este factor se encuentra secuestrado en un complejo citoplasmático formado por proteínas asociadas al citoesqueleto como suf o fused. Cuando la vía se activa, gli se libera del complejo y en el núcleo regula la transcripción de sus genes diana (Wnt, BMPs, PDGFR, FOXE1, etc.). Gli está sobreexpresada en todos los tumores en los que está implicada la vía de señalización hedgehog y, de hecho, las mutaciones ptch son muy frecuentes (80-90%) en los carcinomas basocelulares esporádicos. También se han encontrado con cierta frecuencia mutaciones smo en estos tumores, actuando como un oncogén.

El objetivo general del tratamiento del cáncer cutáneo es la curación del proceso, lo que se consigue en la mayor parte de los carcinomas basocelulares. En general, el tratamiento es quirúrgico, aunque alternativamente se puede utilizar radioterapia. En principio, los tumores in situ pueden ser tratados con cirugía o con los diversos tratamientos médicos locales. La terapia sistémica, como norma general, se puede utilizar cuando no son tributarios de cirugía y son suficientemente invasivos o están diseminados.

La probabilidad de que el carcinoma cutáneo de células basales cáncer recurra varía desde menos de 5% para la cirugía Mohs hasta 15% o más para algunos otros, pero esto depende del tamaño del tumor. Los tumores pequeños tienen menos probabilidad de recurrir que los tumores más grandes. Incluso si el tumor regresa, a menudo se puede retratar eficazmente. El curetaje y la electrodesecación son tratamientos comunes para los carcinomas de células basales pequeños, aunque puede ser necesario repetirlos para asegurar el éxito completo. La cirugía de Mohs resulta especialmente útil en el tratamiento de tumores grandes, así como en aquellos en los que los bordes no están bien definidos, tumores localizados en o cerca de la nariz, los ojos, las orejas, la frente, el cuero cabelludo, los dedos y el área genital, así como aquellos que han reaparecido después de otros tratamientos. La criocirugía puede usarse en algunos carcinomas de células basales pequeños, pero usualmente no se recomienda para tumores más grandes, ni para tumores localizados en ciertas partes de la nariz, las orejas, los párpados, el cuero cabelludo o las piernas. A menudo, la radioterapia es una buena opción en el tratamiento de pacientes que no pueden tolerar la cirugía y para tumores que comprometen los párpados, la nariz o las áreas de las orejas que pueden ser difíciles de tratar quirúrgicamente. En una revisión sistemática de 27 ensayos controlados aleatorios que comparaban diferentes tratamientos (Bath-Hextall, 2007) se indicó que sólo el 50% de las recidivas se presentan dentro de los primeros 2 años, el 66% después de 3 años y 18% después de 5 años. En general, se considera que las tasas de recurrencia a 10 años son casi el doble de las tasas de recurrencia a 2 años.

Se estima (EMA, 2015) que la incidencia de los cuadros metastásicos es inferior al 0,1% de todos los casos carcinoma de células basales, en los que se han utilizado quimioterapia con complejos de platino y radioterapia, con una mediana de supervivencia de 8 a 10 meses. En cualquier caso, hasta la incorporación del vismodegib no se disponía de ningún medicamento oficialmente autorizado para el tratamiento de los cuadros localmente avanzados o metastásicos de carcinoma de células basales.

ACCIÓN Y MECANISMO

El vismodegib es un inhibidor de la ruta hedgehog, implicada en la evolución del carcinoma de células basales. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células basales metastásico sintomático o localmente avanzado y no candidatos para cirugía o radioterapia.

La ruta hedgehog guía la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción de oncogén asociados a glioma (gli) y la inducción de los genes diana hedgehog (hh), a través de la proteína transmembrana smoothened (smo). Tales factores aparecen como involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación celular de la gran mayoría (80-90%) de los cuadros de carcinoma de células basales cutáneas. El fármaco se une e inhibe la proteína smo, por lo que bloquea la señal de transducción hedgehog.

En condiciones normales, las señales de hh se inician por la interacción de ligandos hh con el receptor de ptch1. En el estado no unido, ptch1 previene la activación smo en el cilio primario, un orgánulo necesario para la transducción de diversas señales químicas y mecánicas. En presencia de ligando, ptch1 desaparece del cilio y smo activa efectores en la cadena de señalización, incluyendo la familia de factores de transcripción gli.

El vismodegib presenta un elevado potencial teratogénico es coherente con su mecanismo de acción, ya que el fenotipo hedgehog (hh) proporciona información de posición espacial durante el desarrollo embrionario de numerosos animales, incluyendo los seres humanos. Debido a ello, el medicamento podría provocar una notable toxicidad fetal a lo largo de todo el embarazo e incluso afectar al desarrollo posnatal. En este sentido, se han descrito defectos irreversibles sobre los dientes y cierre prematura la epífisis femoral en animales de experimentación (ratas), motivo por el cual el vismodegib está contraindicado en pacientes menores de 18 años.

ASPECTOS MOLECULARES

El vismodegib es una pequeña molécula sintética, cabeza de serie de un grupo de productos con potencial antineoplásico que deriva de las observaciones realizadas en la década de los 50 del pasado siglo realizadas con la ciclopamina, un alcaloide esteroídico presente en la planta Veratrum californicum, que está estructuralmente relacionado con la jervina (de hecho, se trata de la 11-desoxojervina).

El término ciclopamina deriva de la ciclopía2 provocada a las ovejas cuyas madres fueron alimentadas con forrajes que contenían V. californicum, observada en una granja de Idaho, y que fueron el origen de la investigación por parte del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. Tanto la ciclopamina como la jervina desarrollan potentes efectos teratógenos y antitumorales, como consecuencia de su capacidad para bloquear las respuestas celulares del sistema de señalización hedgehog, mediante su unión a proteína smo.

Es importante tener en cuenta que el vismodegib puede existir en su forma cristalina como varios polimorfos, de los que el B es la única forma que ha sido utilizada en el desarrollo clínico del medicamento. Asimismo, el tamaño de partícula de la forma sólida es considerado como crítico para el proceso de disolución y, por tanto, de absorción digestiva.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del vismodegib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante un ensayo clínico principal (pivotal) de fase 2 (información preliminar sobre la eficacia), no aleatorizado, internacional, multicéntrico, con dos cohortes y un solo grupo de tratamiento (Sekulic, 2012).

Se incluyeron a 104 pacientes (aunque solo 96 fueron valorables para la eficacia clínica) adultos con una expectativa de vida de al menos 12 semanas. 71 de ellos (63 a efectos de evaluación) tenían un carcinoma localmente avanzado de células basales cutáneas, que presentaban una lesión histológicamente confirmada de al menos 10 mm en su diámetro mayor e inoperable quirúrgicamente (recurrencias múltiples, escasa probabilidad de éxito, riesgo elevado de deformidad, etc.). Asimismo, se incluyeron a 33 pacientes con metástasis confirmada histológicamente y mediante técnicas de imagen (pulmón, hígado, nódulos linfáticos o hueso). Todas las mujeres susceptibles de que quedar embarazadas incluidas en el estudio fueron asesoradas para la adopción de al menos dos métodos anticonceptivos eficaces desde el inicio del estudio hasta al menos tres meses después de finalizar el tratamiento. Todos los pacientes recibieron 150 mg/24 h de vismodegib por vía oral.

Las principales características demográficas y fisiopatológicas fueron: mediana de edad de 62 años (46% ≥65 años), 62% varones, 100% de raza blanca y mediana de peso de 79,5 kg. Un 32% de los pacientes presentaban tres o más lesiones cancerosas, siendo el 51% los pacientes con cáncer metastásico y el 17% aquellos con cáncer localmente avanzado, con unas medianas de tiempo desde el diagnóstico inicial de 66 y 169 meses, respectivamente. En los pacientes con cáncer metastásico, un 97% fueron sometidos previamente a cirugía, un 58% recibió radioterapia y un 30% tratamiento sistémico; en el caso de aquellos con cáncer localmente avanzado, fueron del 89%, 27% y 11%, respectivamente.

La variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa de respuesta objetiva según un comité independiente. En la cohorte de pacientes con cáncer localmente avanzado, se consideró como respondedores a aquellos que cumplían de al menos uno de los siguientes criterios: reducción mayor del 30% en el tamaño total de las lesiones (suma del diámetro mayor de cada lesión) o resolución completa de la ulceración en todas las lesiones; por su parte, en los pacientes con cáncer metastásico, se consideró respondedores según los criterios RECIST 13. Como variables secundarias se determinaron, entre otras, la duración de la respuesta y la supervivencia sin progresión tumoral.

Los resultados mostraron una tasa de respondedores del 30% (todos parciales) en los pacientes con cáncer metastásico y del 43% (21% completas) en aquellos con cáncer localmente avanzado, según el comité independiente; según los investigadores, fueron del 44% (0% completas) y 60% (32% completas), respectivamente. La mediana de la duración de la respuesta objetiva según el comité independiente fue de 7,6 meses, tanto en los pacientes con cáncer localmente avanzado como metastásico; según los investigadores fueron de 7,6 y 12,9 meses, respectivamente. Por su parte, la mediana de la supervivencia en ausencia de progresión tumoral fue de 9,5 meses en ambos grupos de pacientes, según el comité independiente.

Doce meses después del primer análisis de resultados, la tasa de respuesta objetiva aumentó del 30 al 33% (ninguna completa) en los pacientes con cáncer metastásico y del 43 al 48% (22% completa) en aquellos con cáncer localmente avanzado; la mediana de la duración de la respuesta en estos últimos aumentó de 7,6 a 9,5 meses, manteniéndose en 7,6 para los pacientes metastásicos. Asimismo, la mediana de supervivencia en ausencia de progresión tumoral se mantuvo en 9,5 meses para ambas cohortes de pacientes (Sekulic, 2015).

En el análisis intermedio de otro estudio abierto y aleatorizado aún en desarrollo (STEVIE; Basset-Seguin, 2015), en el que 499 pacientes con carcinoma de células basales localmente avanzado (468) o metastásico (31) comenzaron un tratamiento oral con 150 mg/24 h de vismodegib. Aunque el objetivo primario de este estudio es determinar la seguridad del tratamiento (incidencia de eventos adversos hasta que la enfermedad progrese o aparezcan efectos tóxicos inaceptables), como objetivo secundario se determinaron algunas variables de eficacia. En concreto, la tasa de respondedores según criterio de los investigadores fue del 67% (34% respuestas completas) en los pacientes con cáncer localmente avanzado y del 38% (7% respuestas completas) con cáncer metastásico.

Desde el punto de vista de la seguridad, el vismodegib presenta un perfil toxicológico notable, con frecuentes e importantes efectos adversos; y ello sin olvidar su elevado potencial teratógeno. Los datos acumulados (EMA, 2015) indican que prácticamente el 100% de los pacientes tratados experimenta al menos un eventos adverso, siendo los más comunes los espasmos musculares (68%), alopecia (64%), disgeusia (51%), pérdida de peso (46%), fatiga (36%), náusea (28%) y diarrea o estreñimiento (20%). Por lo que se refiere a los eventos adversos más graves (grado >3), lo más comunes fueron pérdida de peso (7,2%), fatiga (5,8%) y espasmos musculares (3,6%); con una incidencia general mayor entre los pacientes con cáncer localmente avanzado que en aquellos con cáncer metastásico (47 vs. 33%), posiblemente relacionado con la mayor duración del tratamiento con vismodegib. Un 12% (3% con cáncer localmente avanzado y 16% con cáncer metastásico) de los pacientes que abandonaron el tratamiento fue por la aparición de eventos adversos. El número total de muertos asociados a eventos adversos fue de 3 (sobre un total de 104; 2,9%).

Por su parte, en el estudio STEVIE, la tasa de eventos adversos fue del 98%, fundamentalmente espasmos musculares (64%), alopecie (62%), disgeusia (54%), pérdida de peso (33%), astenia (28%), reducción del apetito (25%), diarrea (17%), náusea (16%) y fatiga (16%). La tasa de eventos adversos graves fue del 22%. De los 31 pacientes que murieron durante el seguimiento (de un total de 499), en 21 (4,2%) de ellos fue como resultado de un evento adverso.

ASPECTOS INNOVADORES

El vismodegib es un inhibidor de la ruta hedgehog, implicada en la evolución del carcinoma de células basales. Ha sido autorizado condicionalmente4 para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células basales metastásico sintomático o localmente avanzado y no candidatos para cirugía o radioterapia.

La ruta hedgehog guía la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción de oncogén asociados a glioma (gli) y la inducción de los genes diana hedgehog (Hh), a través de la proteína transmembrana smoothened (smo). Tales factores aparecen como involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación celular de la gran mayoría (80-90%) de los cuadros de carcinoma de células basales cutáneas. El fármaco se une e inhibe la proteína smo, por lo que bloquea la señal de transducción hedgehog.

Los datos clínicos disponibles son muy limitados y metodológicamente no muy robustos. Los ofrecidos por el estudio pivotal (un estudio de fase 2) indican una tasa de respondedores del 48% (22% con respuesta completa) entre los pacientes con cáncer de células basales localmente avanzado, con una duración mediana de su respuesta de 9,5 meses. En el caso de los pacientes con cáncer metastásico, la tasa de respondedores fue del 33%, ninguno de ellos con respuesta completa, y una duración mediana de la respuesta de 7,6 meses. Los datos correspondientes al análisis intermedio de uno de los estudios que están actualmente en curso (STEVIE) están en línea con el mencionado nivel de respuesta.

Desde el punto de vista de la seguridad, el vismodegib produce frecuentes e importantes efectos adversos, a lo que hay que añadir un elevado potencial teratógeno. Prácticamente todos los pacientes experimentan algún eventos adverso, siendo los más comunes espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso, fatiga, náusea y diarrea o estreñimiento. Un 12% (3% con cáncer localmente avanzado y 16% con cáncer metastásico) de los pacientes que abandonaron el tratamiento fue por la aparición de eventos adversos y la mortalidad asociada a eventos adversos es del 3%.

Las tasas de respuesta pueden considerarse moderadamente satisfactorias, aunque la mayoría es de carácter parcial, con una duración de la respuesta que oscila entre 7 y 10 meses. Por otro lado, los datos relativos a la enfermedad metastásica están soportados solo por un pequeño grupo de pacientes (33 en el estudio pivotal y 31 en el STEVIE), algo que, aunque es razonable dado la excepcionalmente baja incidencia de casos metastásicos en el carcinoma de células basales cutáneas, limita la consistencia de los resultados. Este es uno de los motivos por los que la EMA ha decidido dar al medicamento una autorización condicional, no definitiva.

Por otro lado, deben destacarse las notables diferencias encontradas entre las variables, según fuesen valoradas por un comité independiente o por los investigadores. Así, la tasa de respondedores en los pacientes con cáncer metastásico fue del 30% (0% respuestas completas) para el comité independiente vs. 44% (0% completas), según los investigadores; asimismo, fueron del 43% (21% completas) vs. 60% (32% completas) en cáncer localmente avanzado. Estas diferencias no ayudan precisamente a establecer el verdadero papel del vismodegib en las formas no tratables quirúrgica o radiológicamente del carcinoma de células basales.

Asimismo, unas tasas de respuestas que oscilan entre el 33% y el 48%, mayoritariamente parciales y de duración limitada (7-10 meses), supone que sigue habiendo una mayoría de pacientes (52-67%) que no responden satisfactoriamente al vismodegib. Y debe tenerse en cuenta que aunque la definición de cáncer metastásico es clara, la de cáncer localmente avanzado no lo es en la misma medida. Algunos dermatólogos han sugerido que el uso del medicamento podría ser “desviado” a cualquier paciente con carcinoma de células basales que no acepte un tratamiento quirúrgico o de radioterapia, o con tumores múltiples, aunque no sea avanzado.

Con todo y con ello, no cabe duda de que el vismodegib supone una nueva opción terapéutica para cuadros realmente infrecuentes pero muy complicados, inabordables terapéuticamente mediante cirugía o radioterapia; asimismo, puede ser administrado por vía oral (aunque con limitaciones en su biodisponibilidad) y proporciona una vía farmacológica innovadora, que además es potencialmente útil en otras formas diversas de cáncer. Todo ello, no obstante, sin olvidar su notable potencial toxicológico y teratogénico.

BIBLIOGRAFÍA

 

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS EN LA UNIÓN EUROPEA (EMA) Y ESTADOS UNIDOS (FDA) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

1 O= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

2 La guanfacina es un agonista alfa-2A adrenérgico, originalmente utilizado como antihipertensivo aunque actualmente en desuso para esta indicación.

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS DOCE MESES
PAM	Principio activo	Medicamento®	INNOVACIÓN					Indicación principal	Laboratorio
			a	b	c	d	e
394	Vismodegib	Erivedge	⇑	⇑				Carcinoma de células basales	Roche
394	Metirapona	Metopirone	⇑	⇑				Diagnóstico y tratamiento del síndrome de Cushing	HRA Pharma
394	Oxihidróxido sucroférrico	Velphoro						Hiperfosfatemia asociada a insuficiencia renal	Vifor Frexenius
393	Siltuximab	Sylvant	⇑					Enfermedad de Castleman multicéntrica	Janssen Cilag
393	Idelalisib	Zydelig	⇑	⇑				Leucemia linfocítica crónica y linfoma folicular	Gilead
393	Alirocumab	Praluent						Hipercolesterolemia primaria	Sanofi Aventis
393	Trametinib	Mekinist	⇑					Melanoma avanzado	Novartis
392	Ibrutinib	Imbruvica	⇑	⇑	⇑	⇑		Linfoma de células del manto, leucemia linfática crónica y macroglobulinemia de Waldenström	Janssen Cilag
392	Ceftolozano/Tazobactam	Zerbaxa						Infecciones complicadas intraabdominales y del tracto urinario	Merck Sharp Dohme
392	Olaparib	Lynparza	⇑	⇑				Cáncer de ovario	AstraZeneca
392	Vortioxetina	Brintellix						Depresión	Lundkeck
391	Dalbavancina	Xydalba			⇑			Infecciones de piel y tejidos blandos	Angelini
391	Apremilast	Otezla		⇑	⇑			Psoriasis en placas; artritis psoriásica	Celgene
391	Safinamida	Xadago						Enfermedad de Parkinson	Zambón
391	Nivolumab	Opdivo	⇑	⇑	⇑			Melanoma avanzado y cáncer de pulmón	Bristol Myers Squibb
391	Pembrolizumab	Keytruda	⇑	⇑	⇑			Melanoma avanzado	Merck Sharp Dohme
390	Evolocumab	Repatha	⇑	⇑	⇑			Hipercolesterolemia primaria	Amgen
390	Dulaglutida	Trulicity						Diabetes mellitus tipo 2	Lilly
390	Ospemifeno	Senshio						Vulvovaginitis atrófica posmenopáusica	Shionogi
390	Nintedanib	Ofev	⇑	⇑				Fibrosis pulmonar idiopática	>Boehringer Ingelheim
389	Tedizolid	Sivextro				⇑		Infecciones de piel y tejidos blandos	Merck Sharp Dohme
389	Ramucirumab	Cyramza	⇑					Cáncer de estómago	Lilly
389	Obinutuzumab	Gazyvaro	⇑	⇑				Leucemia linfocítica crónica	Roche
388	Alogliptina	Vipidia						Diabetes mellitus tipo 2	Takeda
388	Secukinumab	Cosentyx	⇑	⇑				Psoriasis en placas	Novartis
388	Peginterferón beta-1a	Plegridy				⇑		Esclerosis múltiple	Biogen IDec
388	Umeclidinio, bromuro	Incruse						EPOC	Glaxo SmithKline
387	Ivermectina	Soolantra	⇑					Rosácea	Galderma
386	Vedolizumab	Entyvio	⇑	⇑				Colitis ulcerosa/enfermedad de Crohn	Takeda
386	Ivacaftor	Kalydeco	⇑	⇑				Fibrosis quística	Vertex
385	Macitentán	Opsumit						Hipertensión pulmonar	Actelion
385	Degarelix	Firmagon						Cáncer de próstata	Ferring

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular
y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética:

Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas. Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible aparición de aspectos desfavorables (efectos adversos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.). Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

– SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

– INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

– INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

 

– Evidencia clínica: mediante estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.

– Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

 

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR GRUPOS TERAPÉUTICOS
GRUPO TERAPéUTICO	Principio activo	Medicamento®	Laboratorio	PAM
A. Tracto alimentario y metabolismo	Alogliptina	Vipidia	Takeda	388
	Dulaglutida	Trulicity	Lilly	390
C. Aparato cardiovascular	Alirocumab	Praluent	Sanofi Aventis	393
	Evolocumab	Repatha	Amgen	390
	Macitentán	Opsumit	Actelion	385
D. Terapia dermatológica	Ivermectina	Soolantra	Galderma	387
G. Terapia genitourinaria	Ospemifeno	Senshio	Shionogi	390
J. Antiinfecciosos, uso sistémico	Ceftolozano/Tazobactam	Zerbaxa	Merck Sharp Dohme	392
	Dalbavancina	Xydalba	Angelini	391
	Tedizolid	Sivextro	Merck Sharp Dohme	389
L. Antineoplásicos y terapia inmunomoduladora	Apremilast	Otezla	Celgene	391
	Degarelix	Firmagon	Ferring	385
	Ibrutinib	Imbruvica	Janssen Cilag	392
	Idelalisib	Zydelig	Gilead	393
	Nintedanib	Ofev	Boehringer Ingerheim	390
	Nivolumab	Opdivo	Bristol Myers Squibb	391
	Obinutuzumab	Gazyvaro	Roche	389
	Olaparib	Lynparza	AstraZeneca	392
	Peginterferón beta-1a	Plegridy	Biogen Idec	388
	Pembrolizumab	Keytruda	Merck Sharp Dohme	391
	Ramucirumab	Cyramza	Lilly	389
	Secukinumab	Cosentyx	Novartis	388
	Siltuximab	Sylvant	Janssen Cilag	393
	Trametinib	Mekinist	Novartis	393
	Vedolizumab	Entyvio	Takeda	386
	Vismodegib	Erivedge	Roche	394
N. Sistema nervioso	Safinamida	Xadago	Zambón	391
	Vortioxetina	Brintellix	Lundbeck	392
R. Aparato respiratorio	Ivacaftor	Kalydeco	Vertex	386
	Umeclidinio, bromuro	Incruse	Glaxo SmithKline	388
V. Varios	Oxihidróxido sucroférrico	Velphoro	Vifor Frexenius	394

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR LABORATORIOS
Laboratorio	Principio activo	Medicamento	PAM
Actelion	Macitentán	Opsumit	385
Amgen	Evolocumab	Repatha	390
Angelini	Dalbavancina	Xydalba	391
AstraZeneca	Olaparib	Lynparza	392
Biogen Idec	Interferón beta-1a	Plegridy	388
Boehringer Ingelheim	Nintedanib	Ofev	390
Celgene	Apremilast	Otezla	391
Ferring	Degarelix	Firmagon	385
Galderma	Ivermectina	Soolantra	387
Gilead	Idelalisib	Zydelig	393
Glaxo Smtih Kline	Umeclidinio, bromuro	Incruse	388
Janssen Cilag	Ibrutinib	Imbruvica	392
	Siltuximab	Sylvant	393
Lilly	Dulaglutida	Trulicity	390
	Ramucirumab	Cyramza	389
Lundbeck	Vortioxetina	Brintellix	392
Merck Sharp Dohme	Ceftolozano/Tazobactam	Zerbaxa	392
	Pembrolizumab	Keytruda	391
	Tedizolid	Sivextro	389
Novartis	Secukinumab	Cosentyx	388
	Trametinib	Mekinist	393
Roche	Obinutuzumab	Gazyvaro	389
	Vismodegib	Erivedge	394
Sanofi Aventis	Alirocumab	Praluent	393
Shionogi	Ospemifeno	Senshio	390
Takeda	Alogliptina	Vipidia	388
	Vedolizumab	Entyvio	386
Vifor Frexenius	Oxihidróxido sucroférrico	Velphoro	394
Zambón	Safinamida	Xadago	391