Resumen

Las diferencias farmacocinéticas, pueden tener una enorme repercusión en la eficacia terapéutica de un medicamento y en el tiempo de permanencia en el organismo; por tanto la prescripción y dispensación de medicamentos en veterinaria requiere tener en cuenta todas estas variables y evitar en lo posible la extrapolación entre especies, por muy próximas que sean o por muy semejantes que parezcan, ya que, incluso la raza es un factor determinante en la variabilidad de respuesta farmacológica, pudiendo originar graves trastornos o efectos secundarios. Conocer las variaciones farmacocinéticas entre especies es fundamental para poder establecer los tiempos de espera en las especies productoras de alimentos. Cada fármaco (o medicamento) debería ser investigado especie por especie, incluso raza por raza, para garantizar la eficacia y seguridad en su uso, pero como esto es prácticamente imposible, la mejor manera de asegurar el bienestar animal y salvaguardar el medioambiente y los alimentos procedentes de animales tratados, es conocer, hasta donde sea posible, las características de cada individuo.

 

Introducción1

Con este título no pretendemos que el artículo sea una crítica social ni una reflexión mordaz sobre la política y los políticos, como hizo George Orwell con su novela Rebelión en la granja2, sino que, simplemente, intentaremos poner de manifiesto que, desde el punto de vista de la farmacología, concretamente desde la farmacocinética y la farmacodinamia, existen diferencias importantes entre las especies y razas animales que tienen consecuencias terapéuticas relevantes y que son objeto de atención por parte de la medicina veterinaria.

El vínculo humano-animal ha evolucionado y se ha diversificado a lo largo de los siglos. Los perros, gatos e incluso los caballos, han cumplido durante mucho tiempo el papel de compañero fiel. A finales del siglo XX, los animales que clásicamente eran considerados como mascotas, se vieron incrementados con especies muy distanciadas en la clasificación filogenética: reptiles, aves, roedores, peces, insectos, etc; por tanto, a diferencia de lo que sucede en la medicina humana, que se ocupa de una sola especie, en la medicina veterinaria son numerosas las especies que se deben tratar.

Debido a la naturaleza de la relación, el enfoque del tratamiento de un animal de compañía está, a menudo, estrechamente alineado con el que habría sido ofrecido a su dueño; pero el uso seguro y eficaz de medicamentos en los animales, con frecuencia, no se puede lograr mediante una simple transposición de conocimiento del mecanismo de acción del fármaco, o el comportamiento en el organismo de una especie a otra. El impacto de la variabilidad anatómica, fisiológica o patológica que se extiende por el reino animal, a menudo, puede alterar profundamente la respuesta al fármaco. Por ello, cuando nos planteamos establecer un tratamiento determinado con un régimen terapéutico concreto, o tenemos en consideración estas diferencias o estaremos abocados al fracaso. Como expresó el botánico sueco Dr. Carolus Linnaeus (s. XVIII), “los medicamentos de uso humano son utilizado para los animales sin saber si funcionan, lo cual es una barbarie devastadora”.

Antes de comenzar a detallar algunas de las principales diferencias entre especies, pondremos algunos ejemplos de las consecuencias de estas desigualdades, como es el que los agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2 carecen de eficacia sedante en los cerdos, el ibuprofeno tiene un índice terapéutico muy estrecho en perros, los salicilatos no deben utilizarse en gatos, las ivermectinas en ciertas razas de perros como el Collie, originan graves efectos secundarios, los tiobarbitúricos tienen una actividad muy marcada en galgos en comparación con otras razas de perros o el efecto estimulante a nivel del SNC de los analgésicos opioides en algunas especies (caballo, cerdo y gato).

Dada la amplia utilización de los antiinflamatorios no esteroideos, comenzaremos poniendo de manifiesto alguna de estas “particularidades”.

Después del descubrimiento del salicilato (a partir de la saligenina del sauce en 1830), Finlay Dun (1895) describió los efectos terapéuticos en el caballo y en el perro por su acción analgésica en las patologías articulares. En 1971 Vane descubre el principal mecanismo de acción de los AINEs por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y, en 1991, las dos isoformas COX-1 y COX-2.

En la medicina veterinaria se han seguido los pasos de la medicina humana y se incluyeron los inhibidores duales de COX y 5-lipoxigenasa y el grupo de fármacos preferentes/selectivos de la isoforma COX 2, los COXib. A medida que el uso de COXibs se generalizadó en perros, gatos y caballos, y debido a las diferencias entre especies, emergieron en medicina veterinaria efectos adversos en los sistemas gastrointestinales y renales, frente a los de tipo cardiovascular agudo en seres humanos, por la importancia de la COX-2 en el endotelio. Los efectos no deseados en veterinaria surgieron de las diferencias interespecificas, tanto en la potencia para inhibir las isoformas COX-1 y COX-2 como en la relación COX-1/COX-2. Un ejemplo es el carprofeno, que ha demostrado una mayor afinidad por la COX-2 en perro y gato, es COX no selectivo en el caballo, y COX-1 selectivo en el hombre.

Además de las diferencias farmacodinámicas señaladas, hay importantes diferencias farmacocinéticas. La mayoría de los AINE tiene alta unión a proteínas y bajos volúmenes de distribución, pero las disimilitudes más importantes, entre las especies, se encuentran en el aclaramiento y la semivida de eliminación. Por ejemplo, la fenilbutazona tiene una semivida de eliminación de 96 horas en el hombre, 60 h en vacuno, 18 h en ovejas, 16 h en cabras, 13 h en camellos, 5 h en caballos y perros, 3 h en ratas y 2 h en burros. El AAS (ácido acetil salicílico) en todas las especies, es desacetilado rápidamente a salicilato (9 minutos en el caballo), pero su semivida de eliminación oscila entre 22-45 horas en el gato, 8,6 h en perro, 5.9 h en cerdo, 3.0 h en el hombre, 1,0 h en caballo y 0,5 h en la vaca. El gato en el que la eliminación del salicilato es de orden cero, la semivida aumenta con la dosis, como consecuencia de la saturación de la eliminación.

Analizaremos algunas de las dificultades, por no decir imposibilidades, que surgen para conseguir una extrapolación de dosis segura.

Debemos tener en cuenta que cuando se habla de la dosis (o régimen de dosis) que debemos administrar de un fármaco, para una especie determinada, nos estamos refiriendo a aquella que, para una población estándar de animales, tiene unos efectos preventivos, diagnósticos, o terapéuticos determinados y una mínima parte de reacciones no deseadas. Esta población estándar, inicialmente, está compuesta por individuos “sanos”, es decir no se tienen en consideración patologías hepáticas, renales cardiacas, hemáticas (hipoproteinemias), etc que puedan modificar el paso del fármaco por el organismo. También, se consideran animales adultos (ni muy jóvenes ni muy viejos) y con unas condiciones de alimentación y medioambientales adecuadas.

De igual manera que no se puede hablar de enfermedades sino de enfermos, tampoco podemos hablar de dosis eficaces válidas para todos, pues aquella dosis válida para una población estándar, puede no ser la más adecuada para un individuo concreto, con unas particularidades que lo hacen único y que, por tanto, tendrían que tenerse en cuenta a la hora de establecer una pauta posológica específica para él. Estas particularidades pueden ser muy diversas y con un grado de incidencia sobre las modificaciones en la respuesta típica a ese fármaco, también muy variables. Así tenemos factores como la edad, sexo, estado fisio-patológico, administración de otros productos o fármacos de forma concomitante, etc que pueden alterar, notablemente, la respuesta esperada a ese fármaco para ese individuo. Su alícuota de responsabilidad sobre las variaciones de la respuesta farmacológica, podrá también variar entre individuos según el número de sucesos y la fuerza con que se presenten los mismos.

De los diferentes factores que pueden influir en las modificaciones de la respuesta terapéutica, vamos a hacer especial hincapié en aquellos que se refieren a las distintas especies o razas animales y no en los que se consideran intrínsecos al paciente, ya sean fisiológicos (edad, estado nutricional, sexo, gestación, lactación…), patológicos (nefropatías, hepatopatías, cardiopatías, procesos gastro-entéricos, pulmonares, endocrinos…) o individuales (ritmos circadianos, dieta, tipo de explotación …).

Cada individuo posee una dotación genética determinada que depende no solo del filum, género o especie a la que pertenece, sino que incluso la raza va a tener trascendencia en su proteómica o desarrollo enzimático para ser capaz de responder a la presencia de un fármaco en su organismo. Un individuo tendrá una dotación específica, que le hará distinto a los demás y que desde un punto de vista farmacodinámico y farmacocinético le proporcionará un comportamiento único. Por ejemplo, el CYP P450 2D15 y el CYP P450 1AZ explican el polimorfismo en perros beagle e identifican los subgrupos clasificados como metabolizadores lentos o pobres (PM) o metabolizadores rápidos o extensos (EM). El metabolismo más lento de tiobarbitúricos en galgos, en comparación con los perros de otras razas, se debe a la falta en los galgos (y razas afines), de una o más isoformas de P450, y a la menor expresión de CYP 2B11.

Otra variación importante farmacogenómica o proteómica, se han descrito para el transportador enzimas, P-glicoproteína (P-gp) o, en general, de mecanismos de expulsión celular por ABC (ATP-bindind cassette) en perros (especialmente, los de razas Collie) y ratones. La P-gp es un transportador de eflujo situado en el intestino, hígado, riñón y cerebro, cuya pérdida de función, conduce a un aumento de la penetración en el cerebro de ciertos fármacos. La ivermectina es el más estudiado en veterinaria.

Debemos considerar que la “creación” de ciertas razas por el hombre, ha provocado una selección artificial, dotándolas de unas características enzimáticas muy peculiares y que las hacen muy diferentes a las de la propia especie. Otro aspecto a tener en cuenta es que, en medicina veterinaria, las respuestas indeseadas no solo pueden presentarse en el animal que ha sido objeto de tratamiento, sino que pueden darse también en los individuos que consumen los productos que de él derivan (animales destinados a la producción de leche, huevos, carne,…) o, también, afectar al medio ambiente al liberarse por las excretas, o por aplicaciones de baños u otros métodos, productos que afectan al ecosistema, alterando cadenas tróficas o provocando la muerte o alteración de organismos o microorganismos.

Si bien las dianas farmacológicas de los fármacos utilizados en medicina veterinaria, son las mismas y por tanto los mecanismos de acción son iguales, en la mayoría de las especies, las diferencias en el número y localización de los receptores (o dianas farmacológicas en general) y las distintas concentraciones del fármaco alcanzadas en los lugares de acción como consecuencia de las variaciones farmacocinéticas, van a provocar que las respuestas farmacológicas puedan ser muy variables y por tanto el efecto terapéutico obtenido no sea el esperado.

El desafío de la medicina veterinaria no es solo el tipo de animales a tratar, incluyendo los animales de producción, compañía, trabajo, deporte, animales de laboratorio, invertebrados (abejas), … sino seleccionar para un fármaco o medicamento determinado, un régimen de dosis adecuado (incluyendo la propia dosis, los intervalos entre dosis, la duración del tratamiento y el modo de administración, entre otros).

La Lista de Vigilancia Mundial para la Diversidad de los Animales Domésticos [WWL-DAD: 3; (FAO 2000)] emitida por la FAO, ofrece inventarios de las especies y razas de los animales utilizados para la producción de alimentos. Hay más de 40 especies de ganado doméstico y, aproximadamente, se han identificado 6000 razas domésticas, de las cuales al menos 400 tienen relevancia económica, por la producción de carne, leche, huevos, etc.; o bien por ser animales de compañía.

Por tanto, el régimen de dosis va a depender de dos componentes: PK y PD

Donde, DE es la dosis eficaz necesaria, aclaramiento (clearance) es la capacidad de aclaramiento total del plasma, biodisponibilidad es el porcentaje de fármaco que alcanza el organismo tras su administración extravascular y CE es la concentración plasmática eficaz. El aclaramiento es un parámetro farmacocinético relacionado con la capacidad de eliminación del fármaco del organismo, mientras que la CE es un parámetro farmacodinámico relacionado con la potencia del fármaco. Por ello, la variabilidad puede tener su origen en la farmacocinética (AINEs o suxametonio) o en la farmacodinamia (agonistas α 2 adrenérgicos), o en ambas.

En la biodisponibilidad cobran importancia, en el caso de medicina veterinaria, las vías de administración, que no son de uso habitual en medicina humana. Los sistemas pour on o spot on, son administraciones tópicas, sobre la piel de los animales y su absorción transdermal las convierte de hecho en una administración sistémica y son muy utilizados en tratamientos antiparasitarios con endectocidas (ivermectina, doramectina, eprinomectina, moxidectina). En condiciones normales, los animales pueden lamerse así mismos o a otros, modificando el porcentaje y velocidad de absorción al pasar una parte más o menos importante al sistema digestivo. Así se explica la errática biodisponibilidad de estos tipos de administración (la dosis requerida de ivermectina, doramectina y moxidectina es 2,5 mayor que por vía subcutánea), y además, puede suponer un tratamiento “cruzado” para aquellos animales que no habían sido tratados y lamen a los que sí lo habían sido (pero con dosis bajas que pueden aumentar las resitencias o residuos en alimentos procedentes de los mismos). En las cabras, que es una especie que no se lame, la biodisponibilidad de la ivermectina pour on es baja (4 – 8%). Este hecho también sucede en animales de compañía como perros y gatos. La biodisponibilidad de la selamectina (tratamiento para las pulgas y las garrapatas) puede ser de un 4.4% en perros y de un 74% en gatos, debido a que los gatos durante el aseo se lamen y absorben vía oral el antiparasitario.

Las causas de diferencias inter-especies en la disposición de fármacos o farmcocinética (PK) son muy numerosas y reflejo de las diferencias anatomo-fisiológicas involucradas en el comportamiento del fármaco en el organismo (absorción, distribución metabolismo y excreción).

En mamíferos se puede, a su vez, distinguir entre las especies denominadas “clásicas” (rumiantes — vacuno, ovino, caprino—, equinos, cerdos, perros y gatos) y los pequeños mamíferos de reciente aparición como mascotas. Las diferencias con aves, peces o reptiles son tan amplias que no serán objeto de comentario en este artículo

Absorción: Diferencias digestivas

Los fenómenos de absorción tienen sus mayores diferencias en la administración oral, ya que las administraciones parenterales presentan menores variaciones entre las especies. A grandes rasgos, en los mamíferos, se pueden distinguir tres modelos digestivos: omnívoros (cerdo), carnívoros (perro y gato) y herbívoros monogástricos (équidos) y policavitarios (rumiantes).

Los omnívoros, básicamente, presenta una estructura semejante a la del hombre y por tanto las diferencias son escasas con respecto a los mismos. En general, tanto el intestino grueso como el estómago son grandes. Parte del estómago es no secretor, de modo que los microorganismos pueden comenzar el proceso de fermentación antes de que empiece la digestión péptica.

Los carnívoros tienen un aparato gastrointestinal corto, de tránsito rápido (6 h) con pH gástrico muy bajo (1-3) y fermentación escasa. La absorción de fármacos tiene lugar principalmente en el tracto anterior, gracias a la gran diferencia de pH con el plasma. El efecto de primer paso tiene suma importancia, pero a su vez presenta grandes variaciones entre perro y gato por las diferencias de metabolismo hepático.

Los herbívoros monogástricos se caracterizan por tener un gran desarrollo de la última porción intestinal (ciego y colon), frente a los policavitarios que tienen más desarrollado la porción inicial (complejo rumino reticular y omaso). En ellos tienen lugar procesos de fermentación propios, a veces inducidos por una población microbiana especializada. La variabilidad de su pH gástrico (1-7) y la lentitud del tránsito (30 h) hacen que la absorción de fármacos desde su aparato digestivo sea altamente dependiente de la ingestión de alimentos. Además, la microbiota existente en el ciego (monogástricos) o complejo rumino-reticular (policavitarios) es capaz de producir reacciones metabólicas sobre los fármacos, inexistentes en otras especies.

La estructura del esófago, también, presenta diferencias con consecuencias terapéuticas, ya que su musculatura es estriada en peces, lisa en aves y variable en mamíferos. En el perro es estriada, al igual que en las ovejas y las vacas, mientras que en el gato es lisa (por ello es propenso a retener cuerpos extraños, incluidas tabletas o pastillas). Los caballos son propensos a ahogarse, debido a que el esófago se bloquea en su segmento distal, donde hay musculatura lisa y por este hecho la oxitocina se ha recomendado en casos de asfixia, para relajar la porción distal del mismo.

El factor fisiológico más importante que controla la tasa de acceso de un medicamento a su lugar de absorción, en la parte proximal del intestino, es el estómago, que en especies monogástricas, juega un papel significativo en la desintegración y disolución de formulaciones de fármacos y el vaciado gástrico, junto con la actuación del píloro como puerta de tamizado, que conduce al duodeno.

En los rumiantes, el abomaso sería el equivalente al estómago de los monogástricos, con un pH =3, pero previamente se encuentra el complejo retículo-rumen (CRR), que tiene una profunda influencia en el destino de todos los fármacos, debido a su gran capacidad (≅225 litros en bovinos adultos), ya que produce una dilución y afecta al tiempo de residencia de los fármacos administrados por vía oral. Además, la microbiota del rumen puede inactivarlos por reacciones metabólicas o químicas. La pared del rumen es queratinizada y no está preparada para absorber medicamentos a excepción de algunos ácidos débiles, tales como sulfonamidas y ácido salicílico. En cambio, el contenido del CRR es muy grande y de carácter ácido (pH de 5.5 a 6.5), pudiendo ser un compartimiento de captura (atrapamiento) para las bases débiles, aunque puede ser tamponado por la saliva (pH 8,4,). Teniendo en cuenta que en la vaca se producen entre 90-190 litros/día, también es factible que se establezcan circuitos sangre-saliva-CRR-sangre y que se prolongue el tiempo de permanencia de los fármacos.

Al igual que en monogástricos, el sitio principal de absorción del fármaco en los rumiantes es la parte proximal del intestino, pero requiere el tránsito del fármaco desde el rumen-retículo, a través del omaso, del abomaso y del píloro. El orificio retículo-omasal (ROO), situado entre el retículo-rumen y el omaso, tiene una función de tamizado que podría ser considerado como el “píloro” del retículo-rumen. Sólo permite el paso de partículas pequeñas y densas en solución.

Cuando un fármaco se libera de su forma farmacéutica puede estar o bien en solución en la fase líquida del contenido ruminal o bien unido a los contenidos ruminales como la celulosa. En el primer caso el tránsito de la fase líquida ruminal necesita unas 6-15 h para llegar a duodeno, mientras que si está adsorbida a la celulosa, hasta que ésta no se degrade, no liberará el fármaco, pudiendo permanecer días.

Por otro lado, se ha demostrado mediante la utilización de preparaciones de rumen aislado, que muchos fármacos atraviesan el epitelio ruminal mediante difusión pasiva (salicilatos, sulfamidas, pentobarbital, quinina, tiabendazol,…), y que desde la sangre pueden llegar al rumen (efedrina, anfetamina, levamisol, salicilatos,…), lo que demuestra que las sustancias atraviesan el epitelio por difusión pasiva tanto en un sentido como en otro.

Otra estructura que condiciona la disposición y absorción de fármacos es la gotera reticular (GR), que está formada por pliegues musculares, capaces de formar un canal cerrado que se extiende desde el cardias al abomaso. El cierre de la GR se produce por reflejo en animales pre-rumiantes en respuesta a diferentes estímulos incluyendo la succión, lo que permite que la ingesta (leche o fármacos en solución) accedan directamente al abomaso y evite el CRR. En los adultos, el reflejo de cierre de la GR, no es tan intenso, pero puede ser facilitada por algunas prácticas como el denominado yarding o ayuno en pequeños rumiantes. Con un ayuno de 12-24 h (con acceso a agua) si la administración del fármaco se hace con pistola oral se ha demostrado que estimula la derivación RR en, aproximadamente, el 35%. Esta técnica se ha propuesto para mejorar la eficacia de los antihelmínticos.

En el duodeno, la única diferencia entre los rumiantes y los monogástricos, aparece en el pH del contenido duodenal que permanece bajo durante más tiempo, con lo que se favorece, también, la absorción de fármacos ácidos.

Los équidos, concretamente los caballos, son una especie herbívora monogástrica que, en condiciones naturales, se alimenta de forma continua. A diferencia de otras especies monogástricas, una gran extensión de la pared del estómago del caballo está cubierta con un epitelio escamoso estratificado. Aunque el pH medio del contenido gástrico (pH=5,5) es mayor que en el cerdo y en el perro, sus valores pueden variar ampliamente (1,13-6,8). Una importante fracción de la dosis oral de un fármaco puede ser adsorbida a los contenidos (celulosa) y transportada hasta el intestino grueso para su absorción. Este hecho puede ocurrir con los AINEs administrados oralmente, como la fenilbutazona, flunixin meglumine y ácido meclofenámico que se transportan al colon o al ciego, donde la digestión de la celulosa se lleva a cabo, liberando el fármaco adsorbido; así se explica la profunda influencia de la dieta y el esquema de administración del fármaco en relación con la alimentación sobre la biodisponibilidad (velocidad y grado de absorción). De esta manera, también, se pueden justificar los efectos secundarios locales de los AINE en el tracto digestivo en caballos, como la aparición de erosiones o úlceras en la porción distal (colon) en lugar de, o además de, en el estómago como en otras especies monogástricos.

El caballo (que carece de vesícula biliar) y el conejo son fermentadores del intestino grueso, y el ciego y el colon son los principales sitios de digestión microbiana de alimentos para estas especies. Este hecho hace que los caballos y conejos sean particularmente susceptibles a la enterocolitis inducida por antimicrobianos, secundaria a la alteración de la microbiota, que conducen a un crecimiento excesivo de microorganismos patógenos no sensibles a esos antimicrobianos, tales como clostridium ssp en caballos o C. spiriforme en el conejo, causando enterotoxemias y muerte. Por esta razón, los antibióticos administrados por vía oral y que tienen una pobre biodisponibilidad y también son excretados ampliamente en la bilis (por ejemplo, oxitetraciclina) o por eflujo de los enterocitos (doxiciclina), después de la administración parenteral no deben utilizarse o se deben utilizar con precaución en los caballos y conejos. La lincomicina y la clindamicina en los caballos y las penicilinas (amoxicilina, ampicilina) y algunas cefalosporinas (ceftiofur) en conejos, independientemente de la vía de administración, provocan enterocolitis y deben evitarse en estos fermentadores de intestino grueso.

En el ciego no se absorbe H20 en cantidad apreciable, ya que para que se produzca el vaciamiento del mismo se requiere que sea muy fluida la consistencia del contenido cecal. El paso de fármacos a través de las membranas del ciego del caballo, se puede efectuar por difusión simple, difusión facilitada, transporte activo y pinocitosis, aunque por las características fisiológicas, anteriormente mencionadas, los fármacos hidrosolubles se absorberán con dificultad, a diferencia de los que tengan una buena liposolubilidad; si bien hay que tener en cuenta la baja relación entre el volumen/área de superficie de contacto, para llevar a cabo el proceso de absorción.

Por si estas particularidades no fueran suficientes para establecer las marcadas diferencias interespecies, aún queda el comportamiento coprofágico de caballos, cerdos y perros, ya sea de forma regular u ocasional. Por el contrario, otras especies, incluyendo las cabras, al menos, en un sistema de pastoreo no confinado, casi siempre rechazan cualquier planta contaminada con el olor de su orina o sus heces o bien las de otras cabras. La coprofagia puede dar lugar a la transferencia de fármacos (o sus metabolitos) entre los animales (allocoprofagia) o el reciclaje de medicamentos cuando el animal ingiere sus propias heces (autocoprofagia). Esto es causa de problemas en caballos que ingieren heces u orina que contengan antimicrobianos o ser causa también de falsos positivos en doping, como sucede con el flunixin meglumine, el naproxeno y el ácido meclofenámico, entre otros, por contaminación cruzada de las camas (pajas contaminadas por la orina).

Lo mismo ocurre en los conejos ya que que producen dos tipos de heces: las heces blandas, también llamadas cecótrofos, que son ricas en proteínas, vitaminas, etc., y las heces duras regulares. Al volver a ingerir los cecótrofos directamente del ano, el conejo tiene una segunda oportunidad de beneficiarse de las sustancias nutrientes valiosas, pero también puede ingerir medicamentos o metabolitos presentes en los mismos.

Pequeños mamíferos

En esta denominación se incluyen órdenes con ciertas similitudes pero con características anatómicas y filogenéticas distintas: lagomorfos como el conejo (duplicidentados), roedores como rata, ratón, hámster, ardilla, cobaya, jerbo ardilla listada, ratón chino, hámster ruso, chinchilla… (simplicidentados) y carnívoros e insectívoros como hurón, marmota, mofeta, erizo, etc.

Existen una serie de particularidades que, pese a tener una menor influencia en lo que a la terapéutica se refiere, es conveniente conocer:

Algunos de ellos tienen dientes de crecimiento continuo, mecanismo renal de conservación de agua, practican la coprofagia y sufren períodos de hibernación/estivación, entre otros.

En relación al aparato digestivo, pueden presentar abazones, o dilataciones de la cavidad bucal donde almacenan restos de alimentos. Estas dilataciones, que no están presentes en todos ellos, son origen de problemas si se les dan comprimidos recubiertos o cápsulas, ya que los depositan en ellos y no los ingieren o lo hacen en momentos inadecuados o varios a la vez. El contenido estomacal es muy ácido de 1,5 a 2 de pH por lo que pueden producirse fenómenos de atrapamiento iónico o ataques ácidos, que alterarían los siguientes procesos cinéticos. A diferencia de lo que sucede en otras especies animales, la mayoría de la flora digestiva es Gram positiva. Por último, el ciego es un órgano fundamental (sobre todo en conejos), como demuestra el hecho de que es entre 6 y 12 veces más voluminoso que el estómago, pudiendo alcanzar el 33% del total del aparato digestivo, a diferencia de los suidos 6%, rumiantes 3% y perro 1%. Tiene, como en el caso de los caballos, una acción principalmente fermentativa. Existe un pH entre 5,5-6,4 necesario para las fermentaciones, mantenido por la gran producción de ácidos orgánicos. Las secreciones cecales se producen en el apéndice vermiforme y tienen un pH entre 7,8-8,0; influyendo notablemente los cambios de pH sobre el grado de ionización de los metabolitos.

Desde el punto de vista metabólico, se debe tener en consideración el elevado metabolismo basal de los roedores y en general de los pequeños mamíferos, en comparación con los de mayor tamaño. En efecto, su capacidad para asimilar y eliminar los fármacos es ciertamente más eficaz; por tanto, las dosis a administrar, comparativamente, serán mucho mayores, al igual que la frecuencia de administración.

Distribución: agua/grasa, unión a proteínas y barreras especiales

Las distintas especies animales presentan proporciones variables de los componentes de su economía corporal. Dentro de estas variaciones hay algunas que repercuten de forma decisiva en la distribución de los fármacos y han de ser consideradas en la terapéutica.

En primer lugar hay que contemplar los grandes volúmenes del aparato digestivo de los herbívoros (ya sean monogástricos o policavitarios) como potenciales compartimentos acuosos de distribución, no sólo por el volumen de agua que contienen (15% del peso corporal en bóvidos, frente a un 4% en el hombre), sino por la capacidad de “atrapar iones” en los mismos, gracias a los valores del pH de su contenido. Estos fenómenos pueden alterar el comportamiento de un fármaco administrado por cualquier vía. Tampoco debemos olvidar que los porcentajes de agua/grasa corporal, también varían con la edad de los individuos.

Hay que contemplar que algunas especies animales (cerdos) o algunos individuos concretos criados con fines específicos (corderos y novillos de engorde) tienen un porcentaje de grasa superior al de otros individuos y el tejido adiposo puede suponer un compartimento farmacológico de acumulación para los fármacos de carácter altamente liposoluble.

Dentro de los procesos de distribución plasmática, hay que resaltar las variaciones encontradas entre especies en cuanto al porcentaje de unión de los fármacos a las proteínas transportadoras. Se han apuntado diferencias en la concentración, composición y conformación espacial de estas proteínas (principalmente en la albúmina) entre las distintas especies de mamíferos domésticos. Si bien las variaciones, para un mismo fármaco, no suelen cambiar radicalmente el porcentaje de unión; no es menos cierto que pequeños cambios en estos porcentajes (principalmente en fármacos de fijación elevada) puedan originar cambios significativos en su distribución y las consecuencias que ello acarrea.

Existen otros aspectos diferenciales importantes que afectan a la formación de ciclos enterohepáticos, salivares, comportamiento cecotrófico, o al paso de fármacos a través de barreras especiales como hematoencefálica, la mamaria, o los distintos tipos de placentas que, como consecuencia final, modifican la distribución de las sustancias en el organismo. La barrera placentaria es la que puede presentar mayores diferencias entre los mamíferos. Gran número de fármacos atraviesan la placenta y alcanzan al embrión/feto, siendo por este motivo cuestionable la aplicación del término “barrera placentaria” tomado en el sentido de “protección” del individuo que se está gestando.

Las placentas se caracterizan por la existencia de seis estratos tisulares, de los cuales tres pertenecen a la madre (endotelio vascular, tejido conjuntivo y epitelio uterino) y los otros tres a la placenta fetal (epitelio coriónico, tejido conjuntivo y endotelio vascular). El mayor o menor grado de desarrollo de las mismas condicionará, notablemente, el paso de los fármacos a su través y consecuentemente, los fenómenos de distribución.

En placentación Epitelio-coriónica (la más simple o rudimentaria), el corion fetal está en contacto con el epitelio de la mucosa uterina, por lo cual el intercambio de sustancias se realiza con dificultad. Presentan este tipo de placenta, la yegua y cerda.

En la Sindesmo-coriónica, no existe epitelio uterino quedando en contacto el epitelio coriónico con el tejido conjuntivo fetal. Este tipo de placenta puede ser atravesado por mayor número de sustancias y es característica de rumiantes (oveja, cabra y vaca).

En la Endotelio-coriónica entran en contacto el corion fetal con el endotelio vascular materno que facilita el intercambio de diferentes moléculas, incluso de anticuerpos (perra y gata).

En la Hemo-coriónica el corion fetal se pone contacto directamente con la sangre materna, siendo atravesada por una gran cantidad de sustancias (primates, roedores y seres humanos).

Existe un quinto tipo, Hemo-endotelial, que aparece específicamente en algunas zonas de la placenta de los roedores y que pone en contacto el endotelio fetal con la sangre materna.

Eliminación

Considerando la eliminación como el proceso que más repercusión tiene sobre la cinética de los fármacos, ya que se trata de la capacidad del organismo para metabolizar y excretar los fármacos, y dado que son muchos los procesos implicados, posiblemente, sea donde mayores diferencias se pueden producir entre las distintas especies objeto de atención en la terapéutica veterinaria.

Además, estás diferencias se producen entre especies o razas muy próximas entre sí, por ejemplo, entre los caballos (Equus caballus) y asnos (Equus asinus), el aclarameinto plasmático de la fenilbutazona (PBZ), es aproximadamente 10 veces mayor en los burros que en caballos. Por lo tanto, para lograr la misma exposición PBZ en las dos especies, la dosis debe ser de 10 veces mayor en los burros. Esta diferencia de aclaramiento (mayor en burros) se produce para varios antibióticos, incluyendo la bencilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, y oxitetraciclina, pero no para los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina).

Lo mismo sucede entre rumiantes, una predicción de biotransformación en el ganado ovino a partir de datos de vacuno no es válida, y las cabras tienen, generalmente, un metabolismo más activo que las anteriores especies La misma conclusión se extrae en algunas aves, haciendo prácticamente imposible una comparación entre ellas y las aves de corral.

Metabolismo

En medicina veterinaria, hay dos motivos principales para estudiar el metabolismo de fármacos en las diferentes especies animales. Uno es explicar las diferencias en el efecto de los fármacos, incluyendo la seguridad y el segundo, es la necesidad de identificar y describir la depleción de residuos en los tejidos de los animales productores de alimentos.

Están descritas diferencias cuantitativas en la Fase I y diferencias cualitativas en el metabolismo de la Fase II, que se conocen desde hace décadas. Ejemplos de ello son la escasa capacidad del gato para llevar a cabo la glucuronidación, la deficiencia de los perros para las reacciones de acetilación (acetil-transferasas) y el bajo nivel de la conjugación con sulfato en los cerdos. En general, podemos decir, que tienen una menor eliminación los carnívoros que los herbívoros, ocupando los omnívoros una posición intermedia.

El grupo del citocromo P450 (CYP450) representa una gran superfamilia de oxigenasas, que son considerados como los enzimas metabólicos más importantes para xenobióticos. Cabe destacar que un enzima CYP concreto, sólo puede encontrarse en una especie debido a que una secuencia de aminoácidos dada sólo se puede derivar de una especie. Por ejemplo, el CYP3A4 se puede encontrar solamente en los seres humanos, mientras que el ortólogo (comparable) enzima en el perro es CYP3A12. Este sistema de nomenclatura basado en la homología de secuencias ofrece la ventaja de ser inequívoco, pero puede dificultar la presentación de inter-variabilidad en el metabolismo de fármacos; de hecho, incluso si las familias de CYP comparten la secuencia de propiedades generales, existen diferencias considerables dentro de una familia dada en términos de especificidad de sustrato y de la regulación del enzima (inducción, inhibición). Por lo tanto, es posible identificar dos enzimas (ortologas) CYP muy similares en dos especies domésticas diferentes (en términos de secuencia de aminoácidos) pero tener muy diferentes especificidades (biotransformación) de sustrato. A la inversa, un fármaco (sustrato) puede ser metabolizado in vivo por dos o más enzimas CYP no relacionados (familias diferentes) que conducen a una multiplicidad de combinaciones de sustrato/enzima. Esto hace muy difícil la extrapolación entre especies de la especificidad CYP450. En este sentido la comparación de las homologías de ADNc muestra una homología particularmente alta entre los enzimas CYP3A humanos y de cerdos; sin embargo, la respuesta a inductores químicos varía. La rifampicina es un inductor del factor nuclear PXR en hepatocitos humanos y de cerdos, mientras que la dexametasona, que es también inductor en el hombre falla en inducir testosterona 6βb-hidroxilación y midazolam-4-hidroxilación en hepatocitos de cerdo.

Una complicación adicional es que algunos CYP están sujetos a una considerable variabilidad intra-específica como resultado de los factores ambientales y genéticos. El polimorfismo dentro de una especie determinada es un desafío para la definición de directrices generales para una especie. Un cambio de un único aminoácido resultante de un solo cambio de nucleótido puede modificar, notablemente, las propiedades funcionales de la enzima (expresión y especificidad de sustrato). Aunque se conoce que pueden existir estos tipos de polimorfismos en todas las especies animales, todavía no se han investigado en detalle. Se citan diferencias en ciertas razas de perros. En beagles se ha demostrado que tienen una actividad propofol hidroxilasa, significativamente, mayor que los galgos, debido a una alta actividad CYP2B11. Los galgos también tienen un metabolismo mucho más lento para la antipirina que los beagles, resultando una semivida, significativamente, más larga (galgo 1,09 h, beagle 0,55 h). Incluso dentro de una raza, como el beagle, existen diferentes subpoblaciones. Por ejemplo, para el celecoxib, aproximadamente, el 45% de los animales son metabolizadores, mientras que el 55% restante lo metaboliza muy lentamente y de forma incompleta. Estas diferencias pueden estar relacionadas con los polimorfismos en el CYP2D15, pero no se sabe a ciencia cierta.

En el metabolismo de Fase II las principales diferencias entre especies son cualitativas, explicándose por factores genéticos. La glucuronidación representa una de las reacciones primordiales de la Fase II en el metabolismo de fármacos. Los conejos, cerdos y caballos, muestran la máxima capacidad de glucuronidacion hacia sustratos fenólicos, mientras que los pollos de engorde y vacuno manifiestan una tasa, relativamente, baja de conjugación. Los gatos (y otros felinos) son muy sensibles a los compuestos fenólicos, así como algunos fármacos tales como acetaminofeno (paracetamol), por su deficiente glucoronidación. Esto es debido a una mutación en la UDPT (uridina-difosfato-glucuronosil transferasa) del gen 1A6, dando como resultado la expresión de un pseudoenzima, es decir, una proteína no funcional.

También existen diferencias en la capacidad de acetilación. Se describen dos familias de N-acetil-transferasas (NAT): NAT1 y NAT2. Los conejos y cerdos tienen una alta capacidad de acetilación, mientras que los pollos y los caballos son acetiladores pobres. Los perros y otros cánidos no expresan funcionalmente ni NAT-1, ni NAT-2, (que son esenciales para la excreción de sulfonamidas), mientras que en los gatos, sólo se expresa NAT1 y en el hombre y el conejo la actividad NAT se somete a polimorfismo genético con fenotipos acetiladores “bajos o pobres” y “altos”.

Excreción renal

La función renal no presenta grandes diferencias anatómicas ni fisiológicas entre las especies de mamíferos, excepto en la capacidad de concentración de orina, que está relacionada con el desarrollo de la médula renal. El porcentaje de nefronas que tienen asas de Henle largas (nefronas yuxtamedulares) varía de una especie animal a otra entre el 3% del cerdo y el 100% del gato. La diferencia fundamental se encuentra en que las nefronas yuxtaglomerulares tienen mayor participación en el mantenimiento del gradiente osmótico en las diferentes zonas de la médula. Por ello, la capacidad de concentración es baja en los cerdos (proporción orina: plasma 3:1) y relativamente alta en los gatos (proporción orina: plasma 10:1), lo que conlleva el hecho de que el gato sea una especie propensa a formar cálculos urinarios de oxalato cálcico. No se sabe si esta capacidad de dilución tiene consecuencias sobre la eficacia de los antibióticos en el tratamiento de la cistitis.

Las diferencias de pH urinario son evidentes entre las especies. El pH de la orina se determina principalmente por la composición de la dieta, con orina alcalina, generalmente, en especies herbívoras y pH urinario ácido en los carnívoros. En los caballos, la variabilidad entre animales puede ser muy grande (pH 5-9) con distribución bimodal en la población. Esta diferencia cobra especial relevancia en la excreción de fármacos a través de filtración y/o reabsorción tubular, por ser pH-dependiente, como las sulfamidas y las fluoroquinolonas, que presentan semividas de eliminación muy variables. (marbofloxacina: ovejas 2 h, vacas 5 h, caballos 5-7 h, cabras 7, cerdos 8,2 h, burros 8,9 h, gatos 10 h y perros 10-12 h).

Excreción biliar

El hígado, además de ser un órgano fundamental en el metabolismo, es una importante vía de excreción de fármacos, que se ve favorecida por la doble irrigación venosa y arterial. Aproximadamente, un 5% de la dosis de la gran mayoría de los fármacos, se excreta por bilis, bien mediante un proceso de difusión pasiva o mediante procesos activos. En todas las especies domésticas, es la principal vía de excreción de los metabolitos glucuroconjugados y de los fármacos de elevado peso molecular (Pm >300 D). Las sustancias (fármacos, metabolitos o conjugados) con Pm> 600 se eliminan, normalmente, por la bilis por transporte activo. Para las sustancias que tienen entre 300-800 de Pm, la vía preferente de eliminación puede mostrar grandes diferencias interespecies, ya que hay excretadores biliares pobres (conejos, cobayas y hombre), buenos excretadores biliares (ratas, pollos y perros) y especies intermedias (gatos, ovejas y caballos). La clasificación como excretadores biliares pobres o buenos no está relacionado con la tasa de flujo de la bilis, que es muy alta en conejo (90 ml/min/kg), y es considerado pobre excretor biliar, y mucho menor en perro (4-10 ml/min/kg), considerado buen excretor biliar.

Existen pequeñas variaciones en cuanto al pH de la bilis y en cuanto a su mecanismo de secreción entre las distintas especies domésticas. Así, los animales que poseen vesícula biliar secretan la bilis en forma de pulsos y los que carecen de ella (caballo) de forma continua.

Excreción mamaria

Es especialmente importante en las especies productoras como la vaca, la oveja o la cabra. El paso de fármacos de la sangre a la leche se admite que funciona como un mecanismo de difusión pasiva no iónica, influido por varios factores: formulación del fármaco (ingrediente activo y vehículo), tratamiento (dosis, duración del tratamiento, vía de administración) y especie animal.

La excreción de fármacos por la glándula mamaria tiene una doble importancia, ya que permite el acceso de fármacos administrados por vías extramamarias a la glándula cuando existen problemas de mastitis y por el acúmulo de fármacos en la leche que puede dedicarse al consumo de las crías o comercializarse para consumo humano.

Para evaluar la excreción de los fármacos por la glándula mamaria se calcula habitualmente: la relación concentración en leche/concentración en plasma. Las diferencias en la excreción, por especies, se deben a la diferente composición de la leche y las características anatómicas de las glándulas mamarias. Las vacas tienen 2 mamas con 4 glándulas y 4 pezones funcionales, mientras que las ovejas y las cabras sólo tienen 2 glándulas, cada con un conducto galactóforo y un pezón. Las yeguas tienen dos conductos galactóforos por pezón y cada conducto corresponde a un área secretora independiente. El grado de producción láctea y las características del fármaco en cuanto a liposolubilidad/hidrosolubilidad y pKa, condicionarán notablemente su influencia como vía de excreción de fármacos.

Conclusiones

Las diferencias farmacocinéticas, pueden tener una enorme repercusión en la eficacia terapéutica de un medicamento y en el tiempo de permanencia en el organismo; por tanto la prescripción y dispensación de medicamentos en veterinaria requiere tener en cuenta todas estas variables y evitar en lo posible la extrapolación entre especies, por muy próximas que sean o por muy semejantes que parezcan, ya que, incluso la raza es un factor determinante en la variabilidad de respuesta farmacológica, pudiendo originar graves trastornos o efectos secundarios. Sirva de ejemplo en la práctica clínica, la intoxicación fatal con resultado de muerte en muchos casos, que puede producirse en caballos expuestos a monensina, un coccidiostático utilizado en las aves de corral. La razón probablemente sea la alta susceptibilidad en los caballos como consecuencia de su relativa incapacidad para desmetilar compuestos que no son sustratos de CYP2D, pero el propietario del caballo seguro que no va a “entender” estas explicaciones.

No solo la aparición de reacciones adversas en el animal tratado son relevantes sino que conocer las variaciones farmacocinéticas entre especies es fundamental para poder establecer los tiempos de espera en las especies productoras de alimentos. El establecimiento de los tiempos de espera, por parte del veterinario, cuando se administra un medicamento en una especie para la que no estaba previsto (procedimiento en cascada o prescripción excepcional) o la modificación de la vía de administración o del régimen posológico, puede tener graves consecuencias por la presencia de residuos en los alimentos procedentes de esos animales, con repercusiones para la salud pública y consecuencias judiciales. Cada fármaco (o medicamento) debería ser investigado especie por especie incluso raza por raza, para garantizar la eficacia y seguridad en su uso, pero como esto es, prácticamente, imposible, la mejor manera de asegurar el bienestar animal y salvaguardar el medioambiente y los alimentos procedentes de animales tratados, es conocer, hasta donde sea posible, las características de cada “individuo” o “paciente”.

Por tanto como decíamos al principio del artículo, todos los animales son iguales, pero algunos son más iguales que otros, y solo desde el conocimiento y la formación continua, podemos establecer el grado de semejanza (o no) entre ellos.

bibliografía