Resumen

El alirocumab es un anticuerpo monoclonal con propiedades hipolipemiantes, que actúa uniéndose a la proteína PCSK9, provocando una reducción de la degradación intracelular de los receptores de LDL-colesterol y, en consecuencia, una reducción de los niveles de LDL-colesterol (cLDL) en sangre. Ha sido autorizado para el trata de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta en combinación con una estatina o una estatina con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar sus objetivos de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina; también está indicado en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a las estatinas, o en los que se contraindique el uso de una estatina. Está estrechamente relacionado biológica y farmacológicamente con evolocumab, pero sin aportar ningún aspecto innovador con respecto a éste. Su uso está restringido fundamentalmente como tratamiento de segunda línea para pacientes con hipercolesterolemia primaria familiar o no que no esté adecuadamente controlada con dosis máximas de estatinas – o que no las toleren o estén contraindicadas – o con otros agentes hipolipemiantes de primera elección.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los lípidos son sustancias que nuestro organismo utiliza como almacén de energía y que desempeñan importantes funciones (formación de las membranas celulares, modificación de proteínas, producción de hormonas, etc.). Por su carácter liposoluble, estas moléculas precisan, para su transporte en el medio acuoso que constituye el plasma, de un vehículo adecuado. Colesterol, triglicéridos y fosfolípidos se transportan en el plasma formando macrocomplejos en los que las moléculas más hidrófobas se disponen en el centro y se recubren de otras hidrófilas, como fosfolípidos y apolipoproteína. Estos macrocomplejos son lo que conocemos como lipoproteínas (Figura 1), entre las que se diferencian varios tipos (de baja densidad –LDL–, de alta densidad –HDL–, etc.) en función de la composición del núcleo lipófilo y el tipo de apoproteínas que presentan (algunas de las cuales constituyen la tarjeta de presentación de las lipoproteínas a su receptor). Los niveles plasmáticos de lipoproteínas reflejaran por tanto los de los lípidos que contienen (Cuéllar, 2016).

Las dislipemias son alteraciones del metabolismo lipídico que conducen a desviaciones de los valores normales de las lipoproteínas o los lípidos en el organismo. Se denominan primarias cuando se deben a una alteración genética o a una dieta inadecuada, y secundarias cuando están relacionadas con patologías que alteran el metabolismo lipídico, como son la diabetes mellitus, trastornos renales, hipotiroidismo o la administración de algunos medicamentos (p. ej., los inhibidores de la proteasa, la ciclosporina o las tiazidas).

El incremento de los niveles de colesterol unido a LDL (cLDL) y la disminución de los de colesterol unido a HDL (cHDL) constituyen, junto con la hipertensión y el tabaquismo, los principales factores de riesgo modificables para la aterosclerosis, una enfermedad sistémica que afecta a las arterias alterándolas progresivamente y formando placas esclerosadas que llegan a reducir la luz vascular (estenosis), conduciendo a situaciones con mayor o menor grado de isquemia del área afectada, y cuya rotura puede desencadenar la activación plaquetaria, dando lugar a trombosis o embolia, que pueden causar un infarto o un accidente cerebrovascular.

Las dislipemias han sido objeto de distintos sistemas de clasificación. La de Fredrickson (Tabla 1) es la más útil en cuanto a terapéutica, pero debemos saber que en cada uno de los tipos se pueden encontrar distintas enfermedades (primarias o secundarias a otras patologías) que pueden dar lugar a la alteración de los niveles de un tipo de lipoproteína. La reducción del cLDL y los triglicéridos retrasa la progresión e incluso puede reducir la placa de ateroma. Todos los datos disponibles indican que el control de las dislipemias es esencial en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares.

La hiperlipidemia familiar es un trastorno genético en el que se agrupan varias patologías. La más común es la hipercolesterolemia familiar, caracterizada por la presencia de elevadas concentraciones sanguíneas de cLDL y por el desarrollo prematuro de enfermedades cardiovasculares. Está asociada a la existencia de mutaciones del gen codificador del receptor de LDL (R-LDL) en el 95% de los casos, aunque también se asocia con mutaciones de los genes codificadores de Apolipoproteína B (ApoB) y de la PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), un enzima codificado que se une al R-LDL presente en los hepatocitos, facilitando su internalización y degradación.

En su forma heterocigótica, la hipercolesterolemia familiar tiene una prevalencia en la Unión Europea de 1:200 a 1:500 y, a pesar de tratamiento hipolipemiante intensivo, presenta una tasa de mortalidad doble de lo normal. Por su parte, la forma homocigótica es aún mucho más grave, cursando con niveles de cLDL y colesterol total extraordinariamente elevados, lo que determina una alta mortalidad incluso en edad infantil y juvenil; afortunadamente, es mucho más infrecuente que la forma heterocigótica, con una prevalencia entre 1:300.000 y 1:1.000.000.

En el caso de las dislipemias secundarias, el primer paso debe ser el tratamiento de la patología de base y, en todos los casos, controlar la dieta y favorecer un estilo de vida saludable –ejercicio, abandonar el tabaco, moderar el consumo de alcohol– y, si fuese necesario, administrar tratamiento farmacológico.

Los ácidos grasos constituyen la base de los lípidos del organismo. Son ácidos orgánicos con cadenas hidrocarbonadas de diferente longitud y grado de saturación. Estos ácidos grasos se esterifican con otras sustancias como glicerol y ácido fosfórico, dando lugar entre otros productos a triglicéridos y fosfolípidos, o bien son metabolizados a esteroles, dando lugar al colesterol. Como ya se ha dicho, al ser inmiscibles en el medio acuoso de la sangre, los lípidos necesitan acoplarse a un vehículo adecuado. Los ácidos grasos no esterificados se asocian a la albumina, pero los restantes constituyen las lipoproteínas. Este sistema permite movilizar los triglicéridos desde el intestino y el hígado hasta los puntos de utilización o almacenamiento (tejido adiposo y musculo) y transportar el colesterol allí donde se necesita, por ejemplo para la síntesis de membranas, la producción de hormonas esteroideas o la síntesis de ácidos biliares.

Las lipoproteínas (Tabla 2) se clasifican según su densidad (a mayor densidad, mayor contenido en proteínas, y a mayor diámetro, mayor contenido de lípidos) y, como veremos, cada tipo ejerce distintas funciones:

• Quilomicrones: se forman en el intestino, contienen apoproteína B48 y transportan fundamentalmente los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol procedentes de la dieta y de la síntesis en el epitelio intestinal. En los tejidos periféricos ricos en lipoproteína lipasa (LPL), liberan ácidos grasos.
• Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoproteins): contienen apoproteína B (ApoB), C y E y transportan triglicéridos y colesterol, sintetizados en el hígado, hacia los tejidos periféricos, cediendo igualmente ácidos grasos en tejidos periféricos.
• Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins): proceden de las VLDL (presentan por tanto las mismas apoproteínas) y representan el principal sistema de transporte del colesterol hacia las células de los tejidos periféricos.
• Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins): contienen fundamentalmente apoproteína A (ApoA), C y E. Transportan el colesterol cedido por las células de los tejidos periféricos al hígado. Es, por tanto, un mecanismo bioquímico hipocolesterolemiante.

Los enterocitos liberan los lípidos absorbidos a la linfa en forma de quilomicrones ricos en triglicéridos. En los capilares del tejido adiposo y muscular esquelético, ricos en lipoproteína lipasa (LPL), los lípidos contenidos en los quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos, que son asimilados por las células de estos tejidos, donde se almacenan, constituyendo un depósito de energía, o se emplean como materia prima para la síntesis de otros lípidos (Figura 2). Los quilomicrones remanentes, que no han perdido su colesterol, sufren un proceso de endocitosis en el hígado.

El colesterol hepático, ya sea de origen endógeno o exógeno, puede ser esterificado y almacenado, excretarse en la bilis como colesterol libre o ser transformado en ácidos biliares, constituir nuevas lipoproteínas o incorporarse a las membranas plasmáticas de los hepatocitos. Aproximadamente el 80% del colesterol endógeno procede de síntesis hepática y se libera a la circulación en forma de VLDL; a nivel de los capilares del musculo esquelético y del tejido graso, las VLDL sufren el ataque de la LPL, que hidroliza los triglicéridos y libera ácidos grasos, que son captados por los tejidos y convierten a las VLDL en LDL. Los niveles elevados de LDL y su oxidación forman parte de la base etiopatogénica de la aterosclerosis. Las LDL circulantes son reconocidas por receptores presentes en las membranas celulares (R-LDL), produciéndose su endocitosis al interior celular. Allí se convierten en sustrato de enzimas lisosomales, cediendo colesterol libre.

Las HDL se sintetizan en el hígado y en el intestino, pero también en la sangre circulante a partir de apoproteínas y fosfolípidos procedentes de la hidrolisis de los quilomicrones y las VLDL por la LPL. Las HDL son responsables del denominado transporte inverso de colesterol, es decir, del que se produce desde las células periféricas al hígado. Esta es la razón por la que los niveles altos de cHDL se asocian a un menor riesgo de cardiopatía isquémica. Estas HDL nacientes captan el colesterol libre de la superficie de las membranas celulares en tejidos periféricos y, por acción de la lecitincolesterol-acil transferasa (LCAT), van aumentando su contenido en colesterol esterificado y su tamaño, convirtiéndose en partículas de HDL2 que pueden acceder al hepatocito para ceder el colesterol, o bien convertirse en HDL3 por acción de la lipasa hepática, que libera triglicéridos. El colesterol esterificado no atraviesa las membranas celulares y se intercambia, gracias a la proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP), por los triglicéridos de las VLDL y LDL.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades cardiovasculares se encuentran entre las 10 primeras causas de muerte en todos los países del mundo, y en el caso concreto de la aterosclerosis, resulta la primera causa de muerte e incapacidad en los países desarrollados. En la actualidad, se considera un proceso inmunoinflamatorio crónico de origen multigénico y multifactorial, que comienza tempranamente por una disfunción del endotelio vascular y modificaciones oxidativas de los lípidos sanguíneos atrapados en el subendotelio vascular. Los lípidos depositados en las lesiones ateroscleróticas provienen fundamentalmente de las LDL circulantes, que ingresan en la pared vascular a través de este endotelio lesionado o disfuncional.

La enfermedad se desarrolla de forma intermitente en el tiempo; se observa que el crecimiento de las placas es discontinuo, se intercalan periodos de inactividad con otros de rápida evolución y todo ello es modulado por factores ambientales y genéticos. El resultado final es que, como consecuencia de una serie de factores etiopatogénicos, tiene lugar la aparición y desarrollo de lesiones con mayor o menor contenido lipídico, presencia de colágeno, fibras elásticas y calcio, que, en casos avanzados, pueden sufrir complicaciones (rotura o fisura de la placa, con el evidente riesgo de trombosis). La localización y el grado de desarrollo de estas lesiones dan lugar a las diferentes formas de enfermedad aterosclerótica, que se caracterizaran por unos síntomas y signos que corresponden, bien a la obliteración de la luz vascular con disminución del flujo y aparición de isquemia crónica, bien a la obstrucción de dicha luz por rotura de la placa y aparición de fenómenos trombóticos (debido a que el núcleo lipídico de la placa es altamente trombogénico y desencadena la activación de las cascadas de la coagulación y de la adhesión y agregación plaquetarias), con manifestaciones de isquemia aguda.

La prevención y tratamiento de las dislipemias deben contemplarse como parte fundamental de la prevención de la enfermedad cardiovascular. Como tal, sus objetivos deben ajustarse atendiendo al riesgo cardiovascular que presenta el paciente concreto. A lo largo de numerosos y amplios ensayos clínicos, se ha evidenciado que la reducción de los niveles séricos de colesterol total y de cLDL comporta una reducción del riesgo cardiovascular, por lo que esto se convierte en objetivo prioritario del tratamiento, al que pueden seguir los valores de otras fracciones lipídicas asociadas a la aterosclerosis.

Existe abundante documentación clínica que demuestra que los niveles plasmáticos altos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. La aparentemente obvia conclusión de que el tratamiento hipolipemiante estaría justificado en todos los casos de pacientes con riesgo cardiovascular, sin embargo, es todavía objeto de polémica y está lejos de haberse demostrado esta máxima terapéutica para todos los agentes hipolipemiantes. En general, con cifras de disminución del LDL-colesterol del orden del 25-30% hay un retardo significativo en la progresión de la arteriosclerosis en arteria coronaria y carotidea (la regresión de las lesiones se produce pocas veces). Los objetivos terapéuticos están recogidos en la tabla 3.

Por tanto, el criterio principal subrogado1 para juzgar la eficacia del tratamiento es el descenso de la fracción LDL y el aumento de la fracción HDL. Actualmente, hay una tendencia a evitar los tratamientos farmacológicos hipocolesterolemiantes en pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular, e intensificarlos en cambio en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado. Algunas normas fijan objetivos del tratamiento en términos de niveles de LDL y en función de la presencia o no de enfermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo. En cualquier caso, la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez más selectivos, pero también más intensivos.

Los denominados inhibidores de la HMG-CoA reductasa, más comúnmente referidos como estatinas (atendiendo al sufijo común de esos fármacos), actúan inhibiendo competitivamente uno de los enzimas claves en el proceso de síntesis del colesterol en el organismo. Producen una reducción rápida e intensa de colesterol total (15-30%) y de cLDL (25-60%), un descenso moderado de triglicéridos (10-25%) y ligero ascenso (4-10%) de cHDL. La experiencia es de buena tolerancia aunque ocasionalmente producen aumento de las transaminasas séricas (que revierten al suspender el tratamiento) o miositis.

La inhibición de la HMG-CoA reductasa produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas e incrementan la expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito, dando lugar a una mayor eliminación de las LDL circulantes, lo que disminuye las concentraciones de cLD. El orden de potencia hipolipemiante de las estatinas a nivel equimolecular es: pitavastatina > rosuvastatina > atorvastatina > simvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina. Sin embargo, cuando se utilizan dosis equivalentes, el efecto terapéutico es similar. Al doblar la dosis de cualquier estatina, el aumento relativo en la reducción de cLDL es, en general, del 6-7%. El efecto sobre los triglicéridos es mayor en los sujetos con triglicéridos >250 mg/dl, en los que se alcanza el 35% de reducción. Las estatinas actúan rápidamente, inhibiendo la enzima limitante en pocas horas; asimismo, más del 90% del efecto reductor de cLDL se consigue las primeras cuatro semanas de tratamiento, sin que sea haya evidenciado tolerancia farmacológica con el tratamiento crónico.

Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arteria y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención (efectos pleiotrópicos). Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato. Como consecuencia de esto, la prenilación de las proteínas G (Rho, Rac, Rab y Ras) se reduce. La prenilación de estas moléculas es necesaria para su anclaje a la membrana celular y, así, poder ejercer su mecanismo de acción relacionado con la migración, la diferenciación y la proliferación celular. A través de estos potenciales efectos sobre las proteínas celulares, las estatinas pueden tener una serie de propiedades antiateroscleróticas y antitrombóticas, como la inhibición del crecimiento de la célula muscular lisa, la adhesión celular, la activación plaquetaria y la secreción de proteína C reactiva, entre otras. Por todo ello, actualmente se considera a las estatinas como tratamiento hipolipemiante de referencia (Cuéllar, 2011).

Los derivados del ácido clofíbrico reducen fundamentalmente los niveles de triglicéridos (30-50%), y consecuentemente cVLDL, y aumentan los de cHDL (10-20%). La acción reductora sobre colesterol total (10-20%) y cLDL (5-10%) es comparativamente mucho menor, y muy variable según el fármaco. Los medicamentos más modernos, únicos que permanecen en el mercado, como el fenofibrato y bezafibrato, etc., son más activos que el clofibrato sobre el colesterol y fracciones lipídicas relacionadas. Por su parte, gemfibrozilo tiene poco efecto sobre el colesterol, pero en cambio tiene una acción más pronunciada sobre triglicéridos y en ciertos casos produce una elevación significativa de la fracción cHDL.

Entre los adsorbentes o secuestrantes de sales biliares, colestipol, colesevelam y colestiramina son polímeros de intercambio aniónico, mientras que el detaxtrano es un derivado del dextrano mucho menos difundido y documentado. Se encuentran entre los medicamentos hipolipemiantes más antiguos, aunque no por ello su eficacia es cuestionada. De hecho, forman parte de todas las estrategias terapéuticas hipocolesterolemiantes, tanto solos como en asociación con estatinas. Reducen los niveles de cLDL en un 10-30% y en combinación con ácido nicotínico o con estatinas dicha reducción puede alcanzar el 60%. Actúan uniéndose a los ácidos biliares presentes en el intestinal, formando complejos inabsorbibles que son eliminados con las heces y, por tanto, impiden la reabsorción de dichos ácidos biliares. A medida que la reserva orgánica de estos se agota, el enzima colesterol 7α hidrolasa experimenta una regulación al alza, incrementado la tasa de conversión de colesterol en ácidos biliares, lo que a su vez provoca un aumento de la demanda de colesterol por parte de los hepatocitos, dando lugar a un incremento tanto de la expresión como de la actividad de la HMG-Coa reductasa, así como del número de receptores hepáticos de LDL. Estos efectos compensatorios potencian la eliminación de cLDL de la sangre y, por consiguiente, reducen sus niveles.

A pesar de su eficacia probada y de que no son absorbidos en el tracto intestinal, se asocian con una elevada tasa de discontinuidad en el tratamiento, debido fundamentalmente a las molestias gastrointestinales, en especial el estreñimiento que llega a afectar al 40% de los pacientes tratados. Además, producen flatulencia, borborigmos y calambres intestinales.

El interés por los aceites poliinsaturados de pescado surgió de estudios epidemiológicos indicativos de que poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) tienen una incidencia de enfermedades cardiovasculares significativamente inferior a otros grupos de población con consumo equivalente de grasas animales o vegetales. Los preparados de aceite de pescado son mezclas de los ácidos eicosapentaenoico y docosaexaenoico, en la que la acción farmacológica principal la ejerce el primero. El segundo actúa fundamentalmente de reserva transformándose lentamente en ácido eicosapentaenoico, aunque puede tener funciones biológicas aún no bien conocidas. Aunque a dosis terapéuticas ambos se comportan como hipolipemiantes, desarrollan significativos otros efectos preventivos cardiovasculares cuya naturaleza es compleja, porque modifican la proporción de los diversos tipos de prostaglandinas del organismo, lo que puede traducirse en acción vasodilatadora e inhibición de la agregación plaquetaria.

La ezetimiba es un agente hipolipemiante que reduce la absorción intestinal del colesterol procedente de la dieta y de la secreción biliar. En dosis terapéuticas, es capaz de reducirla en más de un 50%. En términos generales, la ezetimiba reduce los niveles de cLDL en un 17-20% en monoterapia, y en más del 40% en combinación con estatinas. Tiene una acción reductora moderada sobre triglicéridos (10%) e incrementa modestamente los niveles de HDL (5-10%). Actúa situándose en las microvellosidades del intestino delgado, inhibiendo la captación del colesterol por los enterocitos, a través de un mecanismo aún no bien dilucidado.

La última incorporación en el ámbito del tratamiento de la hipercolesterolemia primaria ha sido el evolocumab, un anticuerpo monoclonal con propiedades hipolipemiantes, que actúa uniéndose a la proteína PCSK9, provocando una reducción de la degradación intracelular de los receptores de LDL-colesterol y, en consecuencia, una reducción de los niveles de LDL-colesterol (cLDL) en sangre.

ACCIÓN Y MECANISMO

El alirocumab es un anticuerpo monoclonal con propiedades hipolipemiantes, que actúa uniéndose a la proteína PCSK9, provocando una reducción de la degradación intracelular de los receptores de LDL-colesterol y, en consecuencia, una reducción de los niveles de LDL-colesterol (cLDL) en sangre. Ha sido autorizado para el trata de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta en combinación con una estatina o una estatina con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar sus objetivos de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina; también está indicado en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a las estatinas, o en los que se contraindique el uso de una estatina.

La PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) es un enzima codificado por el gen del mismo nombre, que se une al receptor de LDL presente en los hepatocitos. Cuando la PCSK9 se une al receptor de LDL (R-LDL) presente en la membrana, este sufre un proceso de internalización, pasando al citoplasma donde es degradado. Al bloquear la PCSK9, el alirocumab favorece la permanencia de dichos receptores en la superficie de los hepatocitos y su actividad para retirar las moléculas de LDL-colesterol circulantes en el torrente sanguíneo. Además de los efectos sobre los niveles de cLDL, el alirocumab facilita también la reducción de los de colesterol total, apolipoproteína B (ApoB), cVLDL, triglicéridos y lipoproteína a (Lp(a)).

ASPECTOS MOLECULARES

El alirocumab es un anticuerpo monoclonal enteramente humano que se une selectivamente y con gran afinidad a la proteína PCSK9, inactivándola biológicamente. Se trata de un heterotetrámero consistente en dos cadenas pesadas del isotipo IgG1 unidas entre sí por dos puentes disulfuro (-S-S-), y cada una de ellas unida covalentemente, también a través de un puente disulfuro, a una cadena ligera kappa (κ) humana. Las cadenas pesadas están formadas por 448 aminoácidos cada una, mientras que las ligeras tienen 220 aminoácidos. Presenta un único punto de N-glucosilación (en el aminoácido Asn298 de cada una de las dos cadenas pesadas). El peso molecular total del alirocumab (no glucosilado) es de 146,0 kDa e incluye un total de 16 puentes disulfuro.

El alirocumab guarda una obvia relación biológica con el evolucumab, aunque este último es estructuralmente de isotipo IgG2, presentando la característica estructura en forma de Y, constituida por dos cadenas peptídicas pesadas (con 441 aminoácidos cada una) y otras dos ligeras (con 215 aminoácidos cada una), interconectadas mediante 18 puentes disulfuro (-S-S-), tanto inter como intracatenarios. Tiene un único punto de N-glucosilación (en el aminoácido Asn291 de cada una de las dos cadenas pesadas). El peso molecular total del evolocumab (no glucosilado) es de 141,8 kDa (Cuéllar,2016).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del alirocumab han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante diez ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos (abiertos, en algunos casos) y controlados con placebo y comparadores activos (ezetimiba), en pacientes adultos con hiperlipidemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipemia mixta (pacientes adultos entre 18 y 80 años), tanto en monoterapia tanto en combinación con estatinas y, eventualmente, otros tratamientos hipolipemiantes, en pacientes mayoritariamente de alto riesgo cardiovascular2 que no conseguían alcanzar sus objetivos de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina o que presentasen intolerancia a las estatinas o en los que esté contraindicado el uso de éstas.

La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la variación porcentual media experimentada en los niveles plasmáticos de cLDL a las 24 semanas desde el inicio del tratamiento. Como variables secundarias de determinaron las variaciones porcentuales y absolutas de ApoB, colesterol total, cHDL, ApoA1, lipoproteína a, triglicéridos, etc., así como determinaciones de seguridad.

La duración de los estudios osciló entre 24 y 52 semanas. Se utilizaron dosis subcutáneas (SC) de alirocumab de 75 mg cada dos semanas, con un eventual ajuste de la dosis hasta 150 mg a la semana 12ª, según el nivel de cLDL a la 8ª semana (y el nivel de riesgo cardiovascular). Las características y resultados de los ensayos clínicos controlados están recogidos en las tablas 4 (vs. placebo) y 5 (vs. ezetimiba o cambio en la estatina utilizada).

Desde el punto de vista de la seguridad, el alirocumab presenta un perfil toxicológico benigno, con adversos poco frecuentes y generalmente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Los eventos adversos más frecuentemente descritos en los ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo fueron: infección gripal (5,7% vs. 4,6% con placebo), infección del tracto respiratorio superior (2,0 vs. 0,9%), dolor abdominal (2,9 vs. 2,4%), mialgia (4,2 vs. 3,4%), espasmos musculares (3,1 vs. 2,4%) y dolor en el punto de la inyección SC (6,7 vs. 4,8%); en los estudios controlados con ezetimiba, los eventos adversos más frecuentes fueron: infección gripal (3,7 vs. 2,3% con ezetimiba), cefalea (3,9 vs. 2,3%), alteraciones coronarias (4,4 vs. 2,8%), atonía gastrointestinal (3,0 vs. 2,4%) y fatiga (2,7 vs. 1,5%).

La incidencia de eventos adversos graves aparecidos durante el tratamiento fue del 13,1-13,7% con alirocumab vs. 14,3% con placebo y 11,2% con ezetimiba. Se procedió a la suspensión del tratamiento en el 5,3-8,8% de los tratados con alirocumab, 5,1% con placebo y 9,7% con ezetimiba.

ASPECTOS INNOVADORES

El alirocumab es un anticuerpo monoclonal con propiedades hipolipemiantes, que actúa uniéndose a la proteína PCSK9, provocando una reducción de la degradación intracelular de los receptores de LDL-colesterol y, en consecuencia, una reducción de los niveles de LDL-colesterol (cLDL) en sangre. Ha sido autorizado para el trata de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta en combinación con una estatina o una estatina con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar sus objetivos de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina; también está indicado en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a las estatinas, o en los que se contraindique el uso de una estatina. Está estrechamente relacionado biológica y farmacológicamente con evolocumab.

Los datos clínicos disponibles son abundantes y metodológicamente robustos, con resultados contundentes en relación a la variable clínica principal, el descenso de los niveles séricos de cLDL. En este sentido, la documentación clínica muestra en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta descensos del 39-62% en relación al placebo y del 24-36% vs. ezetimiba al cabo de 24 semanas, tanto en monoterapia como asociación a otros hipolipemiantes (estatinas, ezetimiba, etc.), incluyendo pacientes intolerantes o refractarios al tratamiento con las dosis de máximas de estatinas de alta potencia (atorvastatina y rosuvastatina). Asimismo, otros parámetros lipídicos potencialmente adversos desde el punto de vista del riesgo cardiovascular experimentan descensos notables en los niveles de colesterol total (25-38% vs. placebo y 15-21% vs. ezetimiba), alcanzándose el objetivo terapéutico de <70 mg/dL de cLDL en el 30-71% con relación al placebo y 26-57% a ezetimiba. Se procedió a incrementar la dosis de alirocumab (de 75 a 150 mg cada dos semanas) a las 12 semanas de tratamiento (en función de la respuesta a la 8ª semana) en un 14% de los pacientes que utilizaban estatinas como tratamiento base y en un 3% de los que no.

A pesar de la contundencia de los datos obtenidos en los ensayos clínicos, es preciso recordar que la reducción de los niveles de cLDL es en realidad un marcador subrogado de la disminución del riesgo cardiovascular y que, de momento, no se dispone de ningún dato clínico que demuestre directamente esto último para el alirocumab. No obstante, hay abundante documentación clínica que soporta la solidez de su presunción.

El alirocumab presenta un perfil benigno de seguridad, con incidencia de eventos adversos similares a las encontradas en los estudios controlados con placebo y con ezetimiba, y sin que el incremento de la dosis de 75 a 150 mg supusiese un aumento significativo de la toxicidad. Se ha argumentado que la mayor incidencia de reacciones locales en el punto de inyección, con respecto al placebo, puede deberse a la formación de anticuerpos anti-alirocumab, aunque solo en el 1,2% parece tratarse de anticuerpos neutralizantes. Por otro lado, en los pacientes que experimentaron en algún momento descensos muy marcados en sus niveles de cLDL (<25 mg/dL), se observó un leve incremento de la incidencia de alteraciones metabólicas y oculares.

Es obvia la conveniencia de comparar estos datos con los conocidos para el evolocumab, su antecesor inmediato3 en términos biológicos, farmacológicos y terapéuticos; sin embargo, tan obvia como esta conveniencia es la ausencia actual de estudios clínicos directamente comparativos, por lo que todo lo que puede hacerse es realizar algunas comparaciones de parámetros similares, contando con que el valor comparativo es esencialmente cualitativo, no cuantitativo. En general, las tasas de reducción de los niveles de cLDL documentados con alirocumab son de 40-62% vs. placebo y 24-36% vs. ezetimiba, frente a 60-70% vs. placebo y 40% vs. ezetimiba, con evolocumab.

Más allá de la comparabilidad cuantitativa del efecto sobre los niveles de cLDL, hay algunos otros aspectos relevantes que merecen una mayor atención. La primera es que el evolocumab, pero no el alirocumab, ha demostrado su eficacia en pacientes con hipercolesterolemia primaria homocigótica, incluyendo a jóvenes de 12 a 18 años de edad, lo cual ha sido autorizado como indicación terapéutica. El segundo aspecto diferencial relevante es que el evolocumab – pero no el alirocumab – dispone de datos clínicos (Sabatine, 2015) que asocian directamente su empleo con una reducción significativa del 53% (HR=0,47; IC95 0,28 a 0,78; p=0,003) en la incidencia de eventos cardiovasculares al cabo de un año, en relación con la terapia estándar (0,95 vs. 2,18%). Finalmente, hay estudios clínicos de hasta cinco años de duración con evolocumab (EMA, 2015), frente a solo poco más de un año con alirocumab.

En definitiva, el alirocumab aparece con un buen hipolipemiante, con propiedades biológicas y farmacológicas similares a las del evolocumab, pero sin aportar ningún aspecto innovador con respecto a éste. Su uso está restringido fundamentalmente como tratamiento de segunda línea para pacientes con hipercolesterolemia primaria familiar o no que no esté adecuadamente controlada con dosis máximas de estatinas – o que no las toleren o estén contraindicadas – o con otros agentes hipolipemiantes de primera elección.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El trametinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas implicadas especialmente en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhibe selectivamente MEK1 y MEK2, componentes de la vía de señalización extracelular relacionadas con cinasas (ERK), al impedir la activación de las MEK por diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia o en combinación con dabrafenib de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Se trata de una nueva opción dentro de los inhibidores de proteína cinasas inhibidores BRAF/MEK, que viene a complementar a los anteriores y, en combinación con dabrafenib, permite incrementar modesta pero significativamente la supervivencia libre de progresión tumoral y la supervivencia global con relación a la monoterapia con dabrafenib o vemurafenib. Eso sí, a costa de incrementar también la toxicidad.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los melanomas son tumores cutáneos malignos se originan a partir de los melanocitos, aunque estos también pueden dar lugar crecimientos benignos (no cancerosos), como son los lunares. El melanoma es, con toda seguridad, la forma de cáncer cutáneo más peligrosa, por su facilidad para diseminarse por otros tejidos haciendo metástasis en diversos órganos distales (cerebro, hígado, pulmones, etc.), aunque si se detecta con la antelación necesaria puede ser eficazmente erradicado.

La prevalencia del melanoma tiene una gran variabilidad geográfica. Es uno de los 10 tumores malignos más frecuentes en el mundo occidental, pero es raro en la mayoría de los países de África, Asia y Sudamérica y, en general, la incidencia del melanoma en todo el mundo aumenta a medida que nos acercamos al Ecuador, pero no así en Europa, donde es más frecuente en países nórdicos. En las últimas décadas, su número se ha incrementado de manera importante y se trata de uno de los tumores malignos que más ha aumentado en la población blanca. Se estima que cada 10 o 20 años se duplica su número (Cuéllar, 2016).

España tiene una de las tasas de incidencia y mortalidad del melanoma más bajas de los países desarrollados (Sáenz, 2005); aunque, sin embargo, es una de las patologías de mayor crecimiento en nuestro país, con un aumento del 181,3% en la tasa de incidencia en hombres y aumento 205,3 % en las mujeres. Representa el 1,3% y el 2,5% de los tumores malignos en hombres y mujeres, respectivamente, mientras que la tasa estandarizada en todo el mundo actual es, respectivamente, 2,4% y 4,9%. En concreto, en España la incidencia ajustada por 100.000 habitantes es de 5,2 para el total de población, siendo más común en las mujeres (57,2%), con una edad media en el momento del diagnóstico de 55 años en las mujeres y 57 años en los hombres; el subtipo histológico más frecuente el de extensión superficial (60%). A pesar del aumento del número de casos, la mortalidad permanece estable, probablemente en relación con la mejoría diagnóstica y precocidad quirúrgica (Martínez, 2016). Esta mayor incidencia en el sexo femenino diferencia a España del resto de Europa y Estados Unidos, en donde ocurre lo contrario.

Como se ha indicado, los melanomas derivan de los melanocitos, fundamentalmente de aquellos localizados en la unión dermoepidérmica; en general, es más común en partes descubiertas de la piel y en personas inmunosuprimidas. Aunque más del 95% de los casos de melanoma tienen localización cutánea, no se considera un cáncer exclusivamente cutáneo ya que puede aparecer en ojo, mucosas, tracto gastrointestinal, tracto urogenital, meninges y nódulos linfáticos. En cualquier caso, el melanoma es el tumor maligno cutáneo más importante en razón de su pronóstico, ya que es el responsable de la mayoría de las muertes asociadas a cánceres cutáneos. La mayoría se origina de novo y otras veces aparece sobre nevos melanocíticos preexistentes.

El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos aparecen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos tardíos. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en hombres generalmente se presenta en el tronco, o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. La lesión típica es una mancha, generalmente asimétrica, mayor de 6 mm de diámetro, cuya coloración varía desde el marrón claro hasta el negro intenso, y generalmente irregular, con bordes dentados. Estas 4 características clínicas constituyen la denominada regla ABCD del melanoma (A: asimetría; B: bordes irregulares; C: color intenso; y D: diámetro mayor de 6 mm). Sin embargo, estos criterios también pueden observarse en lesiones melanocíticas benignas, así como hay melanomas que no las cumplen, por lo que no constituyen criterios diagnósticos absolutos. Clínicamente, se distinguen cuatro tipos de melanoma:

1. Melanoma lentigo maligno. Se origina en la piel fotoexpuesta de la cara de personas de edad avanzada, con fototipo bajo y daño solar crónico. Consiste en una mancha irregular con zonas más claras, con bordes irregulares. La lesión tiene un crecimiento lento y progresivo y, al cabo de un tiempo variable, generalmente años, aparece una elevación dentro de la mancha indicando que la lesión ya ha invadido la dermis.
2. Melanoma de extensión superficial. Es el más frecuente. Las localizaciones preferentes son el tronco en hombres y las piernas en mujeres. Es una placa de coloración oscura, con las características ya señaladas, a veces negruzca, generalmente intensa, sobre la que ulteriormente aparece una lesión elevada.
3. Melanoma acrolentiginoso y mucoso. Es más frecuente en las personas de raza negra, apareciendo en palmas, plantas, región subungueal y en mucosas. Es una mácula amplia, de coloración desigual y bordes irregulares, en cuya superficie se pueden encontrar lesiones papulosas o tuberosas.
4. Melanoma nodular. Aparece como una lesión papulosa o papulotuberosa, de tamaño variable y de superficie habitualmente negruzca, aunque puede ser incolora (melanoma amelanótico), que puede estar erosionada o ulcerada. Es la forma clínica de más rápido crecimiento y de peor pronóstico.

En la génesis del melanoma intervienen factores genéticos y adquiridos. De entre estos, la exposición a la luz ultravioleta parece el de mayor importancia, singularmente si es esporádica e intensa, aunque no todos los melanomas están relacionados con el sol. Aparecen más frecuentemente en fototipos I y II (se ponen morenos con dificultad pero se queman fácilmente y se suele acompañar de ojos y pelo claros). La existencia de antecedentes personales o familiares de melanoma o de quemaduras solares en la niñez, un número elevado de nevos, y la presencia de nevos congénitos grandes son considerados factores de riesgo.

En cualquier caso, la genética tiene una relevancia especial en el melanoma, ya que las mutaciones típicamente asociadas al melanoma están presentes en el 10-40% de las familias con una tasa elevada de melanoma. En este sentido, más del 65% de los melanomas contienen mutaciones activadoras de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF se llegan a identificar en el 40-50% de los melanomas cutáneos, en particular en la posición V600 (sustitución de valina por otro aminoácido en dicha posición de la cadena proteica de la cinasa); entre el 74% y el 90% de las mutaciones V600 detectadas en clínica son V600E (valina por ácido glutámico), seguidas en frecuencia por la V600K (15-25%); muchos menos comunes son las V600R, D, G, M, A y WT. Otro 10-15% tienen la mutación NRAS (Voskoboynik, 2014).

Por otro lado, los propios antecedentes personales son un factor de riesgo asociado al melanoma, ya que una persona que ha lo padecido anteriormente tiene un mayor riesgo de padecer otro melanoma. Se estima que el 5% de las personas con melanoma padecerán un segundo melanoma en algún momento de sus vidas. Para pacientes con melanoma metastásico o irresecable quirúrgicamente, el pronóstico es poco favorable, con una tasa de supervivencia al cabo de un año desde el diagnóstico del 25%, que desciende al 15% a los cinco años.

El objetivo general del tratamiento del melanoma no metastásico es la curación del proceso. Para ello, el tratamiento debe ser precoz y definitivo, individualizado de acuerdo con el tipo de tumor, el tipo de paciente y la experiencia clínica. En principio, los melanomas cutáneos in situ pueden ser tratados con cirugía o con los diversos tratamientos médicos locales. La regresión espontánea ha sido reportada con una incidencia menor del 1% y aproximadamente el 20% de los pacientes diagnosticados de melanoma desarrollan metástasis, los cuales tienen una mediana de supervivencia de siete meses.

La terapia sistémica, como norma general, solo se recomienda cuando los pacientes no son tributarios de cirugía y los tumores son suficientemente invasivos o están diseminados. La dacarbazina se utiliza para el tratamiento del melanoma metastásico y durante mucho tiempo se consideró como el fármaco de mayor eficacia como agente único (Pretto, 2013). Las tasas de respuesta están en torno al 20% (del que un 5% son remisiones completas), con una mediana de duración de las respuestas de 4-6 meses. Los principales efectos secundarios son náuseas y vómitos. Por su parte, la temozolomida es semejante a la dacarbazina, pero es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y puede ser absorbida por vía oral; por ello, se utiliza preferentemente como tratamiento de las metástatis cerebrales del melanoma. Se pueden utilizar asimismo tratamientos combinados diversos, asociando dacarbazina junto con otros agentes citotóxicos, como cisplatino, vinblastina, carmustina o tamoxifeno.

La terapia adyuvante con interferón alfa es un tratamiento adicional para los pacientes con alto riesgo de recaída después del tratamiento quirúrgico del melanoma (primarios de grosor >4 mm o con enfermedad nodal), habiendo demostrado aumento de la supervivencia libre de enfermedad. Hay que tener en cuenta que el promedio de supervivencia del melanoma en estadio avanzado rondaba los 8 meses hasta hace poco tiempo y que ninguna terapia sistémica había demostrado de manera significativa aumentar la supervivencia (Ismail, 2014). La opción de la observación y el tratamiento conservador es razonable, sobre todo en los pacientes asintomáticos, ancianos o con comorbilidades graves.

El vemurafenib y el dabrafenib son inhibidores de la serina/treonina proteína cinasa B-Raf codificada por este gen, considerando que, en determinados melanomas que poseen una mutación especial que aparece aproximadamente en el 50% de los pacientes con melanoma metastásico. Los datos clínicos actualmente disponibles muestran una clara superioridad del vemurafenib y del dabrafenib frente a dacarbazina en pacientes previamente no tratados y que presenten la mutación positiva V600 del gen B-Raf, con medianas de supervivencia libre de progresión tumoral de 6,9 vs. 1,6 meses (vemurafenib) y de 6,9 vs. 2,7 (dabrafenib).

Por su parte, el ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que impide la acción del Antígeno 4 de los Linfocitos T Citotóxicos (CTLA-4), el cual es un regulador negativo de la activación de los linfocitos, por lo que el efecto del ipilimumab se traduce en la activación y proliferación de linfocitos T, así como de su infiltración tumoral, lo que provoca la destrucción de las células tumorales. Ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos que han recibido tratamiento anterior. El desarrollo de este medicamento se basó en el hecho de que el melanoma es uno de los cánceres con mayor actividad inmunogénica, por lo que el ipilimumab está enfocado a potenciar las respuestas inmunológicas antitumorales naturales. En concreto, el ipilimumab interfiere en el proceso de interacción entre el CTLA-4 y las moléculas B7 (CD80/CD86) portadas por las células presentadoras de antígenos. Esto conduce a una potenciación de los linfocitos T debido al bloqueo de la modulación inhibitoria promovida por la interacción CTLA-4/B7. Sin embargo, no se han observado modificaciones en las frecuencias de linfocitos T CD4+ o CD8+, ni en la expresión de otros marcadores de subpoblaciones linfocitarias (CD89, CD25, HLS-DR, etc.). En definitiva, el empleo de ipilimumab no parece provocar una sobreestimulación generalizada del comportamiento de los linfocitos T.

Finalmente, el nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales (así como en las células presentadoras de antígenos, APC), provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el nivolumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Es preciso tener en cuenta que el balance de la inmunidad mediada por las células T es determinante en el control de enfermedades infecciosas y del cáncer, así como en el desarrollo de tolerancia inmunológica a los antígenos propios (a través de las células presentadoras de antígenos, APC). La inducción y mantenimiento de la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1/PD-L limita la respuesta de subpoblaciones de células T efectoras para evitar daño tisular como resultado de una mayor actividad de la inmunidad. Las alteraciones en la interacción de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son utilizadas como un mecanismo de escape inmunológico por las células tumorales facilitando la progresión del cáncer; asimismo ciertos microorganismos pueden alterar esta vía dando como resultado el desarrollo y progresión de las infecciones crónicas.

ACCIÓN Y MECANISMO

El trametinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas implicadas especialmente en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhibe selectivamente MEK1 y MEK2 (Mitogen-activated Extracellular signal regulated Kinase 1 y 2), componentes de la vía de señalización extracelular relacionadas con cinasas (ERK), al impedir la activación de las MEK por diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF, a su vez relacionadas con la promoción de la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. En este sentido, más del 65% de los melanomas contienen mutaciones activadoras de la vía extracelular RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF se llegan a identificar en el 40-50% de los melanomas cutáneos, en particular en la posición V600 (sustitución de valina por otro aminoácido en dicha posición de la cadena proteica de la cinasa); entre el 74% y el 90% de las mutaciones V600 detectadas en clínica son V600E (valina por ácido glutámico), seguidas en frecuencia por la V600K (15-25%); muchos menos comunes son las V600R, D, G, M, A y WT. Trametinib es activo sobre todas ellas, motivo por el cual ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia o en combinación con dabrafenib de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600.

En los estudios in vitro, fueron sensibles al trametinib el 80% de las líneas celulares mutantes BRAF y el 72% de las RAS. La inhibición de la fosforilización ERK provocada por el trametinib provoca una alteración cuali y cuantitativa de síntesis de proteínas celulares y, con ello, induce la apoptosis celular. Se han observado efectos citotóxicos sinérgicos de trametinib con dabrafenib en líneas celulares mutantes de melanoma, aunque 24 horas después del tratamiento la combinación no incrementó la apoptosis más que cada uno de los fármacos por separado, en varias líneas celulares de melanoma BRAF V600E/K.

ASPECTOS MOLECULARES

El trametinib está estrechamente relacionado farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas. Aunque se aprecia una cierta diversidad estructural entre todos ellos, es evidente el paralelismo estructural entre trametinib con el vemurafenib y, especialmente, el afatanib.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del trametinib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, abiertos (2) o doblemente ciegos (1) y controlados con placebo y con comparadores activos. Los pacientes presentaban melanoma avanzado irresecable (IIIc) o metastásico (IV) histológicamente confirmado con mutación BRAF V600E o V600K, sin haber recibido ningún tratamiento previo oral específico. Las características y resultados de los ensayos clínicos están recopilados en la tabla 1.

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del trametinib y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

1 Tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la progresión tumoral histológicamente confirmada, o muerte por cualquier causa.

2 Tiempo transcurrido entre la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa.

Desde el punto de vista de la seguridad, el trametinib presenta un perfil toxicológico importante, con frecuentes y clínicamente relevantes efectos adversos en monoterapia, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza cutánea (erupciones exantemáticas, dermatitis aceniforme, sequedad, etc.) y gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos, etc.), así como alteraciones oculares (visión borrosa, sequedad), edema periférico e hipertensión. Asimismo, la combinación con dabrafenib es peor tolerada que cada uno de los medicamentos por separado, destacando en este caso la incidencia de las alteraciones hepáticas (incrementos de los valores de diversos enzimas), diarrea, hipertensión, edema, pirexia (y otros síntomas de tipo gripal, como escalofríos), hiperglucemia y neutropenia; en este sentido, los eventos adversos más frecuentemente descritos con la combinación son pirexia (71%), escalofríos (58%), fatiga (53%), náusea (44%) y vómitos (40%). Sin embargo, la incidencia de erupciones exantemáticas (27%) y de diarrea (36%) de la combinación trametinib/dabrafenib fueron notablemente inferiores a las observadas con la monoterapia con trametinib (58 y 49%, respectivamente (EMA, 2015).

En general la incidencia de eventos adversos graves fue del 12% en monoterapia (vs. 11% de la quimioterapia) y el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fue del 12% (9% con quimioterapia). En combinación con dabrafenib fue del 8% (frente a 2% con dabrafenib solo).

ASPECTOS INNOVADORES

El trametinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas implicadas especialmente en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhibe selectivamente MEK1 y MEK2, componentes de la vía de señalización extracelular relacionadas con cinasas (ERK), al impedir la activación de las MEK por diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF. En este sentido, más del 65% de los melanomas contienen mutaciones activadoras de la vía extracelular RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF están presentes en cerca del 50%, en particular la V600E y V600K. Trametinib es activo sobre todas ellas, motivo por el cual ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia o en combinación con dabrafenib de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600.

Los estudios clínicos de fase 3 disponibles indican que el trametinib en monoterapia tiene una eficacia superior a la de la quimioterapia (dacarbazina o paclitaxel) en esta indicación, con una supervivencia libre de progresión tumoral de 4,8 vs. 1,5 meses; en términos de supervivencia global, la diferencia registrada (15,6 vs. 11,3 meses) no fue estadísticamente significativa, pero sí lo fue en cuanto a la tasa de respuestas objetivas completas y parciales (24 vs. 7%). Aunque los datos apuntan a una peor respuesta objetiva en pacientes con mutación V600K que con V600E, los datos relativos a la supervivencia libre de progresión en ambos grupos de pacientes son similares, por la que no se ha restringido la indicación (EMA, 2015).

En cuanto a la combinación de trametinib con dabrafenib, ésta ha demostrado su superioridad en todas las variables clínicos frente a dabrafenib solo o a vemurafenib: supervivencia libre de progresión (11,0 vs. 8,8 meses frente a dabrafenib solo; 11,4 vs. 7,3 meses frente a vemurafenib) y supervivencia global (25,1 vs. 18,7 meses y 25,6 vs. 18,0 meses, respectivamente). No obstante, la supervivencia global a un año no fue estadísticamente diferente de la del vemurafenib (72 vs. 65%), pero sí a los dos años frente a dabrafenib solo (51 vs. 42%). En ambos caso, la tasa de respuesta objetiva fue estadísticamente favorable a la combinación de trametinib con dabrafenib (67 vs. 51% y 64 vs. 51%, respectivamente).

El trametinib presenta un perfil toxicológico importante, tanto en monoterapia (más marcado que la quimioterapia) como en combinación con dabrafenib (mayor que la producida por cada uno de los fármacos por separado). La toxicidad dermatológica y digestiva son especialmente comunes, así como alteraciones oculares (visión borrosa, sequedad), edema periférico e hipertensión

Los antecedentes clínicos también indican una clara superioridad del vemurafenib y del dabrafenib frente a la quimioterapia (dacarbazina) en pacientes previamente no tratados y que presenten la mutación positiva V600 del gen BRAF, con medianas de supervivencia libre de progresión tumoral de 6,9 vs. 1,6 meses con vemurafenib (McArthur, 2014) y de 6,9 vs. 2,7 con dabrafenib (Hauschild, 2012). Obviamente, se trata de comparaciones indirectas y, por tanto, meramente ilustrativas; en cualquier caso, están en sintonía con los datos registrados para el trametinib.

En los últimos años se ha ido configurando las dos principales líneas terapéuticas para los casos avanzados y metastásicos del melanoma. Por un lado, los anticuerpos monoclonales ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab, que bloquean receptores clave de los linfocitos T; por otro, los inhibidores de la cinasa mutada BRAF vemurafenib, trametinib y dabrafenib. De hecho, estas nuevas terapias han demostrado una mejora a largo plazo en la evolución del paciente, un beneficio que no ofrece la quimioterapia convencional (Olszanski, 2014). A pesar de ello, el tratamiento del melanoma sigue siendo un reto importante, habida cuenta del rápido desarrollo de resistencia tumoral a las líneas farmacológicas actuales (Vennepureddy, 2016).

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico del trametinib (AEMPS, 2016), es recomendable el tratamiento combinado de trametinib y dabrafenib en pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600, en relación a la monoterapia con dabrafenib o vemurafenib. Por otro lado, la elección entre los tratamientos con inhibidores BRAF/MEK y la inmunoterapia (ipilimumab, etc.) deberá individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta criterios clínicos (específicamente, la agresividad de la enfermedad) y de eficiencia.

En definitiva, una nueva opción dentro de los inhibidores de proteína cinasas inhibidores BRAF/MEK, que viene a complementar a los anteriores y, en combinación con dabrafenib, permite incrementar modesta pero significativamente la supervivencia libre de progresión tumoral (2-4 meses) y la supervivencia global (6-7 meses) con relación a la monoterapia con dabrafenib o vemurafenib. Eso sí, a costa de incrementar también la toxicidad.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El siltuximab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente con la forma soluble bioactiva de la interleucina 6 (IL-6), impidiendo la unión de ésta con sus receptores (IL-6R), tanto de membrana como solubles, y con ello su activación. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8). Es importante tener en cuenta que no hay ningún otro medicamentos oficialmente autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica no viral y que los tratamientos actualmente disponibles (corticosteroides y antineoplásicos) no producen resultados antitumorales relevantes. Es cierto que, por el momento, se ignora en qué medida – si es que lo hace – el siltuximab puede incrementar la supervivencia global de los pacientes, y que la eficacia de su tratamiento está fundamentalmente confinada a la respuesta sintomática sistémica, con resultados antitumorales muy modestos en solo la tercera parte de los pacientes tratados; sin embargo, debe considerarse a este nuevo fármaco como una nueva aportación de interés, dada la penuria terapéutica existente en este campo.

 

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La enfermedad de Castleman fue descrita por vez primera en 1954, en un pequeño grupo de pacientes que mostraban linfadenopatía mediastínica, definiéndose como una hipertrofia de los ganglios linfáticos con hiperplasia linfoide angiofolicular (Sarrot, 2006). Las localizaciones afectadas más comunes son los tejidos linfoides del tórax (70% de todos los casos), abdomen y pelvis (15%) y cuello (15%). También puede haber implicaciones extralinfáticas, entre ellas las glándulas lacrimales, pulmones, páncreas, laringe, meninge y músculos (Cervantes, 2015).

Existen dos formas clínicas básicas; en la localizada o unicéntrica solo un ganglio linfático está afectado, mientras que en la forma multicéntrica los ganglios afectados son varios y con localizaciones diversas. Los síntomas sistémicos de la enfermedad se deben mayoritariamente a la presencia de células plasmáticas, aunque también pueden encontrarse algunas formas vasculares hialinas. La enfermedad puede ir acompañada de otras patologías, lo que complica notablemente su diagnóstico clínico; entre ellas, pueden citarse neoplasias linfoides, el síndrome POEMS1, amiloidosis y mieloma osteoesclerótico.

La etiología es desconocida por el momento, aunque en algunos casos se ha asociado a una infección por herpesvirus humanos de tipo 8 (HVH-8), especialmente – aunque no exclusivamente – en pacientes VIH-positivos.

Se trata, sin duda, de una enfermedad rara, cuya incidencia ha sido estimada entre 21 y 25 casos por millón de personas-año y aproximadamente una cuarta parte de todos los casos de enfermedad de Castlman son multicéntricos. Su incidencia es mayor en las personas asiáticas, especialmente de Japón.

El tipo hialino vascular usualmente es la más común de la forma unicéntrica (75-90%) y afecta a solo un nódulo linfático o a un grupo localizado de nódulos; afecta igualmente a varones y mujeres, produciéndose su diagnóstico habitualmente hacia la cuarta década de la vida. La variante de células plasmáticas es habitualmente multicéntrica, aunque también ocurre en el 10-25% de las formas localizadas de la enfermedad; la mayoría de las variantes de células plasmáticas en la forma multicéntrica se manifiesta más habitualmente hacia la sexta década de la vida, salvo en aquellos VIH-positivos, en los que la enfermedad multicéntrica se manifiesta preferentemente en la cuarta década y afecta más a los varones.

La enfermedad de Castleman es fundamentalmente de tipo inflamatorio, lo que refleja los altos niveles detectados de Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), Factor de Transcripción dependiente de c-Myc y, especialmente, interleucina 6 (IL-6); esta última actúa de forma dual como factor de diferenciación para macrófagos y como factor estimulante de hepatocitos (en este caso, induciendo la producción de Proteína C Reactiva, PCR; también incrementa los niveles de la hormona hepcidina, que juega un papel fundamental en la anemia asociada a la enfermedad de Castleman) y de linfocitos B; asimismo, tiene un cierto papel en la modulación inmunológica, neurológica y del metabolismo óseo. Adicionalmente, existe una variante viral de la IL-6, análoga de la IL-6 humana, que está codificada en el material genético el HVH-8 y que es capaz de activar la vía de señalización de las cinasas Janus, implicada en la estimulación de numerosos tipos celulares y que, además, potencia a la propia IL-6 humana.

Por su parte, los autoanticuerpos producidos por las células plasmáticas podrían ser los responsables principales de la endocrinopatía, aunque no siempre son detectables. Aparentemente, el VEGF afecta al eje endocrino mediante la inducción de factores angiogénicos que regulan la secreción hormonal.

El remodelado óseo que se aprecia en la enfermedad de Castleman depende de la estimulación de la resorción y aposición estimuladas por las citocinas, donde el RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa [κ] B) es el principal agente efector. No obstante, la IL-6 también tiene una importante función en esta actividad, a medida que sus niveles van aumentando; en este sentido, los receptores de IL-6 son expresados en los osteoblastos, cuya activación potencia su diferenciación e osteocitos e impide la apoptosis de estos. Además, la IL-6 produce un efecto inhibitorio indirecto sobre los osteoclastos, reduciendo de esta manera la resorción ósea.

Se considera que las variantes multicéntrica y HVH-8 positiva son factores de riesgo para el desarrollo de importantes complicaciones, especialmente linfomas (tanto Hodgkin como no-Hodgkin) y sarcoma de Kaposi.

La forma unicéntrica (mayoritariamente bajo la forma de la variante vascular hialina) suele ser asintomática o presentar síntomas fundamentalmente relacionados con la comprensión asociada al crecimiento del nódulo afectado, aunque hay documentados también muchos casos sintomáticos. Por el contrario, la forma multicéntrica presenta una amplia panoplia de síntomas, especialmente relacionados con la presencia de células plasmáticas, que van desde la fatiga hasta síntomas de proliferación de linfocitos B a efusiones pleurales, organomegalia e incluso neoplasias hematológicas.

Las dos variedades de la enfermedad multicéntrica son la relacionada con el HVH-8 y la no relacionada con estos; la primera es casi exclusiva en pacientes infectados por el VIH (aunque hay casos aislados no infectados) y es la que peor pronóstico tiene, con tendencia a progresar a linfoma de linfocitos B (linfoma plasmablástico HVH-8 positivo). En general, las manifestaciones clínicas más comunes de las formas multicéntricas son pérdida de peso, fiebre, fatiga, dolor torácico o abdominal, diversas citopenias, linfadenopatía periférica, hepatomegalia y esplenomegalia, además de las manifestaciones del síndrome POEMS.

La polineuropatía que forma parte del síndrome POEMS suele comenzar como una pérdida paulatina de la sensibilidad distal, que posteriormente evoluciona también a trastornos motrices. Los nervios experimental una desmielinización segmentaria y degeneración axonal, asociadas a la existencia de anticuerpos anti-mielina. Por su parte, la endocrinopatía presenta un amplio rango de manifestaciones, relacionadas tanto con la afectación de la hipófisis como de los propios órganos diana; en general, el hipogonadismo es la disfunción endocrina más común (70% de los casos), seguido del hipotiroidismo (60%) y reducción de la tolerancia a la glucosa o incluso diabetes (50%).

Más de la mitad de los pacientes (50-90%) con la forma multicéntrica de la enfermedad de Castleman muestran alteraciones cutáneas, especialmente hiperpigmentación, aunque no son raros los cuadros de acrocianosis, uñas blancas e hirsutismo, entre otros signos. Finalmente, son características las lesiones óseas escleróticas.

El tratamiento de elección de la forma unicéntrica es la cirugía, tas la cual, el pronóstico es excelente (la recuperación completa sin secuelas se alcanza en 90% de los casos); recurriéndose a la radioterapia localizada cuando la anterior no es posible. Obviamente, debido a las diversas implicaciones sistémicas de la forma multicéntrica, la cirugía no es considerada como una opción para la mayoría de los pacientes, dadas las múltiples implicaciones sistémicas de la enfermedad. Por este motivo, se suele recurrir a fármacos con actividad inmunosupresora y antiangiogénica, con el fin de reducir la carga neoplásica. Los corticosteroides son empleados como terapia adyuvante para mejorar la sintomatología general (dado el carácter básicamente inflamatorio de la enfermedad de Castleman).

Actualmente, el tratamiento más utilizado consiste en regímenes quimioterápicos CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) o CVAD (ciclofosfamida, vincristina, daunorubicina y dexametasona), con tasa de remisión del 50 y 67%, respectivamente (Cervantes, 2015). Asimismo, se han utilizado anticuerpos monoclonales, como el rituximab (anti-CD20) y el tocilizumab (anti-receptor de IL-6), y aunque su utilidad en la enfermedad multicéntrica de Castleman ha sido puesta de manifiesto (Galeotti, 2012), tiene un escaso respaldo sistemático; de hecho, ninguno de ellos tiene autorizada esta indicación en la Unión Europea; no así en Japón, en el caso del tocilizumab (AEMPS, 2016).

En general, a pesar de los tratamientos actualmente disponibles, el pronóstico de la forma multicéntrica es malo, con una mortalidad del 40-50% a los 10 años (Dispenzieri, 2010), aunque depende de su ritmo de progresión, las infecciones y las comorbilidades presentes en los pacientes. En última instancia, la muerte sobreviene por sepsis, fallo multiorgánico (debido al estado generalizado de inflamación) o neoplasia (linfomas, especialmente).

ACCIÓN Y MECANISMO

El siltuximab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente con la forma soluble bioactiva de la interleucina 6 (IL-6), impidiendo la unión de ésta con sus receptores (IL-6R), tanto de membrana como solubles, y con ello su activación. Ha sido autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8).

La excesiva producción de interleucina 6 parece estar implicada en la patogénesis de enfermedades con elevado componente inflamatorio. En el caso de la enfermedad de Castleman multicéntrica, la IL-6 actúa de forma dual como factor de diferenciación para macrófagos y como factor estimulante de hepatocitos (en este caso, induciendo la producción de Proteína C Reactiva, PCR; también incrementa los niveles de la hormona hepcidina, que juega un papel fundamental en la anemia asociada a la enfermedad de Castleman) y de linfocitos B; asimismo, tiene un cierto papel en la modulación inmunológica, neurológica y del metabolismo óseo.

La interleucina 6 (IL-6) actúa conjuntamente con la interleucina 1 (IL-1) en la inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda. Además, promueve la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas, induciendo la producción de inmunoglobulinas y aumenta la producción de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos dependientes de la IL-3. Su acción bioquímica está mediada por dos tipos de receptores, uno de membrana (IL-6Rm) y otro soluble (IL-6Rs). El receptor de membrana está presente solo en algunos tipos celulares, principalmente neutrófilos, monocitos, linfocitos T y B, hepatocitos, osteoblastos y keratinocitos. Adicionalmente, la interleucina 6 es capaz de unirse a receptores solubles libre (IL-6Rs) en lo que denomina un proceso de trans-señalización, dando lugar a un complejo IL-6/IL-6Rs que se une a una molécula común transductora de señales, la glucoproteína 130 (gp130) presente en la superficie de muchos tipos celulares, lo que permite ampliar el espectro de actividades de la IL-6.

La unión de siltuximab a la forma soluble de IL-6 impide la unión de ésta a los receptores, tanto solubles como de membrana, lo que impide a su vez la formación del complejo hexamérico con la gp130 en la membrana. En ausencia de este proceso, la señal bioquímica de la IL-6 queda bloqueada.

ASPECTOS MOLECULARES

Siltuximab es un anticuerpo monoclonal recombinante quimérico humano/murino, de la subclase de las inmunoglobulinas G1 kappa (IgG1κ), dirigido frente a la interleucina 6 (IL-6). La estructura está formada por dos cadenas peptídicas ligeras (cada una de 24 kD y 213 aminoácidos) y dos pesadas (cada una de 50 kD y 449 aminoácidos), conteniendo 6 puentes disulfuro, tanto intercatenarios como intracatenarios. Ambas cadenas pesadas están glucosiladas en el resto de Asn-299.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del siltuximab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 2 (eficacia y seguridad), aleatorizado, multicéntricos (38 hospitales de 19 países), doblemente ciego y controlado con placebo (von Rhee, 2014).

Se incluyó a 79 pacientes adultos con enfermedad de Castleman multicéntrica sintomática y mensurable, confirmada mediante biopsia, aleatoriamente asignados al grupo de tratamiento con siltuximab (11 mg/kg infusión IV de 1 hora) o placebo, cada tres semanas, hasta el fracaso del tratamiento; todos los pacientes recibieron el mejor tratamiento de soporte. Las características fisiopatológicas de los pacientes fueron: mediana de edad de 48 años (95% con menos de 65 años), 39% de raza blanca, mediana de peso de 69,3 kg y de altura de 169 cm. En cuanto al tipo histológico, un 44% presentaban tipo mixto, un 33% hialino y el restante 23% plasmacítico. Un 58% había recibido tratamiento previo (un 25% dos o más terapias), consistentes fundamentalmente en corticosteroides (94%( y antineoplásicos (63%).

La variable primaria de eficacia utilizada en este estudio fue la tasa de respuesta tumoral y sintomática duradera (al menos 18 semanas), definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta completa (desaparición completa de las lesiones linfáticas y de la sintomatología asociada) o parcial (reducción ≥50% de la suma de los diámetros de las lesiones y estabilización de la sintomatología), determinadas por un comité de expertos independiente. Como variables secundarias se determinaron la tasa y la duración de la respuesta tumoral, la tasa y duración de la respuesta sintomática completa y duradera, la mediana de tiempo hasta el fallo del tratamiento, el porcentaje de pacientes con incrementos hasta ≥15 y 20 g/L. de hemoglobina a la 13ª semana, el porcentaje de pacientes que descontinuaron el tratamiento con corticosteroides y la supervivencia global.

La la tasa de respuesta tumoral y sintomática duradera fue del 34% con sultuximab (1,9% completa y 32,1% parcial) vs. 0% con placebo, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p=0,0012). La tasa de la respuesta tumoral fue del 37,7% (1,9% completa y 35,8% parcial) vs. 3,8% (p=0,0022) y la mediana de la duración fue de 356 vs. 70 días, la tasa de la respuesta sintomática duradera y completa fue del 57 vs. 19% (p=0,0018) y su duración de 397 vs. 324 días (diferencia no significativa), la mediana de tiempo hasta el fallo del tratamiento no fue alcanzado con siltuximab vs. 134 días con placebo (p=0,0084) y los respectivos porcentajes de pacientes con incrementos hasta ≥15 y 20 g/L. de hemoglobina a la 13ª semana fueron de 61,3 vs. 0% (p=0,0002) y 41,9 vs. 0% (0,0195). El porcentaje de pacientes que descontinuaron el tratamiento con corticosteroides no fue estadísticamente diferente con siltuximab (31%) del placebo (11%), mientras que la supervivencia global fue de 100 vs. 92% durante el primer año, pero los datos carecen de madurez suficiente.

Considerando específicamente los pacientes con la variante hialina de la enfermedad las diferencias encontradas entre los grupos de tratamiento no fueron significativas estadísticamente en cuando a la variable principal, aunque con relación a las variables secundarias se apreció una tendencia favorabhle al siltuximab, particularmente en lo referente a la respuesta tumoral (22,2 vs. 0%), respuesta sintomática duradera (33 vs. 13%) e incremento de los niveles de hemoglobina hasta 15 g/L (43 vs. 0%).

Desde el punto de vista de la seguridad, el siltuximab presenta un perfil toxicológico importante benigno, con una amplia diversidad y frecuencia de eventos adversos. Los más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron prurito (42 vs. 12%), infección respiratoria superior (36 vs. 15%), erupciones exantemáticas (34 vs. 12%), edema periférico (32 vs. 23%), malestar (28 vs. 19%), neuropatía periférica (25 vs. 19%), aumento de peso (21 vs. 0%), sudoración nocturna (17 vs. 12%), dolor abdominal (15 vs. 4%), nasofaringitis (14 vs. 4%), trombocitopenia (15 vs. 4%), neutropenia (13 vs. 8%), hiperuricemia (13 vs. 0%), mareos (11 vs. 8%), cefalea (11 vs. 4%), pirexia (11 vs. 8%), estreñimiento (11 vs. 4%), vómitos (11 vs. 8%), hipertrigliceridemia (11 vs. 0%), hipopotasemia (11 vs. 0%) e hiperpigmentación cutánea (9 vs. 0%).

La frecuencia de eventos adversos intensos (severos, grado ≥3) emergentes durante el tratamiento fueron menos frecuentes con siltuximab (47%) que con placebo (54%), mientras que las de eventos adversos graves (serios) fueron más comunes con siltuximab (23 vs. 19%), siendo la reacción anafiláctica (5%) el efecto secundario más grave asociado al tratamiento con siltuximab. Solo un paciente de cada grupo suspendieron el tratamiento por motivos de seguridad.

ASPECTOS INNOVADORES

El siltuximab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente con la forma soluble bioactiva de la interleucina 6 (IL-6), impidiendo la unión de ésta con sus receptores (IL-6R), tanto de membrana como solubles, y con ello su activación. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8).

Los resultados del estudio clínico principal (Van Rhee, 2014) han mostrado una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la respuesta tumoral y sintomática durable (de al menos 18 semanas), con tasas de respuesta del 34 vs. 0%. Asimismo, las variables secundarias han mostrado valores coherentes con la anterior, con una duración de la respuesta tumoral y sintomática de 340 días y una mediana de tiempo hasta el fracaso del tratamiento que no llegó a alcanzarse con el siltuximab, frente a 134 días con placebo; la tasa global de respuesta tumoral fue del 38 vs. 4%. Igualmente, el siltuximab también contribuyó al control de la sintomatología de los pacientes y a la normalización de sus niveles de hemoglobina, alcanzado valores ≥15 g/L. en 61% con siltuixumab vs. 0% con placebo; considerando el valor de ≥20 g/L, estos porcentajes fueron del 42 vs. 0%.

Es importante tener en cuenta que las diferencias observadas en la variable principal (tasa de respuesta sintomática y tumoral duradera) en los pacientes con el tipo hialino de la enfermedad no fue estadísticamente diferente de la obtenida con placebo, aunque sí se apreció una clara tendencia a la superioridad en el resto de variables secundarias. Todo ello parece sugerir una menor eficacia del siltuximab en este tipo de la enfermad multicéntrica de Castleman.

En cuanto a la toxicidad, el medicamento presenta un importante perfil toxicológico, siendo especialmente frecuentes el prurito, las infecciones del tracto respiratorio superior, las erupciones exantemáticas y el edema periférico. Un 5% de los pacientes tratados con siltuximab experimentaron reacciones anafilácticas, lo cual parece estar en relación con el hecho de que sea un anticuerpo quimérico humano/murino, y no completamente humano, como sería de desear. En cualquier caso, la toxicidad del medicamento es aceptable en relación al beneficio susceptible de producir y manejable en términos clínicos.

Es importante tener en cuenta que no hay ningún otro medicamentos oficialmente autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica no viral y que los tratamientos actualmente disponibles (corticosteroides y antineoplásicos) no producen resultados antitumorales relevantes. Es cierto que, por el momento, se ignora en qué medida – si es que lo hace – el siltuximab puede incrementar la supervivencia global de los pacientes, y que la eficacia de su tratamiento está fundamentalmente confinada a la respuesta sintomática sistémica, con resultados antitumorales muy modestos en solo la tercera parte de los pacientes tratados; sin embargo, debe considerarse a este nuevo fármaco como una nueva aportación de interés, dada la penuria terapéutica existente en este campo (Davis, 2015).

* Retirado del mercado español.

 

BIBLIOGRAFÍA