Resumen

La vortioxetina es un agente antidepresivo que actúa genéricamente modulando la actividad y el transporte de la serotonina (5-HT), a través de la activación o el bloqueo de varios tipos de receptores serotonérgicos y de la inhibición del transportador de serotonina. El medicamento ha sido autorizado ficialmente para el tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos. Se trata de un nuevo antidepresivo más a agregar al nutrido grupo de fármacos útiles para afrontar la depresión mayor, pero sin ninguna ventaja o innovación aparente sobre los actualmente disponibles.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La vortioxetina forma parte de la serie química de las bis-aril-sulfanil aminas. No obstante, es evidente la existencia de una significativa familiaridad química – y farmacológica – con otros antidepresivos, especialmente inhibidores de la recaptación de serotonina y/o de noradrenalina; en este sentido, cabe indicar la marcada proximidad de la vortioxetina con la paroxetina. Como otros muchos fármacos antidepresivos, la vortioxetina presenta una cadena típica aril-propil amina secundaria, aunque en este caso “enmascarada” en un agrupamiento fenilpiperazínico.

Es importante tener en cuenta que los antidepresivos forman un amplísimo conjunto de fármacos con perfiles bioquímicos muy complejos, en los que participan diversos receptores de múltiples neurotransmisores y muchos de sus sistemas de transporte y recaptación neuronal. La clasificación en grupos (inhibidores de la recaptación de serotonina, etc.) es meramente orientativa, ya que, en realidad, no puede establecerse una pauta bioquímica única (un marcador biológico) que se relacione explícitamente con la actividad antidepresiva (ni con la ansiolítica, manifestada en algunos antidepresivos). Por este motivo, hablar de “un nuevo grupo de antidepresivos” para la vortioxetina puede resultar, cuando menos, arriesgado.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la vortioxetina han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante varios ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparadores activos (venlafaxina, dulotexina, agomelatina), de corta duración (6-12 semanas), aunque en algún caso con extensiones abiertas. Los pacientes incluidos en los ensayos presentaban depresión leve a intensa con una puntuación de al menos 22 puntos según la escala MADRS1y una duración del episodio depresivo de al menos tres meses.

La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la variación (reducción) de la puntuación de la depresión según la MADRS al final del estudio (6-12 semanas). Como variables secundarias de eficacia se determinaron las variaciones en las escalas HDRS2 (HAM-D24) y de la escala clínica global de impresión de la gravedad de la enfermedad (Clinical Global Impressions of Illness, CGI-I), así como la tasa de respondedores (porcentaje pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en la puntuación MADRS al final del estudio); también se estudió el efecto sobre la calidad de vida de los pacientes mediante el cuestionario SF-363 y la escala de discapacidad de Sheean (Sheehan Disability Scale, SDS)4. Las características y resultados de los ensayos clínicos controlados con comparadores activos están recopilados en la tabla 1.

Nota:

Todas las diferencias de las variables observadas con los tratamientos activos con relación al placebo fueron estadísticamente significativas (p<0,05), salvo

aquellas notadas con (ns).

Nota: Todas las diferencias de las variables observadas con los tratamientos activos con relación al placebo fueron estadísticamente significativas (p<0,05), salvo aquellas notadas con(ns).

* Pacientes ancianos.

** Pacientes con respuesta inadecuada a un tratamiento antidepresivo previo.

Desde el punto de vista de la seguridad, la vortioxetina presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de los agentes antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonuina y/o noradrenalina, con eventos adversos leves o moderados, de corta duración y mayoritariamente producidos durante las dos primeras semanas de tratamiento, con predominio de los gastrointestinales (especialmente en las mujeres). En general, con las dosis autorizadas (5-20 mg/día), los eventos adversos más comunes fueron las náuseas, que afectan a un tercio de los pacientes (más o menos como duloxetina y venlafaxina); también se han descrito con frecuencia (>10%) cefalea, mareo, diarrea o estreñimiento, y vómitos. Con menos frecuencia se han descrito pesadillas o sueños anómalos, anorexia y prurito. Como ocurre con otros antidepresivos relacionados, es frecuente la aparición de acontecimientos adversos de naturaleza sexual (disminución de la libido, retardo en la eyaculación, disfunción eréctil en varones, etc.), con una frecuencia del 38% (48% con duloxetina y 32% con placebo).

Por lo que respecta a la aparición de ideas suicidas – frecuentes entre los pacientes deprimidos – la incidencia descrita en los ensayos clínicos controlados con placebo y controladores activos es del orden del 0,5%, prácticamente igual que con placebo; aunque se ha reportado tasas sustancialmente mayores (en torno al 10%) en estudios abiertos, también ocurre lo mismo con placebo (12%).

La frecuencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 0-1,6% (en orden creciente con las dosis) vs. 0,9-3,7% con placebo. Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 4,1-7,8% con vortioxetina, del 8,8% con duloxetina y del 3,6% con placebo.

ASPECTOS INNOVADORES

La vortioxetina es un agente antidepresivo que actúa genéricamente modulando la actividad y el transporte de la serotonina (5-HT), a través de la activación o el bloqueo de varios tipos de receptores serotonérgicos y de la inhibición del transportador de serotonina. Este amplio perfil bioquímico es capaz de afectar no solo a la actividad neurológica de la serotonina sino también a la de otros neurotransmisores a nivel central: noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA y glutamato. Aunque no se conoce en qué medida cada uno los efectos bioquímicos es responsable de la actividad antidepresiva y ansiolítica manifestada por el fármaco, los efectos bloqueantes sobre el receptor 5-HT3 y el transportador 5-HTT son considerados globalmente como los más relevantes terapéuticamente. El medicamento ha sido autorizado oficialmente para el tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos.

Los ensayos clínicos controlados han demostrado un efecto neto significativamente superior al placebo, no solo en el tratamiento de los episodios de depresión mayor sino también en la prevención de recaídas de los mismos, con datos procedentes de extensiones abiertas que permiten afirmar que el fármaco mantiene su eficacia al menos durante un año. En un amplio metanálisis (Pae, 2015) se demostró que la vortioxetina era significativamente más eficaz que el placebo, con un tamaño de efecto (diferencia media estandarizada) de -0,217 (IC95% -0,313 a -0,122) y con un coeficiente de disparidad (odds ratio, OR) de 1,652 (IC95% 1,321 a 2,067) para la respuesta y de 1,399 (IC95% 1,104 a 1,773) para la remisión. Asimismo, la tasa de abandonos del tratamiento por falta de eficacia fue significativamente menos común con vortioxetina (OR=0,541; IC95% 0,308 a 0,950), mientras que la de abandonos del tratamiento por eventos adversos fue más común (OR=1,530; IC95% 1,144 a 2,047).

Por lo que respecta a la comparación con otros antidepresivos en los ensayos clínicos controlados, la vortioxetina no mostrado superioridad sobre venlafaxina o duloxetina (más bien, la tendencia fue a la inversa), aunque sí sobre la agomelatina en pacientes previamente tratados de forma insatisfactoria con otros antidepresivos. A este respecto, un reciente metanálisis (Citrome, 2016) ha comparado de forma indirecta los resultados clínicos de la vortioxetina con los de dos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina y escitalopram) y dos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina y duloxetina), estableciendo el número de pacientes que es necesario tratar (NNT)5, número necesario para causar daño (NNH)6 y la probabilidad de experimentar un beneficio con relación a la de padecer un perjuicio (LHH)7.

De acuerdo con los resultados de este metanálisis, el NNT de la vortioxetina fue de 9 (IC95% 7 a 11) vs. 6 (IC95% 5 a 8) con duloxetina, 7 (IC95% 5 a 11) con excitalopram, 6 (IC95% 4 a 13) con sertralina y 6 (IC95% 5 a 9) con venlafaxina. Por lo que respecta al NNH, los valores fueron de 43 (IC95% 28 a 91) con vortioxetina vs. 25 (IC95% 17 a 51) con duloxetina, 31 (IC95% 19 a 92) con excitalopram, 7 (IC95% 5 a 12) con sertralina y 27 (IC95% 15 a 104) con venlafaxina. Finalmente, los valores correspondiente al LHH fueron de 5,1 con vortioxetina vs. 4,3 con duloxetina, 4,6 con excitalopram, 1,2 con sertralina y 1,4 con venlafaxina. Todo ello parece sugerir una eficacia levemente inferior a los comparadores estándar y, en cambio, una tolerabilidad ligeramente mayor. No obstante, debe tenerse presente que al tratarse de comparaciones indirectas, los resultados deben ser tomados con mucha prudencia dado que los perfiles psiquiátricos, antropométricos y de comorbilidad de los pacientes participantes en cada ensayo clínico pueden no ser superponibles; todo ello determina que este tipo de comparaciones solo tiene un carácter meramente orientativo.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), la vortioxetina representa una alternativa más entre las actualmente disponibles para el tratamiento de la depresión, pero sin que represente una ventaja en cuanto a su eficacia antidepresiva.

Por otro lado, se ha apuntado que la vortioxetina sería el primer representante de un nuevo grupo de antidepresivos, por la particularidad de su mecanismo de acción y por formar parte de una nueva serie química; pero ni lo uno ni lo otro puede aceptarse, al menos sin las debidas matizaciones. En este sentido, es importante tener en cuenta que los antidepresivos forman un amplísimo conjunto de fármacos con perfiles bioquímicos muy complejos, en los que participan diversos receptores de múltiples neurotransmisores y muchos de sus sistemas de transporte y recaptación neuronal. La clasificación en grupos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.) es meramente orientativa, ya que, en realidad, no puede establecerse una pauta bioquímica única (un marcador biológico) que se relacione explícitamente con la actividad antidepresiva (ni con la ansiolítica, manifestada en algunos antidepresivos). Por otro lado, químicamente, la vortixetina muestra una evidente familiaridad química con otros antidepresivos, tales como la paroxetina. Por estos motivos, afirmar que la vortioxetina “inaugura un nuevo grupo de antidepresivos” puede resultar, cuando menos, arriesgado.

En definitiva, un nuevo antidepresivo más a agregar al nutrido grupo de fármacos útiles para afrontar la depresión mayor, pero sin ninguna ventaja o innovación aparente sobre los actualmente disponibles.

VALORACIÓN

VORTIOXETINA BRINTELLIX® (Lundbeck)

Grupo Terapéutico (ATC): N06AX. SISTEMA NERVIOSO. Antidepresivos: Otros.

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos.

sin INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

BIBLIOGRAFÍA

2 La escala de puntuación de la depresión de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale; HDRS) mide la gravedad de la depresión y permite monitorizar la evolución de los síntomas. Incluye hasta 24 ítems (HDRS24), aunque es frecuente utilizar versiones abreviadas como la HDRS17, entre los que se incluyen ánimo depresivo, sentimientos de culpa, suicidio, insomnio precoz, medio y tardío, trabajo y actividades, inhibición, agitación, ansiedad psíquica y ansiedad somática, síntomas somáticos gastrointestinales, síntomas somáticos generales, síntomas sexuales (disfunción sexual y alteraciones de la menstruación), hipocondría, pérdida de peso y capacidad de entendimiento. La puntuación global se obtiene sumando las puntuaciones de cada ítem, con un rango de puntuación que en la versión española es de 0 (ausencia completa de ningún síntoma depresivo) a 54 (gravedad máxima). Habitualmente, se considera que hay depresión a partir de 8 puntos, considerándose como leve hasta los 13, moderada entre 14 y 18, grave de 19 a 22 y muy grave por encima de 22.

3 El SF-36 es un cuestionario genérico de 36 ítems que mide la salud autopercibida en ocho dimensiones: función física (FF), función social [FS], rol físico [RF], rol emocional [RE], salud mental [SM], vitalidad [VT], dolor corporal [DC] y salud general [SG]. Todos ellos pueden resumirse en dos componentes sumarios de salud física (CSF) y salud mental (CSM). Las puntuaciones van desde 0 a 100, siendo 100 la mejor calidad de vida percibida.

4 La SDS es un cuestionario para determinar el grado de deterioro funcional en tres dominios interrelacionados: trabajo/actividad escolar, relaciones sociales y vida familiar. Cada dominio es puntuado de 0 a 10 (0 indica la ausencia absoluta de deterioro y 10 un deterioro máximo), totalizando un máximo de 30 punto (completamente deteriorado funcionalmente). En ocasiones, esta escala numérica es convertida en porcentual (0-30 = 0-100% de deterioro).

5 Elnúmero de pacientes que es necesario tratar o NNT(number needed to treat) es el reciproco de la reducción del riesgo absoluto (RRA) y describe la diferencia entre un tratamiento activo y un control en lo que se refiere a lograr un resultado clínico concreto (NNT= 1/RRA). Idealmente, un NNT de 1 significa que en todos los pacientes a los que se les da el tratamiento se produce un resultado favorable, a la vez que ningún paciente del grupo de comparación tiene el resultado esperado; por lo tanto, cuanto más pequeño sea el NNT (siempre ≥1), tanto mayor es la eficacia comparada.

6 El NNH (number needed to harm) es el número necesario de pacientes que hay que tratar para que un paciente sufra un evento adverso. Cuanto mayor sea este número, tanto menor es el riesgo de experimentar algún evento adverso y, por tanto, indica que el tratamiento es mejor tolerado por los pacientes.

7 La LHH (likelihood to be helped or harmed) representa probabilidad (expresada en tanto por 1 o veces) de experimentar un beneficio con relación a la de padecer un perjuicio, contrastando eficacia con tolerabilidad. Cuando mayor sea el valor, tanto mejor es la relación beneficio/riesgo.

Resumen

El medicamento combina un antibiótico del grupo de los betalactámicos y, en concreto, de las cefalosporinas (ceftolozano) con un inhibidor de betalactamasas (tazobactam).La combinación tiene un espectro antibacteriano relativamente amplio, aunque con una acción más marcada sobre gram negativos. Se trata de una nueva cefalosporina asociada a un veterano inhibidor de betalactamasas que presenta importantes limitaciones en su rango de inhibición; sin embargo, a dosis apropiadas, puede servir para proteger al ceftolozano de algunas betalactamasas de espectro extendido que, de otra manera, hidrolizaría al antibacteriano. Por otro lado, el ceftolozano puede tener alguna utilidad para tratar algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a otros antibacterianos, aunque en este caso el tazobactam no ejerce ningún papel relevante. En definitiva, un buen antibacteriano que amplía las opciones disponibles en el ámbito de las infecciones complicadas del tracto urinario e intraabdominales, pero que no aporta ningún elemento innovador farmacológico ni clínico.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

El término genérico de infección urinaria implica la presencia en orina de un elevado número de microorganismos, habitualmente bacterias. Suele considerarse como límite a partir de 100.000 unidades formadoras de colonias (ufc) por ml; sin embargo, en determinadas circunstancias, recuentos inferiores son también indicativos de infección. La definición de infección urinaria es independiente de que existan síntomas o no. Este tipo de patología puede presentar recaídas, situación en la que existe una recurrencia de la infección por el mismo agente infeccioso o por otros distintos (reinfecciones). Según criterios anatómicos, se denomina infección urinaria de las vías bajas aquella en la que se ven involucradas la vejiga, la uretra y/o la próstata, e infección de las vías altas cuando la infección se localiza en riñón y uréteres. Se incluyen dentro de la infección de las vías bajas la uretritis, la cistitis y la prostatitis, mientras que la pielonefritis y el absceso renal se engloban en la infección urinaria de las vías altas.

Se considera infección no complicada la que se produce en individuos con un tracto urinario estructuralmente normal y cuyos mecanismos de defensa se encuentran intactos, e infección complicada cuando afecta a enfermos con anomalías anatómicas o funcionales del tracto urinario, diabetes mellitus, instrumentación de la vía urinaria, portadores de sonda vesical, insuficiencia renal crónica o inmunodeprimidos. De manera general la infección en la embarazada, en el varón, en niños, en pacientes hospitalizados y en personas institucionalizadas debe considerarse complicada.

La pielonefritis es un cuadro infeccioso grave que constituye la forma más seria de infección del tracto urinario. Afecta al parénquima renal y al sistema colector. Se manifiesta como un síndrome miccional que se acompaña de fiebre alta, escalofríos, taquicardia y vómitos, aunque pueden existir formas incompletas o subclínicas, en las que no aparecen algunos de los datos clínicos o exploratorios característicos. En ancianos puede expresarse como deterioro del estado general o incontinencia urinaria. Hasta en un 20% de los cultivos se pueden encontrar menos de 100.000 ufc por ml. El riesgo de bacteriemia en los pacientes con pielonefritis aguda puede ser de hasta un 30%.

Existen una serie de factores que predisponen a las infecciones del tracto urinario, entre los que cabe mencionar a:

• Embarazo. Los estrógenos causan dilatación del uréter y reducen el flujo urinario. Esto puede empeorar por el útero grávido.
• Infancia. Niños menores de dos años, por la contaminación de los genitales por las heces. Si no se cambian los pañales los niños se sientan en una sopa de heces y orina.
• Diabetes mellitus. La glucosuria favorece el crecimiento bacteriano.
• Anomalías estructurales. Aumentan el riesgo de infección, impidiendo el aclaramiento fisiológico de determinadas áreas urológicas.
• Lesiones medulares. Las vejigas presentan un vaciamiento incompleto y estasis de orina.
• Cálculos renales. Disminuyen el flujo de orina y además las bacterias invaden las grietas de los cálculos.

La infección del tracto urinario (ITU) complicada hace precisamente referencia a la presencia de tales anomalías estructurales o funcionales del aparato urinario que implican una diferente orientación terapéutica, dado el mayor espectro de gérmenes implicados y su frecuente carácter multirresistente. Por estos motivos, se considera igualmente que es complicada cualquier infección urinaria que se produzca en un paciente varón, en personas con inmunosupresión, en aquellas sometidas a manipulación urológica reciente, en las que presenten síntomas de más de una semana de duración o que tengan otras enfermedades subyacentes.

La infección urinaria evolucionada, por fracaso diagnostico o terapéutico, puede conducir a la aparición de una pielonefritis crónica. Un dato importante es el hecho de que la infección urinaria es una de las mayores fuentes de sepsis que, todavía hoy, comportan una elevada mortalidad, no inferior al 15-20% de los afectos. Constituyen las infecciones hospitalarias más frecuentes; las vías urinarias sondadas son el punto de origen que se asocia con mayor frecuencia a bacteriemia por Gram negativos en enfermos hospitalizados.

La etiología de la ITU está condicionada no sólo por factores epidemiológicos del paciente (edad, sexo, embarazo, comorbilidades…), sino también por otros como son el ámbito de adquisición de ésta, la existencia de tratamientos antimicrobianos previos o el propio tipo de infección. Los microorganismos que consiguen acceder al tracto urinario y que son capaces de provocar infección pueden tener un origen endógeno, en cuyo caso provienen mayoritariamente del colon, o exógeno. En este último supuesto, los microorganismos son introducidos en la vía urinaria, al ser manipulada, o bien llegan al riñón previa diseminación hematógena (vía menos frecuente), por lo que su procedencia dependerá del foco de la bacteriemia.

Más del 95% de las infecciones urinarias son monomicrobianas. Entre ellas, Escherichia coli es, con gran diferencia, el agente etiológico más frecuente en las infecciones no complicadas y en la infección urinaria en la embarazada. En la infección complicada, E. coli sigue aislándose de manera preferente, pero el espectro se amplía y otros microorganismos como Proteus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. y Providencia spp. Han ido adquiriendo progresivamente un mayor protagonismo. Cuando existen anomalías estructurales en la vía urinaria o manipulación de la misma, es bastante común el aislamiento de múltiples microorganismos y que éstos, como consecuencia de tratamientos antimicrobianos previos, sean más multirresistentes. Los microorganismos causales de ITU asociada a sondaje vesical proceden de la microbiota fecal del paciente modificada por la presión selectiva antibiótica. Por tanto, no es infrecuente la presencia de P. aeruginosa, E. faecalis y levaduras del género Candida en pacientes portadores de sonda urinaria.

El ámbito hospitalario también condiciona la etiología de los procesos y se aíslan con relativa frecuencia especies de Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Enterococcus y Staphylococcus. En los hospitales, las infecciones cruzadas adquieren especial importancia, sobre todo las asociadas a catéteres. Se ha reconocido como patógeno urinario asociado a este ámbito al Corynebacterium urealyticum, una bacteria Gram positiva de crecimiento lento, que gracias a su potente ureasa es capaz de producir la formación de cristales de estruvita. En pacientes que se encuentran inmunosuprimidos, especialmente en aquellos que han recibido un trasplante renal, esta bacteria puede ocasionar cistitis incrustante alcalina.

Cuando la clínica del paciente hace preciso el tratamiento empírico inmediato (sin dar tiempo al antibiograma), como en casos de pielonefritis o urosepsis, suelen emplearse antibióticos de amplio espectro, como piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de 3ª o 4ª generación o carbapenemas, también se emplean las fluoroquinolonas más modernas. En cualquier caso, es imperativa la corrección de cualquier anomalía urológica reversible. La duración del tratamiento de una ITU complicada no está establecida, si bien generalmente se recomiendan 7-14 días.

Las infecciones intraabdominales constituyen un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, cuya etiología bacteriana es muy variada. Las infecciones no complicadas se limitan a un órgano o tejido (apéndice, divertículos, colédoco, etc.), mientras que las complicadas implican la extensión a varios órganos, con afectación del peritoneo, dando lugar a peritonitis localizadas (abscesos intraabdominales) o generalizadas (difusas). Su origen suele estar en perforaciones o inflamaciones de la pared intestinal, lo que determina la pluralidad de la flora patógena causante del cuadro, predominando las bacterias anaerobias. Se considera a las infecciones intraabdominales como la segunda causa de sepsis grave.

Las causas más comunes de peritonitis secundaria son apendicitis perforada, perforación de úlcera gástrica o duodenal, perforación del colon por diverticulitis, vólvulos o cáncer, retención o aprisonamiento (incarceración) del intestino delgado y perforación por trauma penetrante (arma de fuego o blanca). La pancreatitis necrotizante también puede estar asociada con peritonitis en caso que ocurra la infección del tejido necrótico. Menos frecuentes son las ocasionadas por patología biliar, enfermedad pélvica y procedimientos invasivos (poscirugía, posendoscopía). Los gérmenes más frecuentemente aislados son bacterias gram negativas (Escherichia coli en más de las dos terceras partes, seguido a mucha distancia de Klebsiella spp y Pseudomonas aeruginosa); gram positivos (Streptococcus spp, 30-40%, Enterococcus spp 20-25%) y anaerobios (Bacteroides fragilis >70%).

Los cocos gram positivos son frecuentemente hallados en cuadros de peritonitis, tanto en aquellas asociadas a síndrome nefrótico y lupus eritematoso – donde predomina Streptococcus pneumoniae – como en aquellas otras que complican la diálisis peritoneal, en las que prácticamente la mitad de los casos están provocadas por Staphylococcus aureus, o en las peritonitis secundarias y en abscesos intraabdominales, donde se puede detectar frecuentemente a Enterococcus faecalis, generalmente formando parte de una flora mixta aerobia/anaerobia. También los enterococos son el agente etiológico de algunos casos de colangitis y hasta un 20% de los casos de infecciones ascíticas en los pacientes con cirrosis se relacionan con cocos gram positivos.

La denominada peritonitis terciaria es la que persiste después de 48 horas de un adecuado manejo de la peritonitis primaria o secundaria. Por lo general son pacientes posquirúrgicos que ya recibieron antibióticos, están inmunodeprimidos y reciben nutrición parenteral. También puede asociarse o producirse a causa de un absceso peritoneal y más del 90% presenta ascitis. Más del 50% de estos pacientes ingresan a UCI con sepsis grave y presentan una tasa de mortalidad que puede superar el 30%. Suelen estar provocadas por enterobacterias multirresistentes (com betalactamasas de expectro extrendido, BLEE), anaerobios, enterococos, P. aeruginosa, S. aureus y Cándida spp.

La colecistitis aguda se relaciona a la presencia de cálculos biliares en más del 90% de casos. El retardo del tratamiento adecuado puede llevar a complicaciones graves en la vesícula, como la gangrena, el empiema o la perforación; además de la colangitis, la pancreatitis aguda, el íleo biliar y las fístulas biliares. Por su parte, la colangitis aguda es una infección del árbol biliar que, por lo general, se presenta en un paciente que ya presenta una patología biliar previar, como litiasis o cáncer. El cuadro evoluciona rápidamente al estado de sepsis grave (disfunción orgánica, hipotensión) y tiene una alta mortalidad, principalmente en la población anciana.

La incorporación de nuevos antibióticos susceptibles de actuar sobre cepas multirresistentes es una necesidad derivada de todo lo indicado anteriormente. En los últimos años, se han comercializado en España algunos antibióticos activos frente a algunas de esas bacterias, como los glucopéptidos teicoplanina y dalbavancina o las oxazolidinonas linezolid y tedizolid, que están ayudando a controlar terapéuticamente el creciente espectro de patógenos resistentes. También la tetraciclina tigeciclina ha obtenido en pacientes con infecciones graves intraabdominales tasas altas de respuesta clínica y microbiológica, equiparables a las obtenidas con imipenem, meropenem y doripenem. Es habitual, por otro lado, la combinación con agentes específicos frente a anaerobios, particularmente metronidazol.

ACCIÓN Y MECANISMO

La combinación de ceftolozano/tazobactam está formada por un antibiótico del grupo de los betalactámicos y, en concreto, de las cefalosporinas (ceftolozano), y por un inhibidor de betalactamasas (tazobactam) para ampliar el espectro y la potencia antibacteriana. El antibiótico actúa uniéndose a PBP (proteínas de unión a penicilinas), con función fundamentalmente de transpeptidasa y endopeptidasa, que provoca un bloqueo de los procesos de síntesis y reparación de la pared bacteriana, lo que se traduce en que la célula bacteriana puede crecer en forma de filamento o esferoblasto, con el resultado de la lisis celular al no poder mantener la presión osmótica adecuada. También se ha sugerido que este efecto podría estar relacionado con la activación de endolisinas bacterianas.

La combinación tiene un espectro antibacteriano relativamente amplio, aunque con una acción más marcada sobre gram negativos; ha demostrado ser activa en clínica frente Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius y Bacteroides fragilis. Por el contrario, no es activafrente a Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. También ha mostrado actividad significativa in vitro frente a Acinetobacer baumananii, Burkholderia cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganela morganii, Pantoea agglomerans, Providencia spp., Serratia spp., Streptococcus agalactiae, St. intermedius, St. pyogenes, St. pneumoniae, Fusobacterium spp. y Prevotella spp.

El tazobactam es un inhibidor de diversos tipos de betalactamasas producidas por bacterias patógenas, en particular aquellas pertenecientes a los grupos SHV-1 y TEM.

Ha sido autorizada para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, pielonefritis aguda e infecciones del tracto urinario complicadas.

Los mecanismos de resistencia bacteriana a la combinación ceftolozano/tazobactam incluyen la producción de betalactamasas que pueden hidrolizar a ceftolozano y que no son inhibidas por tazobactam, modificación de las proteínas de unión a las penicilinas, carbapenemasas de serina (como las de Klebsiella pneumoniae, KPC), metalo-betalactamasas (como la New Delhi, DM) y betalactamasas clase D de Ambler (OXA-carbapenemasas).

ASPECTOS MOLECULARES

La combinación está en una proporción de 2:1 entre sus componentes (1000 mg de ceftolozano y 500 mg de tazobactam). Por lo que respecta al componente cefalosporínico (ceftolozano), presenta una gran relación estructural con otras aminotiazolilcefalosporinas, especialmente la cefepima y la ceftazidima, ambas de muy amplio espectro antibacteriano, aunque en términos estrictamente químicos, el ceftolozano incluye un anillo de tiadiazol, un isóstero del aminotiazol.

La presencia en ceftolozano, cefepima y ceftazidima de una sal interna, ion bipolar o zwiterion, formada por el átomo de nitrógeno cuaternario (N+) y el grupo carboxilato (COO–), confiere unas propiedades químicas especiales que impone a este tipo de cefalosporinas algunas características que las diferencia del resto de cefalosporinas, al proporcionarlas una gran capacidad para atravesar los canales porínicos de las bacterias gram negativas, alcanzando altas concentraciones en el espacio periplásmico y potenciando de esta manera su actividad antibacteriana. Esta rapidez de penetración posiblemente se debe a que los aniones fijos no pueden ejercer en el periplasma ningún efecto de bloqueo sobre compuestos iónicos bipolares de este tipo. Por otro lado, las características hidrofílicas que tienes estas moléculas, facilitan su rápida difusión por el espacio periplásmico. Todo ello es particularmente importante en el caso de Pseudomonas aeruginosa, bacteria sobre la que tanto ceftolozano, como cefepima y ceftazidima ejercen un potente efecto bactericida.

La variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa combinada de curación clínica1 y de erradicación microbiológica2 en la población microbiológicamente evaluable (ME) una semana después de finalizar el tratamiento (visita de curación); como variables secundarias se determinaron las tasas de erradicación entre la población por intención de tratar (ITTm)3 en la visita de curación, así como las tasas de erradicación microbiológica al final del tratamiento.

Nota: Todas las diferencias en las variables observadas con los datos del ceftolozano/tazobactam y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

En el ensayo clínico en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IAAc), estos debían presentar signos de infección sistémica y que requiriesen una intervención quirúrgica en las primeras 24 horas tras la primera dosis de antibiótico, por algunos de los siguientes diagnósticos (con signos y síntomas de infección intraperitoneal): colecistitis, enfermedad diverticular (con perforación o absceso), perforación de apéndice o absceso periapendicular, perforación aguda gástrica o duodenal, perforación traumática del intestino, peritonitis provocada por perforación de otro órgano o tras cirugía previa, perforación intestinal en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria o isquémica, o absceso intrabadominal (incluyendo absceso hepático o esplénico).

Los pacientes recibieron cada 8 horas 1,5 g de ceftolozano/tazobactam más 0,5 g de metronidazol o 1 g de meropenem, ambos en infusión IV de una hora de duración, durante un periodo de 4-10 días, con posibilidad de incrementarlo hasta un total de 14 días en pacientes con abscesos múltiples, peritonitis difusa, fracaso antibiótico previo o infección hospitalaria.

La variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa de curación clínica en la población clínicamente evaluable (CE) en la visita de curación (24-32 días tras el inicio del tratamiento); como variable secundaria se determinó el mismo parámetro en la población por intención de tratar (ITTm), así como las tasas de erradicación microbiológica al final del tratamiento.

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación ceftolozano/tazobactam presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al de otros antibióticos betalactámicos, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad leve a moderada. Los eventos adversos más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron náusea (5,2% vs. 3,7% globalmente con los dos comparadores); diarrea (3,9 vs. 4,7%), estreñimiento (3,0 vs. 2,2%), vómitos (2,2 vs. 2,5%), cefalea (4,2 vs. 3,4%), hipertensión (2,5 vs. 1,6%) e insmnio (2,4 vs. 2,4%).

Las respectivas frecuencias de eventos adversos emergentes durante el tratamiento fueron del 9,3 vs. 10,5%, mientras que las de eventos adversos graves (serios) fueron del 0,3 vs. 0,1%. Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 0,6 vs. 1,0%.

ASPECTOS INNOVADORES

La combinación de ceftolozano/tazobactam está formada por un antibiótico del grupo de los betalactámicos y, en concreto, de las cefalosporinas (ceftolozano), y por un inhibidor de betalactamasas (tazobactam) para ampliar el espectro y la potencia antibacteriana. El antibiótico actúa uniéndose a PBP (proteínas de unión a penicilinas), con función fundamentalmente de transpeptidasa y endopeptidasa, que provoca un bloqueo de los procesos de síntesis y reparación de la pared bacteriana, lo que se traduce en que la célula bacteriana puede crecer en forma de filamento o esferoblasto, con el resultado de la lisis celular al no poder mantener la presión osmótica adecuada. También se ha sugerido que este efecto podría estar relacionado con la activación de endolisinas bacterianas.

La combinación tiene un espectro antibacteriano relativamente amplio, aunque con una acción más marcada sobre gram negativos; ha demostrado ser activa en clínica frente Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius y Bacteroides fragilis. Por el contrario, no es activafrente a Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. También ha mostrado actividad significativa in vitro frente a Acinetobacer baumananii, Burkholderia cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganela morganii, Pantoea agglomerans, Providencia spp., Serratia spp., Streptococcus agalactiae, St. intermedius, St. pyogenes, St. pneumoniae, Fusobacterium spp. y Prevotella spp.

El tazobactam es un inhibidor de diversos tipos de betalactamasas producidas por bacterias patógenas, en particular aquellas pertenecientes a los grupos SHV-1 y TEM. Ha sido autorizada para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, pielonefritis aguda e infecciones del tracto urinario complicadas.

Los datos clínicos disponibles indican que la combinación presenta una eficacia similar a la del levofloxacino en infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc) y pielonefritis, con tasas globales de eficacia clínica y microbiológica combinadas del 77% (ceftolozano/tazobactam) vs. 68% (levofloxacino) y de erradicación microbiológica 885 VS.75%), con diferencias estadísticamente significativas en ambos casos; sin embargo, no fue estadísticamente significativa la diferencia en erradicación microbiológica en pielonefritis (86 vs.81%). Los resultados también fueron similares al comparador (meropenem, en este caso) usando la asociación conjuntamente con metronidazol en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (IAc), con tasas de curación clínica del 94% en ambos brazos de tratamiento.

Sin embargo, como ha puesto de manifiesto la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 2015)), estos ensayos clínicos adolecen de algunas debilidades. En el caso de las ITUc, el comparador utilizado (levofloxacino) no es considerado como el más adecuado, debido a la tasa relativamente elevada de cepas resistentes que hay en el ámbito hospitalario para este antibacteriano; por otro lado, la propia EMA recomienda estudiar por separado la eficacia y seguridad clínicas de los antibacterianos en ITUc y pielonefritis. Por otro lado, el ensayo clínico en IAc adolece de un exceso de cuadros infecciosos originados extrahospitalariamente, como es el caso de las localizadas en el apéndice (44% en el ensayo clínico), cuando la EMA recomienda en su guía de evaluación no más del 30%. En cualquier caso y a pesar de estas limitaciones, se considera que ceftolozano/tazobactam no es inferior ni clínica ni microbiológicamente a los comparadores utilizados.

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación manifiesta el característico perfil benigno de los antibacterianos betalactámicos, con infrecuentes y poco relevantes efectos adversos, fácilmente manejables en cualquier caso.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2016), se considera que ceftolozano/tazobactam es una alternativa terapéutica a las existentes como tratamiento empírico cuando exista sospecha clínica o una alta prevalencia local de infección por enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE, como las CTX-M, SHV y TEM). Asimismo, constituye una alternativa en los casos en los que se demuestre una infección por ciertas cepas multirresistentes, incluyendo cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa.

Por su parte, la EMA concluye en su Informe Público de Evaluación (EPAR) que este medicamento combina una nueva cefalosporina con un veterano inhibidor de betalactamasas que presenta importantes limitaciones en su rango de inhibición; sin embargo, a dosis apropiadas, puede servir para proteger al ceftolozano de algunas betalactamasas de espectro extendido que, de otra manera, hidrolizaría al antibacteriano. Por otro lado, el ceftolozano puede tener alguna utilidad para tratar algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a otros antibacterianos, aunque en este caso el tazobactam no ejerce ningún papel relevante.

En definitiva, un buen antibiótico que amplía las opciones disponibles en el ámbito de las infecciones complicadas del tracto urinario e intraabdominales, pero que no aporta ningún elemento innovador farmacológico ni clínico.

VALORACIÓN

CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM ZERBAXA® (Merck Sharp Dohme)

Grupo Terapéutico (ATC): J01DI. ANTIINFECCIOSOS DE USO SISTÉMICO. Antibacterianos: otros betalactámicos

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, pielonefritis aguda e infecciones del tracto urinario complicadas.

sin INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

BIBLIOGRAFÍA

2Recuento de patógenos inferior a 1000 ufc (unidades formadoras de colonias) por ml.

3Análisis por intención de tratar modificado (ITTm): utilizando la población con un uropatógeno válido al inicio.

Resumen

El olaparabib es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor de varios isoenzimas (1, 2 y 3) de la familia de las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas), implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. El olaparib actúa selectivamente sobre líneas celulares con BRCA mutante o con baja expresión BRCA, especialmente con respecto al BRCA2. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para la monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino. Los datos clínicos disponibles indican que el medicamento es capaz de prolongar significativamente 3,6 meses la supervivencia de las pacientes en ausencia de progresión tumoral con relación al placebo, periodo que llega a los 6,9 meses en el caso de aquellas con estatus BRCA mutante.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Se han identificado diversos factores de riesgo asociados al desarrollo del carcinoma de ovario, como la raza blanca, la nuliparidad, la infertilidad, la menarquia precoz y la menopausia tardía, el uso de terapia hormonal sustitutiva y factores ambientales como el talco y el tabaco, la endometriosis y la obesidad. Además, existen factores genéticos responsables de un 10-15% de los carcinomas de ovario; alrededor del 75% de estas familias tiene el síndrome de cáncer de mama y ovario familiar, con pérdida de la función de los genes supresores de tumores BRCA-1 y BRCA-2, involucrados en la reparación del ADN. El síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC, síndrome de Lynch tipo II) es responsable del 10-15% del resto de los casos de carcinomas de ovario hereditarios y está asociado a una mutación en los genes MSH-2, MLH-1 o MSH-6, por la que además de incrementar el riesgo de cáncer de colon o de endometrio, aumenta el riesgo de carcinoma de ovario.

Por su parte, entre los factores protectores se han descrito la paridad, el uso de anticonceptivos orales, la lactancia materna y la realización de histerectomía y ligadura de trompas.

Los principales factores pronósticos son la edad, el estadio tumoral, el volumen residual del tumor tras la cirugía, el subtipo histológico y el grado y los niveles de CA-125 (una glucopreoteína). El subtipo histológico de células claras y el mucinoso son los de peor pronóstico; por su parte, el endometrioide presenta mejor pronóstico que el seroso. El grado histológico es de particular importancia en las pacientes con estadios iniciales, ya que en aquellos con estadio I pobremente diferenciado tienen peor supervivencia. La mutación de los genes BRCA1 y 2 son un factor pronóstico favorable, incrementando la supervivencia libre de progresión tumoral y la supervivencia global de forma significativa.

La cirugía es el abordaje terapéutico inicial del carcinoma de ovario. Se inicia con una laparotomía reglada, diagnóstica, de estadiaje y terapéutica. La quimioterapia adyuvante es el tratamiento aplicado tras la intervención quirúrgica, que se administra en ausencia de enfermedad detectable, con el objetivo de eliminar la enfermedad microscópica y disminuir significativamente las tasas de recaída de la enfermedad, salvo en los pacientes con estadio IA o IB, en los que la supervivencia a los 5 años es de un 90%; por el contrario, para pacientes con grado III, estadio IC o histología de células claras, el riesgo de recaída es de un 20-30% y estaría indicado un tratamiento de quimioterapia tras la cirugía. Actualmente, el esquema de tratamiento estándar en los estadios iniciales del cáncer de ovario se basa en la asociación de paclitaxel (o docetaxel) y carboplatino.

El objetivo de la cirugía en estadios avanzados del cáncer de ovario es conseguir la reducción máxima de la masa tumoral, eliminándola macroscópicamente por completo o dejando una mínima porción de la misma. Si existe enfermedad voluminosa o el estado físico de la paciente es malo, se opta por la quimioterapia neoadyuvante, consistente en la administración previa de la quimioterapia a la cirugía, con el objetivo de poder realizar posteriormente, en pacientes respondedores, una cirugía citorreductora de máximo esfuerzo. Además, en pacientes con mal estado general, se reducen las complicaciones quirúrgicas y la dificultad de la cirugía. La quimioterapia neoadyuvante no debe aplicarse más allá de 3-4 ciclos, puesto que cada ciclo adicional restaría supervivencia. Por ello, la quimioterapia neoadyuvante se reserva para pacientes con mal estado general o en los que se prevea que la obtención de una citorredución óptima no va a ser posible por la extensión de la enfermedad.

El esquema actual de tratamiento es la aplicación de 6 u 8 ciclos de paclitaxel más carboplatino, tras los que se pueden alcanzar medianas de supervivencia libre de progresión de hasta 20 meses y medianas de supervivencia global de hasta 57 meses en pacientes en las que se ha conseguido una citorredución óptima. Sin embargo, pese a todos estos tratamientos, el 70% de las pacientes presentará una recaída.

La justificación para el uso de la quimioterapia intraperitoneal la constituye el hecho de que el carcinoma de ovario se disemina fundamentalmente por siembra peritoneal a toda la cavidad abdominal. Con ella, se consigue una mayor concentración de los fármacos en la cavidad abdominal, aunque la penetración en el tejido tumoral puede ser limitada, por lo que el escenario para su administración es únicamente en pacientes en las que se haya conseguido una citorredución óptima, con enfermedad residual menor de 1 cm. Los principales inconvenientes son la posible compartimentación de la cavidad abdominal, su toxicidad y las potenciales complicaciones asociadas al catéter intraperitoneal, necesario para su administración.

Pese a la aplicación de los mejores tratamientos disponibles, la mayoría de las pacientes con estadio III recaerán. El objetivo de la quimioterapia en este caso es aumentar la calidad de vida, controlar los síntomas y aumentar la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. En este sentido, el factor más importante a considerar es el tiempo transcurrido desde la última administración de platino, que condicionará la respuesta a ulteriores tratamientos. De acuerdo con este criterio, se han establecido varias categorías: enfermedad refractaria a platino (progresión durante o en las 4 últimas semanas tras la finalización del platino), resistente (progresión en menos de 6 meses), parcialmente sensible (entre 6 y 12 meses) y sensible (recaída tras más de 12 meses de la última dosis de platino).

En los pacientes sensibles a platino, la opción más adecuada es el retratamiento con un platino asociado a placlitaxel, DLP (doxorrubicina liposomal pegilada) o gemcitabina. En la enfermedad parcialmente sensible a platino, se pueden aplicar estos mismos esquemas, aunque aumentar el intervalo libre de platino puede hacer que la paciente se vuelva más sensible a un retratamiento con platino y la respuesta sea mayor. Otros estudios han mostrado que la combinación de trabectedina más DLP ofrece ventajas en este subgrupo, aumentando la supervivencia global en comparación con DLP sola.

El pronóstico de las pacientes con enfermedad resistente y refractaria a platino es malo. Presentan una limitada respuesta a la quimioterapia y los tratamientos disponibles hasta ahora ofrecen porcentajes de respuesta del 10 al 15%. Se utilizan DLP, topotecán, trabectedina, paclitaxel o docetaxel, y gemcitabina. Otros tratamientos consisten en el bevacizumab, un agente anticuerpo monoclonal antiangiogénico que bloquea todas las isoformas del VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular), que está sobreexpresado frecuentemente en el carcinoma de ovario y se asocia con progresión de la enfermedad, formación de ascitis y peor pronóstico. Se han registrado tasas de respuesta de hasta un 17% en monoterapia en pacientes politratadas y resultados aún mejores en combinación con quimioterapia (paclitaxel y carboplatino) en líneas avanzadas.

Una posible diana farmacológica potencialmente útil es esta indicación es la denominada PARP (poli ADP-ribosa polimerasas), una familia de enzimas implicada en la reparación de la cadena simple del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. En las células normales existe un mecanismo alternativo para reparar el ADN que requiere la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2, facilitando la vía de la recombinación homóloga. En el carcinoma de ovario hereditario, los genes BRCA1 y BRCA2 están mutados; sin embargo, en el carcinoma de ovario esporádico, se postula que puede existir también algún tipo de disfunción de esta vía, aunque no se encuentre la mutación. Por ello, la utilización de inhibidores de PARP podría hacer a las células más quimiosensibles, por el hecho de que todos sus sistemas de reparación del ADN estarían bloqueados. Este ha sido el origen de los inhibidores de PARP, entre los que cabe citar el iniparib y el olaparib.

ACCIÓN Y MECANISMO

El olaparabib es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor de varios isoenzimas (1, 2 y 3) de la familia de las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas), implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. Ha sido autorizado para la monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Las PARP – Poly (ADP-ribose) Polymerases, en inglés – constituyen una amplia familia de proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares, pero fundamentalmente en los procesos de reparación del ADN y de muerte programada (apoptosis) de la célula. La importancia de este mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de determinadas formas de cáncer viene determinado por el hecho de que las células sanas (no malignas) disponen de otros mecanismos alternativos a dichos mecanismos reparadores, pero algunos tipos tumorales presentan tales mecanismos alternativos deteriorados o inactivados, lo que impide que los daños del ADN puedan ser subsanados y ello conduce al deterioro y a la muerte celular al activarse los mecanismos de apoptosis.

Uno de los mecanismos alternativos a las PARP consiste en la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente y, como resultado, las células tienen más probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer. En torno al 40% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 y 15% de las que heredan una mutación dañina del BRCA2 padecerán cáncer de ovario a lo largo de su vida; las mutaciones conjuntas en el BRCA1 y en el BRCA2 están presentes en cerca del 15% de los cánceres de ovarios en general.

En el carcinoma de ovario hereditario, los genes BRCA1 y BRCA2 están mutados; adicionalmente, se postula que también en el carcinoma de ovario esporádico puede existir algún tipo de disfunción de esta vía, aunque no se encuentre la mutación específica.

El olaparib actúa selectivamente sobre líneas celulares con BRCA mutante o con baja expresión BRCA, especialmente con respecto al BRCA2. Por ello, se espera que el fármaco tenga efectos mínimos sobre las células normales (sin mutaciones o heterocigóticas para BRCA1 o BRCA2). El olaparib ha demostrado carecer de efectos significativos a concentraciones terapéuticas (<10 µM) sobre un amplio panel de potenciales dianas farmacológicas, incluyendo enzimas, receptores, transportadores y canales iónicos, al margen de su actividad sobre las PARP.

ASPECTOS MOLECULARES

El olaparib es el primer miembro de la serie de inhibidores de las PARP que ha sido comercializado. Inicialmente, se investigó también al iniparib, pero su investigación fue detenida por la compañía titular (Sanofi) en 2013, debido a sus resultados clínicos insatisfactorios.

Aunque farmacológicamente el olaparib tiene un mecanismo de acción diferente del de los demás antineoplásicos actualmente utilizados, en términos estructurales guarda un inequívoco paralelismo químico con la serie de los inhibidores de tirosina cinasas (“inib”), particularmente con el gefitinib y otros como vandetanib, afatinib, lapatinib o erlotinib; todos ellos tienen un núcleo quinazolínico, mientras que en el caso del olaparib es ftalazínico. Igualmente, el olaparib lleva ligado un resto bencílico, que es de fenilamina en los inhibidores de tirosina cinasas, con la presencia de un átomo de flúor. Este paralelismo estructural, al menos en una parte de la molécula, sugiere que el mecanismo de bloqueo inhibitorio de las enzimas diana es similar, aunque las diferencias en el resto de la molécula sea el determinante de la especificidad del sustrato que, en el caso de los “inib” son diversas tirosina cinasas mientras que son las PARP con los “parib”.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del olaparib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante un ensayo clínico principal de fase II (información de la eficacia y ampliación de datos de seguridad), aleatorizado, multicéntricos, doblemente ciego, multicéntrico (82), multinacional (16 países, de Europa, América del Norte y Australia) y controlado con placebo.

Los criterios de inclusión fueron el diagnóstico histológico de cáncer de ovario seroso, incluyendo cáncer peritoneal primario y cáncer de trompa de Falopio, haber completado al menos dos regímenes de quimioterapia con complejos de platino; los pacientes debían presentar una recaída platino-sensible (ausencia de progresión tumoral durante al menos seis meses tras la última dosis de platino) y en con último régimen de platino debían haber experimentado una respuesta, al menos, parcial. La pauta posológica fue de 400 mg/12 h de olaparib (oral) de forma continua (en ciclos de 28 días), manteniéndose el tratamiento hasta la detección de progresión tumoral.

La variable primaria de eficacia utilizada fue la supervivencia en ausencia (libre) de progresión tumoral, definida como el periodo de tiempo transcurrido desde la inclusión aleatoria en el grupo de tratamiento hasta la aparición de algún dato objetivo sugerente de progresión tumoral. Como variables secundarias de eficacia se utilizaron la supervivencia global (tiempo desde aleatorización hasta muerte por cualquier causa), mejor respuesta global (respuesta tumoral completa o parcial, estabilización, etc.), tasa de control tumoral (porcentaje de pacientes con respuesta objetiva en la primera visita o estabilización tumoral durante al menos 23 semanas), variación del tamaño tumoral y algunos otras. Las características antropométricas, fisiopatológicas y terapéuticas, así como los resultados del ensayo clínico están recopilados en la tabla 1.

Desde el punto de vista de la seguridad, destacan por encima de todo los eventos adversos de naturaleza gastrointestinal y hematológica, siendo los más comunes náusea (71% con olaparib vs. 36% con placebo), fatiga (52 vs. 39%), vómitos (35 vs. 14%), diarrea (27 vs. 24%), dolor abdominal (25 vs. 27%), anemia (21 vs. 5,5%), estreñimiento (21 vs. 11%), cefalea (21 vs. 13%), dolor epigástrico (18 vs. 8,6%), tos (18 vs. 10%), dispepsia (18 vs. 8,6%), artralgia (18 vs. 14%), dolor de espalda (17 vs. 11%), disgeusia (16 vs. 6,3%), nasofaringitis (15 vs. 11%), astenia (14 vs. 9,4%), mareos (14 vs. 7,0%), distensión abdominal (13 vs. 8,6%), disnea (13 vs. 6,3%) e infección del tracto respiratorio superior (13 vs. 6,3%).

Las respectivas frecuencias de eventos adversos de grado 3 o superior (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 41,2% (olaparib) vs. 21,9% (placebo) y, en el caso de los pacientes con estatus BRCA mutante fue del 39,2 vs. 17,7%. En este sentido, los más frecuentes fueron anemia (11% en todos los pacientes tratados con olaparib y 13% específicamente aquellos con estatus BRCA mutante), leucopenia (2,7 y 3,5%), neutropenia (2,9 y 3,3%), dolor abdominal (3,3 y 4,0%), obstrucción intestinal (2,0 y 3,3%), vómitos (3,3 y 4,0%) y fatiga (7,1 y 7,3%).

La incidencia de eventos adversos graves (serios) fue del 18,4 v. 8,6% en el conjunto de todos los pacientes y del 21,6 vs. 9,7% con BRCA mutante. Finalmente, los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 4,4 vs. 1,6% en general y 6,8 vs, 0% en aquellos con BRCA mutante.

ASPECTOS INNOVADORES

El olaparabib es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor de varios isoenzimas (1, 2 y 3) de la familia de las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas), implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. Uno de los mecanismos alternativos a las PARP consiste en la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente y, como resultado, las células tienen más probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer. En torno al 40% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 y 15% de las que heredan una mutación dañina del BRCA2 padecerán cáncer de ovario a lo largo de su vida; las mutaciones conjuntas en el BRCA1 y en el BRCA2 están presentes en cerca del 15% de los cánceres de ovarios en general. En este sentido, en el carcinoma de ovario hereditario, los genes BRCA1 y BRCA2 están mutados, aunque se postula que también en el carcinoma de ovario esporádico puede existir algún tipo de disfunción de esta vía. El olaparib actúa selectivamente sobre líneas celulares con BRCA mutante o con baja expresión BRCA, especialmente con respecto al BRCA2.

El olaparib ha sido autorizado como medicamento huérfano para la monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Los datos clínicos procedentes del principal ensayo clínico (de fase II, todavía en curso) indican que el medicamento es capaz de prolongar significativamente 3,6 meses la supervivencia de las pacientes en ausencia de progresión tumoral con relación al placebo, periodo que llega a los 6,9 meses en el caso de aquellas con estatus BRCA mutante. Asimismo, también se ha comprobado la superioridad frente al placebo en otras variables secundarias de eficacia, como la tasa de control tumoral a las 24 semanas (53,7 vs. 25,6%), porcentaje de pacientes con respuesta completa o parcial confirmada (12,0 vs. 4,2%) o la variación del tamaño tumoral a las 24 semanas (-0,8 vs. +26,4%). Con los datos actualmente disponibles, no se ha encontrado ningún incremento (ni reducción) de la supervivencia global, esperando que esta cuestión quede definitivamente establecida con la finalización del estudio (a mediados de 2017).

El análisis conjunto de estos datos con los correspondientes a otros estudios de fase II (Matulonis, 2016) indican unas tasas de respuesta objetiva global del 36% (IC95% 30 a 42) y del 31% (IC95% 25 a 38) entre aquellas pacientes que habían recibido tres o más tratamiento quimioterápicos, con una duración media de la respuesta de 7,4 y 7,8 meses, respectivamente.

Los eventos adversos asociados al tratamiento son muy frecuentes, aunque generalmente de bajo grado y manejables clínicamente; destacan por encima de todo los eventos adversos de naturaleza gastrointestinal y hematológica. Los eventos adversos de grado 3 o superior (severos) más comunes son anemia, leucopenia, neutropenia, dolor abdominal, obstrucción intestinal, vómitos y fatiga.

Actualmente, existe alguna alternativa (aunque no específica para los tumores BRCA mutantes), como el bevacizumab asociado a carboplatino y gemcitabina, con datos de supervivencia libre de progresión tumoral 4 meses mayores que con placebo y sin afectar aparentemente a la supervivencia global. Estos datos están en la misa línea que los obtenidos con olaparib, aunque – como siempre – hay que tener presente que estas comparaciones indirectas carecen de rigor, tanto cualitativa como cuantitativamente. En cualquier caso, según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2016), puede considerarse a este nuevo medicamento – hasta disponer de los datos finales del estudio en fase III actualmente en curso – como tratamiento de elección en pacientes que cumplan todos los siguientes criterios: recaída de un cáncer de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal que se haya producido más de 6 meses después de la finalización del penúltimo tratamiento con platino; respuesta al tratamiento con platino realizado para la última recaída; al menos dos terapias con platino (incluyéndose la inicial y la de la última recaída); mutación en BRCA 1 y/o BRCA 2 (germinal o somática).

Quedan muchas cuestiones por resolver, incluyendo la disponibilidad efectiva y generalizada de los sistemas de análisis del estatus BRCA y la optimización de la indicación (mantenimiento o recaída tumoral). Además, es preciso conocer más acerca de los posibles efectos a medio y largo plazo, particularmente sobre el riesgo de mielodisplasia y de leucemia mieloide aguda, para lo que también se esperan los resultados del estudio en fase III en curso (McLachlan, 2016).

En definitiva, un fármaco que aporta un nuevo e interesante mecanismo de acción antineoplásico ligado a marcadores tumorales muy específicos, lo que amplía el abanico de opciones terapéuticas disponibles, aunque con resultados clínicos muy modestos y con un margen importante de incertidumbre. Con todo, este mecanismo podría tener implicaciones sustanciales en diversos tumores sólidos, como mama, estómago y páncreas (Bornstein, 2016).

VALORACIÓN

OLAPARIB LYNPARZA® (AstraZeneca)

Grupo Terapéutico (ATC): L01XX. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Otros

Indicaciones autorizadas: Monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible a platino, en recaída, que están en respuesta (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

INNOVACIÓN moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar

Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

Novedad molecular: Incorpora un mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El ibrutinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva a la tirosina cinasa de Bruton (BTK), un miembro de las familia de las tirosina cinasas Tec que participa en la señalización bioquímica del receptor de antígenos (BCR) y del receptor de citocinas de los linfocitos B, implicados en la patogenia de diversas neoplasias de linfocitos B. icha inhibición impide la adhesión y migración dependientes de integrinas de los linfocitos B. Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario; asimismo, sea autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. Finalmente, también ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada. El ibrutinib viene a asumir un papel relevante en el tratamiento de un conjunto de linfomas que, aunque de muy baja prevalencia (al fin y al cabo, estamos ante un medicamento huérfano), actualmente no tienen un buen tratamiento especialmente en aquellos casos refractarios o recidivantes tras quimio e inmunoterapia. Desde el punto de vista farmacológico, nos encontramos no ante el enésimo inhibidor de tirosina cinasas, sino ante el primer inhibidor selectivo de un tipo muy especial que está particularmente implicado en la génesis de estos linfomas, la tirosina cinasa de Bruton (BTK); lo cual, unido a una cómoda administración oral única al día, nos lleva a considerar al ibrutinib como un medicamento portador de una innovación importante.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Los linfomas son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Clásicamente, los linfomas se clasificaban en dos grandes grupos, la enfermedad de Hodgkin, que representa el 15-20% de los casos, y los linfomas no Hodgkin. Actualmente, se acepta la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en la que se definen 3 categorías de neoplasias linfoides: el linfoma de Hodgkin y, dentro de los linfomas no Hodgkin, los de origen B o T/NK. Los linfomas de Hodgkin consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden presentar fenotipo de células B ó T/NK. Los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cáncer diagnosticados al año, ocupando el quinto lugar en frecuencia; los de linfocitos B representan el 80-85% de los LNH y los T el 15-20%, mientras que los de células NK (Natural Killer; citotóxicas) tienen una frecuencia marginal.

Entre los linfomas de células B, los más comunes son el linfoma difuso de células B grandes (30-35%) y el linfoma folicular (20-25%); menos prevalentes son el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM) (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%) y el linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2-3%). Menos del 2% de los linfomas de células B corresponden al linfoma linfoplasmacítico (macroglobulinemia de Waldenström), el nodal de células B de la zona marginal, el esplénico de zona marginal, el extranodal de células B de zona marginal, el intravascular de células grandes B, el de efusión primaria y la granulomatosis linfomatoide.

Por su parte, los linfomas de células T, que suponen aproximadamente el 12% de todos los LNH, se clasifican en: linfoma extranodal T, linfoma cutáneo de las células T (Síndrome de Sézary y Micosis fungoide), linfoma anaplásico de células grandes y linfoma angioinmunoblástico de las células T. La incidencia de linfomas de células NK es notablemente inferior.

En las últimas décadas se ha registrado un aumento en las tasas de incidencia y de mortalidad de los linfomas no Hodgkin, principalmente en países industrializados. Específicamente, se ha observado un aumento especialmente acusado de las tasas de incidencia de los linfomas no-Hodgkin en España e Italia. El aumento afecta a todos los grupos de edad adulta, aunque el mayor aumento se registra en los sectores de edad más avanzada de la población. En España, según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2013 un total de 4.832 personas (en 2008, fueron 4.451) por tumores malignos del tejido linfático, excepto leucemias, de las que un 53% eran varones y un 47% mujeres.

Los linfomas no hodgkinianos pueden aparecer en cualquier edad de la vida, pero la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años, siendo más frecuentes en los varones. Tanto en las neoplasias linfoides B como en las T se distinguen dos tipos de transformación neoplásica, uno que se origina a partir de las células precursoras y el otro a partir de las células periféricas.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, pero presentan factores de riesgo comunes, tales como la existencia de un sistema inmune debilitado (ya sea por una enfermedad hereditaria o tras un trasplante de órganos), edad elevada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr –EBV–) y bacterias (Helicobacter pylori).

Los linfomas se pueden clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro germinal; también tenemos la zona del manto y la zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio, por ejemplo: el linfoma difuso de célula grande (LDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no centro germinal).

El linfoma de células del manto (LCM) afecta a los linfocitos B en una región de los ganglios linfáticos llamada “zona del manto’’ y representa el 6% de los linfomas no-Hodgkin. Su incidencia se estima en alrededor de 1/100.000. Su incidencia aumenta con la edad, alcanzando un máximo entre los 70 y 79 años, con una notable predominancia masculina (4:1). En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan una forma diseminada de la enfermedad. Frecuentemente se asocia con adenopatía generalizada (90%), afectación gastrointestinal (60%) y medular (55-80%). Puede aparecer fiebre y una alteración del estado general (fatiga, pérdida de apetito, pérdida de peso).

El linfoma de células del manto está causado por una translocación cromosómica t(11;14) (q13; q32), que yuxtapone el gen CCND1 al gen que codifica para la cadena pesada de las inmunoglobulinas, conduciendo a una expresión anormalmente alta de ciclina D1, un regulador del ciclo celular, en el núcleo de las células linfoides. El tratamiento del linfoma de células del manto se basa en una quimioterapia intensiva, combinada con anticuerpos monoclonales. En los pacientes más jóvenes, habitualmente se indica un trasplante de células madre autólogas.

No hay, por el momento, ningún tratamiento curativo del LCM, salvo aquellos pacientes que presenten periodos prolongados de supervivencia sin enfermedad tras un trasplante de alogénico de células madre. Entre aquellos con recaídas, la media de esperanza de vida es de 1 a 2 años tras los tratamientos de rescate, frecuentemente asociados a una importante toxicidad.

La leucemia linfática crónica o leucemia linfocítica crónica (LLC) se considera un linfoma de bajo grado, caracterizado por la acumulación de linfocitos B maduros en la sangre, médula ósea y órganos linfáticos. En función de la citogenética, tiene mal pronóstico si presenta la traslocación t(11q; v) o las deleciones del(11q) o del(17p); esta última confiere resistencia a la fludarabina. Por el contrario, el pronóstico es favorable si presenta la deleción del(13q) como única anormalidad. Los linfocitos circulantes son morfológicamente similares a los normales pero funcionalmente anormales; expresan marcadores de superficie CD5, CD20 y CD23. La acumulación se inicia frecuentemente en la médula ósea, diseminándose posteriormente hacia los ganglios linfáticos y bazo, pudiendo haber esplenomegalia.

Es la leucemia más frecuente en los países occidentales, constituyendo el 30 % de todas las formas de leucemia y 75 % de las leucemias crónicas. Su incidencia es de 4,2 casos/100.000 habitantes/año, aunque aumenta con la edad, siendo rara antes de los 40 años; en cualquier caso, es evidente que se trata de una enfermedad rara. A la edad de 50 años alcanza los 5 casos y a los 80 años llega a los 30 casos; de hecho, la mediana de la edad en el momento del diagnóstico es 72 años. Existe un predominio en el sexo masculino (2:1).Afecta a más de 300.000 personas en el mundo y a más de 15.000 en España; concretamente, se diagnostican alrededor de 1.800 nuevos casos cada año en nuestro país.

Los pacientes con LLC activa se caracterizan por una acumulación progresiva de linfocitos, a veces con linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia. Asimismo, produce un estado de inmunosupresión que incrementa el riesgo de infecciones, que en última instancia es la principal causa de muerte en estos pacientes. El subtipo más frecuente de la LLC es la que afecta a células (linfocitos) B, que representa más del 97% de los casos. En restante el 2-3%, la proliferación clonal anormal se produce a partir de células T. También se han incluido otros patrones leucémicos crónicos dentro de la leucemia linfocítica crónica, tales como la leucemia prolinfocítica, la fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary), la leucemia de células peludas (tricoleucemia) y el linfoma leucemizado.

El origen de la LLC sigue siendo desconocido, aunque se apuntan varios hipotéticos, como las radiaciones ionizantes, los agentes alquilantes o ciertos productos leucemógenos, que parecen aumentar el riesgo de desarrollar LLC. La acumulación de linfocitos parece deberse un funcionamiento erróneo en la apoptosis (muerte celular programada); no obstante, se han descrito otros mecanismos que posiblemente colaboren de alguna manera en la acción proliferativa, como ciertas interleucinas o sus receptores, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o las interleucinas IL-4 e IL-6. Aproximadamente la mitad de los pacientes, y aún más en estadios avanzados, presentan algún tipo de alteración citogenética. La más frecuente (25-30%) es la trisomía del par cromosómico 12; otras alteraciones menos frecuentes afectan a los cromosomas 11, 12, 13, 14 y 17 (Cuéllar, 2015).

Globalmente, la mediana de supervivencia desde el diagnóstico varía entre los 18 meses y más de 20 años, dependiendo de la presencia de factores de riesgo. En pacientes asintomáticos en estadios iniciales, la mediana de supervivencia es de más de 10 años, mientras que en pacientes con enfermedad avanzada, sintomática o progresiva, la mediana de supervivencia oscila entre 18 meses y 3 años. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con LLC también son más propensos a desarrollar una segunda neoplasia. Se han descrito tres grupos pronósticos en función de la citogenética, siendo peor para los casos relacionados con una translocación t(11q; v) o una deleción del(11q) o del(17p); particularmente, esta última confiere resistencia a la fludarabina y se considera como de muy alto riesgo. Considerando un pronóstico de gravedad intermedia la trisomía del par 12 (+12), los casos con mejor pronóstico son aquellos cuya anomalía citogenética implica una deleción del(13q).

La terapia no es curativa y, en cualquier caso, no está indicada en los pacientes con LLC hasta que aparezcan síntomas o progrese la enfermedad. El tratamiento específico incluye quimioterapia, corticoides, cirugía y radioterapia, aunque la cirugía o la radioterapia sólo son útiles en situaciones especiales. En cualquier caso, no se ha demostrado que ninguno de los tratamientos actuales prolongue sustancialmente la supervivencia y generalmente se acepta que el sobretratamiento es más peligroso que el infratratamiento.

La macroglobulinemia de Waldenström es un trastorno linfoproliferativo de células B caracterizado por la acumulación de células monoclonales en la médula ósea y los tejidos linfoides periféricos, que está asociado con la sobreproducción de proteínas séricas (inmunoglobulinas M monoclonales, IgM); es actualmente considerado como un linfoma linfoplasmacítico. Esta enfermedad tiene una incidencia global de 1/260.000 personas/año y supone menos del 2% de todos los linfomas no-Hodgkin. La edad media al diagnóstico es de 63-68 años y la enfermedad afecta en doble proporción a hombres que a mujeres. Son características la hepatoesplenomegalia, la linfadenopatía, la hemorragia oronasal, el síndrome de hiperviscosidad y la citopenia. La fatiga relacionada con una anemia normocítica normocrómica es el síntoma que se presenta con más frecuencia. La infiltración visceral es poco frecuente pero puede dirigirse al estómago, intestino delgado, pulmones, glándulas exocrinas o piel, con síntomas como diarrea, esteatorrea y coloración púrpura de la piel. Se dan neuropatías periféricas en hasta el 38% de los pacientes.

Tiene claramente un componente hereditario, aunque todavía no se han identificado los genes de susceptibilidad para esta enfermedad; no obstante, se ha localizado un loci de susceptibilidad en el cromosoma 6p21.3 y en 4q, y la mitad de los pacientes tienen deleciones del6q en las células tumorales. Más del 90% de los pacientes presentan una mutación somática MYD88 (L265P), la cual favorece el crecimiento neoplásico a través de la vía de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).

El tratamiento de los linfomas de grado bajo o indolentes no está estandarizado, aunque la terapia inicial suele consistir en el empleo de antineoplásicos de tipo de los agentes alquilantes (ciclofosfamida, bendamustina) o antimetabolitos (fludarabina) en monoterapia o en combinaciones de 2, 3 o 4 agentes: vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona más rituximab (protocolo CHOP+R), ciclofosfamida, vincristina, prednisona + rituximab (CVP+R), fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona, rituximab (FCMR) o fludarabina, mitoxantrona, dexametasona, rituximab (FND-R). Este tipo de tratamientos permite alcanzar tasas de respuesta global de hasta un 90%, que son completas hasta en el 60% de los casos primarios. La duración media de la respuesta oscila entre uno y cuatro años. En caso de recaída, la opción más básica consiste en repetir el tratamiento, generalmente añadiendo un escalón más en combinación.

Los receptores CD20 están presentes en la superficie celular de los linfocitos B, tanto normales como malignos (incluyendo las formas maduras, proliferantes y diferenciadas). Actúan como receptores moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las fases más precoces. Esta circunstancia ha conducido al desarrollo de anticuerpos específicos, como el rituximab, capaces de provocar la destrucción selectiva de linfocitos B (aunque sin distinción entre fisiológicos y malignos) como consecuencia de una combinación, en diferentes grados, de efectos celulares de citotoxicidad y fagocitosis mediados por anticuerpos, así como apoptosis independiente de la cascada de caspasas (inducción directa de la muerte celular) y citotoxicidad dependiente del complemento; no obstante, se considera que la citotoxicidad y la fagocitosis celulares mediadas por anticuerpos son los mecanismos antineoplásicos principales de este tipo de antucuerpos anti-CD20.

Ibritumomab es otro anticuerpo monoclonal que une de forma específica al receptor CD20; está ligado a un agente quelante, el tiuxetano, que actúa como anclaje de un radioisótopo del itrio (90Y), un radionúclido emisor de radiación beta (electrones), de baja penetración (5-10 mm) y con una vida media de 64 h. El medicamento está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab. Normalmente, el tratamiento con ibritumomab-tiuxetano-itrio(90) va precedido por un tratamiento con bajas dosis de rituxumab, con el fin de eliminar los linfocitos B circulantes, facilitando con ello la acción más selectiva del ibritumomab-tiuxetano-itrio(90). Se trata, por consiguiente, de un agente inmunoradioterapéutico, en el que la fracción inmunológica (ibritumomab) es un anticuerpo específico para los receptores CD20, presentes en la gran mayoría de los linfocitos B humanos, tanto fisiológicos como malignos. Esta fracción tiene como misión localizar los linfocitos B, que es la población celular cuya malignificación conduce al desarrollo del linfoma folicular no-Hodgkin. Esta forma de inmunoradioterapia con ibritumumab-tiuxetano- 90Y para las fases avanzadas de linfoma folicular no Hodgkin da lugar a tasas relativamente altas de respuesta, superiores al rituxumab, incluso en pacientes refractarios a otros tratamientos antineoplásicos (incluyendo al propio rituxumab), con respuestas que llegan a alcanzar en una minoría de pacientes hasta más de tres años, aunque dada la fase avanzada de desarrollo del linfoma y la refractoriedad a otras terapias, previsiblemente no puede considerarse éste como un parámetro especialmente relevante.

Por su parte, la bendamustina ha demostrado una clara superioridad sobre el clorambucilo en pacientes con leucemia linfocítica crónica intolerantes a la fludarabina, consideraba como tratamiento de referencia (en combinación con rituximab y ciclfosfamida), si bien la toxicidad de bendamustina también es algo mayor que la del clorambucilo; con todo, el balance beneficio/riesgo parece claramente favorable a la bendamustina.

Los análogos de purinas, fludarabina y cladribina, son algo más eficaces y menos tóxicas que los agentes alquilantes, produciendo remisiones más prolongadas, si bien tampoco se han demostrado ventajas sustanciales con respecto a la supervivencia global, al menos en monoterapia. En pacientes previamente no tratados, con la fludarabina se obtiene un 30-40 % de respuestas completas y un 8-20 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de más de 2 años y una supervivencia proyectada a los 6 años del 80 %. La respuesta máxima se obtiene en 2-3 meses y, en caso de no conseguirse respuesta, se debe detener el tratamiento. En pacientes con enfermedad refractaria o en recaída tras diversos tratamiento previos, han demostrado respuestas importantes en el 30-60 % de los casos (15-40 % respuestas completas y, adicionalmente, un 15-50 % respuestas parciales). La cladribina actúa tanto sobre linfocitos (proliferantes o en reposo) como monocitos. En pacientes no tratados previamente se ha obtenido un 25 % de respuestas completas y un 60 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta superior a 8 meses. En pacientes previamente tratados, se ha obtenido un 5 % de respuestas completas y un 40 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de 4 meses.

El rituximab ha demostrado eficacia en pacientes con leucemia linfocítica crónica intensamente pretratados (50% de respuesta global). Con posibilidad de retratamiento (44% de respuesta global). Disminución del tamaño del tumor (87% de los pacientes). En combinación con quimioterapia CHOP (95% de respuesta). La combinación de rituximab con fludarabina y ciclofosfamida requiere una función renal normal y un estado general adecuado, además de que la presencia de determinadas anomalías citogenéticas (como la del17p) son predictores de mala respuesta al tratamiento, lo que limita su utilidad. Cuando la fludarabina no sea apropiada, se considera al clorambucilo, o mejor aún a la bendamustina, como una alternativa para la primera línea de tratamiento, especialmente en pacientes de edad avanzada y comorbilidad importante.

El ofatumumab es otro un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específicamente a la proteína CD20 presente en la membrana de los linfocitos B. Fue autorizado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica en pacientes que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. Ofatumumab produce una respuesta objetiva clínicamente relevante, en la que un 49% de los pacientes doblemente refractarios a fludarabina y alemtuzumab tuvieron una respuesta parcial al tratamiento con ofatumumab, con una superviencia media libre de enfermedad de 6,4 meses y una supervivencia global de 13,9, sin que haya diferencias sustanciales entre los pacientes tratados previamente o no con rituximab (Cuéllar, 2014).

El obinutuzumab también es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 (κ) que se une específicamente a la cadena extracelular de la proteína CD20, en este caso autorizado para el tratamiento, en combinación con clorambucilo, de pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC), no tratados previamente y con comorbilidades que les hace no ser adecuados para el tratamiento basado en una dosis completa de fludarabina. El obinutuzumab forma parte del tipo II de anticuerpos anti-CD20 utilizados en terapéutica. Los de tipo I (rituximab, ofatumumab) actúan fundamentalmente mediante un potente efecto citotóxico dependiente del complemento, en tanto que los de tipo II tienen un efecto citotóxico directo mucho más marcado que su efecto dependiente del complemento. Los anticuerpos de tipo I inducen la translocación del CD20 en grandes microdominios lipídicos, fenómeno al que se atribuye su mayor actividad citotóxica dependiente del complemento. Por el contrario, los de tipo II, como el obinutuzumab, son significativamente más potentes que los de tipo I en inducir la apoptosis de células CD20+, tanto normales como malignas. El obinutuzumab parece producir una mayor depleción que el rituximab de linfocitos B, tanto normales como malignos.

La radioterapia se utiliza sólo para reducir adenopatías que causan síntomas compresivos en pacientes refractarios a otros tratamientos. Aunque la irradiación corporal total en pequeñas dosis ha tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones, el uso más habitual es en administración local en zonas de adenopatías, hígado o bazo para obtener una paliación sintomática transitoria.

No hay tratamiento curativo para la macroglobulinemia de Waldenström. Se debe controlar a los pacientes en etapa asintomática. Los tratamientos que se dan a pacientes sintomáticos dependen de muchos factores y pueden incluir agentes alquilantes, cladribina, fludarabina, rituximab y bortezomib. Cuando se necesita un control rápido de la enfermedad o para aquellos candidatos a un trasplante de células madre autólogo, se usa rituximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) o dexametasona, rituximab y ciclofosfamida (DRC) o terapias basadas en bortezomib. El tiempo de supervivencia media es de 5-6 años después de iniciar el tratamiento, pero la MW puede ser estable o progresar lentamente durante muchos años antes de necesitar de un tratamiento.

Por su parte, el temserolimús y el bortezomib son los únicos fármacos que hasta ahora habían recibido la autorización de comercialización en Europa como medicamento huérfano para la enfermedad refractaria o recidivante. Las formas localizadas de la enfermedad pueden beneficiarse de una radioterapia. Algunos pacientes (30%) presentan una respuesta completa a los tratamientos actuales. Las medias de supervivencia globales son de 3-5 años.

ACCIÓN Y MECANISMO

El ibrutinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva a la tirosina cinasa de Bruton (BTK), un miembro de las familia de las tirosina cinasas Tec que participa en la señalización bioquímica del receptor de antígenos (BCR) y del receptor de citocinas de los linfocitos B, implicados en la patogenia de diversas neoplasias de linfocitos B. Dicha inhibición impide la adhesión y migración dependientes de integrinas de los linfocitos B.

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario; también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. Asimismo, también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada.

ASPECTOS MOLECULARES

El Ibrutinib está estrechamente relacionado farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de tirosina cinasas. Presenta una evidente relación estructural con el afatanib y el vandetanib.

El ibrutinib se une de forma muy selectiva a un tipo específico de tirosina cinasas, la tirosina cinasa de Bruton (BTK). Se fija específicamente en el hueco enzimático para el ATP, formando un enlace covalente con un resto de cisteína (Cys-481), lo que determina el carácter irreversible del bloqueo.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del ibrutinib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante ensayos clínicos de fase 2 (información de la eficacia y ampliación de datos de seguridad) y de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad).

Linfoma de células del manto

En el estudio de fase 2 (PCYC-1104-CA; EPAR, 2014), abierto, los criterios de inclusión fueron: pacientes con linfoma de células del manto confirmado patológicamente, con sobreexpresión de ciclina D1 o t(11;14), tamaño no inferior a 2 cm y falta de respuesta (al menos parcial) o recaída tras haberla obtenido previamente con al menos un régimen quimioterápico apropiado. La dosis de ibrutinib utilizada fue de 560 mg/24 h por vía oral, hasta la muerte del paciente o aparición de efectos tóxicos inaceptables. La variable primaria de eficacia utilizada en el estudio principal de fase 2 fue la tasa global de respuesta, calculada como la suma de los porcentajes de pacientes con respuesta completa (100%) o parcial (≥50%); las variables secundarias de eficacia fueron la duración de la respuesta, definida como el tiempo medio transcurrido entre la obtención de una respuesta, el tiempo medio hasta obtener respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. El estudio fue continuado a largo plazo, con un seguimiento medio de 26,7 meses (Wang, 2015).

En el estudio de fase 3 (Dreyling, 2016), multicéntrico, multinacional, aleatorizado y abierto, los criterios de inclusión fueron: pacientes con linfoma de células del manto confirmado patológicamente, y falta de respuesta o recaída tras haberla obtenido previamente con al menos un régimen inmunoquimioterápico conteniendo rituximab. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión.

Leucemia linfocítica crónica

El estudio principal es un ensayo de fase 3 (1112; Byrd, 2014), aleatorizado, multicéntrico y abierto, comparando los efectos del ibrutinib frente a los del ofatumumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño que requiriesen tratamiento y que hubieran recibido al menos uno previamente, no siendo apropiados para un segundo tratamiento con antineoplásicos análogos purínicos.

La dosis de ibrutinib utilizada fue de 420 mg/24 h por vía oral, hasta la muerte del paciente o la aparición de efectos tóxicos inaceptables, mientras que se administraron por vía IV hasta 12 dosis de ofatumumab, a lo largo de seis meses aproximadamente, hasta progresión de la enfermedad, efectos adversos inaceptables o muerte. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión, la tasa global de respuesta y la supervivencia global.

Macroglobulinemia de Waldenström

El estudio principal es un ensayo de fase 2 (PCYC-1118E; Treon, 2015), multicéntrico y abierto, con un solo brazo de tratamiento, en pacientes sintomáticos que hubieran recibido al menos tratamiento previamente. La dosis de ibrutinib utilizada fue de 420 mg/24 h por vía oral, hasta la muerte del paciente o aparición de efectos tóxicos inaceptables. La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global, incluyendo respuestas completas (RC, resolución de todos los síntomas y normalización de los niveles séricos de inmunoglubina M, IgM), parciales (RP, reducción ≥50% niveles séricos IgM) y menores (RM, reducción ≥25% niveles séricos IgM); como variables secundarias se determinaron la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la mejora de los niveles de hemoglobina.

Las características y resultados principales de los ensayos clínicos mencionados anteriormente están recopilados en la tabla 1.

Nota: Todas las diferencias observadas de las variables con los datos del ibrutinib y, en su caso, los del comparador fueron estadísticamente significativas.

* Infusión IV (30-60’) de 175 mg los días 1, 8 y 15 del primer ciclo de 21 días; luego 75 mg los días 1, 8 y 15 del resto de ciclos.

** La dosis autorizada en la Unión Europea es de 300 mg para la primera perfusión y de 2.000 mg para todas las perfusiones posteriores. El esquema de perfusión es de 8 semanas consecutivas, y transcurrido un periodo de interrupción de 4-5 semanas, dicho esquema pasará a ser de 4 meses consecutivos (por ej. una perfusión cada 4 semanas)

*** No estimado.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ibrutinib presenta un perfil toxicológico importante, con frecuentes e relevantes efectos adversos. Aunque la incidencia de los mismos varía según los pacientes (las indicaciones terapéuticas), su espectro es similar. Son frecuentes (>15%): diarrea (50-44%), náuseas (15-30%), estreñimiento (20-25%), vómitos (15-25%), dolor abdominal (15%), fatiga (40-50%), edema periférico (25-30%), astenia (20-30%), infecciones del tracto respiratorio superior (25-30%), anorexia (15-25%), hiperuricemia (15-20%), espasmos musculares (15-20%), mialgia (15%), cefalea (15-20%), disnea (15-25%), tos (20-25%), erupciones exantemáticas (15%) y petequias (15%).

Los efectos graves (grado ≥3) más comunes descritos son neumonía (5-12%), neutropenia (15%), trombocitopenia (10-15%), anemia (2-10%), diarrea (3-5%), dolor abdominal (2-5%). La suspensión del tratamiento como consecuencia de un evento adverso se registró en el 4-11%.

En los estudios directamente comparativos, el ibrutinib ha mostrado una mejor tolerabilidad que el temsirolimús (tasa de eventos adversos del 68 vs. 87%; tasa de descontinuación del tratamiento del 6 vs. 26%). En la comparación con ofatumumab, la tasa global de eventos adversos de grado ≥3 fue superior con ibrutinib (51 vs. 39%), con mayores frecuencias de diarrea (4,1 vs. 1,6%), neutropenia (16,4 vs. 13,6%), neumonía (6,7 vs. 4,7%) y trombocitopenia (5,6 vs. 4,2%), aunque en el caso de la anemia fue inferior (4,6 vs. 7,9%).

ASPECTOS INNOVADORES

El ibrutinib es un agente antineoplásico que actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva a la tirosina cinasa de Bruton (BTK), un miembro de las familia de las tirosina cinasas Tec que participa en la señalización bioquímica del receptor de antígenos (BCR) y del receptor de citocinas de los linfocitos B, implicados en la patogenia de diversas neoplasias de linfocitos B. Dicha inhibición impide la adhesión y migración dependientes de integrinas de los linfocitos B.

Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario; asimismo, sea autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. Finalmente, también ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada.

La eficacia y la seguridad clínicas del ibrutinib en estas indicaciones han sido contrastadas en varios ensayos clínicos abiertos, tanto de fase 2 como 3, todos ellos de diseño abierto y, en algunos casos sin grupo control (brazo único). En el linfoma de células del manto, las tasas de respuesta objetiva han alcanzado el 67,6%, con tasas de supervivencia libre de progresión a los dos años del 31% y de supervivencia global en ese mismo periodo del 47%. Un estudio directamente comparativo con temsirolimús mostró una clara superioridad, estadísticamente significativa, en la mediana de la supervivencia libre de progresión de 8,4 meses (14,6 vs. 6,2).

Por su parte, en pacientes con leucemia linfocítica crónica se han alcanzado tasas de supervivencia libre de progresión del 88% a los 6 meses y del 66% al año, que contrastan con los respectivos valores obtenidos con ofatumumab (65 y 6%, respectivamente). Esta superioridad viene robustecida por la notable diferencia de las tasas de respuesta objetiva (43 vs. 4%). Finalmente, en la macroglubulinemia de Waldström, el único estudio actualmente disponible muestra también tasas muy elevadas de respuesta objetiva (91%), con un porcentaje del 69% de pacientes libres de progresión a los dos años y una supervivencia global del 95%; todo ello acompañado de notables mejorías en los principales marcadores biológicos de la enfermedad: niveles séricos de IgM (-75%) y hemoglobina (+31%).

El ibrutinib presenta un perfil toxicológico notable, con frecuentes e relevantes efectos adversos. Los más importantes, son neumonía, neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarrea y dolor abdominal (2-5%), lo que lleva a la suspensión del tratamiento en el 4-11%. Un 20% de los pacientes experimentan efectos cardiacos (5-10% fibrilación auricular), que se manifiesta fundamentalmente por una significativa actividad sobre el electrocardiograma, acortando el intervalo QTc y alargando el PR, lo que junto con su efecto bradicardizante aconseja un seguimiento de seguridad de esta línea toxicológica.m Asimismo, es importante tener en cuenta que es ibrutinib es metabolizado en el hígado mayoritariamente a través del citocromo CYP3A4, una diana muy común de muchos medicamentos que son susceptibles de inhibirlo, provocando con ello una reducción del aclaramiento hepático del ibrutinib.

Debe valorarse los resultados clínicos del ibrutinib en la macroglobulinemia de Waldström, que multiplican por cuatro o cinco los datos disponibles de supervivencia libre de progresión en registros históricos (EPAR, 2014). Asimismo, son particularmente favorables los datos obtenidos, que muestran respuestas sustanciales incluso en pacientes con mal pronóstico (con mutaciones del17p/TP53) y apoyan su uso en primera línea en pacientes que no puedan ser tratados con inmunoquimioterapia y para los cuales actualmente no se dispone de ninguna opción satisfactoria de tratamiento. Otro tanto cabe decir de los resultados obtenidos en el linfoma de células del manto. En todos los casos, es resaltable las elevadas tasas de respuesta que, aunque de carácter parcial, presentan una notable durabilidad. Igualmente, es destacable que los resultados favorables se distribuyen homogéneamente entre los diversos grupos considerados, por edad, citogenética, tratamientos previos, etc. (Tucker, 2015).

En resumen, el ibrutinib viene a asumir un papel relevante en el tratamiento de un conjunto de linfomas que, aunque de muy baja prevalencia (al fin y al cabo, estamos ante un medicamento huérfano), actualmente no tienen un buen tratamiento especialmente en aquellos casos refractarios o recidivantes tras quimio e inmunoterapia. Desde el punto de vista farmacológico, nos encontramos no ante el enésimo inhibidor de tirosina cinasas, sino ante el primer inhibidor selectivo de un tipo muy especial que está particularmente implicado en la génesis de estos linfomas, la tirosina cinasa de Bruton (BTK); lo cual, unido a una cómoda administración oral única al día, nos lleva a considerar al ibrutinib como un medicamento portador de una innovación importante.

VALORACIÓN

IBRUTINIB IMBRUVICA® (Janssen Cilag)

Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Otros: inhibidores directos de la proteína cinasa.

Indicaciones autorizadas: tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto en recaída o refractario. También está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica que han recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. Asimismo, también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada.

INNOVACIÓN importante. Aportación sustancial a la terapéutica estándar

Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

Novedad molecular: Mecanismo de acción parcialmente diferente, con selectividad hacia dianas específicas implicadas específicamente en la patogenia de las enfermedades para las que se autoriza el medicamento.

Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

Novedad físico-química: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones de uso.

BIBLIOGRAFÍA