Resumen

El apremilast es un inhibidor de la PDE4 que está estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast, que ha sido para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA). Se trata del primera fármaco de esta clase farmacológica autorizado para su uso en estos cuadros psoriásicos, por lo que supone una ampliación de las opciones farmacológicas en tales condiciones patológicas. Por otro lado, se administra por vía oral y su perfil de toxicidad es benigno, al menos en relación con otros medicamentos (FAME y biológicos) empleados en estas mismas indicaciones. Sin embargo, posiblemente su efecto clínico es algo menor que los medicamentos biológicos autorizados, por lo que no parece ser una alternativa adecuada para el tratamiento de cuadros intensos o graves, o que requieran una respuesta rápida en función de las características del paciente; sin embargo, podría ser una alternativa en aquellos que, atendiendo al perfil de seguridad del tratamiento y las condiciones del paciente, aconsejen la elección de opciones con mayor tolerabilidad.

 

PSORIASIS

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico, aunque fluctuante. Puede afectar a la piel, uñas, articulaciones (artritis psoriásica) y, menos frecuentemente, a las mucosas. La lesión característica es una placa de color rojo oscuro, con escamas no adherentes de un peculiar tono blanco-nacaradas y con borde bien delimitado. Se manifiesta habitualmente de forma bilateral, siendo las localizaciones más frecuentes las superficies de extensión articular (codos y rodillas), la zona sacra y el cuero cabelludo. La afectación de las mucosas es muy rara, aunque se han citado casos localizados en los labios y en el pene. Las uñas están afectadas en un 20-50% de los casos, especialmente las de las manos. Es aún más frecuente si hay afectación articular y en la forma eritrodérmica de psoriasis. Las lesiones más características son los hoyuelos o pits (depresiones puntiformes), manchas amarillentas debajo de la placa ungueal (mancha de aceite), fragilidad (onicolisis) e hipertrofia subungueal (Cuéllar, 2015).

La psoriasis es la más común de las enfermedades cutáneas crónicas humanas, con una incidencia del 2% en la población mundial. La prevalencia en niños varía desde el 0% en Taiwán al 2,1% en Italia, mientras que en los adultos oscila entre el 0,9% de Estados Unidos y el 8,5% de Noruega, con una incidencia entre las 78,9/100.000 persona-año en Estados Unidos y las 230/100.000 persona-año en Italia. Los datos sugieren que la aparición de la psoriasis varía según la edad y la región geográfica, siendo en general más frecuente en los países más distantes desde el ecuador (Parisi, 2013). En España la prevalencia es del 1,4%. Puede comenzar a cualquier edad, pero es rara en menores de 5 años. Presenta dos picos de máxima incidencia: la segunda década (de origen generalmente familiar) y los 55-60 años. Evoluciona con remisiones y recaídas espontáneas. Puede persistir toda la vida o durar sólo unos meses. Aunque muy raramente llega a poner en peligro la vida del paciente, puede ser muy discapacitante, limitando considerablemente la calidad de vida.

Entre las principales características histológicas de la psoriasis pueden citarse la hiperplasia epidérmica, definida como una diferenciación anormal y la maduración incompleta de los queratinocitos; un engrosamiento de la epidermis y una capa granular reducida o ausente. Todo ello es debido a la hiperproliferación y diferenciación de queratinocitos epidérmicos de evolución acelerada, cuyo ciclo vital es mucho más rápido de lo normal: tardan 7-10 días en lugar de 50-75 días. También se puede apreciar una infiltración epidérmica de células del sistema inmune (linfocitos T) y de células dendríticas CD11c+ en la dermis; por otro lado, se encuentran células CD8+ y neutrófilos en la epidermis.

Además de estas presencias celulares anómalas, también se puede observar un aumento en el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la inflamación de la piel. En definitiva, aunque durante mucho tiempo se había pensado que la psoriasis es causada simplemente por la hiperproliferación de queratinocitos, actualmente se admite que el sistema inmune es un factor decisivo en el desarrollo de la enfermedad. En definitiva, hoy se considera que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune en la cual células dendríticas, linfocitos T, macrófagos y neutrófilos inducen hiperproliferaciones locales de queratinocitos que, en última instancia, son las responsables de las lesiones de la piel.

Las células presentadoras de antígenos (antigen presenting cells, APC) son un elemento clave del sistema inmunológico, implicado en la captación, procesamiento y presentación de moléculas de carácter antigénico sobre la membrana. Estas células permiten dar a conocer dichos antígenos al sistema inmune, especialmente por los linfocitos T, iniciando la cadena de respuestas inmunitarias antigénicas específicas. En concreto, la presentación del antígeno y la formación de la sinapsis inmunológica en las APC provoca la secreción de diversas citocinas e induce la diferenciación de los linfocitos T en células efectoras específicas (linfocitos T facilitadores o helper, Th), particularmente las Th1, Th2 y Th17, cada una de ellas secretando sus propias citocinas.

Se ha demostrado la participación directa de varias citocinas en el incremento de la proliferación de los queratinocitos en la psoriasis. Particularmente, el factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor α, TNFα) activa el desarrollo de las lesiones mediante el aumento del número de moléculas que participan en la respuesta inflamatoria a las moléculas de adhesión. Los queratinocitos así activados producen citocinas y quimiocinas, que atraen a los linfocitos al sitio de la inflamación y que potencian su proliferación. De hecho, no es difícil encontrar subpoblaciones de linfocitos Th1 y Th17 en las lesiones psoriásicas de la piel, además de queratinocitos, células dendríticas y células de Langerhans y, como consecuencia de todo ello, un aumento de la concentración de TNFα en las zonas de la piel afectadas. Es más, se ha observado que una disminución del TNFα, tanto en suero como en las lesiones, se relaciona con una mejora clínica, lo que sugiere un importante rol en la enfermedad.

Asimismo, se ha observado que las interleucinas (IL) 12 e IL-23 pueden tener también un importante papel patológico en la psoriasis, ya que la IL-12 – producida por las células presentadoras de antígenos – es capaz de inducir la producción de nuevas poblaciones de linfocitos T e incrementar las respuestas de los linfocitos Th1, sobre todo en la producción de interferón (IFN). Estas células también parecen estimular la inmunidad mediada por células y la síntesis de anticuerpos fijadores del complemento. Por su parte, la IL-23 facilita la adquisición de memoria inmunológica por los linfocitos T, en especial de las subpoblaciones de linfocitos Th17, y parece tener un papel crítico en la patogénesis de la psoriasis. En este sentido, datos procedentes de modelos inflamatorios de la piel sugieren que los linfocitos Th17, que producen IL-17 e IL-22, podrían ser los inductores principales de la hiperplasia epidérmica, modificando la diferenciación epidérmica en la psoriasis.

Se ha observado que las anomalías en la regulación de IL-12 e IL-23 no sólo se asocian a psoriasis, sino también a otras patologías de índole autoinmune, como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa, entre otras. De hecho, entre el 5% y el 7% de todos los pacientes con psoriasis y hasta un 40% de aquellos con la forma más grave (>10% de superficie corporal afectada) desarrollan artritis psoriásica, usualmente entre 5 y 10 años tras el inicio de la enfermedad cutánea. La afectación articular es más frecuente en los pacientes con 40-50 años, siendo la forma más común (50-70%) la oligoarticular asimétrica seronegativa, que afecta a las pequeñas articulaciones de algunos dedos de las manos.

También parece que las interacciones entre el antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA-1) y las moléculas de adhesión intercelular facilitan la patogenia de la psoriasis. En concreto, favorecen la migración de los linfocitos T desde la circulación sistémica a los tejidos de la dermis y de la epidermis, y su consiguiente reactivación. Todo ello conduce a una infiltración de las células T activadas en el tejido y a una proliferación anormal de los queratinocitos. Por su parte, la alta producción de factores de crecimiento endoteliales vasculares (vascular endothelial growth factors, VEGF) en los queratinocitos psoriásicos promueve la angiogénesis, lo que provoca un aumento de la vascularización y la inflamación local. Los neutrófilos se encuentran en grandes cantidades en las lesiones psoriásicas; de hecho, se ha demostrado que algunas citocinas, tales como la IL-8, causan la acumulación de neutrófilos en la piel.

Sin embargo, a pesar de todos los mecanismos bioquímicos mencionados, el origen específico de la enfermedad sigue siendo desconocido, toda vez que se ignora qué es lo que provoca la respuesta inmunológica y desencadena la hiperqueratosis y el resto de manifestaciones patológicas de la psoriasis. En la aparición de la psoriasis influyen significativamente algunos factores genéticos, como lo demuestra la marcada agregación familiar, así como la concordancia en gemelos y la asociación a determinados antígenos principales de histocompatibilidad (HLA), es más frecuente en presencia del alelo Cw6 y en pacientes con HLA B27 el inicio de la psoriasis es más precoz y la evolución más grave.

Entre los factores externos desencadenantes pueden citarse traumatismos externos, determinadas infecciones (la forma “en gotas” aparece poco después de una faringitis estreptocócica), el uso de determinados fármacos (litio, betabloqueantes, antipalúdicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), supresión del tratamiento con esteroides, etc.), bebidas alcohólicas, factores psicógenos (especialmente el estrés, que puede actuar como desencadenante o agravante), el clima (el clima cálido y la luz solar son beneficiosos, el frío empeora las lesiones), factores metabólicos (hipocalcemia, alcoholismo, diálisis, etc.) y factores endocrinos (mayor incidencia en la pubertad y la menopausia, mejora en el embarazo).

La forma clínica más frecuente (hasta el 80% de los casos) es la psoriasis vulgar o en placas. Este último término hace referencia a las formaciones escamosas y de color rojizo presentes en las zonas de extensión (codos y rodillas, principalmente), así como en el cuero cabelludo. Se trata de placas bien delimitadas con una distribución simétrica en la mayoría de los casos, aunque pueden confluir y formar figuras policíclicas. El porcentaje del cuerpo afectado por las placas psoriásicas puede variar desde una forma leve (<2%) hasta las formas más graves (>10%), pasando por la forma moderada (2-10%). La enfermedad es considerada como crónica, aunque su curso puede ser muy variable, con recaídas y remisiones de duración diversa. Suele manifestarse por vez primera en dos grupos de edad: 16-22 y 57-60 años.

La denominada psoriasis en gotas suele cursar con numerosas lesiones puntiformes (menores de 1_ cm), sobre todo en el tronco. Es más común en niños y adolescentes, siendo típica su erupción aguda 10-14 días tras una infección estreptocócica, habitualmente de garganta, y que desaparece espontáneamente en 2-3_meses. Por su parte, la psoriasis invertida afecta a grandes pliegues (axilar, ingles, submamario, interglúteo). Presenta placas rojas lisas y brillantes, de color vivo, sin descamación y ocasionalmente con fi suras. La psoriasis pustulosa es una forma aguda y poco frecuente. Puede ser generalizada (tipo von Zumbusch), como la forma de comienzo de una psoriasis, o aparecer en el curso de una psoriasis crónica. Cursa con una brusca fiebre elevada, malestar general, eritema con pústulas en pocas horas, piel de color rojo escarlata seca y no descamativa. Sin tratamiento puede ser mortal. La forma localizada palmoplantar cursa con brotes repetidos de pústulas estériles sobre una base eritematosa en las palmas y las plantas, simétricas. Suelen secarse, dejando escamas y costras marrones. Finalmente, la psoriasis eritrodérmica consiste en una forma generalizada y grave. Se instaura generalmente sobre cuadros de psoriasis crónica. Se presenta como una eritrodermia exfoliativa seca, que afecta todo el tegumento, incluyendo el pelo y sobre todo las uñas.

La psoriasis se asocia con un aumento del riesgo de la aterosclerosis y del riesgo de enfermedad cardiovascular, que se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, especialmente en los pacientes de psoriasis más jóvenes y con formas más graves de la enfermedad, reduciendo su esperanza de vida. Los datos epidemiológicos también parecen apoyar una asociación de la psoriasis y de la artritis psoriásica con una mayor prevalencia de hipertensión. Además de las complicaciones vasculares, la psoriasis ha sido relacionada con un incremento de la incidencia de algunas metabolopatías de alta incidencia, especialmente diabetes mellitus de tipo 2 y síndrome metabólico.

El tratamiento de la psoriasis es complejo, ya que no sólo se lucha contra una enfermedad de etiología desconocida y con formas clínicas muy diversas, sino que está condicionada por diversos factores sociales. En principio, deben evitarse los factores desencadenantes y favorecedores conocidos: infecciones, golpes, tabaquismo y estrés. El sol es beneficioso, siendo capaz de producir una mejoría significativa de las lesiones; sin embargo, no existen evidencias sobre la posible eficacia de otros tratamientos no farmacológicos.

No existe un tratamiento curativo para la psoriasis, pero en la mayoría de los casos puede controlarse satisfactoriamente, aplicando diferentes tratamientos en función de la gravedad del caso. No obstante, la calificación de los resultados del tratamiento depende en buena medida de la aceptación de los pacientes, de sus criterios estéticos y de su propia personalidad. De hecho, se ha comprobado que el estrés del paciente tiende a agravar y a hacer más frecuentes las recaídas. Por otro lado, las lesiones ungueales asociadas con la psoriasis son difíciles de tratar.

Los tratamientos tópicos son empleados en los casos más leves (afectación menor del 25% de la superficie corporal) y constituyen la forma más común de tratamiento de la psoriasis en placas, pero también es la menos eficaz en los casos graves. Carecen de utilidad en la artritis psoriásica o en las formas pustulosa o eritrodérmica.

Los agentes emolientes y queratolíticos son utilizados habitualmente como adyuvantes a otros tratamientos para hidratar, evitar la aparición de fisuras y eliminar las escamas. No deben aplicarse en pliegues. Entre los agentes queratolíticos, el ácido salicílico es el menos eficaz de todos los tratamientos disponibles, pero también el más barato y el mejor aceptado por los pacientes, por lo que constituye un paso indispensable en la terapéutica de la psoriasis en placas. La brea de hulla (coal tar) es algo más potente como queratolítico que el anterior. Presenta el inconveniente del olor desagradable. Sus efectos son lentos y de baja potencia, aunque produce remisiones generalmente prolongadas en los pacientes sensibles al tratamiento. El ditranol (antralina) es uno de los componentes activos de la brea de hulla. Debido a su poder irritante para la piel y a su capacidad para manchar la ropa y teñir las uñas y la piel, muchos pacientes tienden a rechazar este tratamiento. Sin embargo, se trata de uno de los tratamientos tópicos más eficaces (más que los anteriores). Sus efectos aparecen lentamente, aunque no tanto como los de la brea de hulla y producen remisiones algo más cortas que ésta.

Los corticosteroides tópicos producen efectos rápidos y potentes, pero la duración de las remisiones es más bien corta. Se pueden considerar de primera elección en la psoriasis leve que no responde a otros tratamientos tópicos y en determinadas localizaciones como la cara, el cuero cabelludo, los pliegues, los genitales (localizaciones que no toleran otros tratamientos tópicos). Presentan el inconveniente de que tras la suspensión del tratamiento la enfermedad puede reactivarse. No es infrecuente la combinación de corticosteroides tópicos con agentes queratolíticos, de efectos menos potentes y rápidos, pero considerablemente más prolongados.

El calcipotriol y el tacalcitol son análogos hormonales de la vitamina D de aplicación tópica, similares al calcitriol. Su empleo en la psoriasis en placas se debe a la observación de que los análogos hormonales de la vitamina_D son capaces de inhibir la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos. Su eficacia es similar a la de los corticosteroides e incluso inducen periodos de remisión algo más largos que aquéllos.

El empleo de lámparas de radiación ultravioleta (UV) constituye uno de los puntales en el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, la aplicación de radiación UV sólo resulta útil en los casos de psoriasis en placas, resultando ineficaz en el resto de formas de psoriasis (artritis, etc.). Según la longitud de onda de la radiación se distinguen dos tipos básicos de radiación. La de longitud de onda más larga (UVA) tiene una menor capacidad de penetración en la piel; por este motivo, requiere la administración previa de sustancias que sensibilicen la piel (generalmente psoralenos), en lo que se conoce como PUVA (psoralenos + UVA). Esta forma de tratamiento es conocida como fotoquimioterapia. Por su parte la radiación de longitud de onda más corta (UVB) tiene una mayor capacidad de penetración y no requiere ninguna sustancia sensibilizante, aunque se suele emplear brea de hulla previamente); este método es conocido como fototerapia.

El método PUVA o fotoquimioterapia es el tratamiento más eficaz disponible para la psoriasis en placas. Su acción es lenta, pero produce periodos prolongados de remisión. Debido al riesgo de efectos adversos cutáneos se está empleando de forma mucho más restringida, para casos graves refractarios en pacientes de edad media (no en niños ni en jóvenes). Algo menos eficaz es la fototerapia.

En pacientes con psoriasis en el cuerpo y del cuero cabelludo, el tratamiento combinado con vitamina D y corticosteroides funciona mucho mejor que cualquiera de estos solos. Los análogos de la vitamina_D producen por lo general mejores resultados que el alquitrán de hulla, pero los resultados en relación con el ditranol son dispares. Los corticosteroides son, como mínimo, igual de eficaces que los análogos de la vitamina D, pero se asocian con una menor incidencia de efectos adversos locales. El tazaroteno es un retinoide que se utiliza por vía tópica. En los pacientes con psoriasis en placas presenta un eficacia similar a la de los corticosteroides tópicos en lo que se refiere a la elevación de las placas psoriásicas, pero su efecto es algo menor en cuanto a la reducción del eritema. La combinación de tazaroteno y corticosteroides produce mejores resultados que el tazaroteno solo.

En el tratamiento sistémico se emplean agentes con efectos antiproliferativos sobre la epidermis. Se trata de fármacos inmunosupresores y derivados retinoides aromáticos. Son considerados como el segundo nivel de tratamiento, estando indicados en psoriasis extensas que no responden a otros tratamientos, formas eritrodérmicas y pustulosas y formas incapacitantes.

Los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME o DMARD, disease modifiying antirheumatic drugs) son ampliamente utilizados como primera opción en el tratamiento de las formas activas moderadas o graves de la psoriasis, en particular en los pacientes con artritis psoriásica. Se trata de potentes inmunosupresores, entre los cuales el más utilizado es, sin duda, el metotrexato, considerado como el tratamiento de elección en las formas graves de psoriasis en placas, así como en la artritis psoriásica, la psoriasis pustulosa y la psoriasis eritrodérmica. Tiene efecto antiproliferativo y antiinflamatorio. Por su parte, la ciclosporina es un inmunosupresor que actúa inhibiendo especialmente la producción de anticuerpos dependientes de células T colaboradoras, aunque también inhibe la producción y liberación de linfocinas, sobre todo de IL-2. La ciclosporina tiene una eficacia clínica similar a la del metotrexato en la psoriasis en placas y en la psoriasis pustulosa, pero algo menor en la psoriasis eritrodérmica y en la artritis psoriásica.

En general, el metotrexato, la ciclosporina, los UVB y los PUVA son consideradas como las formas más eficaces de tratamiento de los casos graves o moderadamente graves de psoriasis, facilitando la desaparición prácticamente completa de las manifestaciones clínicas en gran parte de los pacientes. Una vez alcanzado este objetivo, el tratamiento puede ser reducido o incluso suspendido, al menos hasta que se produzca una recidiva (si es que llega a producirse).

Los retinoides son análogos estructurales de la vitamina A (ácido retinoico), pero de carácter aromático. Actúan sobre receptores específicos, reduciendo la producción de estímulos inflamatorios y la diferenciación y proliferación de los queratinocitos. Revierten los cambios típicos hiperqueratósicos de la psoriasis en placas, pero son potentes teratógenos, por lo que su uso debe ser estrictamente vigilado en mujeres. Actualmente solo está disponible la acitretina. Actúan sobre diversas actividades biológicas en la piel, y entre ellas sobre la proliferación y diferenciación celular, la función inmunológica, la inflamación y la producción de sebo. Los efectos de los retinoides son debidos a la activación de receptores específicos del ácido retinoico, conocidos como RAR (retinoic acid receptors).

Como ya se ha indicado, el TNFα es una citocina extremadamente proinflamatoria y muy relevante en el desarrollo de la inflamación en la psoriasis. De hecho, el TNFα estimula la producción de citocinas y la adhesión de moléculas por los queratinocitos y, por lo tanto, aumenta el reclutamiento de células inmunes. La terapia anti-TNFα fue desarrollada precisamente para bloquear el TNFα e impedir o limitar su actividad y, en consecuencia, reducir las interacciones entre las células inmunes y los queratinocitos.

La neutralización del TNFα impide su interacción con sus receptores (TNFR1) y, con ello, la subsiguiente cascada bioquímica que, entre otras, desemboca en la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB; factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), un complejo proteico que se encuentra en la mayoría de los tipos de células animales y está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el estrés, las citocinas, la radiación UV y antígenos diversos. El NFκB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune, dado que las cadenas ligeras kappa son componentes básicos de las inmunoglobulinas. Asimismo, otra de las consecuencias del bloqueo del TNFα es el cambio en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). Igualmente, se puede apreciar una disminución de los niveles de metaloproteinasas matriciales (MMP-1 y MMP-3), responsables de la remodelación tisular.

Los fármacos anti-TNFα actualmente comercializados en España que están indicados expresamente en la psoriasis son infliximab, etanercept y adalimumab. Otros agentes anti-TNF disponibles en nuestro país son el golimumab, que está indicado en la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante, y el certolizumab pegol, que está indicado para la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la espondiloartritis.

Por último, cabe citar al secukinumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1/κ que se une, neutralizándola, a la interleucina 17A (IL-17A), una citocina proinflamatoria considerada como uno de los principales inductores de la hiperplasia epidérmica y modificadores de la diferenciación epidérmica observadas en la psoriasis, a través de la formación de factor nuclear κB (NFκB). El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos.

La interleucina 17A es una citocina proinflamatoria soluble que forma parte de la familia de las IL-17, que juega un importante papel en la patogenia de diversas enfermedades autoinmunes. Es producida por los linfocitos Th17, los cuales forman parte de las respuesta inmune adaptativa; también es producida por linfocitos T CD8+ y γδ, así como por algunas subpoblaciones de linfocitos T citotóxicos (Natural Killers, NK). En algunas condiciones patológicas, varios tipos de células del sistema inmunológico humano – macrófagos, astrocitos, mastocitos y neutrófilos – también pueden producir IL-17A. Las interleucinas IL-12 e IL-23 son producidas fundamentalmente por macrófagos; la IL-12 induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, mientras que la IL-23 actúa sobre poblaciones de linfocitos Th17, que producen IL-17A y IL-22; la IL-17A y el IFN γ inducen la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

ARTRITIS PSORIÁSICA

En términos globales, en torno a un 10% de las personas que tienen psoriasis padece además artritis psoriásica. A nivel articular, la artritis psoriásica se caracteriza por ser inflamatoria, es decir, cursa con dolor, inflamación, calor, dificultad para movilizar la articulación inflamada y, a la larga, posibilidad de deformación. La gravedad de la artritis no tiene por qué tener relación con la extensión de la psoriasis de la piel. Estudios recientes situarían la prevalencia de la artritis psoriásica alrededor del 0,5% de la población, mientras que la frecuencia de la artritis en los pacientes con psoriasis es muy variable, con tasas que sitúan el valor entre el 6 y el 42% de los pacientes. La incidencia de la enfermedad es de 3,4 a 8 casos por 100.000 personas/año y afecta con igual frecuencia a varones que a mujeres. Puede iniciarse en cualquier época de la vida, aunque su pico máximo de incidencia es en la cuarta década de la misma.

La causa de la artritis psoriásica se cree que es la consecuencia de una suma de factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Los factores genéticos o hereditarios pueden influir en la aparición de la enfermedad en unos enfermos y no en otros, pero se desconoce exactamente cuál es el elemento determinante para que unas personas desarrollen la artritis y otras, con la misma herencia, no lo hagan. Se ha descrito la asociación de diversos alelos HLA, especialmente de clase I (B13, B17, B27, B38, B39, Cw6), aunque también con alelos de clase II (DR7 y DR4) tanto con la enfermedad cutánea como con la articular. La importancia de los factores inmunológicos parece incuestionable, de modo que, cuando hay un déficit inmunológico, acostumbra a haber un empeoramiento de la actividad de la artritis. En cuanto a los factores ambientales, se ha descrito que una infección o un trastorno psicológico grave pueden actuar como desencadenantes de la enfermedad en personas susceptibles por su carga genética (Tornero, 2014).

La artritis psoriásica se inicia lentamente; acostumbra a aparecer años antes que la artritis y sólo un 15% de los artríticos presentan antes la lesión articular que la lesión de la piel o de las uñas. La artritis periférica cursa con dolor, calor, eritema, incapacidad para movilizar la articulación y, en ocasiones, deformación de la misma; cualquier articulación puede afectarse. Este tipo de artritis presenta tres características propias: la afectación articular acostumbra a ser asimétrica; el segundo carácter diferencial con el resto de las artritis es la lesión de las articulaciones IFD; el resultado de la inflamación conjunta de las articulaciones y de los tendones de los dedos es conocida como “dedo en salchicha” o dactilitis. Además de los síntomas dérmicos y articulares, existen síntomas generales y de otras localizaciones, afectación del estado general y atrofia muscular.

La artritis psoriásica tiene una evolución habitualmente progresiva, y un tercio de los pacientes llega a tener un grado importante de incapacidad funcional. Las formas poliarticulares y algunas axiales son las de peor pronóstico.

El objetivo del tratamiento de la artritis psoriásica es atender al dolor, reducir la inflamación articular y lograr detener la evolución de la enfermedad. El tratamiento farmacológico de la artritis psoriásica se inicia con AINE, lo cual mejoraría la inflamación articular pero podría empeorar la psoriasis. En caso de no mejorar, puede entonces recurrirse a pequeñas dosis de corticoides, especialmente en aquellas artritis que afectan a las articulaciones de las manos. En muchos casos, es preferible la aplicación de los mismos en forma de infiltraciones intraarticulares, especialmente cuando una articulación o la vaina de un tendón están muy inflamadas.

Si la artritis no es controlada con el antiinflamatorio, se recurre a los fármacos modificadores de enfermedad, logrando en un porcentaje significativo de pacientes una importante mejoría de la enfermedad. Estos fármacos actúan lentamente y, en ocasiones, su eficacia no es evidente hasta 3-4 meses después de iniciado el tratamiento. Lo habitual es administrarlos conjuntamente con los antiinflamatorios. Entre los fármacos modificadores de enfermedad están el metotrexato, la sulfasalazina, la leflunomida, las sales de oro, la azatioprina y la ciclosporina A. El metotrexato, la ciclosporina y la leflunomida también pueden mejorar las lesiones de la piel. Los antimaláricos como la cloroquina o la hidroxicloroquina pueden ser eficaces pero, en algunos pacientes, empeoran las lesiones cutáneas.

Dentro de la terapia biológica, aquellos fármacos que han obtenido la aprobación para el tratamiento de la artritis psoriásica son el infliximab, el etanercept, el adalimumab y el golimumab.

En cuanto al tratamiento rehabilitador, la fisioterapia y la recuperación funcional serán imprescindibles para lograr conseguir la mejoría clínica del paciente. El tratamiento quirúrgico consiste en el reemplazo de las articulaciones si no hay mejoría por otros medios. Las articulaciones que habitualmente se recambian son la cadera y la rodilla, menos frecuentemente las de los dedos de las manos y los hombros y, en alguna ocasión extraordinaria, la de los tobillos.

ACCIÓN Y MECANISMO

El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), implicada en el metabolismo de AMPc; como tal, incrementa los niveles intracelulares de este y facilita la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 12 (IL-12); asimismo, parece modular los niveles de otras citocinas, en este caso de carácter antiinflamatorio, como la IL-10. La interleucina IL-12 es producida fundamentalmente por macrófagos e induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, el cual induce la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

El apremilast ha sido autorizado para su uso, solo o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).

ASPECTOS MOLECULARES

El apremilast es un inhibidor de la PDE4, estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast. Como en este último, parecen ser determinantes los agrupamientos dialcoxifenilo (difluorometoxi- y ciclopropilmetoxi-), ya que de ellos depende directamente la interacción con la zona catalítica de la PDE4. En este sentido, el agrupamiento de dialcoxifenilo es responsable, a través de sus respectivos átomos de oxígeno de los enlaces éter de la formación de enlaces por puente de hidrógeno con el aminoácido glutamina de la mencionada zona (hueco o “bolsillo”), al contribuyen fuerzas de tipo hidrofóbico. La zona correspondiente al anillo indanodiónico (dicloropiridilo en el roflumilast) se une a la molécula de agua coordinada por un ión Mg2+ localizado en la
zona distal del hueco activo de la PDE4 (Cuéllar, 2011).

El apremilast no muestra ninguna selectividad marcada hacia ninguna isoforma específica de PDE4 (A4, B2, C2, D3, etc.), a diferencia de lo que ocurre con otros inhibidores de la PD4 (roflumilast, cilomilast, etc.), lo que ha sido relacionado con una menor incidencia de efectos adversos y un mejor índice terapéutico (Scett, 2010).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del apremilast han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante cinco ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo; dos de ellos (ESTEEM 1 y 2) en psoriasis y tres (PALACE 1, 2 y 3) en artritis psoriásica.

La variable primaria de eficacia utilizadas en los estudios sobre psoriasis fueron el porcentaje de pacientes que alcanzan a la semana 16 el PASI 75 (mejoría de al menos un 75% en la puntuación del Psoriasis Area and Severity Index, Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis)1; como variables secundarias se determinaron la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de 0 (eliminación completa) o 1 (persistencia leve) según la valoración clínica (sPGA, static Physician Global Assessment, con una reducción a la 16ª semana de al menos dos puntos, el porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI50 y PASI90, el porcentaje de cambio del área corporal afectada (Body Surface Area, BSA), cambio en prurito EVA (según escala visual analógica, etc. Los estudios fueron diseñados para una duración total de cinco años, divididos en tres fases, una inicial de 16 semanas (doblemente ciego, controlada con placebo), seguida de otra de 20 semanas (doblemente ciego, con control de tratamiento activo) y otras de cuatro años, abierta. Los pacientes incluidos en los estudios debían presentar un cuadro de psoriasis moderada o grave, con una afectación basal de la superficie corporal al menos un 10% y una puntuación PASI de al menos 12 puntos. La dosis utilizada de apremilast en todos los estudios fueron de 30 mg/12 h, por vía oral (tabla 1).

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del apremilast y los del placebo fueron estadísticamente significativas.

Por lo que respecta a los estudios sobre artritis psoriásica, la variable clínica primaria utilizada fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejoría de al menos un 20% en el cuestionario del American College of Rheumatology (ACR20)2; como variable secundaria se estableció, entre otras la variación de la puntuación HAQ-DI de discapacidad (Health Assessment Questionnare – Disability Index) Los estudios fueron diseñados para una duración total de cinco años, divididos en tres fases, una inicial de 24 semanas (doblemente ciego, controlada con placebo), seguida de otra de 28 semanas (doblemente ciego, con control de tratamiento activo) y otras de cuatro años, abierta. Los pacientes incluidos en los estudios debían presentar un cuadro activo de artritis psoriásica, diagnosticada al menos 6 meses antes y con evidencia clínica de enfermedad activa (al menos 3 articulaciones inflamadas) y estar bajo tratamiento con fármacos antiartríticos (FAME), sin una respuesta adecuada. Las dosis utilizadas de apremilast fueron de 20 y 30 mg/12 h, por vía oral (tabla 2).

Nota:

Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del apremilast y los del placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas

notadas con (

ns

).

Desde el punto de vista de la seguridad, el apremilast presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros agentes inhibidores de la PDE4 autorizados actualmente, como el roflumilast (Cuéllar, 2011), destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad (severidad) leve a moderada. Los eventos adversos más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron diarrea (9,8% con la dosis de 20 mg/12 h de apremilast; 15,3% con la de 30 mg/12 h y 2,5% con placebo), náusea (9,5; 15,0 y 3,9%), cafalea (6,5; 9,8 y 3,6%), infección del tracto respiratorio superior (4,6; 4,0 y 2,4%), vómitos (2,4; 3,1 y 0,7%), nasofaringitis (2,5; 2,2 y 1,8%), dispepsia (2,8; 1,6 y 1,2%), dolor epigástrico (2,1; 2,7 y 0,1%) y dolor abdominal (1,3; 2,2 y 1,2%).

Las respectivas frecuencias de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 3,0% (20 mg/12 h), 3,6% (30 mg/12 h) y 3,4% (placebo), mientras que las de eventos adversos graves (serios) fueron del 2,4%, 2,2% y 3,3%. Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 4,5%, 5,2% y 3,6%, respectivamente.

ASPECTOS INNOVADORES

El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), implicada en el metabolismo de AMPc; como tal, incrementa los niveles intracelulares de este y facilita la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 12 (IL-12); asimismo, parece modular los niveles de otras citocinas, en este caso de carácter antiinflamatorio, como la IL-10. La interleucina IL-12 es producida fundamentalmente por macrófagos e induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, el cual induce la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

El apremilast es un inhibidor de la PDE4 que está estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast, aunque este último está autorizado para el tratamiento de la EPOC, mientras que el apremilast lo ha sido para su uso, solo o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).

La eficacia y la seguridad clínicas del apremilast han sido adecuadamente contrastadas en ambas indicaciones mediantes varios ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo. En artritis psoriásica, los porcentajes de pacientes refractarios a FAME que tuvieron una respuesta adecuada (ACR20 a las 16 semanas) fueron del 32-41% con la dosis de 30 mg/12 h y del 28-37% con la de 20 mg/12, frente a un 18-19% con placebo. Estos datos fueron complementados por las variables secundarias, como la ACR50 (11-16% con la dosis de 30 mg vs. 5-8% con placebo). En los pacientes con psoriasis en placas, los porcentajes de pacientes valorados como respondedores (PASI75 a las 16 semanas) fueron de 29-33% (dosis de 30 mg) vs. 5-6% (placebo); asimismo, un 20-22% vs. 4% experimentaron una eliminación completa o casi completa de las lesiones, experimentando una reducción media de la superficie psoriásica del 48% vs. 6-7%.

En general, la respuesta clínica tanto en artritis psoriásica como en psoriasis en placas son modestas en relación al placebo, aunque clínicamente relevantes; en general, se las considera que son algo inferiores a las obtenidas con fármacos biológicos (AEMPS, 2015). Desde el punto de vista de la seguridad, el apremilast presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros agentes inhibidores de la PDE4 autorizados actualmente, como el roflumilast, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad (severidad) leve a moderada.

El apremilast es el primer inhibidor de la PDE4 autorizado para su uso en estos cuadros psoriásicos, por lo que supone una ampliación de las opciones farmacológicas en tales condiciones patológicas. Por otro lado, se administra por vía oral y su perfil de toxicidad es benigno, al menos en relación con otros medicamentos (FAME y biológicos) empleados en estas mismas indicaciones. Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), la comparación indirecta – con todas las reservas que ello implica – con agentes biológicos empleados en dichas indicaciones sugiere que el efecto clínico es menos marcado con el apremilast, por lo que no parece ser una alternativa adecuada para el tratamiento de cuadros intensos o graves, o que requieran una respuesta rápida en función de las características del paciente; sin embargo, podría ser una alternativa en aquellos que, atendiendo al perfil de seguridad del tratamiento y las condiciones del paciente, aconsejen la elección de opciones con mayor tolerabilidad. En esta misma línea se han decantado otros informes (Haber, 2016).

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

La dalbavancina es un antibacteriano del grupo de los glucopéptidos, estructural, farmacológica y espectralmente relacionado con la vancomicina y, en mayor medida aún, con la teicoplanina. Actúa inhibiendo los procesos de síntesis y reparación de la pared celular bacteriana, provocando la aparición de erosiones o agujeros en la red polimérica de peptidoglucano de la pared. La dalbavancina ha sido autorizada para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en adultos. La dalbavancina presenta un perfil toxicológico aceptable, con preponderancia de los de naturaleza gastrointestinal, en general de intensidad leve a moderada. Un aspecto relevante a considerar es la ausencia de descripción de síntomas o parámetros bioquímicos relacionados con nefrotoxicidad u ototoxicidad, las cuales sí han sido relacionadas con vancomicina y teicoplanina. Aporta un régimen posológico más conveniente que la vancomicina y la teicoplanina, así como sobre linezolid, todos los cuales requieren dosis diarias y una duración mayor (10-14 días), frente a las dos dosis (1º y 8º día) de dalbavancina. La necesidad de incorporar nuevos agentes antibacterianos activos frente a bacterias patógenas multirresistentes nos hace dar la bienvenida a un nuevo agente que, aunque en términos mecanísticos no aporta nada nuevo, sí parece abrir el abanico de opciones disponibles, particularmente en aquellas situaciones en las que sea recomendable un régimen parenteral prolongado.

 

INFECCIONES CUTÁNEAS Y DE TEJIDOS BLANDOS

Las infecciones de piel y tejidos blandos constituyen la tercera causa más frecuente de infecciones, tras las urinarias y las respiratorias, siendo aún más frecuentes en los mayores que en la población general y, particularmente, en las personas hospitalizadas, debido a la coexistencia de varios factores de riesgo: inmunodepresión, malnutrición, diabetes, otras afecciones crónicas, incontinencia fecal. Asimismo, en las residencias, el 10% de los pacientes que siguen un tratamiento antibiótico lo realiza por una infección de piel o tejidos blandos (Cuéllar, 2015a).

Entre los motivos por los que las personas mayores son más susceptibles a las infecciones de la piel y tejidos blandos cutáneos, destaca el hecho de que en la edad avanzada todas las capas de la piel se encuentran alteradas, debido fundamentalmente a una disminución en la velocidad de renovación de células y en la acumulación consiguiente de células muertas. Asimismo, el estrato córneo es más delgado, sobre todo en zonas expuestas, tiene menor contenido en agua y mayor velocidad de descamación, mientras que la epidermis también es más delgada y en la dermis y la hipodermis disminuye el número de glándulas sudoríparas.

Las infecciones de la piel más frecuentes en los mayores son las bacterianas por grampositivos, el intertrigo, el herpes y la onicomicosis. El punto de entrada más frecuente de las infecciones de la piel son las soluciones de continuidad por pequeñas heridas, aunque también lo pueden ser traumatismos o heridas quirúrgicas. La fiebre, el signo cardinal de las infecciones, está ausente o se presenta más tarde en el 20-30% de los casos, lo que retrasa el diagnóstico y aumenta la mortalidad.

Las bacterias que más frecuentemente ocasionan infecciones en la piel y tejidos blandos del anciano son los grampositivos, como estreptococos betahemolíticos del grupo A (Streptocuccus pyogenes) y Staphylococcus aureus; las infecciones por gramnegativos y anaerobios son más raras. Aunque el estreptococo es más frecuente en la piel del anciano, en los pliegues cutáneos con humedad y maceración son más frecuentes las enterobacterias. En los últimos años ha habido un aumento alarmante en la incidencia de infecciones por grampositivos multirresistentes como el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y el neumococo (Streptococcus pneumoniae) resistente, que está obligando a cambiar el perfil clásico del tratamiento antibiótico Las infecciones bacterianas más frecuentes son la erisipela y la celulitis, la fascitis necrosante, el impétigo, la ectima, la foliculitis y el eritrasma.

La erisipela es la infección bacteriana de la dermis, mientras que la celulitis también afecta al tejido celular subcutáneo y es menos demarcada. Se localiza sobre todo en las extremidades inferiores y en segundo lugar en la cara. Se manifiesta con eritema, tumefacción, calor y dolor. En la erisipela se forman con frecuencia ampollas superficiales, que pueden hacerse hemorrágicas o necróticas. Una celulitis grave puede producir necrosis dérmica afectando también a fascia y músculo subyacente. Los gérmenes causantes más frecuentes de la erisipela son los estreptococos betahemolíticos (A: Streptococcus pyogenes; B: Streptococcus agalactiae), aunque también pueden producirse por otros estreptococos o estafilococos. En la celulitis, la etiología suele ser más variada, con predominio de estreptococos y también pueden estar implicados neumococos y gramnegativos. Las complicaciones en ancianos son muy frecuentes cuando no se instaura tratamiento antibiótico. Pueden evolucionar a fascitis, necrosis y sepsis. En las extremidades pueden producir linfedema, elefantiasis y trombosis venosa profunda. La celulitis orbitaria es frecuente en ancianos y suele producirse por Streptococcus viridans (un estreptococo alfahemolítico) solo o asociado a gramnegativos.

La fascitis necrosante es una infección particularmente destructiva que causa rápidamente la necrosis de tejidos profundos. La etiología es polimicrobiana e incluye cocos grampositivos y gramnegativos, y anaerobios, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Alrededor del 10% está producida por Streptococcus pyogenes, y puede evolucionar a gangrena estreptocócica. Las lesiones menores, como los forúnculos, se encuentran en alrededor del 20% de los pacientes antes de que presenten una fascitis necrosante.

El impétigo es una infección superficial de la piel, que en ancianos se presenta en forma ampollosa, producida por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Se presenta sobre áreas de piel normal o eritematosa sobre la que aparecen lesiones vesiculoampollosas, de consistencia flácida y ligeramente pruriginosas. Se manifiesta como placas rojas, blandas, dolorosas, calientes y bien delimitadas. El contenido de las ampollas es claro, seroso o purulento. En el impétigo ampolloso el estado general suele ser bueno y sin fiebre; son raras las complicaciones como la linfadenitis o la glomerulonefritis.

La ectima es una infección vesiculopustulosa, que posteriormente se abre y forma una úlcera de márgenes elevados indurados y violáceos, que es más profunda que el impétigo. Se localiza casi siempre en las extremidades inferiores, donde las lesiones ampollosas dejan a la luz unas úlceras de fondo granuloso, exudativo, purulento y con bordes indurados. Evoluciona favorablemente con linfangitis, fiebre, adenopatías y malestar general.

Las foliculitis son infecciones superficiales o profundas que asientan alrededor de un folículo piloso. Se localizan en cualquier zona de pelo corto y grueso, como cuero cabelludo, barba, axilas, nalgas y extremidades inferiores. Son lesiones pustulosas de pequeño tamaño, alrededor de un pelo y rodeadas de un halo eritematoso y ligeramente pruriginosas. Su etiología más frecuente es Staphylococcus aureus, pero pueden estar involucrados estreptococos y gramnegativos. Por su parte, el furúnculo es una foliculitis aguda, profunda y necrosante, que aparece en zonas pilosas de roce o presión, que se inicia como un nódulo duro, rojo y doloroso, que crece rápidamente de tamaño y se rodea de un edema considerable y es muy doloroso. Puede acompañarse de fiebre y malestar general. Pueden ocasionar complicaciones locales (linfadenitis, linfangitis) o generales (osteomielitis, endocarditis, sepsis). Finalmente, el ántrax consiste en una foliculitis profunda que se produce sobre todo en pacientes diabéticos, malnutridos y con malas condiciones de higiene. Afecta a la raíz de varios pelos, así como al tejido dérmico y subcutáneo de alrededor, con la formación de varios focos de necrosis. Se localizan más en nuca y espalda. Se presenta como una placa elevada, edematosa, roja, caliente y dolorosa. Se acompañan de fiebre elevada, dolor intenso y malestar general. Los factores que favorecen la aparición de estas lesiones son: la alta carga nasal de colonizados por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM), los arañazos, la diabetes mellitus, la obesidad, las neoplasias linfoproliferativas, la desnutrición y el tratamiento previo con glucocorticoides o inmunosupresores.

El eritrasma es una infección crónica que se da más en mayores hospitalizados. Está causada por Corynebacterium minutissimum y se presenta como una placa delimitada de forma variable, que al inicio es húmeda y roja, y tiende a volverse marrón y descamativa. Se localiza en pliegues interdigitales de pies, ingles o axilas.

Durante las últimas décadas, el Staphylococcus aureus se ha ido haciendo progresivamente resistente a la meticilina (SARM) y estas cepas se han difundido a escala mundial, no solo en el ámbito hospitalario sino incluso en cuadros infecciosos adquiridos en la comunidad; en este sentido, en 2014 la tasa global de aislados clínicos de SARM en España era del 22,1% (Cuéllar, 2015b). A esto cabe agregar que un porcentaje creciente de cepas de SARM está adquiriendo la condición de multirresistente, siendo insensibles a múltiples antibacterianos, incluyendo a algunos de los recientemente incorporados, como oxazolidinina (linezolid, tedizolid), estreptograminas, pleuromutilinas (tiamulina), etc.

Por otro lado, debe tenerse en cuenta que SARM no solo tiene relevancia clínica en el ámbito hospitalario. En relación a la prevalencia de infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina adquiridos en la comunidad (SARMAC) en España, un estudio observacional prospectivo realizado en un Servicio de Urgencias de la Comunidad de Madrid (Casado, 2010), en el que se evaluaron todos los pacientes que ingresaron en este servicio con una infección cutánea supurativa adquirida en la comunidad a lo largo de un semestre, la prevalencia de SARMAC fue del 22% y entre las infecciones estafilocócicas del 33%.

ACCIÓN Y MECANISMO

La dalbavancina es un antibacteriano del grupo de los lipoglucopéptidos. Actúa inhibiendo los procesos de síntesis y reparación de la pared celular bacteriana, provocando la aparición de erosiones o agujeros en la red polimérica de peptidoglucano de la pared y permitiendo así el contacto directo entre citoplasma bacteriano y el agresivo entorno químico externo, generalmente hipotónico con respecto al interno bacteriano. La pérdida de la pared bacteriana conduce a la formación de protoplastos y, tras la ruptura de la membrana correspondiente, a la muerte de la célula bacteriana. La dalbavancina ha sido autorizada para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en adultos.

La cubierta de las bacterias varía sustancialmente de una especie a otra, pero colectivamente se aprecian diferencias cualitativas entre bacterias Gram positivas y Gram negativas. Las Gram negativas disponen de una membrana citoplásmica similar a la de las células eucariotas. Rodeando a esta membrana existe lo que se conoce como espacio periplásmico, que a su vez está encerrado por una red de peptidoglucano y, finalmente, por una membrana exterior. Por el contrario, la cubierta de las bacterias Gram positivas es más simple, pero contiene una red mucho más tupida de peptidoglucano que las Gram negativas.

La capa de peptidoglucano está formada por fibras poliméricas estrechamente entrelazadas que forman una estructura reticular, cuya misión esencial es proporcionar rigidez a la cubierta bacteriana, permitiendo a la bacteria sobrevivir en entornos químicos agresivos. En este sentido, la osmolalidad citoplasmática bacteriana es usualmente mucho mayor (hasta 20 atmósferas) que la de las células eucariotas (7,6 atmósferas), incluyendo a las humanas. Por consiguiente, sin la pared celular y su red de peptidoglucano, el protoplasto bacteriano (citoplasma y membrana bacterianos) se hincharía y estallaría, debido a su mayor hipertonicidad con respecto al medio (generalmente hipotónico).

La capa de peptidoglucano está compuesta por un polímero – inicialmente lineal – formado por la repetición de unidades de ácido N-acetilglucurónico (NAG) y ácido N-acetilmurámico (NAMA). Estas cadenas lineales se entrecruzan y forman una tupida red mediante por la formación de puentes peptídicos (pentapéptidos de glicina en el caso de Staphylococcus) entre fracciones de D-alanil-D-alanina ligados a restos de NAMA en cada una de las cadenas. La D-alanina es un aminoácido que no está presente en ningún animal superior (vertebrado), lo cual le hace único como potencial sustrato bacteriano.

La dalbavancina tiene un espectro antibacteriano reducido, ya que solo actúa – como el resto de los antibióticos glucopeptídicos – sobre bacterias Gram positivas, en especial sobre Staphylococcus aureus (incluyendo SARM), Streptococcus pyogenes, St. agalactiae, St. dysgalactiae, St. anginosus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus spp. El principal mecanismo de resistencia a la dalbavancina es común para el resto de antibióticos de este grupo y consiste en la modificación del peptidoglucano de la pared bacteriana en formación; tal característica está vinculada a un genotipo específico (Van A). No parece existir resistencia cruzada con otros tipos de antibacterianos.

ASPECTOS MOLECULARES

La dalbavancina formar parte, junto la vancomicina y la teicoplanina del grupo de antibióticos glucopeptídicos, debido a la presencia de un resto azucarado (aminoazúcar), unido a un sistema de tres anillos aromáticos, ligados entre sí por puentes oxi (–O–) y con átomos de cloro (Cl); también hay una cadena peptídica simple y un sistema de bis-resorcinol. La dalbavancina y la teicoplanina son aún más complejas que la vancomicina, ya que contienen restos de ácidos grasos de diversa longitud. Tanto la teicoplanina (A1 a A5) como la dalbavancina (A0, A1, B0, B1 y B2) consisten en una mezcla de cinco fracciones, cuyas diferencias consisten básicamente en la longitud y ramificación el resto graso.

El mecanismo de acción de los antibióticos glucopeptídicos recuerda al de los betalactámicos, ya que actúan interfiriendo con los procesos de síntesis y reparación de la pared bacteriana, más concretamente sobre el peptidoglucano. Los antibióticos glucopeptídicos se unen de forma selectiva a las unidades de UDP-pentapéptido, que contienen un resto de D-Ala-D-Ala, mediante el grupo carboxílico libre, con lo que provocan una acumulación de los precursores UDP-N-acetilmuramilpéptido. La unión al UDP-pentapéptido se debe a que el antibiótico glucopeptídico tienen una zona hidrofóbica (restos clorobencénicos unidos por puente oxi), por donde se unen al péptido. La unión se inicia por la interacción entre el grupo carboxílico peptídico y una amina protonada del antibiótico.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la dalbavancina han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos principales de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con comparadores activos (vancomicina ± linezolid), en pacientes sintomáticos1 con infecciones complicadas de piel y de tejidos blandos, tales como abscesos cutáneas, infección en la zona de incisión quirúrgica o celulitis.

El tratamiento consistió en dalbavancina (perfusión IV en 30’), administrando una dosis de 1000 mg el primer día de tratamiento, seguida de otra de 500 mg una semana después (8º día). Por su parte, la vancomicina se administró durante 10 a 14 días por vía IV (1000/12 h o 15 mg/kg/12 h) durante 3 a 14 días; la vancomicina pudo ser sustituida por linezolid oral (600 mg/12 h) a partir del tercer día de tratamiento, a juicio de los investigadores, en aquellos pacientes afebriles (≤37,6º C) durante las últimas 24 horas y sin empeoramiento de ningún síntoma clínico.

La variable primaria de eficacia fue la tasa (% de pacientes) que manifestaron curación clínica2 al final del tratamiento (14-15 días). Como variables secundarias se determinaron las tasas de curación clínica temprana (72 h) y a corto plazo tras el final del tratamiento (14 días después). Las características y resultados de los ensayos clínicos están recopilados en la tabla 1.

Nota: Ninguna de las diferencias observadas en los datos de las variables de la dalbavancina y del comparador (vancomicina ± linezolid) fueron estadísticamente significativas (ns).

Desde el punto de vista de la seguridad, la dalbavancina presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al del comparador (vancomicina ± linezolid), con una incidencia general de eventos adversos emergentes durante el tratamiento del 19,4% con las dos dosis de dalbavancina vs. 20,1% con 14 días de vancomicina ± linezolid, con preponderancia de los de naturaleza gastrointestinal, en general de intensidad (severidad) leve a moderada. Los más comunes fueron náusea (5,6 vs. 6,3%), cefalea (5,0 vs. 5,1%), diarrea (4,2 vs. 6,2%), estreñimiento (3,5 vs. 2,8%) y vómitos (3,1 vs. 3,0%).

La frecuencia de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 6,2 vs. 6,5%, mientras que los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 2,8 vs. 2,9%.

ASPECTOS INNOVADORES

La dalbavancina es un antibacteriano del grupo de los glucopéptidos, estructural, farmacológica y espectralmente relacionado con la vancomicina y, en mayor medida aún, con la teicoplanina (que también es lipoglucopéptido, como la dalbavancina). Actúa inhibiendo los procesos de síntesis y reparación de la pared celular bacteriana, provocando la aparición de erosiones o agujeros en la red polimérica de peptidoglucano de la pared y permitiendo así el contacto directo entre citoplasma bacteriano y el agresivo entorno químico externo. La pérdida de la integridad de la pared bacteriana conduce a la formación de protoplastos y, tras la ruptura de la membrana correspondiente, a la muerte de la célula bacteriana.

La dalbavancina ha sido autorizada para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en adultos. Su eficacia y seguridad han sido evaluados en dos estudios clínicos principales de fase 3, en los que se han comparado con vancomicina ± linezolid en pacientes con infecciones de la piel y tejidos blandos producidas mayoritariamente por Staphylococcus aureus, con una sustancial proporación (en torno al 20% de todos los aislados clínicos) de MRSA. En ambos estudios, la dalbavancina mostró ser no inferior al tratamiento comparador, con elevadas tasas de curación clínica al final del tratamiento (10-14 días; 87-94% vs. 91-93%), respuesta clínica precoz (2-3 días; 75-83% vs. 78-83%) y tasas de curación clínica al mes (94-96% vs. 95-06%).

La dalbavancina presenta un perfil toxicológico aceptable, equiparable al del comparador y con preponderancia de los de naturaleza gastrointestinal, en general de intensidad leve a moderada. Los más comunes fueron náusea, cefalea, diarrea, estreñimiento y vómitos. Menos del 3% de los pacientes suspenden el tratamiento por problemas de toxicidad. Un aspecto relevante a considerar es la ausencia de descripción de síntomas o parámetros bioquímicos relacionados con nefrotoxicidad u ototoxicidad, las cuales sí han sido relacionadas con vancomicina y teicoplanina. En cualquier caso, aún es pronto para afirmar taxativamente la inocuidad de la dalbavancina en esta materia y solo una mayor experiencia clínica podrá aclarar definitivamente esta cuestión.

Lo que sí parece aportar es un régimen posológico más conveniente que la vancomicina y la teicoplanina, así como sobre linezolid, todos los cuales requieren dosis diarias y una duración mayor (10-14 días), frente a las dos dosis (1º y 8º día) de dalbavancina. Bien es cierto que la nueva oxazolindiona, el tedizolid, solo requiere seis días de tratamiento con una única dosis oral.

La necesidad de incorporar nuevos agentes antibacterianos activos frente a bacterias patógenas multirresistentes nos hace dar la bienvenida a un nuevo agente que, aunque en términos mecanísticos no aporta nada nuevo, sí parece abrir el abanico de opciones disponibles, particularmente en aquellas situaciones en las que sea recomendable un régimen parenteral prolongado, tal como indica el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2016).

* Actualmente, la vancomicina está registrada solo en medicamentos EFG. Diatracin® fue dada de baja en 2011.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por consiguiente, presenta un perfil farmacológico similar al del nivolumab aunque, a diferencia de este último, el pembrolizumab solo ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

 

ACCIÓN Y MECANISMO

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

ASPECTOS MOLECULARES

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal enteramente humano de la clase IgG4/κ que se une selectivamente y con gran afinidad a la proteína PD-1, impidiendo la interacción con sus ligandos biológicos, PD-L1 y PD-L2. Presenta la característica estructura en forma de Y, constituida por dos cadenas peptídicas pesadas y otras dos ligeras, interconectadas mediante puentes disulfuro (-S-S-), tanto inter como intracatenarios. Presenta un punto de N-glucosilación en el aminoácido Asn297 de cada una de las dos cadenas pesadas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del pembrolizumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 2 y otro de fase 3, abiertos y controlados con comparadores activos (quimioterapia).

Los pacientes incluidos en ambos estudios eran adultos con cuadros avanzados (tumor irresecable o metastásico, en los que se utilizó pembrolizumab como único tratamiento (monoterapia), en pacientes previamente tratados o no con ipilimumab. Las co-variables primarias de eficacia utilizadas en estos estudios fueron la supervivencia global (mediana del periodo comprendido entre el inicio del tratamiento y la muerte del paciente por cualquier causa) y la supervivencia libre de progresión tumoral; como variables secundarias se emplearon la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta. Se utilizaron dosis de 10 mg/kg en infusión IV (30 min) cada dos o tres semanas en uno de los estudios y de 2 o 10 mg/kg cada tres semanas en el otro. La duración de los estudios dependió de la respuesta, hasta la muerte, progresión tumoral y toxicidad intolerable.

Nota:

Todas las diferencias observadas con pembrolizumab y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas

notadas con (

ns

).

1. En el caso de pacientes BRAF V600-positivos, recibieron un inhibidor específico de BRAF o MEK (vemurafenib, dabrafenib, tremetinib, cobimetinib).

2. Paclitaxel/carboplatin, paclitaxel, dacarbazina o temozolomida.

Desde el punto de vista de la seguridad, el pembrolizumab presenta un perfil toxicológico importante, aunque manejable en términos generales mediante la administración de corticosteroides o de inmunosupresores selectivos, o suspendiendo el tratamiento de pembrolizumab. Los eventos adversos más frecuentemente descritos fueron astenia/fatiga (33%), erupciones exantemáticas (17%), prurito (24%), diarrea (15%), artralgia (13%) y náusea (12%); un 13,5% experimentaron eventos adversos de intensidad moderada a elevada (grado ≥3), especialmente anemia (4,6%), hiponatremia (3,0%), fatiga (2,6%) y disnea (2,4%). Se observó hipotiroidismo en el 7,4% de los pacientes e hipertiroidismo en el 2,4%, colitis en 1,6%, hepatitis en el 0,8%, nefritis en el 0,4% y neumonitis en el 2,6%.

En cuanto a la incidencia de eventos adversos graves fue del 35-41%, siendo el más frecuentemente reportado la neumonía (2,3%). En general, se consideró que el 9,2% de los pacientes presentaron eventos adversos graves relacionados directamente con el tratamiento (8,5% con las pautas de 2 y 10 mg/kg/3 semanas y 12,2% con la de 10 mg/kg/2 semanas). Se suspendió el tratamiento por eventos adversos en el 8,2% (2 mg/kg/3 sem), 12,4% (10 mg/kg/3 sem) y 15,0% (10 mg/kg/2 sem).

ASPECTOS INNOVADORES

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por consiguiente, presenta un perfil farmacológico similar al del nivolumab aunque, a diferencia de este último, el pembrolizumab solo ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Los datos clínicos obtenidos de los estudios de fase 2 y 3, el pembrolizumab incrementa significativamente la supervivencia libre de progresión tumoral, la supervivencia global y las tasas de respuesta objetiva, en comparación con ipilimumab en pacientes no tratados previamente con éste, así como la supervivencia libre de progresión tumoral y la tasa de respuestas objetivas, pero no la superviencia global en pacientes tratados previamente y resistentes a ipilimumab, tratados con quimioterapia electiva, que recibieron terapia inhibitoria específica en aquellos pacientes con mutación BRAF positiva1.

El pembrolizumab presenta un perfil de tolerabilidad aceptable (Deeks, 2016), caracterizado por un perfil toxicológico manejable en términos generales mediante la administración de corticosteroides o de inmunosupresores selectivos, o suspendiendo el tratamiento; los eventos adversos más frecuentemente descritos son astenia/fatiga, erupciones exantemáticas, prurito, diarrea, artralgia y náusea.

La comparación con nivolumab es obvia, particularmente en pacientes con melanoma refractario a ipilimumab; en este sentid, los datos apuntan a resultados similares, con respuestas objetivas con nivolumab del 31-40% vs. 26-38% con pembrolizumab (Ivashko, 2016).

Todo lo anterior hace considerar que el pembrolizumab supone una incorporación relevante para los pacientes con melanoma avanzado, estén o no previamente tratados, posiblemente en la misma línea que el nivolumab, con el que comparte el novedoso mecanismo de acción. En este sentido, el nivolumab y el pembrolizumab encabezan una serie de agentes biológicos que incorporan un nuevo mecanismo farmacológico al actuar sobre los receptores PD-1, que se traduce en la potenciación de la inmunidad antitumoral natural, a través de la proliferación de linfocitos T y de producción de citocinas por parte de estos. Queda por confirmar, en su caso, si la expresión de los biomarcadores PD-L1 o PD-L2 tiene o no algún valor predictivo o pronóstico sobre la efectividad de este tipo de fármacos.

BIBLIOGRAFÍA