Resumen

La dulaglutida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido similar al glucagón, tipo 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para mejorar el control glucémico en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a contraindicaciones o intolerancia; también está indicada como tratamiento adicional en combinación otros medicamentos antihiperglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Está estrechamente relacionada, farmacológica y estructuralmente, con la albiglutida y otros agonistas del GLP-1. Este nuevo medicamento se incorpora este grupo, con características similares a la liroglutida y, aunque tiene la ventaja de requerir una única administración semanal, tal como ocurre con la albiglutida y frente a la administración diaria que exigen la liroglutida y la lixisenatida, e incluso a las dos diarias de la exenatida. Esto puede ser conveniente en pacientes que hayan manifestado una inadecuada adherencia al tratamiento con estas últimas; sin embargo, tal potencial ventaja podría quedar mermada por su algo peor tolerabilidad, en especial con la dosis más alta. Por ello, no parece que aporte ningún aspecto innovador relevante frente al arsenal actualmente disponible actualmente.

 

DIABETES MELLITUS TIPO 2

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la persistencia de hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre), y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente en ojos, riñón, nervios, piel, vasos sanguíneos y corazón.

El valor normal de la glucemia tras un ayuno de 8 h es de 70 a 110 mg/dL, por lo que los valores que se encuentran entre 110 y 125 mg/dL se consideran como estados prediabéticos (alteración de la glucosa en ayunas o glucosa basal alterada; al igual que valores entre 140-200 mg/dL, a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa, es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa). En estos estados, si bien el riesgo microangiopático es igual al del individuo sano normoglucémico, el riesgo cardiovascular es mayor y, con el tiempo, existe la posibilidad de conversión a diabetes mellitus de tipo 2 (Escalada, 2013). En definitiva, los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus son los siguientes: niveles de glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), o ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a las 2 horas durante la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa, o síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual (cualquier momento del día sin tener en cuenta el periodo de tiempo después de la última comida) de glucemia ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L), o porcentajes de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) superiores al 6,5%.

Básicamente, la diabetes se desdobla en los siguientes tipos:

• Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), de etiología autoinmune, traumática o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida completa o mayoritaria de las células que producen insulina en el páncreas.
• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos, con una sobreproducción inicial de ésta (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener la sobreproducción. Es la forma más común de diabetes, hasta el punto de que supone en torno al 90% de todos los casos de diabetes en la Unión Europea.
• Diabetes mellitus gestacional (DMG), inducida por el desarrollo del embarazo. Una hiperglucemia persistente durante el embarazo aumenta las probabilidades de que el bebé nazca prematuro, presente un peso anómalo (por defecto o por exceso), o tenga hipoglucemia u otros problemas de salud al nacer (dismorfogénesis); asimismo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo o de muerte fetal. No obstante, las mujeres con diabetes pueden tener bebés completamente sanos, siempre que se controlen su glucemia antes y durante el embarazo. Si lo hacen, el riesgo de defectos de nacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes.
• Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos.

Según la Fundación para la Diabetes, la diabetes es uno de los mayores desafíos de la salud y el desarrollo del siglo XXI. Actualmente hay 371 millones de personas que viven con diabetes y de espera que 500 millones de personas vivan con diabetes en 2030. En España, la Federación de Diabéticos Españoles estima la diabetes afecta a 5.300.000 personas; es decir, más del 14% de la población española, aunque el 6% aún lo desconoce (FEDE, 2015). El porcentaje de afectados crece un 5 por ciento anual, siendo Canarias y Murcia las comunidades españolas con mayor proporción de diabéticos entre la población.

La diabetes de tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Por otro lado, resulta alarmante el aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes, probablemente por el aumento del sobrepeso, estimándose en que en estas edades la prevalencia de los nuevos casos es del 45%. Por otro lado parece que tan solo un 30-40% de los diabéticos en tratamiento consigue el control metabólico, lo que hace que la morbimortalidad sea de tres a cuatro veces mayor en los pacientes con DM2 que en la población en general.

El estudio di@bet.es (Soriguer, 2012) analizó la prevalencia de diabetes y de alteraciones del metabolismo glucídico en España, concluyendo que casi el 30% de la población española tenía alguna alteración metabólica relacionada con los glúcidos (hidratos de carbono). En concreto, la prevalencia global de la diabetes mellitus ajustada por edad y sexo fue de 13,8% (IC95% 12,8 a 14,7%), de los cuales aproximadamente la mitad desconocía su diabetes (6.0%; IC95% 5,4 a 6.7%). La tasas de prevalencia ajustados por sexo correspondientes a la alteración de la glucemia en ayunas eran del 3,4% (IC95% 2,9 a 4,0%), las de intolerancia a la glucosa eran del 9,2% (IC95% 8,2 a 10,2%), y la combinación de ambas del 2,2% (IC95% 1,7 a 2,7%). La prevalencia de la diabetes y la regulación de la glucosa aumenta significativamente con la edad (p <0,0001), y es mayor en hombres que en mujeres (p <0,001). En general, en la mayoría de los países europeos, la prevalencia de la diabetes y de intolerancia a la glucosa es moderada o baja (<10% en personas menores de 60 años y 10 a 20% en personas de 60 a 80 años).

En el caso particular de la diabetes de tipo 2 (DM2), los resultados del estudio di@bet.essitúan la prevalencia total de la DM2 en el 12% (de los que el 3,9% era desconocida para los pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensión arterial del41,2%, de síndrome metabólico del20,8% y de sedentarismo del50,3%. En este sentido, en relación a la relación entre la diabetes tipo 2 y el resto de factores de riesgo, el estudio confirmó la asociación ente diabetes, obesidad e hipertensión arterial (ambas duplican el riesgo de diabetes); el determinante papel del nivel de estudios, tanto para el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios), como diabético o hipertenso (no tener estudios duplica el riesgo en ambos casos); la importancia de la actividad física (las personas que no hacen ejercicio en su tiempo libre tienen un 50% más de posibilidades de ser obesas, y las personas obesas y con diabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas delgadas o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocían serlo (casi el 4% de la población). En definitiva, la diabetes tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo, estimándose que actualmente existen 246 millones de personas afectadas en todo el planeta, pudiendo llegar a los 380 millones en el año 2025 si se cumplen las últimas predicciones.

La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es causada por la destrucción – debida, mayoritariamente, a un ataque autoinmune o a la extirpación – de las células b-pancreáticas, siendo por tanto la reserva insulínica nula o escasa; mientras que la DM2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente de ésta, o a ambas circunstancias al mismo tiempo; también es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducción hepática de glucosa. Asís pues, la resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM2, por la que está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células b y la acción periférica de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos inicialmente tienen insulinorresistencia y no desarrollan DM2; sin embargo, con el tiempo, las alteraciones en la secreción de insulina por las células b determinarán su aparición. En la DM2 parece existir un defecto programado de la secreción de insulina; en este sentido, cabe recordar que fisiológicamente hay una producción constante de insulina a lo largo de 24 horas – insulina basal – que está acompañada por picos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestión de las comidas.

La hiperglucemia permanente es la responsable principal de las complicaciones más comunes de la diabetes a largo plazo: retinopatía, nefropatía y neuropatía, debido fundamentalmente a que las algunas de las proteínas presentes en la sangre y en el interior de las células sufren un proceso de glucosilación; es decir, la progresiva incorporación de moléculas de glucosa sobre la estructura peptídica. Esta glucosilación altera las características físicas y químicas de dichas proteínas y, en definitiva, su actividad biológica. La consecuencia es el deterioro acumulado de algunas funciones fisiológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasis interna y con los vasos sanguíneos, muy especialmente los de pequeño calibre y en particular los capilares; de hecho, de ahí derivan la buen parte de las complicaciones a largo plazo de la DM.

Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilización de vías metabólicas alternativas para la glucolisis que dan lugar a metabolitos que acaban por acumularse provocando diversas alteraciones; éste es el caso de la neuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas.

El nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se considera el mejor marcador biológico de los riesgos crónicos asociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentaje de hemoglobina glucosilada mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos y disminuye el riesgo a sufrir enfermedades micro y macrovasculares.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no solo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede incluso aumentar.

Por consiguiente, el primer objetivo de la terapia antidiabética es alcanzar y mantener las cifras estables de glucemia tan próximas como sea posible al rango de los no diabéticos. Asimismo, el control de la presión arterial y de la lipemia son factores fundamentales en la reducción del riesgo cardiovascular, hasta el punto de que pequeños logros en estos objetivos tienen una repercusión importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En cualquier caso el principal marcador biológico que permite establecer una relación con la evolución de la enfermedad es la tasa (%) de hemoglobina glucosilada o hemoglobina A1c (HbA1c). En este sentido, las recomendaciones terapéuticas actuales definen los siguientes objetivos:

• Conseguir un valor de HbA1c inferior al 7% ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, es importante conseguir este objetivo pronto tras el diagnostico de diabetes, puesto que también se asocia a una reducción a largo plazo de eventos macrovasculares; es decir, un buen control temprano de la glucemia tiene efectos años después (“memoria metabólica”).
• Se puede establecer un objetivo más ambicioso (HbA1c< 6,5%) para determinados pacientes, si se puede conseguir sin provocar hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Los pacientes más apropiados serían aquellos con una duración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvasculares significativas, larga expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular significativa.
• Por otra parte, también hay pacientes en los que se deberían establecer objetivos menos ambiciosos (HbA1c< 7,5%), particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitada, complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, y aquellos con una larga duración de su diabetes en los que es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de una adecuada educación diabeto lógica, un adecuado programa de monitorización glucémica y el uso de dosis eficaces de múltiples antidiabéticos, incluyendo la insulina.

No puede olvidarse que la hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con diabetes, y que existen otros factores de riesgo asociados, como dislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos van a condicionar, en gran parte, la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, se recomienda explícitamente el control de estos factores complementarios de riesgo, ya que esta aproximación terapéutica ha demostrado ser muy eficaz. En particular, la importancia del control del peso corporal en los pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada (Garber, 2012), por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares.

Según el Documento de consenso promovido por la Sociedad Española de Diabetes (Menéndez, 2010), una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 es conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA1c< 6,5% en las primeras fases de la enfermedad y el más pragmático del < 7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias.

El tratamiento se divide en varios escalones terapéuticos. En el primero, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA1c: 6,5-8,5%), la metformina es el fármaco de elección. Sólo en casos de intolerancia o contraindicación se recomienda usar otros fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c> 8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar el uso de insulina. El segundo escalón consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica, para lo que se dispone de diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Finalmente, el tercer escalón implica la introducción de insulina basal como opción preferente frente a la triple terapia oral, que se reservará sólo para los casos de resistencia a la insulinización; un cuarto escalón (la incorporación de un cuarto agente antidiabético) solo tiene, por el momento, la consideración de terapia experimental.

A pesar de todo, se estima que más del 40% de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos terapéuticos previstos, por lo que es necesario disponer del mayor número posible de estrategias farmacológicas capaces de facilitar la consecución de dichos objetivos. En este sentido, las opciones farmacológicas actualmente disponibles para tratar la DM2 consisten en:

• Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos.
• Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena:
• Biguanidas: metformina.
• Activadores del receptor hormonal nuclear PPARg o receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (Tiazolidindionas): pioglitazona, rosiglitazona.
• Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena:
• Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida.
• Metiglinidas y análogos: nateglinida, repaglinida.
• Incretinomiméticos
• Agonistas del receptor de GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido 1 similar al glucagón), ArGLP-1: albiglutida,

  dulaglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida.

• Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP-4): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina.
• Reducción de la absorción digestiva de glucosa:
• Inhibidores de las a–glucosidasas: acarbosa, miglitol.
• Fibra vegetal y derivados: goma guar, etc.
• Inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa:
• Inhibidores del SGLT2 o cotransportador de sodio y glucosa: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.

ACCIÓN Y MECANISMO

La dulaglutida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido similar al glucagón, tipo 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para mejorar el control glucémico en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a contraindicaciones o intolerancia; también está indicada como tratamiento adicional en combinación otros medicamentos antihiperglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado.

Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa; son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incrementados sus niveles fisiológicamente en respuesta a la presencia de comida. Además del GLP-1, otra incretina importante es el péptido insulinotrópico dependiente de la insulina (GIP). Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas; en este sentido, se las considera responsables del 50-70% de la insulina liberada tras las comidas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón – la principal hormona hiperglucemiante – por las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con la reducción de los de glucagón conduce a una disminución de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que las hidroliza de forma muy rápida tras su liberación (1,5-5 minutos). Por el contrario, la dulaglutida tiene una semivida de eliminación de alrededor de 4,6 (4-5) días.

La dulaglutida muestra una actividad algo inferior a la del propio GLP-1 sobre sus receptores fisiológicos. En cualquier caso, su efecto sobre tales receptores incrementa la secreción pancreática de insulina – de una forma dependiente de la glucemia – por parte de las células beta, suprimiendo la de glucagón por las células alfa, sin que por ello la dulaglutida afecte a la respuesta global del glucagón ni a otras hormonas en situación de hipoglucemia. Adicionalmente, la dulaglutida tiende a enlentecer el vaciamiento gástrico y, con ello, reduce la velocidad con que aumenta la glucemia tras las comidas. El fármaco carece de actividad significativa sobre otros tipos de receptores o canales iónicos.

La reducción de la glucemia inducida por dulaglutida comienza a manifestarse 48 horas después de la primera dosis (EMA, 2014). Tras cinco semanas de tratamiento con dosis semanales de 0,3; 1 y 3 mg de dulaglutida se produjo una reducción estadísticamente significativa de los niveles de glucemia, con respecto al placebo, de 15,5; 44,5 y 53,9 mg/dl (en ayunas), y de 19,9; 92,8 y 81,9 mg/dl (posprandial).

ASPECTOS MOLECULARES

La dulaglutida es una proteína de fusión de origen recombinante. Está formada por dos fragmentos peptídicos idénticos unidos por dos puentes disulfuro (-S-S-; en posición Cys55 y Cys58). Cada cadena está formada por la fusión secuencial (lineal) de un análogo sintético del GLP-1 humana formado por una cadena lineal de 31 aminoácidos, los cuales correspondiente al fragmento 7-37 del GLP-1 fisiológico, aunque debidamente modificado para prevenir la degradación prematura por parte de las dipeptidasas de tipo 4 (DPP-4): Gly9, Glu22 y Gly36. A esta cadena se une un péptido de fusión sintético, formado por 16 aminoácidos y ésta, a su vez, está ligada a un fragmento Fc (fracción constante) de una cadena de inmunoglobulina de tipo G4 (IgG4). Las dos cadenas idénticas totalizan un peso molecular de 59.671 Da. Adicionalmente, en la fracción Fc de la cadena de IgG4 existen sendos puntos de N-glucosilación (Asn126).

La dulaglutida está relacionada estructural y farmacológicamente con la exenatida, liraglutida, lixisenatida y albiglutida. La exenatida deriva de la exendina-4, un análogo del GLP-1 humano presente en el veneno del monstruo de Gila (Haloderma suspectum, un lagarto de los desiertos del sur de Estados Unidos y norte de México), consistente en un péptido de cadena única formado por 39 aminoácidos que presenta una importante homogeneidad con la estructura del GLP-1, solapándose la secuencia de aminoácidos de ambas cadenas en un 53%. Por su parte, la lixisenatida es otro derivado de la exendina-4, concretamente la des-38-prolina-exendina-4 (Heloderma suspectum)-(1-39)-peptidilpenta-L-lisil-L-lisinamida, lo que indica que sus primeros 39 aminoácidos corresponden a la exendina-4, salvo en que se omite la prolina de la posición 38, y a los que se han añadido seis restos de lisina al final de la cadena, el último de los cuales se encuentra en forma de amida. Estas leves diferencias estructurales con respecto al GLP-1 humano fisiológico se traducen en variaciones en la afinidad y actividad relativas hacia el receptor de GLP-1 y en que la semivida de eliminación en condiciones fisiológicas pasa de apenas 1-5 minutos para el GLP-1 fisiológico, a alrededor de 3 horas en la exenatida y lixisenatida, 13 horas para la liraglutida y en torno a 5 días para la albiglutida y la dulaglutida, al ser estas dos últimas más resistentes que las anteriores a la hidrólisis por las peptidasas fisiológicas (incluyendo a las dipeptidilpeptidasas).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la dulaglutida han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparadores activos, tanto del tipo de los análogos de GLP-1 como con otros antidiabéticos.

En concreto, se dispone de ensayos clínicos en monoterapia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) inadecuadamente controlados solo con dieta y ejercicio, así como tratamiento adicional (add-on) a otros tratamientos antidiabéticos que venían siendo utilizados previamente (metformina ± tiazolidinonas, insulina o sulfonilureas) por los pacientes estudiados, que no estaban adecuadamente controlados; los pacientes incluidos en los ensayos clínicos de fase 3 presentaban valores basales (al comienzo del estudio) de hemoglobina glucosilada (HbA1C) entre 7% y 11% (o <10%, en el caso de estar tratados previamente con más de un fármaco antidiabético).

La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la variación experimentada en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde el inicio hasta el final del estudio; se utilizaron habitualmente como variables secundarias la variación de la glucemia en ayunas, el porcentaje de pacientes con HbA1C ≤7,0% y ≤6,5%, y la variación del peso corporal, entre otras.

Los estudios tuvieron una duración que osciló entre 52 y 104 semanas, utilizándose dosis de 0,75 o 1,5 mg por semana, por vía subcutánea, seleccionadas a partir del estudio de fase 2/3 (Geiger, 2012) en función de su eficacia y seguridad. Los características y resultados de los ensayos clínicos controlados con comparadores activos, análogos de GLP-1 o no están recopilados en la tabla 1, en la que se ha incluido – a título exclusivamente ilustrativo – varios estudios de similares características e indicaciones realizados con albiglutida.

* Con ajustes posteriores para alcanzar una glucemia en ayunas inferior a 100 mg/dl.

** Dosis ajustada para alcanzar una glucemia en ayunas entre 70 y 100 mg/dl.

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del medicamento de referencia y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

* Estudio abierto.

** Estudio abierto.

*** Dosis ajustada según el grado de insuficiencia renal.

**** 5 µg/12 h durante las primeras 4 semanas de tratamiento, luego 10 µg/12 h.

***** Dosis inicial de 30 mg/sem. (SC), con ajuste posterior hasta un máximo de 50 mg/sem.

****** Pacientes con insuficiencia renal.

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del medicamento de referencia y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

Desde el punto de vista de la seguridad, la dulaglutida presenta un perfil toxicológico equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1 (ArGLP-1), con frecuentes eventos adversos aunque generalmente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Son frecuentes (>10%) los trastornos gastrointestinales, fundamentalmente diarrea, náusea y vómitos, algo más comunes con la dosis de 1,5 mg que con la de 0,75 mg. En concreto, los más comunes (>2%) fueron (EMA, 2014): náusea (12,9% con dulaglutida 0,75 mg; 21,2% con dulaglutida 1,5 mg y 9,9% con el conjunto de los comparadores, incluyendo placebo), diarrea (10,7/13,7/8,0%), vómitos (6,8/11,5/4,4), reducción del apetito (5,1/7,7/2,2), dispepsia (4,1/6,9/3,4%), estreñimiento (3,4/4,9/1,2%), dolor epigástrico (3,1/4,2/2,3%) y distensión abdominal.

La incidencia de eventos adversos graves fue similar con ambas dosis (8,7% con la de 0,75 mg y 8,0% con la de 1,5 mg), así como a la de los comparadores (10,1%). Los más comunes fueron hipoglucemia (0,5% con la dosis menor y 0,7% con la mayor), neumonía (0,5/0,1%), apendicitis (0,2/0,2%) y colelitiasis (0,1/0,4%). La suspensión del tratamiento como consecuencia de un evento adverso se registró en el 2,9% con la dosis de 0,75 mg, en el 6,6% con la de 1,5 mg y en el 7,0% con placebo.

ASPECTOS INNOVADORES

La dulaglutida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido similar al glucagón, tipo 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para mejorar el control glucémico en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a contraindicaciones o intolerancia; también está indicada como tratamiento adicional en combinación otros medicamentos antihiperglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Está estrechamente relacionada, farmacológica y estructuralmente, con la albiglutida y otros agonistas del GLP-1.

La eficacia clínica de la dulaglutida ha sido ampliamente estudiada mediante numerosos y bien diseñados ensayos clínicos, tanto en monoterapia como en tratamientos adicionales (add-on) a otros antidiabéticos, en pacientes con diabetes de tipo 2. Su eficacia es clínicamente relevante, produciendo reducciones significativas (medidas a las 26-52 semanas) de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) en torno de 0,7-1,6 puntos porcentuales, habiendo demostrado su superioridad en esta variable frente a placebo, sitagliptina, metformina e insulina lispro. En comparación con otros análogos de GLP-1, ha demostrado una mayor eficacia que la exenatida (1,30-1,51% vs. 0,99%), pero no así frente a liraglutida (1,47 vs. 1,40%). Una comparación indirecta frente a albiglutida parece sugerir que la dulaglutida es algo más eficaz.

En cuanto a la reducción media de la glucemia en ayunas conseguida con dulaglutida es de 15 a 30 mg/dl en relación a la conseguida con placebo y es algo mayor que la conseguida con exentatida (diferencia de 10-18 mg/dl), aunque está en línea con la liraglutida. También la dulaglutida afecta favorablemente al peso de los pacientes, produciendo descensos de 1,3 a 3,0 kg, en línea con la liraglutida y exenatida.

Desde el punto de vista de la seguridad, la dulaglutida presenta un perfil toxicológico equiparable al de otros agentes agonistas del receptor de GLP-1 (ArGLP-1), con frecuentes eventos adversos aunque generalmente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Son frecuentes (>10%) los trastornos gastrointestinales, fundamentalmente diarrea, náusea y vómitos. El riesgo de hipoglucemia grave es bajo, pero en combinación con insulina ± sulfonilurea puede no serlo tanto, lo que requiere un seguimiento más estrecho.

En general, la dosis más baja (0,75 mg) presenta un mejor balance beneficio-riesgo, particularmente en monoterapia. En terapias adicionales a otros antidiabéticos, también la dosis menor podría ser preferible en grupos de pacientes que no toleren bien la dosis más alta (1,5 mg).

En definitiva, la dulaglutida se incorpora al grupo de los agonistas del receptor de GLP-1 (ArGLP-1), que comienza a ser nutrido, con características similares a la liroglutida y, aunque tiene la ventaja de requerir una única administración semanal, tal como ocurre con la albiglutida y frente a la administración diaria que exigen la liroglutida y la lixisenatida, e incluso a las dos diarias de la exenatida (Cuéllar, 2015). Esto puede ser conveniente en pacientes que hayan manifestado una inadecuada adherencia al tratamiento con estas últimas; sin embargo, tal potencial ventaja podría quedar mermada por su algo peor tolerabilidad, en especial con la dosis más alta. Por ello, no parece que aporte ningún aspecto innovador relevante frente al arsenal actualmente disponible actualmente.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

Nintedanib es un inhibidor de diversas tirosina cinasas, autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento en adultos de la fibrosis pulmonar idiopática. Actúa fundamentalmente sobre tirosina cinasas acopladas a los receptores de los factores de crecimiento derivados de plaquetas α y β (PDGFR α y β), los del factor del crecimiento de fibroblastos 1, 2 y 3 (FGFR 1-3), y los del factor del crecimiento del endotelio vascular 1, 2 y 3 (VEGFR 1-3), lo que impide la activación de sus respectivas cascadas de señalización bioquímica intracelular, que están íntimamente implicadas en los procesos de proliferación, migración y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos pulmonares en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Nintedanib supone una nueva aportación en este ámbito, con un perfil farmacológico mejor conocido – pero aparentemente diferente – que el de la pirfenidona, lo que amplía las opciones terapéuticas en esta indicación.

 

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

Se trata de una enfermedad crónica, progresiva y mortal, de carácter fibrosante, que se caracteriza por una disminución de la función pulmonar. Está limitada al pulmón y afecta generalmente a adultos mayores de 50 años; es de origen desconocido (idiopático). El término fibrosis alude a la formación de un tejido cicatricial que sustituye al parénquima pulmonar normal y que, en última instancia, es responsable del agravamiento irreversible de la disnea, la cual tiene múltiples y fatales consecuencias.

La fibrosis pulmonar idiopática está integrada en el grupo de las neumonías intersticiales idiopáticas, formado por más de 200 enfermedades cuya característica en común es la afectación principal del intersticio pulmonar, el tejido que mantiene ligados a los alveolos. No obstante, en las neumonías intersticiales – y dentro de ellas, a la fibrosis pulmonar idiopática – no solo está afectado el intersticio pulmonar, sino que es frecuente que lo esté el propio alveolo, las vías respiratorias e incluso los vasos sanguíneos del árbol respiratorio. En este sentido, el tejido pulmonar de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática muestra un patrón histopatológico característico de neumonía intersticial usual (NIU). Se estima que la incidencia varía entre 4,6 y 7,4/100.000 habitantes, mientras que la prevalencia se sitúa entre 13/100.000 habitantes en mujeres y 20/100.000 habitantes en varones, lo que implica que se trata de una enfermedad rara. Aproximadamente, se registran al año unos 35.000 nuevos casos en la Unión Europea y en España afecta a unas 7.500 personas (Cuéllar, 2014).

El proceso fibrótico crónico en la fibrosis pulmonar idiopática conduce a unos pulmones encogidos, densos y firmes, semejando un panal de abejas, que es lo que determina el progresivo desarrollo de disnea y el empeoramiento de la función respiratoria, hasta desembocar en la muerte del paciente. Sus manifestaciones clínicas más comunes consisten en tos no productiva, disnea asociada a esfuerzo físico (de carácter progresivo), sonidos respiratorios crepitantes en la inspiración, acropaquia (dedos en forma de baqueta o palillo de tambor) y resultados anormales en las pruebas funcionales pulmonares, que indican restricción y deterioro del intercambio de gases. Según los criterios funcionales, se considera una fibrosis pulmonar idiopática leve a moderada cuando la capacidad vital forzada es de al menos un 50% de los valores teóricos, una capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) de al menos un 35% y una distancia recorrida andando en seis minutos (prueba de marcha de los 6 minutos, PM6M; 6 minute walking test, 6MWT) de al menos 150 metros.

La evolución del proceso es variable y poco predecible en el momento del diagnóstico; aunque algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante 2-3 años, la mayoría presenta una lenta progresión con deterioro clínico y funcional que finalmente ocasiona insuficiencia respiratoria crónica. En otros casos existen periodos de relativa estabilidad con episodios de agudización (exacerbaciones agudas u otras complicaciones) que son causa de una alta morbimortalidad. En una minoría de pacientes la enfermedad es de corta duración, con una progresión más rápida (forma acelerada). En general la supervivencia media es de 2-5 años desde el inicio de los síntomas, lo que viene a suponer que la supervivencia a 5 años tras el diagnóstico de la enfermedad se estima entre el 20 y el 40 %.

La etiología de la fibrosis pulmonar idiopática se desconoce por el momento; probablemente es multifactorial, aunque hay sujetos con una cierta predisposición genética. Posiblemente es la consecuencia final de un proceso anómalo de cicatrización, por el que se produce una acumulación local de colágeno en el tejido intersticial, así como un cuadro inflamatorio aunque no muy intenso.

La lesión inicial o acumulada parece afectar específicamente los epiteliocitos alveolares (EA) normales (de tipo I) que recubren la superficie alveolar. Cuando estas células se dañan o desaparecen, son sustituidos por epiteliocitos de tipo II que proliferan para recubrir las zonas expuestas del alveolo; en condiciones normales, la mayoría de los EA de tipo II acaban desapareciendo y los restantes se transforman en EA de tipo I, normalizándose el tejido. Sin embargo, en los cuadros patológicos y en presencia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), los fibroblastos se acumulan en estas zonas de daño y se diferencian en miofibroblastos que segregan colágeno y otras proteínas.

Las alteraciones genéticas más frecuentemente relacionadas con la fibrosis pulmonar idiopática se refieren a mutaciones en los genes que codifican la telomerasa, la cual mantiene la longitud de los telómeros (TERT, TERC; mutaciones que son más frecuentes en las formas familiares), así como en la proteína C del surfactante y en la región promotora de la mucina 5 B (MUC5B). Pese a ello, no existe ninguna prueba genética de referencia para valorar la predisposición a padecer la enfermedad. Adicionalmente, el tabaquismo y la exposición a sílice, latón, acero, plomo y polvo de madera, así como las actividades laborales en ganadería y en agricultura, y la construcción de casas de madera son considerados factores de riesgo. Asimismo, hay estudios que demuestran que el reflujo gastroesofágico es un factor de riesgo para la predisposición y la progresión de la enfermedad. Por último, se ha sugerido un posible origen autoinmune de la fibrosis pulmonar idiopática, atendiendo a ciertas similitudes radiológicas e histológicas con varias enfermedades del tejido conectivo.

Los factores asociados a peor evolución son una edad superior a 70 años, comorbilidades asociadas como la hipertensión pulmonar, el enfisema y el carcinoma broncogénico; el grado de disnea basal y su incremento en el tiempo; capacidad de transferencia pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) menor del 40% (porcentaje del valor predicho) en el momento del diagnóstico; descenso ≥10% de la capacidad vital forzada (CVF) y ≥15% de la DLCO en 6-12 meses; y grado de desaturación en la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M). En este último aspecto, cabe indicar que tanto la saturación arterial periférica de oxígeno (SpO2) ≤88% como la distancia recorrida son predictores de la mortalidad; en este sentido, la reducción en las últimas 24 semanas de más de 50 m en la distancia recorrida se asocia a un aumento de cuatro veces el riesgo de muerte en un año. También se ha identificado la importancia de la recuperación de la frecuencia cardíaca tras la prueba: el descenso menor de 14 latidos tras el primer minuto es un factor independiente de mal pronóstico; y la extensión de la fibrosis y progresión de la misma. Aunque se han señalado a algunos biomarcadores para evaluar la evolución de la enfermedad en los pacientes, aún no han sido suficientemente validados.

Frecuentemente, los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática desarrollan complicaciones y comorbilidades. La más característica es la exacerbación, definida como el rápido deterioro de la enfermedad en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa identificable. Su incidencia y su mortalidad varían, con incidencia a un año del 9-14% y a 3 años del 21-24%, y mortalidad de hasta el 60-70% en 3-6 meses.

La prevalencia de hipertensión pulmonar en la fibrosis pulmonar idiopática se estima en un 30-45% en pacientes evaluados para trasplante pulmonar, pero es mucho mayor en aquellos con más tiempo de evolución de la enfermedad y en el momento del trasplante. El desarrollo de hipertensión pulmonar empeora la calidad de vida y la situación funcional de estos pacientes; además se asocia a una menor supervivencia. El enfisema pulmonar tiene una prevalencia es del 30-50% en estos pacientes y suele aparecer en varones con antecedentes de tabaquismo y disnea importante. Asimismo, se ha documentado ampliamente la alta prevalencia (66-90%) del reflujo gastroesofágico en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, aunque es asintomático en gran parte de ellos. También tienen una elevada prevalencia de síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) y otros trastornos respiratorios durante el sueño. Finalmente, existe mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncogénico, con prevalencia es del 5-10% que aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad y en los pacientes con enfisema. En los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática también se encuentra aumentado el riesgo de enfermedades cardiovasculares (enfermedad coronaria y enfermedad tromboembólica venosa) y el neumotórax puede ser causa de empeoramiento de la fibrosis, siendo su incidencia superior al 10%.

Como norma general, deben evitarse o tratarse las causas agravantes o factores asociados de la enfermedad (reflujo gastroesofágico, infecciones respiratorias, hipertensión, tabaquismo), tratar los síntomas, principalmente la tos y la disnea, y llegado el caso, trasplante pulmonar.

Hasta la autorización de la pirfenidona, no existía hasta el momento ningún tratamiento indicado específicamente para la fibrosis pulmonar idiopática y ninguno de los medicamentos utilizados hasta el momento (corticosteroides, azatioprina, anticoagulantes, bosentán, colchicina, ciclosporina, interferón gamma, etanercept, etc.) han demostrado grado alguno de utilidad o actividad sobre la progresión de la enfermedad, por lo que su uso crónico no está recomendado. El mucolítico acetilcisteína (NAC, N-acetilcisteína) en inhalación ha sido estudiado en varios ensayos clínicos controlados con placebo y aunque parece estabilizar la capacidad vital forzada en pacientes con formas iniciales de fibrosis pulmonar idiopática, un estudio reciente (Martínez, 2014) ha demostrado que, en combinación con prednisona y azatioprina, incrementa la mortalidad y la tasa de hospitalización entre estos pacientes.

Afortunadamente, la investigación y desarrollo de agentes antifibrosantes está comenzando a dar un cierto giro al tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática. En este sentido, la pirfenidona fue el primer medicamentos autorizado específicamente en esta indicación; se trata de un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas fibrogénicas y de citocinas proinflamatorias (Cuéllar, 2014). Por su parte, el nintedanib, un potente inhibidor de la tirosina cinasa que actúa sobre los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), plaquetario (PDGF) y fibroblástico (FGF), se acaba de incorporar a las opciones disponibles para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. En cualquier caso, son numerosas las opciones experimentales consideradas como posibles antifibróticos, aunque algunos autores consideran que, posiblemente, el futuro la terapéutica de la fibrosis pulmonar idiopática pasará por la asociación de fármacos que actúen de forma sinérgica sobre diferentes vías patogénicas de la enfermedad.

El trasplante de pulmón puede resultar apropiado para pacientes físicamente aptos (menores de 65 años y sin sobrepeso) para soportar una intervención de estas características, prefiriéndose el trasplante bilateral sobre el simple. El trasplante de pulmón ha demostrado reducir el riesgo de muerte en un 75 % en comparación con los pacientes que permanecen en la lista de espera y las tasas de supervivencia a los cinco años después de un trasplante de pulmón superan el 50%.

ACCIÓN Y MECANISMO

Nintedanib es un inhibidor de diversas tirosina cinasas, incluyendo aquellas acopladas a los receptores de los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) α y β, los del factor del crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 y 3, y los del factor del crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) 1, 2 y 3. Esto impide la activación de las cascadas de señalización bioquímica intracelular de los FGFR y PDGFR, íntimamente implicados en los procesos de proliferación, migración y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos pulmonares en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento en adultos de la fibrosis pulmonar idiopática.

El fármaco ha demostrado ejercer efectos no solo preventivos sino también terapéuticos; es decir, actúa incluso cuando la lesión fibrótica ya ha comenzado a desarrollarse. En estudios en animales de experimentación, el nintedanib ha demostrado reducir la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y por sílice. Por otro lado, inhibe la proliferación celular estimulada por PDGF, FGF y VEGF de fibroblastos pulmonares humanos procedentes de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, a concentraciones (EC50) de 11, 5,5 y <1 nmol/L, respectivamente; asimismo, a concentraciones entre 100 y 1000 nmol/L inhibe la migración de dichas células y la transformación en miofibroblastos inducida por TGF-β2 (factor de crecimiento transformante beta 2).

A nivel mecanístico, la acción del nintedanib sobre los tirosina cinasas acopladas a los receptores de los factores de crecimiento mencionados se produce por un proceso competitivo con el ATP en el punto de unión de éste con el receptor, impidiendo de esta forma el aporte energético requerido para la activación del receptor. Además de las cinasas acopladas a los receptores de los factores de crecimiento mencionados, el nintedanib inhibe también a otras tirosina cinasas: Flt-3, Lck y Src. Carece prácticamente de actividad sobre las cinasas del receptor de insulina (InsR), factor de crecimiento epidérmico (EGFR), HER2 y CDK(1-4).

ASPECTOS MOLECULARES

El nintedanib fue diseñado por los laboratorios Boehringer Ingelheim específicamente para inhibir determinados receptores de factores de crecimiento implicados en procesos de proliferación y diferenciación celular. En concreto, mostró un elevado poder antiangiogénico, que le hacía muy apropiado como agente citotóxico en diferentes tipos de cáncer, particularmente gastrointestinales, ginecológicos, de mama y de pulmón (no microcítico). Asimismo, atendiendo a la estrecha implicación de los receptores de los factores de crecimiento de plaquetas (PDGFR), los de fibroblastos (FGFR) y los del endotelio vascular (VEGFR) en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática, se orientó al fármaco también hacia esta indicación, dado su perfil bioquímico.

Estructuralmente, el nintedanib recuerda al ATP (adonosina trifosfato) y, de hecho, es capaz de suplantar a esta molécula en las zonas de unión de determinadas cinasas, impidiendo el acceso del ATP y, con ello, privando a dichos receptores del suministro energético preciso para el inicio de la activación de señalización bioquímica en el interior celular. Por otro lado, el agrupamiento acetilo (CH3OOC-) del sistema anular indolónico parece ser determinante en la selectividad específica hacia el hueco del ATP de las cinasas de PDGFR, FGFR y VEGFR.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del nintedanib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad) con idéntico diseño, aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y controlados con placebo.

Los pacientes incluidos en dichos ensayos clínicos había sido diagnosticados de fibrosis pulmonar idiopática – confirmada mediante biopsia – menos de cinco años antes, tenían ≥40 años, una capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) de entre 30% y 79% de la predicha y una capacidad vital forzada (CVF; volumen máximo de aire que el sujeto es capaz de inspirar y espirar haciendo el máximo esfuerzo posible) ≥50% del predicho. Esto supone que los pacientes incluidos presentaban una fibrosis leve a moderada, ya que, según los criterios funcionales, se considera esta categoría cuando la CVF es de al menos un 50% de los valores teóricos, la DLCO de al menos un 35% y una distancia recorrida andando en seis minutos (prueba de marcha de los 6 minutos, PM6M; 6 minute walking test, 6MWT) de al menos 150 metros.

La variable primaria de eficacia utilizada en ambos estudios fue la tasa anual de reducción de la capacidad vital forzada (CVF). Como variables secundarias se determinó la variación anual (media) de la puntuación con la escala SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire1), el porcentaje de pacientes con alguna exacerbación, la variación (media) en puntos porcentuales de la CVF y la variación absoluta en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), expresada en mmol/min/KPa. Los estudios tuvieron una duración de 52 semanas (un año), utilizándose dosis de 150 mg/12 h, por vía oral, seleccionadas a partir del estudio de fase 2 (Richeldi, 2011) en función de su eficacia y seguridad.

Las características y resultados de los ensayos clínicos con nintedanib controlados con placebo están recopilados en la tabla 1, en la que se ha incluido – a título exclusivamente ilustrativo – un estudio de similares características e indicaciones realizados con pirfenidona (King, 2014).

Nota: Todas las diferencias en las variables observadas con los datos del medicamento de referencia y los del placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).

Desde el punto de vista de la seguridad, el nintedanib presenta un perfil toxicológico importante, con frecuentes eventos adversos aunque mayoritariamente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Son particularmente frecuentes (>10%) los trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, náusea y vómitos, así como las elevaciones de los valores analíticos de los enzimas hepáticos, que puede sugerir un cierto potencial hepatotóxico.

La incidencia eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 71% con nintedanib vs. 28% con placebo, siendo la de eventos adversos graves del 27 vs. 23%; un 19 vs. 13% suspendieron el tratamiento por este motivo.

En concreto, los eventos adversos más comunes fueron (EMA, 2014): diarrea (62 vs. 18%), náusea (25 vs. 6,6%), vómitos (12 vs. 2,6%), dolor abdominal (12 vs. 2,4%), reducción del apetito (11 vs. 5,7%), hipertensión sistólica (9,6 vs. 6,6%), dolor epigástrico (6,4 vs. 3,5%) y estreñimiento (6,0 vs. 4,0%). Se registraron incrementos de los valores analíticos de los enzimas hepáticos: GGT (39 vs. 10%), ALT (27 vs. 7,2%), AST (21 vs. 5,3%), fosfatasa alcalina (15 vs. 6,8%) y bilirrubina total (7,7 vs. 5,3%), aunque en ningún paciente se observó la elevación conjunta de ALT o AST por encima de tres veces los valores fisiológicos normales y de bilirrubina total por encima de dos veces los límites fisiológicos.

ASPECTOS INNOVADORES

Nintedanib es un inhibidor de diversas tirosina cinasas que ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento en adultos de la fibrosis pulmonar idiopática. Actúa fundamentalmente sobre tirosina cinasas acopladas a los receptores de los factores de crecimiento derivados de plaquetas α y β (PDGFR α y β), los del factor del crecimiento de fibroblastos 1, 2 y 3 (FGFR 1-3), y los del factor del crecimiento del endotelio vascular 1, 2 y 3 (VEGFR 1-3), lo que impide la activación de sus respectivas cascadas de señalización bioquímica intracelular, que están íntimamente implicadas en los procesos de proliferación, migración y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos pulmonares en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática.

La autorización oficial del nintedanib se ha basado principalmente en dos ensayos clínicos de fase 3, que han evidenciado adecuadamente una reducción de la declinación de la función pulmonar de los pacientes. En concreto, se ha observado una diferencia de 125 (240 vs. 115) ml y 94 (219 vs. 114) ml vs. placebo, entre los valores absolutos basales y los registrados al final del tratamiento (un año) de la capacidad vital forzada (CVF). Aunque este parámetro clínico es adecuado como variable primaria, quizá no es la idónea ya que sería preferible expresar la evolución de la función pulmonar en términos de variación de la CVF teórica o predicha, a fin de limitar posibles sesgos demográficos (EMA, 2014). En cualquier caso – como se aprecia en la Tabla 1 – hay un claro paralelismo entre ambos tipos de datos.

No obstante, el resto de variables clínicos no resultan concluyentes, ya que existen datos discordantes entre los dos ensayos pivotales – a pesar de tener un diseño metodológico prácticamente idéntico – como los de calidad de vida (puntuación de la escala SGRQ) o el porcentaje de pacientes que han experimentado exacerbaciones durante el periodo estudiado. Aún más, en ninguno de los dos estudios se aprecian diferencias estadísticamente significativas vs. placebo con relación a la variación de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO).

El nintedanib es un medicamento con un perfil toxicológico relevante, con frecuentes eventos adversos aunque mayoritariamente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Son particularmente frecuentes los trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, náusea y vómitos, así como las elevaciones de los valores analíticos de los enzimas hepáticos, que puede sugerir un cierto potencial hepatotóxico.

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad grave, con un pronóstico muy malo, por lo que cualquier nueva opción terapéutica que aparezca es siempre bienvenida, particularmente si es capaz de actuar frenando el curso evolutivo de incapacitación pulmonar de la enfermedad; sin embargo, es evidente que, aunque clínicamente útil, el nintedanib tiene un efecto modesto. En este sentido, se trata del segundo medicamento en recibir la autorización para esta indicación, tras la pirfenidona (Esbriet®).

No es fácil hacer una valoración comparada de ambos medicamentos, dado que no se dispone de un estudio clínico directamente comparativo y, tal como se manifiesta en la tabla 1, se aprecian algunas diferencias entre los ensayos clínicos pivotales, particularmente en lo que se refiere a los criterios clínicos y antropométricos de inclusión para los pacientes, así como en las variables clínicas utilizadas (Mylläniemi, 2015). Por otro lado, la pirfenidona se ha asociado con un notable y estadísticamente significativo descenso del 48% (3,5 vs. 6,7%) del riesgo de muerte – durante un año de tratamiento – por cualquier causa, que alcanza el 68% (1,1 vs. 3,5%) en la muerte relacionada con la fibrosis pulmonar (Cuéllar, 2014), algo que está por demostrar con el nintedanib.

Sea como fuere, nintedanib supone una nueva aportación en este ámbito, con un perfil farmacológico mejor conocido – pero aparentemente diferente – que el de la pirfenidona, lo que amplía las opciones terapéuticas en esta indicación.

BIBLIOGRAFÍA