Resumen

El bromuro de umeclidinio es un compuesto de amonio cuaternario, con un efecto antagonista competitivo reversible de los receptores muscarínicos (M) de la acetilcolina. Como tal, ha sido autorizado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos.

 

EPOC

Según la guía GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; GOLD, 2011), la EPOC es una entidad prevenible y tratable, caracterizada por una limitación persistente al flujo aéreo, generalmente progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria exagerada de las vías aéreas y del parénquima pulmonar frente a partículas o gases nocivos. La limitación crónica al flujo aéreo se asocia, sobre todo, con el humo del tabaco como causa fundamental. Esta definición no utiliza los términos de enfisema1 y de bronquitis crónica2, y excluye el asma (que implica una limitación reversible al flujo aéreo). Los síntomas principales la EPOC son la disnea, la tos crónica y la expectoración crónica.

La prevalencia de la EPOC en España es similar a la encontrada en otros países europeos y en los Estados Unidos. Concretamente, en España es del 10% de la población entre 40 y 80 años; es decir, la EPOC afectaría a más de 2 millones de personas, que representan al 15 % de los varones y al 6% de las mujeres. En España, la EPOC representa la cuarta causa de mortalidad, con una tasa global de 33/100.000 habitantes, que aumenta a 176/100.000 habitantes en población de más de 75 años, e incluso algunos estudios señalan que pasará a ser la tercera causa de mortalidad para el 2020. Se trata, por tanto, de un problema clínico relevante, con importantes repercusiones socioeconómicas, lo que lo convierte en un importante problema de salud pública, que merece todo el interés de profesionales y autoridades sanitarias. La mayoría de los casos de EPOC están asociados al consumo de cigarrillos, si bien sólo el 15-20% de los fumadores desarrollan esta patología debido a diferencias en susceptibilidad de naturaleza aún desconocida, aunque se piensa que tienen una base genética o quizás ambiental.

Desde el punto de vista funcional, la resistencia al flujo aéreo en la EPOC contribuyen:

1. La disminución de la luz bronquial por el engrosamiento de la pared y la hipersecreción de mucinas.
2. La contracción de la musculatura lisa de las vías aéreas.
3. La pérdida de elasticidad del parénquima pulmonar.

Los parámetros funcionales respiratorios más habitualmente utilizados en la descripción clínica de la EPOC son:

• Capacidad Vital (CV): volumen máximo de aire que el sujeto es capaz de inspirar y espirar en condiciones no forzadas, y corresponde a la suma VC + VRI +VRE:
• Volumen corriente (VC): cantidad de aire empleado en cada respiración (inspiración y espiración) normal (no forzada), lo que da idea del volumen de aire circulado en cada ciclo respiratorio. Habitualmente, el valor expresado representa el aire espirado, que no corresponde exactamente al inspirado, por ser un valor generalmente más estable que el inspirado. En término medio es de 0,5 litros.
• Volumen de Reserva Inspiratoria (VRI): máximo volumen de aire que puede ser inspirado. Se sitúa habitualmente en torno a 3 litros (con las consiguientes diferencias entre grupos de edad, desarrollo, etc.).
• Volumen de Reserva Espiratoria (VRE): volumen máximo de aire que es espirado en condiciones normal (sin forzar la respiración). En término medio, se sitúa sobre 1,7 l.
• Capacidad Vital Forzada (CVF): es el equivalente a la capacidad vital (CV), pero en condiciones forzadas y con la máxima rapidez que el sujeto pueda.
• Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo (VEF1): volumen de aire exhalado durante el primer segundo de una espiración forzada (máxima). Se considera como un parámetro fundamental para el diagnóstico y control de la evolución clínica de la EPOC. El diagnóstico clínico de EPOC implica la existencia de un cociente FEV1/CVF posbroncodilatador fijo de menos de 0,70. Una variante de este parámetro es el VEF1%, la fracción correspondiente del VEF1 entre la Capacidad Vital (CV), expresándolo en términos porcentuales (VEF1% = [VEF1/CV] x 100).

La gravedad de la limitación al flujo aéreo en la EPOC se categoriza en cuatro estadios o niveles:

• GOLD1 (leve): FEV1 ≥80% del valor de referencia.

• GOLD2 (moderada): FEV1: 50-79% del valor de referencia

• GOLD3 (grave): FEV1: 30-49% del valor de referencia

• GOLD4 (muy grave): FEV1 <30% del valor de referencia

Las exacerbaciones en EPOC se definen como un episodio agudo caracterizado por un empeoramiento de los síntomas respiratorios más allá de la variabilidad diaria, que obliga a un cambio del tratamiento habitual. El riesgo de exacerbaciones aumenta de forma proporcional al deterioro de la limitación al flujo aéreo.

En contraposición al asma bronquial, que es una inflamación eosinofílica crónica con obstrucción reversible de vías aéreas, la EPOC presenta un perfil de inflamación neutrofílica crónica con obstrucción no reversible. Los estudios histopatológicos muestran una implicación predominante de las vías respiratorias (bronquiolos) y del parénquima pulmonar, mientras que el asma implica inflamación de todas las vías respiratorias, aunque normalmente sin implicación del parénquima pulmonar. Existe una obstrucción de los bronquiolos, con fibrosis e infiltración con macrófagos y linfocitos T. Se produce la destrucción del parénquima pulmonar y un aumento de macrófagos y linfocitos T, con un mayor aumento de células CD8+ (citotóxicas) en comparación con las células CD4+ (coadyuvantes).

Cualquier opción terapéutica en la EPOC debe pasar por el abandono radical e inmediato del hábito tabáquico en el paciente, habida cuenta su decisivo papel en el origen y progresión de la enfermedad. Junto con el abandono definitivo del tabaquismo, la oxigenoterapia continua domiciliaria cuando la situación lo requiera3, son los dos elementos básicos para frenar la progresión de la enfermedad. El alivio sintomático y la mejoría de la calidad de vida se obtienen mediante el empleo de agentes broncodilatadores, la rehabilitación respiratoria y el soporte ventilatorio domiciliario (Cortijo, 2014). La prevención de las exacerbaciones o reagudizaciones también es el objetivo de la utilización de broncodilatadores y de corticosteroides en inhalación.

Cuando las terapias farmacológicas y rehabilitadoras no son suficientes, se recurre a la cirugía de reducción pulmonar o, incluso, al trasplante. Cuando hay disnea o intolerancia al ejercicio físico, se recomienda el uso de agentes broncodilatadores de acción corta, en inhalación. La elección de agonistas beta2-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina, etc.) o de anticolinérgicos (ipratropio) depende de la respuesta y de la incidencia de efectos adversos en cada paciente (Cuéllar, 2015). En caso de exacerbaciones o disnea persistente con la terapia anterior, las opciones dependen del grado de limitación del flujo respiratorio:

• FEV1 ≥ 50%: Las alternativas son
• Agonista beta2-adrenérgico de larga duración (indacaterol, formoterol, salmeterol, vilanterol, etc.), manteniendo el uso de los de acción corta, a demanda. En caso de falta de respuesta adecuada, puede añadirse un corticosteroide en inhalación, o un anticolinérgico de acción prolongada en inhalación en caso de baja respuesta o intolerancia al corticosteroide.
• Anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio, etc.), descontinuando el uso de anticolinérgicos de acción corta. En caso de respuesta inadecuada, puede combinarse con un agonista beta2-adrenérgico de larga duración y un corticosteroide, todos ellos en inhalación.
• FEV1 ≤ 50%: Se aconseja el tratamiento sostenido con corticosteroides inhalados.
• Agonista beta2-adrenérgico de larga duración (indacaterol, formoterol, salmeterol, vilanterol, etc.) más un corticosteroide en inhalación, o un anticolinérgico de acción prolongada en inhalación en caso de baja respuesta o intolerancia al corticosteroide.
• Anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio, etc.), descontinuando el uso de anticolinérgicos de acción corta. En caso de respuesta inadecuada, puede combinarse con un agonista beta2-adrenérgico de larga duración y un corticosteroide, todos ellos en inhalación.

Solo cuando la terapia inhalada sea insuficiente para mantener la calidad de vida de los pacientes, se debe recurrir a la terapia sistémica (oral o parenteral):

• Corticosteroides: no se recomienda su uso continuado en EPOC, salvo en aquellos casos en que no puede suspenderse el tratamiento, tras una exacerbación.
• Teofilina: Puede usarse en combinación con agonistas beta2-adrenérgicos y anticolinérgicos, teniendo siempre presente el amplio espectro de interacciones farmacológicas de este agente. Además, son menos efectivas y peor toleradas que los broncodilatadores en inhalación.
• Mucolíticos: Se considera aceptable su uso en pacientes con tos crónica productiva, siempre que produzcan una mejora sintomática apreciable. No se recomienda su uso para la prevención de las exacerbaciones.
• Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4): Roflumilast es un fármaco que es capaz de reducir la incidencia de exacerbaciones graves o muy graves en pacientes con EPOC e historial de exacerbaciones frecuentes.
• La vacuna de la gripe puede reducir la gravedad y la mortalidad de la EPOC. Por su parte, la neumocócica (polisacarídica) es aconsejable en pacientes con EPOC mayores de 65 años; además, también es útil (reduce el riesgo de neumonía) en pacientes más jóvenes con un FEV1 <40% del valor de referencia.

El pronóstico de los pacientes con EPOC depende del grado de obstrucción al flujo aéreo y del abandono del consumo de tabaco. La tasa de mortalidad a los 10 años de establecido el diagnóstico es superior al 50%. La evolución o historia natural de la EPOC sigue un curso lento, pero inexorable, en el que pueden sobrevenir episodios de exacerbación, con desarrollo de insuficiencia respiratoria e hipercapnia potencialmente graves, incluso mortales, que constituyen, por tanto, una urgencia médica en potencia.

ACCIÓN Y MECANISMO

El bromuro de umeclidinio es un compuesto de amonio cuaternario, con un efecto antagonista competitivo reversible de los receptores muscarínicos (M) de la acetilcolina. Como tal, ha sido autorizado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos.

El fármaco presenta una afinidad particularmente elevada hacia los receptores M3 y M2, aunque el bloqueo de los M3 es más persistente. Precisamente, el bloqueo de los receptores M3, presentes en la superficie del músculo liso bronquial, produce la relajación de éste y, con ello, un marcado efecto broncodilatador. El umeclidinio bloque in vivo la broncoconstricción inducida por metacolina, de forma sostenida y dependiente de la dosis, produciendo una inhibición de al menos un 50% durante más de 72 horas tras una única dosis intranasal.

ASPECTOS MOLECULARES

El bromuro de umeclidinio es una sal de amonio cuaternario, lo que dificulta notablemente la difusión de la molécula a través de las membranas biológicas y, por ello, su acción queda fundamentalmente limitada a la zona donde este depositado mediante aerosolización; en este caso la mucosa bronquial. Estructural y farmacológicamente está estrechamente relacionado con otros broncodilatadores anticolinérgicos, como los bromuros de ipratropio, de tiotropio, de glicopirronio y, particularmente, de aclidinio.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del bromuro de umeclidinio en la indicación autorizada han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos principales de fase 3, multicéntricos, de grupos paralelos, aleatorizados, y doblemente ciegos y simulados, controlados con placebo o con bromuro de tiotropio como comparador activo. Se incluyeron a pacientes ≥ 40 años con EPOC moderada o grave (con un FEV1≥30% postbroncodilatador y <70% del valor normal y FEV1/CVF <70%). Todos presentaban historial de tabaquismo (≥10 paquetes de cigarrillos-año4). Todos los pacientes recibieron una única dosis diaria en forma de aerosol de bromuro de umeclidinio (62,5 o 125 µg), de placebo o, en su caso, de bromuro de tiotropio (18 µg). Algunos estudios incorporaron brazos de tratamiento con vilanterol (25 µg), solo o asociado a umeclidinio.

La variable primaria de eficacia consistió en la variación media experimentada en el FEV1 determinada justo antes de la dosis diaria (FEV1 valle o trough) desde el inicio hasta el final de cada estudio; como variables secundarias se midieron, entre otras, la variación media del FEV1 máxima o pico, determinada durante las siguientes horas (0-6 h) tras la dosis diaria, así como la variación en el índice de transición de la disnea (TDI, transition dyspnoea index5) y la correspondiente a la escala SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire6), un cuestionario de calidad de vida específico para la EPOC.

De los cuatro ensayos clínicos pivotales, finalizaron los estudios un 76% de los 4100 que fueron inicialmente incluidos; sus características demográficas, antropométricas y clínicas medias fueron: 63 años de edad, 67% varones, 85% de raza blanca/caucásica, 169 cm de altura, 76 kg de peso y un índice de masa corporal (IMC) de 26,6 kg/m2.

Desde el punto de vista de la seguridad, el bromuro de umeclidinio presenta un perfil toxicológico equiparable al de otros agentes anticolinérgicos de acción prolongada empleados en EPOC (aclidinio, tiotropio, glicopirronio), con eventos adversos generalmente leves o moderados y transitorios. La incidencia de eventos adversos asociada a las dosis de 62,5 µg (7%) y de 125 µg (9%) es ligeramente mayor que con placebo (5%); los más comunes son cefalea (umeclidinio 62,5 µg, 7%; umeclidinio 125 µg, 10%; placebo, 8%), nasofaringitis (7%; 7%; 7%) y tos (3%; 4%; 3%). Los correspondientes porcentajes de pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento en los ensayos pivotales por algún evento adverso relacionado con el tratamiento fueron del 7%, 6% y 4%. Por último, la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue inferior al 1% con ambas dosis de umeclidinio y 0% con placebo.

 

ASPECTOS INNOVADORES

El bromuro de umeclidinio es un compuesto de amonio cuaternario, con un afecto antagonista competitivo reversible de los receptores muscarínicos (M) de la acetilcolina. Como tal, ha sido autorizado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos. Está estrechamente relacionado química y farmacológicamente con otros agentes anticolinérgicos utilizados en EPOC (aclidinio, glicopirronio, tiotropio).

Nota: Todas las diferencias entre los datos correspondientes al bromuro de umeclidinio y los del comparador fueron estadísticamente significativas (p<0,05), salvo aquellas notadas con un asterisco (*).

Los datos clínicos procedentes de los estudios pivotales indican un efecto significativamente superior sobre el FEV1 valle (trough), con efectos diferenciales sobre el placebo de 115-130 ml (dosis de 62,5 µg) y de 150-160 ml (dosis de 125); en cuanto a la variación diferencial del FEV1 posdosis, fueron del orden de 150-170 ml (dosis de 62,5 µg) y de 180-190 ml (dosis de 125). Finalmente, el efecto diferencial sobre el índice transicional de la disnea (TDI) fue de 0,4 a 1,3 puntos, no siempre estadísticamente significativo. Estos datos están en línea con los de otros anticolinérgicos.

Por otro lado, un reciente metanálisis en red (Huisman, 2015) ha estudiado 26 ensayos clínicos comparando la eficacia de diferentes tratamientos combinados (agonista beta-2 adrenérgico y anticolinérgico) broncodilatadores en EPOC: umeclidinio/vilanterol, glicopirronio/indacaterol, tiotropio/formoterol, tiotropio/salmeterol y tiotropio/indacaterol, utilizando al tiotropio y al placebo como comparadores comunes, a 12-24 semanas. En este sentido, los resultados mostraron que la combinación de umeclidinio/vilanterol no fue estadísticamente del glicopirronio/indacaterol sobre la FEV1 valle a las 24 semanas (+14,1 ml; IC95% -14,2 a 42,3), la puntuación del cuestionario respiratorio St. Georges (SGRQ; -1,28; IC95% -14,2 a 42,3), TDI (-0,30; IC95% -0,73 a +0,13) y uso de medicación de rescate (+0,02; IC95% -0,27 a +0,32). Comparado con tiotropio/formoterol, la diferencia en la puntuación del cuestionario respiratorio St. Georges tampoco fue estadísticamente significativa (SGRQ; -0,68; IC95% -1,77 a +0,39).

Desde el punto de vista de la seguridad, el bromuro de umeclidinio presenta un perfil toxicológico equiparable al de los otros agentes anticolinérgicos de acción prolongada actualmente empleados en EPOC, con eventos adversos generalmente leves o moderados y transitorios.

En resumen, los datos disponibles no parecen mostrar ningún elemento innovador del umeclidinio, tanto solo como asociado a vilanterol. En este mismo sentido, el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), indica que este fármaco no ofrece valor terapéutico añadido respecto a los agentes ya existentes.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

La alogliptina es un agente antidiabético oral autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 a partir de los 18 años de edad, para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. El fármaco actúa como un inhibidor selectivo del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas. De esta manera, es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Está estrechamente relacionado, tanto estructural como farmacológicamente, con otros inhibidores de la DPP-4 previamente comercializados (linagliptina, saxagliptina, sitgliptina y vildagliptina).

 

DIABETES MELLITUS
DE TIPO 2

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la persistencia de hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre), y aparece como consecuencia de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente en ojos, riñón, nervios, piel, vasos sanguíneos y corazón.

El valor normal de la glucemia tras un ayuno de 8 h es de 70 a 110 mg/dL, por lo que los valores que se encuentran entre 110 y 125 mg/dL se consideran como estados prediabéticos (alteración de la glucosa en ayunas o glucosa basal alterada; al igual que valores entre 140-200 mg/dL, a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa, es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa). En estos estados, si bien el riesgo microangiopático es igual al del individuo sano normoglucémico, el riesgo cardiovascular es mayor y, con el tiempo, existe la posibilidad de conversión a diabetes mellitus de tipo 2 (Escalada, 2013). En definitiva, los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus son los siguientes: niveles de glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L), o ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a las 2 horas durante la realización de un test de tolerancia oral a la glucosa, o síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia o pérdida inexplicada de peso) junto con una determinación casual (cualquier momento del día sin tener en cuenta el periodo de tiempo después de la última comida) de glucemia ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L), o porcentajes de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) superiores al 6,5%.

Básicamente, la diabetes se desdobla en los siguientes tipos:

• Diabetes mellitus de tipo 1 (DM1), de etiología autoinmune, traumática o idiopática. En este tipo de diabetes hay una pérdida completa o mayoritaria de las células que producen insulina en el páncreas.
• Diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), donde hay una combinación de la resistencia al efecto de la insulina en los tejidos, con una sobreproducción inicial de ésta (aunque insuficiente para cubrir las mayores necesidades derivadas de la resistencia); con el paso del tiempo, la producción de insulina puede disminuir ante el fallo del páncreas por mantener la sobreproducción. Es la forma más común de diabetes, hasta el punto de que supone en torno al 90% de todos los casos de diabetes en la Unión Europea.
• Diabetes mellitus gestacional (DMG), inducida por el desarrollo del embarazo. Una hiperglucemia persistente durante el embarazo aumenta las probabilidades de que el bebé nazca prematuro, presente un peso anómalo (por defecto o por exceso), o tenga hipoglucemia u otros problemas de salud al nacer (dismorfogénesis); asimismo, puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo o de muerte fetal. No obstante, las mujeres con diabetes pueden tener bebés completamente sanos, siempre que se controlen su glucemia antes y durante el embarazo. Si lo hacen, el riesgo de defectos de nacimiento es prácticamente el mismo que en los bebés nacidos de mujeres que no tienen diabetes.
• Otros tipos específicos, generalmente asociados a defectos genéticos que afectan a la función de las células beta pancreáticas, o la acción de la insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, a endocrinopatías, a infecciones, a síndromes genéticos, o inducida por fármacos.

Según la Fundación para la Diabetes, la diabetes es uno de los mayores desafíos de la salud y el desarrollo del siglo XXI. Actualmente hay 371 millones de personas que viven con diabetes y de espera que 500 millones de personas vivan con diabetes en 2030. En España, la Federación de Diabéticos Españoles estima la diabetes afecta a 5.300.000 personas; es decir, más del 14% de la población española, aunque el 6% aún lo desconoce (FEDE, 2015). El porcentaje de afectados crece un 5 por ciento anual, siendo Canarias y Murcia las comunidades españolas con mayor proporción de diabéticos entre la población.

La diabetes de tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Por otro lado, resulta alarmante el aumento de la prevalencia de la DM2 en niños y adolescentes, probablemente por el aumento del sobrepeso, estimándose en que en estas edades la prevalencia de los nuevos casos es del 45%. Por otro lado parece que tan solo un 30-40% de los diabéticos en tratamiento consigue el control metabólico, lo que hace que la morbimortalidad sea de tres a cuatro veces mayor en los pacientes con DM2 que en la población en general.

El estudio di@bet.es

(Soriguer, 2012)

analizó la prevalencia de diabetes y de alteraciones del metabolismo glucídico en España, concluyendo que casi el 30% de la población española tenía alguna alteración metabólica relacionada con los glúcidos (hidratos de carbono). En concreto, la prevalencia global de la diabetes mellitus ajustada por edad y sexo fue de 13,8%

(IC95% 12,8 a 14,7%),

de los cuales aproximadamente la mitad desconocía su diabetes (6.0%; IC95% 5,4 a 6.7%).

La tasas de prevalencia ajustados por sexo correspondientes a la alteración de la glucemia en ayunas eran del 3,4% (IC95% 2,9 a 4,0%),

las de intolerancia a la glucosa eran del 9,2% (IC95% 8,2 a 10,2%),

y la combinación de ambas del 2,2% (IC95% 1,7 a 2,7%).

La prevalencia de la diabetes y la regulación de la glucosa aumenta significativamente con la edad (p <0,0001), y es mayor en hombres que en mujeres (p <0,001).

En general, en la mayoría de los países europeos, la prevalencia de la diabetes y de intolerancia a la glucosa es moderada o baja (<10% en personas menores de 60 años y 10 a 20% en personas de 60 a 80 años).

En el caso particular de la diabetes de tipo 2 (DM2), los resultados del estudio di@bet.es sitúan la prevalencia total de la DM2 en el 12% (de los que el 3,9% era desconocida para los pacientes). Adicionalmente, se detecta una prevalencia de obesidad del 28,2%, de hipertensión arterial del 41,2%, de síndrome metabólico del 20,8% y de sedentarismo del 50,3%. En este sentido, en relación a la relación entre la diabetes tipo 2 y el resto de factores de riesgo, el estudio confirmó la asociación ente diabetes, obesidad e hipertensión arterial (ambas duplican el riesgo de diabetes); el determinante papel del nivel de estudios, tanto para el riesgo de ser obeso (no tener estudios cuadruplica el riesgo frente a tener estudios universitarios), como diabético o hipertenso (no tener estudios duplica el riesgo en ambos casos); la importancia de la actividad física (las personas que no hacen ejercicio en su tiempo libre tienen un 50% más de posibilidades de ser obesas, y las personas obesas y con diabetes hacen la mitad de ejercicio que las personas delgadas o sin diabetes). Finalmente, es destacable la existencia de una proporción significativa de personas con diabetes que desconocían serlo (casi el 4% de la población). En definitiva, la diabetes tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo. Sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo, estimándose que actualmente existen 246 millones de personas afectadas en todo el planeta, pudiendo llegar a los 380 millones en el año 2025 si se cumplen las últimas predicciones.

La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es causada por la destrucción – debida, mayoritariamente, a un ataque autoinmune o a la extirpación – de las células β-pancreáticas, siendo por tanto la reserva insulínica nula o escasa; mientras que la DM2 se debe a diversos grados de resistencia a la acción de la insulina, a una secreción insuficiente de ésta, o a ambas circunstancias al mismo tiempo; también es frecuente en este tipo de diabetes una sobreproducción hepática de glucosa. Asís pues, la resistencia a la insulina es un componente fundamental de la DM2, por la que está alterado el balance entre la secreción de insulina por las células β y la acción periférica de la insulina en tejidos periféricos. Muchos obesos inicialmente tienen resistencia a la insulina y no desarrollan DM2; sin embargo, con el tiempo, las alteraciones en la secreción de insulina por las células β determinarán su aparición. En la DM2 parece existir un defecto programado de la secreción de insulina; en este sentido, cabe recordar que fisiológicamente hay una producción constante de insulina a lo largo de 24 horas – insulina basal – que está acompañada por picos bruscos de mayor producción para cubrir las necesidades metabólicas derivadas de la digestión de las comidas (Cuéllar, 2012).

La hiperglucemia permanente es la responsable principal de las complicaciones más comunes de la diabetes a largo plazo: retinopatía, nefropatía y neuropatía, debido fundamentalmente a que las algunas de las proteínas presentes en la sangre y en el interior de las células sufren un proceso de glucosilación; es decir, la progresiva incorporación de moléculas de glucosa sobre la estructura peptídica. Esta glucosilación altera las características físicas y químicas de dichas proteínas y, en definitiva, su actividad biológica. La consecuencia es el deterioro acumulado de algunas funciones fisiológicas, especialmente relacionadas con el mantenimiento de la homeostasis interna y con los vasos sanguíneos, muy especialmente los de pequeño calibre y en particular los capilares; de hecho, de ahí derivan la buen parte de las complicaciones a largo plazo de la DM.

Adicionalmente, un estado de hiperglucemia prolongado conduce a la activación y/o sobreutilización de vías metabólicas alternativas para la glucolisis que dan lugar a metabolitos que acaban por acumularse provocando diversas alteraciones; éste es el caso de la neuropatía diabética, asociada a un deterioro de la capa mielínica de las conducciones nerviosas periféricas.

El nivel de glucosilación de la hemoglobina, es decir, la proporción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se considera el mejor marcador biológico de los riesgos crónicos asociados a la diabetes y, de hecho, hay datos robustos que demuestran que la disminución del porcentaje de hemoglobina glucosilada mejora el pronóstico de los pacientes diabéticos y disminuye el riesgo a sufrir enfermedades micro y macrovasculares.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el objetivo general del tratamiento de la diabetes mellitus consiste en la consecución de un buen control metabólico de la glucemia, con el fin de evitar o retrasar la aparición de las complicaciones agudas y crónicas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con patologías asociadas graves, no solo no se consigue una mayor prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede incluso aumentar.

Por consiguiente, el primer objetivo de la terapia antidiabética es alcanzar y mantener las cifras estables de glucemia tan próximas como sea posible al rango de los no diabéticos. Asimismo, el control de la presión arterial y de la lipemia son factores fundamentales en la reducción del riesgo cardiovascular, hasta el punto de que pequeños logros en estos objetivos tienen una repercusión importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En cualquier caso el principal marcador biológico que permite establecer una relación con la evolución de la enfermedad es la tasa (%) de hemoglobina glucosilada o hemoglobina A1c (HbA1c). En este sentido, las recomendaciones terapéuticas actuales definen los siguientes objetivos:

• Conseguir un valor de HbA1c inferior al 7% ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, es importante conseguir este objetivo pronto tras el diagnostico de diabetes, puesto que también se asocia a una reducción a largo plazo de eventos macrovasculares; es decir, un buen control temprano de la glucemia tiene efectos años después (“memoria metabólica”).
• Se puede establecer un objetivo más ambicioso (HbA1c<6,5%) para determinados pacientes, si se puede conseguir sin provocar hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Los pacientes más apropiados serían aquellos con una duración corta de la enfermedad, edad menor de 70 años, ausencia de complicaciones microvasculares significativas, larga expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular significativa.

• Por otra parte, también hay pacientes en los que se deberían establecer objetivos menos ambiciosos

  (HbA1c<7,5%), particularmente aquellos con historia de hipoglucemias graves, expectativa de vida limitada, complicaciones micro- o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, y aquellos con una larga duración de su diabetes en los que es difícil alcanzar el objetivo general a pesar de una adecuada educación diabeto lógica, un adecuado programa de monitorización glucémica y el uso de dosis eficaces de múltiples antidiabéticos, incluyendo la insulina.

No puede olvidarse que la hiperglucemia es un factor de riesgo cardiovascular más en el paciente con diabetes, y que existen otros factores de riesgo asociados, como dislipemia, hipertensión, obesidad o tabaquismo. Estos van a condicionar, en gran parte, la posible aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por ello, se recomienda explícitamente el control de estos factores complementarios de riesgo, ya que esta aproximación terapéutica ha demostrado ser muy eficaz. En particular, la importancia del control del peso corporal en los pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada (Garber, 2012), por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares.

Según el Documento de consenso promovido por la Sociedad Española de Diabetes (Menéndez, 2010), una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del tratamiento farmacológico de la DM2 es conseguir un control metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear como objetivo más ambicioso el de una HbA1c<6,5% en las primeras fases de la enfermedad y el más pragmático del <7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias.

El tratamiento se divide en varios escalones terapéuticos. En el primero, y si la hiperglucemia no es excesiva (HbA1c: 6,5-8,5%), la metformina es el fármaco de elección. Sólo en casos de intolerancia o contraindicación se recomienda usar otros fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c> 8,5%), el tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en combinación o bien iniciar el uso de insulina. El segundo escalón consiste en la adición de un segundo fármaco de acción sinérgica, para lo que se dispone de diversas opciones que deben individualizarse en función de las características de cada paciente. Finalmente, el tercer escalón implica la introducción de insulina basal como opción preferente frente a la triple terapia oral, que se reservará sólo para los casos de resistencia a la insulinización; un cuarto escalón (la incorporación de un cuarto agente antidiabético) solo tiene, por el momento, la consideración de terapia experimental.

A pesar de todo, se estima que más del 40% de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos terapéuticos previstos, por lo que es necesario disponer del mayor número posible de estrategias farmacológicas capaces de facilitar la consecución de dichos objetivos. En este sentido, las opciones farmacológicas actualmente disponibles para tratar la DM2 consisten en:

• Aporte exógeno de insulina o de análogos insulínicos.
• Aumento de la sensibilidad a la insulina endógena:
• Biguanidas: metformina.
• Activadores del receptor hormonal nuclear PPARγ o receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (Tiazolidindionas): pioglitazona, rosiglitazona.
• Aumento de la secreción/liberación de insulina endógena:
• Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisentida.
• Metiglinidas y análogos: nateglinida, repaglinida.
• Incretinomiméticos
• Agonistas del receptor de GLP-1 (Glucagon-like peptide 1; péptido 1 similar al glucagón), ArGLP-1: albiglutida, exenatida, liraglutida, lixisenatida.
• Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP-4): alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina.
• Reducción de la absorción digestiva de glucosa:
• Inhibidores de las α–glucosidasas: acarbosa, miglitol.
• Fibra vegetal y derivados: goma guar, etc.
• Inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa:
• Inhibidores del SGLT2 o cotransportador de sodio y glucosa: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina.

ACCIÓN Y MECANISMO

La alogliptina es un agente antidiabético oral autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 a partir de los 18 años de edad, para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado.

El fármaco actúa como un inhibidor selectivo del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas. De esta manera, es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Las incretinas son una familia de hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incrementados sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1) o el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la insulina). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucemia es normal o está por encima de los valores fisiológicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la síntesis y liberación de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans, del páncreas. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón – la principal hormona hiperglucemiante – en las células alfa pancreáticas. La combinación del incremento de los niveles de insulina con una reducción de los correspondientes al glucagón, conduce a una reducción de la producción hepática de glucosa, lo cual se traduce en una reducción efectiva de la glucemia. Por el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la de glucagón, por lo que no se bloquea la respuesta de este último para contrarrestar fisiológicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de estas incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma muy rápida. El hecho de que la actividad biológica del GLP-1 cese cuando la glucemia desciende por debajo de 55 mg/dl hace que el efecto inhibidor de la DPP-4 (y, por consiguiente, el alargamiento de la vida útil del GLP-1) no plantee riesgos significativos de hipoglucemia excesiva.

La inhibición de la DPP-4 es muy selectiva, ya que la linagliptina es más de 9.000 veces más activa sobre esta isoforma que sobre otras dipeptidilpeptidasas (como la DPP-8 o la DPP-9), tal como ocurre con la linagliptina y otros inhibidores de la DPP-4. La potencia inhibidora media in vitro de la alogliptina sobre este enzima está en torno a 7 nmol/L – expresado como concentración inhibitoria para el 50% (IC50%) –, en el mismo rango que la sitagliptina (10), vildagliptina (5), saxagliptina (3) y linagliptna (1).

Una única dosis de alogliptina es capaz de bloquear la actividad de la DPP-4 entre un 65% (dosis de 6,25 mg) y un 97% (dosis de 800 mg) durante 24 h, con valores intermedios del 74% (dosis de 25 mg) y 94% (dosis de 200 mg); los correspondientes porcentajes de bloqueo a las 72 horas posdosis fueron del 28% (6,25 mg), 48% (25 mg) 74% (200 mg) y 83% (800 mg).

En definitiva, la acción de la alogliptina se traduce en un incremento de los niveles y de la duración de la actividad de las incretinas, incrementando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón en la sangre, de una forma dependiente de la glucemia. Tras la administración oral de glucosa o de comida, la inhibición de la DPP-4 se traduce en un incremento de dos a tres veces en los niveles sanguíneos de GLP-1 y GIP, reduciendo los de glucagón e incrementando la respuesta de hiperinsulinémica a la glucosa, provocando un aumento de los niveles de péptido C y de insulina. Todo ello se asocia con una menor glucemia en ayunas y una menor respuesta hiperglucemiante tras las comidas.

ASPECTOS MOLECULARES

La alogliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que actúa fraccionando a las hormonas incretinas, como la GLP-1 y la GIP, mediante la rotura de la cadena peptídica a nivel de los aminoácidos prolina o alanina situados en penúltima posición con respecto al N-terminal (posición P-1). La alogliptina mantiene una estrecha relación química y farmacológica con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), aunque especialmente con la linagliptina. Todas ellas se caracterizan por presentar una estructura que incluye un agrupamiento que emula la estructura del aminoácido prolina, actuando como un falso sustrato de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), provocando el bloqueo de ésta.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la alogliptina han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante seis ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y dos utilizando tratamientos activos (glipizida, pioglitazona). En concreto, se dispone de ensayos clínicos en monoterapia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) inadecuadamente controlados solo con dieta y ejercicio, así como tratamiento adicional (add-on) a otros tratamientos antidiabéticos que venían siendo utilizados previamente (insulina, metformina, glipizida, pioglitazona) por los pacientes estudiados, que no estaban adecuadamente controlados; en cualquier caso, todos los pacientes incluidos en los ensayos clínicos de fase 3 presentaban valores basales (al comienzo del estudio) de hemoglobina glucosilada (HbA1C) entre 7 y 10%.

La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la variación experimentada en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde el inicio hasta el final del estudio; se utilizaron habitualmente como variables secundarias la variación de la glucemia en ayunas, el porcentaje de pacientes con HbA1C 7,0% y la variación del peso corporal, entre otras.

Los estudios tuvieron una duración que osciló entre 12 y 52 semanas, totalizando 5675 pacientes aleatorizados, utilizándose dosis de 12,5 y 25 mg/24 h de alogliptina, por vía oral, a excepción del estudio controlado con pioglitazona, en el que solo se utilizó la dosis de 25 mg/24 h de aplogliptina.

De los cinco ensayos clínicos pivotales de fase 3 controlados con placebo, finalizaron los estudios un 73% de los 2234 que fueron inicialmente incluidos; sus características demográficas, antropométricas y clínicas medias fueron: 53-57 años de edad (19% mayores de 64 años), 52% varones, 66-80% de raza blanca/caucásica, 1,5 a 13 años de duración media de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), una tasa de hemoglobina glucosilada (HbA1C) en torno a 8% (salvo en el estudio realizado en adición a insulina, que fue del 9,3%) y un índice de masa corporal (IMC) de 30-33 kg/m2.

En los dos ensayos clínicos pivotales de fase 3 controlados con comparadores activos, finalizaron los estudios un 71% de los 3341 inicialmente incluidos; sus características fueron: 54-56 años de edad (18% mayores de 64 años), 50% varones, 60-64% de raza blanca/caucásica, 5,5 a 7,2 años de duración media de la DM2, una tasa de hemoglobina glucosilada (HbA1C) de 7,6% a 8,2%, y un índice de masa corporal (IMC) de 31-32 kg/m2.

Desde el punto de vista de la seguridad, la alogliptina presenta un perfil toxicológico equiparable al de otros agentes inhibidores de la DPP-4, con frecuentes eventos adversos aunque generalmente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentemente descritos fueron cefalea (5,1% vs. 5,0% con los comparadores activos – glipizida y pioglitazona – vs. 3,8% con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (5,0 vs. 4,2 vs. 4,5%), nasofaringitis (5,3 vs. 4,4 vs. 4,4%), infecciones del tracto urinario (4,2 vs. 4,1 vs. 4,4%), hipertensión (3,7 vs. 4,5 vs. 3,3%) e hipoglucemia (0,4 vs. 3,5 vs. 0,0%). La incidencia de eventos adversos que condujeron a la descontinuación del tratamiento fue del 3,6% (alogliptina 12,5 mg), 4,1% (alogliptina 25 mg), 5,8% (comparadores activos) y 2,3% con placebo; por su parte, la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue del 4,0%, 4,7%, 5,2% y 3,2%, respetivamente.

La incidencia de eventos adversos graves asociados con alteraciones cardiacas fue comparable entre alogliptina 25 mg (1,0%) y los comparadores activos (1,2%), pero superior a la del placebo (0,4%). En este sentido, sin embargo, un amplio metanálisis (Monami, 2015) realizado sobre 84 ensayos clínicos con inhibidores de DPP-4 (incluyendo a alogliptina) ha mostrado que estos fármacos incrementan en un 19% el riesgo de insuficiencia cardiaca aguda (RR=1,19; IC95% 1,03 a 1,37; p=0,015), aunque no se han encontrado diferencias entre los fármacos de este grupo.

Nota: Todas las diferencias entre los datos correspondientes a la alogliptina y los del placebo fueron estadísticamente significativas (p<0,05), salvo aquellas notadas con un asterisco (*).

Aunque la frecuencia de cuadros de pancreatitis asociados al tratamiento con alogliptina es bajo, parece ser mayor que el de los comparadores activos. De hecho, se han descrito varios casos de pancreatitis tras la autorización del medicamento (EMA; EPAR, 2013), al uno de los cuales resultó fatal.

ASPECTOS INNOVADORES

La alogliptina es un agente antidiabético oral autorizado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 a partir de los 18 años de edad, para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. El fármaco actúa como un inhibidor selectivo del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas. De esta manera, es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Está estrechamente relacionado, tanto estructural como farmacológicamente, con otros inhibidores de la DPP-4 previamente comercializados (linagliptina, saxagliptina, sitgliptina y vildagliptina).

Ha mostrado su utilidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, produciendo una reducción estadísticamente significativa (tras seis meses de tratamiento) de 0,4-0,6 puntos porcentuales en los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c), tanto en monoterapia como en terapia añadida a otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, metformina, pioglitazona e insulina). No se han encontrado diferencias significativas con comparadores activos (glipizida, pioglitazona).

Notas. Todas las diferencias entre los datos correspondientes a la alogliptina y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con un asterisco (*).

Desde el punto de vista de la seguridad, la alogliptina presenta un perfil toxicológico equiparable al de otros agentes inhibidores de la DPP-4, con frecuentes eventos adversos aunque generalmente leves o moderados, transitorios y tratables fácilmente. La incidencia de eventos adversos que condujeron a la descontinuación del tratamiento fue del 3,6% (alogliptina 12,5 mg), 4,1% (alogliptina 25 mg), 5,8% (comparadores activos) y 2,3% con placebo; por su parte, la incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue del 4,0%, 4,7%, 5,2% y 3,2%, respetivamente. Conviene recordar que los inhibidores de la DPP-4 incrementan ligeramente (en torno al 19%) el riesgo de padecer una insuficiencia cardiaca aguda, aunque no parece que la alogliptina se diferencie del resto de los fármacos del grupo. Tampoco debe olvidarse que, aunque la frecuencia de cuadros de pancreatitis asociados al tratamiento con alogliptina es bajo, parece ser mayor que el de los comparadores activos.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), la alogliptina es una opción más a considerar dentro del grupo de los inhibidores DPP-4, sin que aporte ventajas claras que lo diferencien de los restantes miembros del grupo. En este sentido, puede considerarse una opción terapéutica en combinación con metformina, en aquellos pacientes en los que dieta, ejercicio y metformina no sean suficientes para conseguir un control glucémico, como alternativa a añadir sulfonilureas cuando exista contraindicación o intolerancia al uso de sulfonilureas; también puede considerarse en combinación doble con insulina, como alternativa a metformina y/o sulfonilureas, en intolerancia o contraindicación para su uso; en combinación doble con pioglitazona, en pacientes con control prandial aceptable y glucemias basales elevadas, en caso de intolerancia o contraindicación a metformina y sulfonilureas; en combinación con metformina más pioglitazona, como alternativa a añadir sulfonilureas cuando estas no se consideren adecuadas; finalmente, también puede considerarse en combinación con metformina más insulina, como alternativa a añadir sulfonilureas.

Para determinar el valor de la alogliptina en relación a los restantes miembros de su grupo farmacológico, resulta interesante la realización de un reciente metanálisis (Esposito, 2015) de 98 ensayos clínicos de los cinco inhibidores de la DPP-4 actualmente comercializados (incluyendo a la alogliptina), controlados con placebo o comparadores activos y de al menos 12 semanas de duración. Esta metanálisis ha permitido confeccionar un nomograma capaz de predecir el efecto cuantitativo de cada uno de estos fármacos, en función de los valores basales de la tasa de hemoglobina (Hb1Ac) y de la glucemia en ayunas, en términos de reducción de puntos porcentuales HbA1c. La aplicación de este nomograma para un paciente con valores basales de 8,0% de hemoglobina glucosilada y glucemia en ayunas de 150 mg/dl, indica que la reducción de la tasa de HbA1c sería de 0,95 puntos con alogliptina, 1,05 con vildagliptina, 0,92 con sitagliptina, 0,84 con saxagliptina y 0,67 con linagliptina; si la glucemia basal fuera de 190 mg/dl (y la hemoglobina glucosilada del 8,0%), los correspondientes descensos esperables de la HbA1c serían de 0,55 (alogliptina), 0,65 con vildagliptina, 0,50 con sitagliptina, 0,43 con saxagliptina y 0,27 con linagliptina.

En resumen, un nuevo miembro del grupo de inhibidores de la DPP-4, aparentemente sin ningún aspecto innovador reseñable.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El peginterferón beta-1a es un derivado de una citocina inmunomoduladora que ha sido autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante en adultos. El fármaco consiste la unión de interferón beta-1a, idéntico al producido de forma natural en las células humanas, con una cadena polimérica de polietilenglicol (PEG), con el fin de incrementar su permanencia en el interior del organismo al reducir la velocidad de aclaramiento en relación con el interferón beta-1a. En este sentido, la pegilación de éste permite pasar de una posología (en administración subcutánea) de una dosis cada dos días (tres veces por semana) a una administración cada dos semanas.

 

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, habitualmente de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal. La enfermedad se caracteriza por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del sistema nervioso central, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. En general, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un lado de la cara; debilidad o torpeza de un miembro inferior o la mano; o trastornos visuales; debilidad muscular o fatiga inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves. El curso habitual de la enfermedad se caracteriza por la presencia de remisiones y recaídas, con alguna discapacidad acumulativa, y aunque dicha discapacidad física puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente que comience a manifestarse tras varios años de evolución.

También es denominada como esclerosis en placas o diseminada. Las placas son en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis (destrucción de células gliales, que constituyen el elemento fundamental del tejido neurológico de sostén). La enfermedad afecta especialmente a adultos jóvenes, en los que produce manifestaciones clínicas muy diversas. Además, tiene un curso variable, observándose frecuentemente brotes y periodos de remisión. Es considerada como la causa de tipo no traumático más frecuente de invalidez o discapacidad neurológica del adulto joven en el mundo occidental.

El comienzo de la enfermedad sucede habitualmente entre los 16 y 50 años de edad, particularmente entre los 20 y los 40, y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano. Es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70 años de edad. Se estima que afecta a unos 2,5 millones de personas en todo el mundo, aunque distribuidos de forma irregular; en este sentido, la región de menor prevalencia (‘5 casos por 100.000 habitantes) es Asia central, mientras que en la mayoría de los países occidentales, especialmente los más desarrollados (Unión Europea, Estados Unidos, Canadá, Australia, etc.), la prevalencia supera ampliamente los 30 casos por 100.000 habitantes. En la Unión Europea hay aproximadamente 500.000 pacientes, siendo la enfermedad más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España hay aproximadamente unos 40.000 pacientes1.

La esclerosis múltiple constituye la causa más frecuente de enfermedad por alteración de la mielina en el sistema nervioso central. Se estima que la susceptibilidad de padecer esclerosis múltiple depende de la interrelación con factores ambientales en determinadas áreas geográficas y que parecen operar antes de la pubertad, con una predisposición heredada de tipo multigénico. Parece tratarse de una enfermedad autoinmune, es decir, producida por la reacción inmunológica contra elementos constitutivos del propio organismo, que son detectados – anómalamente – como antígenos extraños. Se ha propuesto que un auténtico antígeno, todavía desconocido pero probablemente de origen externo, actuaría mimetizando proteínas de la mielina de las neuronas. Ese antígeno se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (helper, Th1) provocaría la expresión de LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1)2 y de VLA-4 (Integrin alpha4beta1; Very Late Antigen-4), facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1, también conocido como CD54 o Cluster of Differentiation 54) y la VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1 o CD106), la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio; actuando todos ellos sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central, donde atacarían a las células nerviosas y destruyendo específicamente su capa de mielina.

La destrucción de la mielina se debe a tres mecanismos complementarios:

• liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) por los linfocitos Th1
• liberación de TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de macrófagos activados
• activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos

Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus o retrovirus humanos, como el HTLV-1, que causa la paraparesia espástica tropical) en la cual la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmune secundaria. Se considera, no obstante, que es más probable que infecciones comunes (tales como las producidas por virus del sarampión u otros similares) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra la mielina. Por otro lado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA justifican la relativa susceptibilidad genética observada.

La esclerosis múltiple es, por consiguiente, una enfermedad básicamente desmielinizante, que conduce a la muerte neuronal desde las etapas iniciales de la enfermedad. Probablemente, esta pérdida neuronal es lo que contribuye decisivamente a la creciente discapacidad a la que se enfrentan los pacientes con esclerosis múltiple. Se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se encuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular.

El término esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación de astrocitos. El infiltrado rodea a los pequeños vasos venosos – de ahí el término perivenular – y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y células plasmáticas (estas últimas en menor número), y puede haber edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglia) y de astrocitos. Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes, pero posteriormente puede haber también destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y gliosis fibrosa que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad observada de algunos síntomas.

La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular. La sintomatología de la enfermedad depende de este fenómeno. En el caso concreto de la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal. Se distingue actualmente cuatro variedades o formas clínicas de esclerosis múltiple:

• Remitente-recurrente (RR). Es el tipo más frecuente y afecta a más del 80% de las personas con esclerosis múltiple. En las fases iniciales puede no haber síntomas, a veces incluso durante varios años; sin embargo, a pesar de la ausencia de síntomas, sí se van produciendo lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central. Los brotes son imprevisibles y pueden aparecer síntomas en cualquier momento – nuevos o ya conocidos – que pueden durar desde algunos días a varias semanas, desapareciendo posteriormente. Entre las recidivas no parece haber progresión de la enfermedad.
• Progresiva secundaria (SP). El grado de discapacidad persiste o incluso empeora entre brotes. Puede aparecer después de una fase recurrente-remitente y se considera una forma avanzada de la esclerosis múltiple. Entre un 30% y un 50% de los pacientes que sufren inicialmente la forma recurrente-remitente desarrolla la forma secundaria progresiva, habitualmente entre los 35 y los 45 años. Se caracteriza por una progresión continua con o sin recidivas ocasionales, remisiones poco importantes y fases de estabilidad.
• Progresiva primaria (PP). Afecta al 10% de todos los pacientes. Se caracteriza por la ausencia de brotes definidos, pero hay un comienzo lento y un empeoramiento constante de los síntomas sin un periodo intermedio de remisión. No hay episodios de recidiva ni periodos de remisión, sólo fases de estabilidad ocasionales y mejorías pasajeras poco importantes.
• Progresiva recidivante (PR). Es la forma más atípica, con progresión desde el comienzo, aunque a diferencia de aquellos con la forma progresiva primaria (PP), hay brotes agudos claros, con o sin recuperación completa. Los períodos entre brotes se caracterizan por una progresión continua.

Existe una gran controversia sobre la existencia real de una quinta forma de esclerosis múltiple, la benigna (B), que se caracterizaría por tener tan solo una recidiva inicial y, posiblemente, solo un brote adicional y una recuperación completa entre estos episodios, pudiendo transcurrir hasta 20 años hasta que se produzca una segunda recidiva, por lo que el proceso únicamente progresa de forma limitada. Para algunos especialistas, la forma benigna sería en realidad un cuadro recurrente-remitente (RR) sintomáticamente muy leve y con discapacidad mínima. No obstante, estos pacientes acaban progresando en su mayoría y experimentan deterioro cognitivo. Se estima que constituyen aproximadamente el 15% de todos los casos diagnosticados de esclerosis múltiple.

La forma sintomática de la enfermedad incluye una amplia variedad de síntomas y signos, entre los que resultan más frecuentes los mentales (apatía, alteración del juicio o inatención, etc.), los de pares craneales (especialmente oculares y acústicos), los motores (incremento de los reflejos tendinosos profundos, la combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante; además, las lesiones hemisféricas pueden producir hemiplejia), los sensitivos (parestesias, entumecimiento y embotamiento de la sensibilidad) y los autónomos (urgencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria parcial o incontinencia leve, estreñimiento, etc.).

En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas, algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos de un 10 % es grave; un 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afectación leve y un 50% requieren ayuda para caminar. A los 20 años, un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.

Más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas; en este sentido, en España, un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio. De hecho, la mayoría de los pacientes con valores ≥4 en la escala EDSS3 tienen problemas para caminar y dos de cada tres consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad.

La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25 años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de discapacidad existen en el paciente: sólo el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de forma permanente.

El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años es de uno anual). Igualmente, el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad y sus objetivos consisten en reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas, limitar la discapacidad persistente, aliviar los síntomas y promover la reparación tisular. El tratamiento de elección para las recaídas agudas son los corticosteroides, atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la esclerosis múltiple. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afecta a la progresión de la discapacidad. No obstante, en la forma recidivante-remitente la tendencia es que la eficacia de los corticosteroides disminuya con el tiempo. Por otro lado, en los cuadros agudos graves resistentes a corticosteroides, se opta por un cambio de plasma en días alternos, medida que produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados.

La terapia modificadora de la enfermedad se emplea únicamente en las formas recidivante-remitente y en la secundariamente progresiva, pero no en la progresiva primaria. En la forma recidivante-remitente, este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad asociada con la transición a la forma secundariamente progresiva. Para ello, se emplean terapias inmunomoduladoras.

El interferón beta 1a es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en los restos glucídicos. Reduce en un tercio la tasa de recaídas, prolongando una media de cinco meses el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. También incrementa de forma significativa el periodo transcurrido hasta la progresión sostenida de la enfermedad. Por su parte, el interferón beta 1b consiste en una leve variación molecular del interferón beta humano, difiriendo en un aminoácido y además no está glucosilado. En pacientes con forma recidivante-remitente, la administración de dosis subcutáneas de 8 MU cada dos días reduce en un 34% la tasa de recaídas, pero no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad. Por su parte, en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva el tratamiento de dos años ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retardar la necesidad de utilizar silla de ruegas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones.

El glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th1 y Th2. Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída. Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad.

El fingolimod es, previa transformación en el fosfato correspondiente, un modulador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P), localizado en la superficie de los linfocitos y al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su desacoplamiento o internalización. Este proceso hace a los linfocitos insensibles al S1P, bloqueando así la señal bioquímica que induce la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria. Como consecuencia de ésta, se reduce la infiltración de los linfocitos al sistema nervioso central, y con ello reduce el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple.

Por su parte, el fumarato de dimetilo es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector que activa el sistema del factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), que representa una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species, ROS) son radicales libres y peróxidos capaces de oxidar a numeras sustancias; se forman espontáneamente como subproductos normales del metabolismo oxidativo y ejercen papeles decisivos en la señalización bioquímica celular. Cuando se generan en exceso o no son neutralizadas adecuadamente por los sistemas antioxidantes del propio organismo, pueden provocar daños sustanciales a las estructuras celulares en lo que se conoce como estrés oxidativo. De hecho, las ROS parecen estar íntimamente implicadas en la fisiopatología de la esclerosis múltiple, actuando como promotores de la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular, responsables últimos del daño axonal y de la mielina de las vías nerviosas en la esclerosis múltiple. En este sentido, el fumarato de dimetilo ha demostrado tener un efecto protector neto sobre las neuronas y oligodendrocitos en la esclerosis múltiple. En términos clínicos, es equiparable al glatirámero.

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad α4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad. Sin embargo, se ha mencionado la persistencia de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad. Aún más importante es que su uso ha sido asociado con la aparición – aunque excepcionalmente infrecuente: 1 caso por cada 2.000 pacientes tratados – de leucoencefalopatía multifocal (LMP), una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte. La sintomatología de la LMP es muy similar a un brote de esclerosis múltiple y el riesgo de desarrollar la enfermedad parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la glucoproteína CD52, presente en prácticamente todas las poblaciones de linfocitos B y T, lo que activa su citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento tras la unión de la superficie celular. La acción inmunomoduladora del fármaco en la esclerosis múltiple parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de estos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas (Cuéllar, 2015).

Entre los tratamientos inmunosupresores, los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos. La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios. La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo; administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la discapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mioxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato.

La teriflunomida es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica. Los datos clínicos muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.).

Desde el punto de vista de los tratamientos sintomáticos, el fármaco más relevante es la fampridina, un bloqueante de canales iónicos de potasio (K+) dependientes del voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolarización e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejorando algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes, particularmente la marcha en pacientes adultos. No obstante, sus efectos clínicos son modestos y solo son observados en un tercio de la población susceptible de su uso; por otro lado, presenta un perfil toxicológico nada desdeñable, todo lo cual limita su potencial terapéutico.

ACCIÓN Y MECANISMO

El peginterferón beta-1a es un derivado de una citocina inmunomoduladora que ha sido autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante en adultos. El fármaco consiste la unión de interferón beta-1a, idéntico a producido de forma natural en las células humanas, con una cadena polimérica de polietilenglicol (PEG, de donde deriva el prefijo del fármaco), con el fin de incrementar su permanencia en el interior del organismo al reducir la velocidad de aclaramiento en relación con el interferón beta-1a. En este sentido, la pegilación del interferón beta-1a permite pasar de una posología (en administración subcutánea) de una dosis cada dos días (tres veces por semana) a una administración cada dos semanas.

No se conoce con detalle el mecanismo íntimo de la acción terapéutica del fármaco (cuya fracción activa es el interferón beta-1a. Se ha postulado que es capaz de producir la activación de determinados genes reguladores, cuyo efecto combinado se traduce en una regulación al alza de la producción de citocinas con acción antiinflamatoria, en particular las interleucinas IL-4, IL-10 e IL-27), mientras que regula a la baja a otras citocinas proinflamatorias, como IL-2, IL-12, interferón gamma y factor de necrosis tumoral (TNFα).

Como todos los interferones de tipo I, el interferón beta-1a actúa sobre un receptor presente en la superficie externa de la membrana de las células diana, compuesto por dos cadenas (IFNAR1 e IFNAR2), cuyas porciones intracelulares están asociadas a sendas tirosina cinasas de tipo Janus (JAK). Tras la unión del interferón beta-1a, las tirosina cinasas se fosforilan mutuamente y a las propias cadenas del receptor, provocando la aparición de zonas de unión a proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT, Signal Transducers and Activators of Transcription proteins). Estas proteínas STAT son posteriormente fosforiladas, forman pequeños polímeros (oligómeros) y migran hasta el núcleo celular, conduciendo a la expresión de determinados genes. Las proteínas expresadas por estos genes son los auténticos efectores de las acciones biológicas del interferón beta-1a en la esclerosis múltiple. El interferón beta-1a se une de forma específica a la IFNAR2, formando complejo binario antes de su unión a la IFNAR1. No existe ninguna diferencia de afinidad por la IFNAR2 entre el interferón beta-1a fisiológico y el peginterferón beta-1a, por lo que la cadena de polietilenglicol (PEG) no parece interferir significativamente con el proceso.

ASPECTOS MOLECULARES

La utilización del interferón beta en esclerosis múltiple tiene un origen empírico, ya que ocurrió después de ensayarse el interferón gamma, comprobándose que agudizaba el proceso. De hecho, el interferón beta actúa, entre otros mecanismos, inhibiendo la síntesis del interferón gamma, pero el mecanismo exacto de acción es desconocido. El interferón beta 1a es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en la cantidad y colocación de los restos glucídicos. Por su parte, el interferón beta 1b consiste en una leve variación molecular del interferón beta humano, difiriendo en un aminoácido y además no está glucosilado.

El peginterferón beta 1a es un conjugado (relación 1:1) de interferón beta-1a con una cadena polimérica lineal de metoxi(etilenglicol)-O-2-metilpropionaldehído (mPEG-O-2-metilpropionilaldehído). El peso molecular del producto pegilado es de 44 kDa, de los que aproximadamente 23 kDa corresponden al interferón beta 1a.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del peginterferón beta-1a en la indicación estudiada han sido estudiadas en un amplio ensayo clínico de fase III (ADVANCE; Calabresi, 2014), multicéntrico (183 clínicas), multinacional (26 países), aleatorizado, doblemente ciego y simulado, y controlado con placebo. En este estudio se compararon durante un año (48 semanas) las dosis de 125 µg cada dos o cada cuatro semanas, por vía SC, con el correspondiente placebo. Durante el año siguiente, los pacientes inicialmente asignados a placebo fueron tratados con peginterferón beta-1a (asignados aleatoriamente a una dosis cada dos o cuatro semanas).

Recibieron el tratamiento un total de 1512 pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente confirmada, con un nivel de discapacidad no superior a 5 en la escala EDSS (Expanded Disabilty Status Scale; Escala Ampliada del Estado de Discapacidad). Las características antropométricas y fisiopatológicas de los pacientes fueron: mediana de 36 años de edad (62% menores de 40 años), 71% mujeres, 82% de raza blanca, medianas de 66 kg de peso, 167 cm de altura y 23,7 de índice de masa corporal (IMC); mediana de 2,3 puntos EDSS, de 3,6 años desde el diagnóstico y de 2,0 brotes en los últimos tres años. La mediana del número de lesiones T2 hipertensas en imagen RMN4 fue de 42.

La variable principal de eficacia fue la tasa anualizada de brotes o de recaídas5 (TAR) a lo largo del primer año de tratamiento. Como variables secundarias se determinaron el porcentaje de pacientes sin recaídas durante el estudio, la acumulación sostenida de la discapacidad a un año6, así como variables de neuroimagen tales como el número de nuevas o agrandadas lesiones T2 hiperintensas.

Los resultados mostraron una tasa anualizada de recaídas (TAR) de 0,397 (IC95% 0,328 a 0,481) con placebo, de 0,288 (IC95% 0,234 a 0,355) con peginterferón beta-1a cada cuatro semanas (PegIFNβ/4) y de 0,256 (IC95% 0,206 a 0,318) con peginterferón beta-1a cada dos semanas (PegIFNβ/2), lo que supone una reducción estadísticamente significativa del 27,5% (IC95% 44 a 7; p=0,0114) y 35,6% (IC95% 50 a 17; p=0,0007), respectivamente. La proporción estimada de pacientes exentos de brotes o recaídas durante el año de tratamiento fue del 70,9% (placebo), 77,8% (PegIFNβ/4) y 81,3% (PegIFNβ/2), lo que supone una reducción del riesgo de recaídas del 26% (p=0,02) y 39% (p=0,0003), respectivamente.

Por su parte, la proporción de pacientes con acumulación sostenida de discapacidad durante un año fue del 10,5% (placebo), 6,8% (PegIFNβ/4) y 6,8% (PegIFNβ/2), con una reducción estadísticamente significativa del 38% (p<0,04) en con ambas pautas de PegIFNβ. Finalmente, el porcentaje de cambio en el número de nuevas o agrandadas lesiones T2 hiperintensas fue de 10,9 (placebo), 7,9 (PegIFNβ/4) y 3,6 (PegIFNβ/2), lo que implica una reducción con respecto al placebo del 28% (p=0,0008) y 67% (p=0,0001).

Durante el segundo año del estudio anterior, los pacientes inicialmente asignados a placebo fueron tratados con peginterferón beta-1a (asignados aleatoriamente a una dosis de 125 µg cada dos o cuatro semanas) y los tratados originalmente con peginterferón durante el primer año mantuvieron el régimen posológico inicial. Los resultados mostraron (Kieseier, 2015) que, en comparación con el primer año de tratamiento, la tasa anualizada de recaídas se redujo aún más durante el segundo año con la dosis cada dos semanas (PegIFNβ/2) (1º año: 0,256; IC95% 0,206 a 0,318; 2º año: 0,178 (IC95% 0,136 a 0,233), mientras que la pauta cada cuatro semanas (PegIFNβ/2) mantuvo sus resultados del primer año (1º año: 0,288; IC95% 0,234 a 0,355; 2º año: 0,291 (IC95% 0,231 a 0,368). En este sentido, los pacientes inicialmente asignados al tratamiento activo cada dos semanas (PegIFNβ/2), mejoraron en un 37% durante el segundo año (p<0,0001), mientras que aquellos tratados inicialmente cada cuatro semanas (PegIFNβ/4), mejoraron en un 17% durante el segundo año, pero de forma estadísticamente no significativa (p=0,0906). El riesgo de recaídas o brotes durante el segundo año se redujo con la pauta cada dos semanas (PegIFNβ/2) en un 39% (p<0,0001) y cada cuatro (PegIFNβ/4) en un 19% (p=0,0465); por su parte, la acumulación sostenida de discapacidad a las 24 semanas se redujo en un 41% (p=0,0137) con la pauta de dos semanas (PegIFNβ/2), mientras que con la de cuatro semanas (PegIFNβ/4) lo hizo en un 9%, aunque de forma estadísticamente no significativa (p=6243).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, el peginterferón beta-1a presenta un perfil toxicológico aceptable y coherente con el observado con el de los interferones beta convencionales utilizados en el tratamiento esclerosis múltiple. En general, los eventos adversos observados son de intensidad leve o moderada, siendo los más frecuentes el eritema en el punto de inyección y el síndrome seudogripal. En cuanto a otros eventos adversos de potencial interés, el peginterferón beta-1a no se ha asociado con ningún incremento del riesgo de alteraciones autoinmunes, depresión o ideas suicidas, infecciones o convulsiones (Hoy, 2015).

La incidencia global de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 53% con placebo y del 90% con ambas dosis de interferón beta-1a. Se suspendió el tratamiento por este motivo en el 1% (placebo), 5% (PegIFNβ/4) y 5% (PegIFNβ/2), mientras que la incidencia global de eventos adversos graves fue del 11%, 16% y 18%, respectivamente. Los eventos adversos más comunes fueron relacionados con el punto de inyección: eritema (7/56/62%), dolor (3/13/15%), prurito (1/11/13%), dolor (3/6/5%) y hematoma (0/4/3%); también se registraron síndrome seudogripal (13/47/47%), cefalea (33/41/44%), pirexia (13/44/45%), astenia (8/14/13%), náusea (6/8/9%), vómitos (2/7/5%) y aumento de los valores de transaminasas (ALA/ASA: 3/4/6% y 2/3/4%) y de gammaglutamil transpeptidasa (GGT: 1/3/3%).

 

ASPECTOS INNOVADORES

El peginterferón beta-1a es un derivado de una citocina inmunomoduladora que ha sido autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante en adultos. El fármaco consiste la unión de interferón beta-1a, idéntico a producido de forma natural en las células humanas, con una cadena polimérica de polietilenglicol (PEG), con el fin de incrementar su permanencia en el interior del organismo al reducir la velocidad de aclaramiento en relación con el interferón beta-1a. En este sentido, la pegilación del interferón beta-1a permite pasar de una posología (en administración subcutánea) de una dosis cada dos días (tres veces por semana) a una administración cada dos semanas.

Los datos desprendidos del ensayo pivotal controlado con placebo durante un año y extendido a un segundo año con el tratamiento activo para todos los pacientes, muestran una eficacia clínica claramente contrastada con el placebo, utilizando variables clínicas robustas y una metodología rigurosa, si bien en algunos parámetros la posología cada cuatro semanas no consiguió demostrar ser estadísticamente superior al placebo. En términos generales, la dosis de interferón beta-1a cada dos semanas redujo en torno al 35-40% la tasa anualizada y el riesgo de recaídas o brotes, así como la discapacidad permanente acumulada. Adicionalmente, durante el segundo año de tratamiento se incrementaron ligeramente estas mejoras clínicas con la dosis cada dos semanas.

Por otro lado, el peginterferón beta-1a presenta un perfil toxicológico aceptable y coherente con el observado con el de los interferones beta convencionales utilizados en el tratamiento esclerosis múltiple, con eventos adversos de intensidad leve o moderada, siendo los más frecuentes el eritema en el punto de inyección y el síndrome seudogripal. No se ha asociado con ningún incremento del riesgo de alteraciones autoinmunes, depresión o ideas suicidas, infecciones o convulsiones.

Ante la ausencia de estudios clínicos directamente comparativos, se ha llevado a cabo un metanálisis en red (Tolley, 2015) con el fin de determinar de forma indirecta – con todas las reservas y limitaciones que ello implica – la eficacia, seguridad y tolerabilidad relativas del peginterferón beta-1a en comparación con otros agentes empleados en esclerosis múltiple. De acuerdo con los resultados de este metanálisis, la dosis quincenal de interferón beta-1a mostró una eficacia, en términos de tasa anualizada de recaídas (brotes), similar a la de otros agentes utilizados en esclerosis múltiple, incluso con una leve tendencia a la superioridad frente a algunos agentes, como el interferón beta-1a.

Sin duda, la posología del peginterferón beta-1a (una vez cada dos semanas) resulta atractiva en relación con el interferón beta-1a, su directo rival, aunque el alemtuzumab (ciclos anuales de cinco días por vía IV, el primero, o de tres días, los años siguientes) o el natalizumab (una sola dosis IV mensual) le superan en este aspecto; no obstante, debe recordarse que estos dos últimos requieren una administración intravenosa cuidadosamente monitorizada, frente a la sencilla y cómoda administración subcutánea (SC) del peginterferón beta-1a. Frente a este último, el interferón beta (1a o 1b) requiere dos-tres dosis SC semanales, el glatirámero un dosis SC diaria, el fingolimod y la teriflunomida una dosis oral diaria, y el fumarato de dimetilo dos dosis orales diarias. De acuerdo con esto, el peginterferón beta-1a aparece como una alternativa clara al interferón beta-1a, aunque debe tenerse presente que la menor frecuencia de administración no se relaciona necesariamente con una menor incidencia de reacciones locales en el punto de inyección u otros eventos adversos (EMA, 2014).

Ninguno de los diversos tratamientos actualmente disponibles para la esclerosis múltiple es plenamente satisfactorio, tanto en términos de eficacia como de seguridad clínica. En cualquier caso, no parece estar justificado optar como primera elección por el peginterferón beta-1a en pacientes que se encuentren en una fase inactiva de la enfermedad (que lleven más de un año sin presentar recaídas significativas), ni tampoco en aquellos que hayan sido capaces de estabilizar la enfermedad – sin excesivas molestias – con alguno de los tratamientos actualmente disponibles. En este sentido, según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), el hecho de que se administre con menor frecuencia que los interferones beta no pegilados no debe ser la única motivación para elegir el nuevo fármaco en un paciente concreto.

BIBLIOGRAFÍA