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Resumen

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7, una glucoproteína que es expresada mayoritariamente en la membrana de los linfocitos T colaboradores (Th) que migran al intestino, que son considerados como agentes implicados en los cuadros inflamatorios de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Ha sido autorizado para el tratamiento de cuadros activos moderados a graves de colitis ulcerosa o de enfermedad de Crohn, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

 

COLITIS ULCEROSA/ENFERMEDAD DE CROHN

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa cursan de forma crónica con brotes de actividad inflamatoria que afectan al intestino, por lo que reciben el nombre genérico de enfermedad inflamatoria intestinal. Su origen o etiología se desconoce, habiéndose involucrado en ella principalmente factores genéticos, ambientales, inmunológicos y bacterianos. Las dos tienen en común aspectos epidemiológicos, clínicos, endoscópicos, radiológicos y patológicos, diferenciándose principalmente en que la enfermedad de Crohn puede afectar a todo el tracto digestivo (desde la boca hasta el ano), de forma segmentaria o intermitente, siendo una afectación de todas las capas de la pared intestinal (desde la mucosa hasta la serosa) y localizándose preferentemente en el íleon terminal – ileítis –, el colon derecho – colitis – y la región anal. Por su parte, la colitis ulcerosa afecta solamente a la mucosa del colon, de forma difusa y continua, iniciando la afectación en el recto, pudiendo extenderse desde allí a todo el colon (Angós, 2013).

La enfermedad inflamatoria intestinal se encuentra distribuida en todo el mundo, pero es más frecuente en los países del Centro/Norte de Europa y Norteamérica que en los del Sur de Europa, Asia y Sudamérica. Afecta preferentemente a jóvenes adultos que viven en el medio urbano. La máxima incidencia de la enfermedad de Crohn está entre los 15 y 30 años, mientras que la de la colitis ulcerosa entre los 25 y 40 años. No existen diferencias en cuanto al sexo. La colitis ulcerosa es más frecuente (incidencia – nuevos casos – es de 3-15 casos por 100.000 habitantes/año y la prevalencia global es de 50-80) que la enfermedad de Crohn (incidencia de 1-10 y prevalencia de 20-100), pero esta diferencia tiende a disminuir. En general, la prevalencia es mayor en personas de razona blanca que de raza negra y en judíos (vs. no judíos). La incidencia en España parece haberse incrementado en los últimos años, variando de unas regiones a otras. La incidencia de colitis ulcerosa en nuestro país oscila entre 0,6 y 8 casos/100.000 habitantes/año, con una media de 3,8; las cifras correspondientes para la enfermedad de Crohn varían entre 0,4 y 5,5 casos/100.000/año, con una valor medio de 1,9. La prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal en España se estima alrededor de 87-110 casos/100.000 habitantes/año (Sicilia, 2009)

La máxima incidencia de nuevos casos de enfermedad de Crohn es durante la tercera década de la vida, disminuyendo posteriormente. Por su parte, la tasa de incidencia de la colitis ulcerosa es bastante estable entre la tercera y séptima décadas. Un tercio de los casos de enfermedad inflamatoria intestinal debutan aproximadamente antes de los 20 años, la mayoría en adolescencia y sólo un 4% antes de los 5 años. Si bien entre los niños pequeños hay más niñas que varones que presentan enfermedad de Crohn (1,5:1), aunque con tendencia a la igualdad, mientras que la relación entre los sexos ya es igual en la colitis ulcerosa.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades complejas, poligénicas, de penetrancia variable. Se estima que el riesgo de padecer enfermedad inflamatoria intestinal cuando un padre está afectado de enfermedad de Crohn es del 9,2% y del 6,2% cuando lo está de colitis ulceras. Cuando ambos padres tienen una enfermedad inflamatoria intestinal, el riesgo aumenta al 30%. La concordancia en gemelos monocigóticos para la enfermedad de Crohn es del 37,3% y del 10% para la colitis ulcerosa (para dicigóticos del 7% y 3%, respectivamente).

Se han descubierto varias regiones de susceptibilidad en distintos cromosomas. Afectan sobre todo a la inmunidad innata, moléculas del sistema HLA, permeabilidad intestinal (integridad epitelial, adhesión celular), procesamiento intracelular de bacterias o respuesta inflamatoria. El primero descrito fue el gen NOD2/CARD15 en el cromosoma 16 ligado a la enfermedad de Crohn, cuyo producto es una proteína de reconocimiento de péptidos bacterianos. Como se ha indicado, la flora bacteriana endógena parece jugar un papel relevante en la patogenia, aunque por el momento se desconoce su interacción exacta con la respuesta inmune, fisiológica o patológica. Entre los factores ambientales, los que presentan una más clara relación de asociación son el tabaco (que implica un aumento del riesgo para la enfermedad de Crohn, pero una reducción para la colitis ulcerosa) y la apencidectomía, la cual se asocia con una disminución del riesgo de colitis ulcerosa (Medina, 2010).

La enfermedad inflamatoria intestinal es considerada como un proceso multisistémico, en el que ocasionalmente las manifestaciones extradigestivas preceden a los síntomas intestinales; de hecho, se estima que alrededor de un 25-30% de los pacientes presentarán alguna a lo largo de su evolución, siendo la artralgia y, en menor grado, la artritis las manifestaciones extraintestinales más frecuentes en el niño. La artritis tiende a ser mono o pauciarticular, asimétrica y migratoria, pudiendo afectar las sacroilíacas y la columna, en especial en varones HLA-B27 con afectación cólica. El eritema nodoso, la estomatitis aftosa son frecuentes en fases de actividad. El pioderma gangrenoso se asocia con más frecuencia a la colitis ulcerosa. Las manifestaciones oculares más habituales son conjuntivitis, epiescleritis y uveítis anterior (enfermedad de Crohn). Dentro de las manifestaciones hepáticas se incluyen la esteatosis, hepatitis crónica autoinmune, pericolangitis y colangitis esclerosante (más frecuentemente asociada a la colitis ulcerosa). No es infrecuente la colelitiais en pacientes con enfermedad de Crohn de larga evolución con afectación ileal. Pueden producirse manifestaciones urológicas como litiasis, fístulas enterovesicales, hidronefrosis y, en casos de larga evolución, amiloidosis renal.

La enfermedad de Crohn, al poder afectar a todo el tracto digestivo, desde la boca hasta el ano, producirá diferentes tipos de síntomas, dependiendo de la zona del intestino que esté afectada y de la intensidad y tipo de inflamación que produzca. Los principales síntomas detectables con anterioridad al diagnóstico son dolor abdominal (85-90%), pérdida de peso (>3 kg; 55-60%), fiebre (50-60%), diarrea (>3 deposiciones/día; 50%) y sangre o mucosidad en las heces (30-35%). Sin embargo, el retraso de talla o puberal puede ser la manifestación única de la enfermedad de Crohn. La actividad inflamatoria especialmente y los tratamientos prolongados con corticoides alteran el crecimiento y la osificación, pueden afectar la talla final y aumentar el riesgo de fractura.

El comienzo es con frecuencia insidioso en forma de anorexia, astenia, fiebre intermitente, estacionamiento ponderoestatural y manifestaciones articulares, orales o cutáneas. La palpación de efecto de masa abdominal inflamatoria en fosa iliaca derecha es característica y es manifiesta en más del 20% de los pacientes. Existe lesión perianal en forma de fisura, fístula o absceso en un 25-50% de los pacientes. La pérdida de peso es más frecuente e intensa que en la colitis ulcerosa y las complicaciones intestinales más frecuentes son: estenosis, fístulas y abscesos. En cambio, el megacolon tóxico y el cáncer son menos frecuentes.

Por su parte, los síntomas de la colitis ulcerosa se correlacionan con la extensión anatómica y la actividad de la inflamación de la mucosa del colon: sangrado o moco rectal (90-100%), dolores abdominales (60-65%), diarrea (60%), pérdida de peso (>3 kg; 25-30%), fiebre, tenesmo y anemia. Se consideran signos graves: fiebre elevada, afectación del estado general, retraso del crecimiento, distensión abdominal, timpanismo y dolor a la palpación abdominal. Puede manifestarse como una colitis fulminante con más de 6 deposiciones al día, con sangre abundante, anemia, hipoalbuminemia, alteraciones hidroelectrolíticas, fiebre y taquicardia. El abdomen puede estar distendido y doloroso a la palpación. Estas formas pueden evolucionar a megacolon tóxico con dilatación colónica superior a 6 cm asociada a cuadro séptico, gran distensión y dolor abdominal. Tanto la colitis grave como el megacolon tóxico presentan un alto riesgo de perforación, sepsis y hemorragia masiva. La complicación más grave y frecuente en la colitis ulcerosa de larga evolución es el cáncer.

Comparativamente, las complicaciones digestivas de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn difieren. Son raras o incluso inexistentes la estenosis, las fístulas y los abscesos en la colitis ulcerosa, mientras que son frecuentes en la enfermedad de Crohn; también es mucho más frecuente la patología anal en el enfermedad de Crohn (50-80%) que en la colitis ulcerosa (3-5%). Por el contrario, es más infrecuente en la enfermedad de Crohn la incidencia de perforación digestiva (1-2% vs. 3-5%).

Los pacientes con colitis y ulcerosa tienen tasas más altas de muerte por cualquier causa, por cáncer colorrectal, por enfermedad pulmonar y por enfermedad hepática alcohólica (Bewtra, 2013). Las tasas estandarizadas de mortalidad varían desde 0,44 hasta 7,14 para la colitis ulcerosa y de 0,71 a 3,20 para la enfermedad de Crohn; en término medio, la tasa estandarizada de mortalidad por cualquier causa en la colitis ulcerosa es de 1,19 (IC95% 1,06 a 1,35), mientras que para la enfermedad de Crohn es 1,38 (IC95% 1,23 a 1,55).

Las formas clínicas en las que puede presentarse la colitis ulcerosa se clasifican habitualmente por su forma de presentación y evolución. Así, en la forma aguda-fulminante, que supone un 5-10% de los casos, implica un primer brote grave que requiere cirugía; la crónica-intermitente, con periodos de actividad intercalados con remisiones, representa el 60-75% de los casos], en tanto que la forma crónica-continua, en la que la actividad inflamatoria no remite, se manifiesta en el 10-15% de los casos.

En ocasiones, también se clasifica de acuerdo a su grado de actividad (leve, moderada o grave) o a la extensión anatómica (proctitis/proctosigmoiditis, colitis izquierda o pancolitis). Ambos aspectos pueden variar durante la evolución de la enfermedad, siendo frecuente la extensión desde los segmentos distales hacia los proximales. Esto hace que siempre que la evolución clínica o la respuesta al tratamiento no sean las esperadas se deba realizar una colonoscopia con biopsias para confirmar el grado y extensión de la afectación.

La calidad de vida se verá afectada en mayor o menor grado durante los periodos de actividad, pero generalmente menos que la de los pacientes con enfermedad de Crohn. Afortunadamente, la calidad de vida durante los periodos de remisión suele ser similar a la de la población general. La mortalidad y la necesidad de cirugía serán mayores en el grupo de pacientes con colitis extensas y brotes agudos-fulminantes, sobre todo durante el primer año después del diagnóstico. Salvo este grupo de pacientes, el resto tiene una expectativa de vida casi similar a la del resto de la población. En cualquier caso, las formas más graves de colitis ulcerosa se asocian claramente con una peor calidad de vida, mayores costos de atención de salud y el deterioro en la productividad del trabajo y las actividades diarias (Gibson, 2014).

La evolución de la enfermedad de Crohn es prácticamente impredecible. La mayoría tiene un curso crónico intermitente, con exacerbaciones y remisiones separadas por periodos variables, que pueden oscilar entre semanas, meses o incluso años; de hecho, en torno al 10% permanece asintomático durante muchos años tras el primer brote. Sin embargo, la mayoría (70-90%) de los pacientes necesitará alguna intervención quirúrgica a lo largo de su vida. La afectación ileocólica es la que con más frecuencia va a requerir la cirugía (hasta el 90% de casos), siendo las causas directas más frecuentes la aparición de estenosis con obstrucción intestinal aguda o recidivante, las fístulas, los abscesos y las perforaciones. Cuando la enfermedad de Crohn afecta al colon, el recurso a la cirugía viene determinado por las complicaciones perianales, la falta de respuesta al tratamiento farmacológico y el megacolon tóxico. En cualquier caso, un alto porcentaje de los pacientes sometidos a cirugía acabarán requiriendo nuevas intervenciones por la recurrencia de la enfermedad de Crohn en la zona operada (un 40-50% requerirá una segunda operación y, de éstos, el 25% una tercera).

La edad al diagnóstico, la enfermedad perianal, el uso inicial de los corticoesteroides y la localización parecen ser factores pronósticos independientes de enfermedad incapacitante. En este sentido, un metanálisis (Dias, 2013) encontró notables incrementos del riesgo relativo de desarrollar enfermedad incapacitante a los cinco años después del diagnóstico inicial de los pacientes menores de 40 años de edad (OR= 2,47; IC95% 1,74 a 3,51), con el tratamiento inicial de corticosteroides para el primer brote (OR= 2,42; IC95% 1,87 a 3,11) y con la enfermedad perianal (OR= 2,00; IC95% 1,41 a 2,85).

La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia a lesiones intestinales que potencialmente pueden evolucionar a tumores malignos. En este sentido, se estima que el riesgo medio de desarrollar cáncer colorrectal en la colitis ulcerosa varía entre el 1% y el 3%, siendo los principales determinantes de riesgo la duración de la enfermedad y la extensión de la colitis: máximo en los pacientes con pancolitis de más de 8-10 años de duración y aumenta en un 1% anual desde ese momento. También parecen influir la edad de comienzo (cuanto más joven, mayor riesgo), la actividad crónica continuada y la presencia de zonas de estenosis. En las colitis izquierdas el riesgo comienza a incrementarse a partir de los 15 años de duración. Sin embargo, en las proctitis es similar al de la población general.

El riesgo de malignización de la enfermedad de Crohn es en general menor que en la colitis ulcerosa. El promedio de incidencia en todo el intestino es del 0,45%, con un 0,13% para el intestino delgado (sobre todo adenocarcinoma de íleon) y el resto para el colon y el recto. En la localización del colon el riesgo es menor que en la pancolitis ulcerosa y similar al de la colitis izquierda. Las áreas más inflamadas, las fístulas y la afectación del canal anal son las lesiones con mayor riesgo.

Los objetivos terapéuticos para la enfermedad inflamatoria intestinal consisten en inducir o mantener la remisión de las agudizaciones o brotes (eliminando los síntomas y minimizando los efectos colaterales y los eventos adversos a largo plazo), curar la mucosa, evitar complicaciones (p. ej.: fístulas, estenosis…), mejorar y mantener la calidad de vida, limitar o eliminar el uso de corticosteroides, evitar la hospitalización y la cirugía, y restaurar y mantener la nutrición

Los pacientes con brotes graves deben ser hospitalizados ya que suelen requerir tratamiento intravenoso, aunque el resto puede recibir tratamiento ambulatorio. Dado que la etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal sigue siendo poco conocida, el tratamiento farmacológico ha ido evolucionando de forma empírica, aunque con una clara dirección sobre el sustrato inflamatorio intestinal. Para ello, se ha ido recurriendo históricamente a los fármacos antiinflamatorios disponibles en cada momento, aprovechando la experiencia clínica de uso. Y cuando el tratamiento farmacológico no permite un adecuado control, es preciso echar mano de la cirugía para corregir el problema. En el caso particular de la enfermedad de Crohn, el tabaquismo debe ser erradicado de forma inmediata, ya que incrementa notablemente el riesgo de complicaciones y la propia evolución de la enfermedad, aumentando la necesidad de cirugía.

Los aminosalicilatos (ácido 5-aminosalicílico – mesalazina – y derivados) constituyen la primera línea de tratamiento en la colitis ulcerosa, tanto en la inducción como en el mantenimiento de la remisión. Los corticoesteroides fueron los primeros fármacos en utilizarse ampliamente como tratamiento primario de la enfermedad inflamatoria intestinal; habitualmente producen una supresión importante de la inflamación y un rápido alivio de los síntomas, considerándose el tratamiento estándar de primera línea en los brotes moderados-graves, tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn, pero no tienen indicación en el mantenimiento de la remisión y además los efectos colaterales limitan su uso prolongado. A pesar de ello, hasta un 75% de los pacientes con enfermedad de Crohn y un 65% de aquellos con colitis ulcerosa llegan a necesitar tratamiento con corticosteroides en algún momento de su enfermedad.

El avance y el mejor entendimiento en el campo de la fisiopatología y en el área de la terapéutica de la enfermedad inflamatoria intestinal han derivado en un progresivo aumento del uso de fármacos inmunosupresores en los últimos años, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa, ampliándose sus indicaciones y planteándose nuevas estrategias. Típicamente se han utilizado para limitar o eliminar el uso permanente de corticosteroides, en caso de corticodependencia en la enfermedad inflamatoria intestinal con actividad crónica persistente, y para el tratamiento de complicaciones penetrantes de la enfermedad de Crohn (sobre todo de las fístulas). Sin embargo, en las dos últimas décadas se ha consolidado la práctica de introducir precozmente estos fármacos para prevenir o reducir las complicaciones de la enfermedad. Los más utilizados son tiopurinas (mercaptopurina y azatioprina), inhibidores de la calcineurina (metotrexato y tacrolimús) y metotrexato.

Las terapias biológicas están constituidas por fármacos de carácter proteico (mayoritariamente, son anticuerpos monoclonales o fracciones de estos) dirigidos a regular la actividad de las proteínas que ejercen un papel clave en la compleja red de la respuesta inmune. Con la incorporación del vedolizumab ya son cuatro los fármacos aprobados para su empleo en la enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo a infliximab, adalimumab y golimumab), si bien adalimumab solo está indicado en cuadros pediátricos de enfermedad de Crohn y el golimumab en colitis ulcerosa. Todos, salvo el vedolizumab, son anticuerpos monoclonales IgG1 que actúan inhibiendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), por lo que globalmente reciben el nombre de agentes anti-TNF. El factor de necrosis tumoral es una potente citocina proinflamatoria que ejerce múltiples funciones en el desarrollo de la inflamación a diversos niveles; de ahí la importancia de su inhibición en la enfermedad inflamatoria intestinal (Cuéllar, 2014).

Aunque se les considera como fármacos particularmente útiles en cuadros refractarios o intolerantes a los tratamientos más convencionales, no todos los pacientes necesitan tratamiento con terapia biológica, ya que muchos pacientes presentan un curso benigno y no necesitarán, durante su evolución, tratamiento con inmunosupresores o terapia biológica. Actualmente, se estima (Angós, 2013) que alrededor del 15% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal reciben tratamiento biológico.

ACCIÓN Y MECANISMO

Vedolizumab es un inmunosupresor biológico específico del intestino, autorizado para el tratamiento de cuadros activos moderados a graves de colitis ulcerosa o de enfermedad de Crohn, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7, una glucoproteína que es expresada mayoritariamente en la membrana de los linfocitos T colaboradores (Th) que migran al intestino, los cuales son considerados como agentes implicados en los cuadros inflamatorios de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Mediante la unión a la integrina α4β7 de estos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM-1), pero no a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a través del endotelio al parénquima inflamado del tubo gastrointestinal.

Vedolizumab no se une a otras integrinas, como la α4β1 y la αEβ7, ni inhibe su función. Tampoco parece afectar al recuento de neutrófilos, linfocitos T citotóxicos y B facilitadores. Esta acción selectiva sobre la integrina α4β7 permite reducir la inflamación del tracto gastrointestinal, sin afectar a la vigilancia inmunológica del sistema nervioso central ni inhibir las respuestas inmunes.

ASPECTOS MOLECULARES

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido contra la integrina α4β7 de linfocitos humanos. Está formado por dos cadenas ligeras de la subclase kappa (κ) y otras dos cadenas pesadas IgG1, unidas por puentes disulfuro (-S-S-), formando la característica estructura en Y de las inmunoglobulinas IgG1. Cada molécula contiene doce enlaces disulfuro intracatenarios y cuatro intercatenarios. Tiene un peso molecular de 146,85 kD. Es fabricado mediante técnicas de ADN recombinante, utilizando células de ovario de hámster chino.

El vedolizumab guarda un cierto paralelismo con el natalizumab, que se une preferentemente a la integrina α4β1 (el vedolizumab lo hace específicamente a la α4β7). Esto implica que el natalizumab bloquea la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. Sin embargo, el natalizumab también bloquea la interacción de la integrina α4β7 con la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM-1).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del vedolizumab han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante sendos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo.

El ensayo clínico pivotal en colitis ulcerosa (Feagan, 2013; GEMINI 1) tuvo de dos fases, una de inducción y otra de mantenimiento. Incluyó un total de 895 pacientes adultos con enfermedad activa moderada a grave que previamente hubiesen sido insatisfactoriamente tratados con fármacos anti-TNFα o que fuesen intolerantes a los mismos o al tratamiento convencional inmunomodulador. Los pacientes fueron divididos en dos grupos o cohortes en la fase de inducción; en la cohorte 1 los pacientes (374) fueron aleatoriamente asignados a recibir una dosis de 300 mg de vedolizumab por vía IV o de placebo al principio del estudio y dos semanas después, mientras que en la cohorte 2 todos los pacientes (521) recibieron el tratamiento activo, procediéndose a su evaluación en la semana 6. Posteriormente, en la fase de mantenimiento, todos los pacientes que mostraron una respuesta clínica significativa a la semana 6 en la fase de inducción, fueron aleatoriamente asignados a recibir (en forma doblemente ciega) vedolizumab (300 mg) cada 4 u 8 semanas, o placebo, hasta totalizar 50 semanas. Asimismo, todos los pacientes que no respondieron durante la fase de inducción fueron tratados con vedolizumab cada 4 semanas (forma abierta) hasta la semana 50.

Los pacientes incluidos en el estudio tenían una duración (mediana) de la enfermedad de 4,9 años y una puntuación media global de 8,9 puntos de la escala de la Clínica Mayo (un 50% tenía una puntuación de al menos 9); asimismo, tenían afectados al menos 15 cm del colon; un 38% tenía colitis en el asa descendente y un 37% pancolitis.

La variable primaria utilizada en la fase de inducción fue la proporción de pacientes con una determinada variación en la puntuación de la Clínica Mayo (cuyo rango completo es de 0 a 12, con puntuación creciente en función de la actividad de la enfermedad); a los efectos de este estudio, se consideró como respuesta clínica en la fase de inducción a aquellos pacientes que experimentasen en la semana nº 6 una reducción de al menos un 30% y 3 puntos en la puntuación global, acompañada de una reducción de al menos un punto en la subescala de hemorragia rectal o una puntuación absoluta en la misma inferior a 1. Como variables secundarias se determinaron las tasas de remisión clínica (definida como una puntuación global inferior a 2, sin que en ninguna de las subescalas tuvieran una puntuación mayor de 1) y la tasa de cicatrización de la mucosa colónica (puntuación de la subescala endoscópica no superior a 1). En la fase de mantenimiento, la variable primaria fue la tasa de pacientes con remisión clínica a la semana 52, mientras que como variable secundaria se determinó la respuesta clínica en las semanas 6 y 52.

Los resultados de la fase de inducción mostraron unas tasas de respuesta clínica a las seis semanas del 47,1% entre los pacientes tratados con vedolizumab y del 25,5% con placebo, con una diferencia con ajuste de los factores de estratificación de 21,7 puntos porcentuales (IC95% 11,6 a 31,7; p<0,001) a favor del vedolizumab. Asimismo, las tasas de remisión clínica fueron del 16,9% vs. 5,4%, con una diferencia de 11,5 puntos porcentuales (IC95% 4,7 a 18,3; p<0,001) y los de curación de la mucosa colónica del 40,9% vs. 24,8%, con una diferencia de 21,7 puntos (IC95% 6,4 a 25,9; p=0,0012).

Por lo que respecta a la fase de mantenimiento, las tasas de remisión clínica a 52 semanas fueron del 41,8% (vedolizumab cada 8 semanas), 44,8% (vedolizumab cada 4 semanas) y 15,9% (placebo), siendo las diferencias de los dos primeros con respecto al placebo de 26,1 puntos porcentuales (IC95% 14,9 a 37,2; p<0,001) y 29,1 puntos porcentuales (IC95% 17,9 a 40,4; p<0,001), respectivamente. La remisión durable (mantenimiento desde la semana 6 a la 52) se produjo en el 56,6% (vedolizumab cada 8 semanas), 52,0% (vedolizumab cada 4 semanas) y 23,8% (placebo), siendo las diferencias con respecto al placebo de 32,8 puntos porcentuales (IC95% 20,8 a 44,7; p<0,001) y 28,5 puntos porcentuales (IC95% 16,7 a 40,3; p<0,001), respectivamente. Las tasas de curación clínica de la mucosa colónica fueron del 51,6% y 56,0% vs. 19,8%, con una diferencia de 32,0 y 36,3 puntos, respectivamente (p<0,0001, en ambos casos). Finalmente, las tasas de remisión clínica sin recurrir a la administración de corticosteroides fueron del 31,4% y 45,2% vs. 13,9%, con una diferencia de 17,6 (IC95% 3,9 a 31,3; p=0,012) y 31,4 puntos (IC95% 16,6 a 46,2; p<0,001), respectivamente.

Por su parte, el ensayo clínico pivotal en enfermedad de Crohn (Sandborn, 2013; GEMINI 2) tuvo un diseño similar al anterior, incluyendo dos fases, una de inducción y otra de mantenimiento. Se llevó a cabo sobre un total de 1.115 pacientes adultos con enfermedad activa moderada a grave, con un índice CDAI (Crohn’s Disease Activity Index, cuyo rango es de 0 a 600) de 220 a 450, que previamente hubiesen sido insatisfactoriamente tratados con corticosteroides, inmunomoduladores (azatioprina, metotrexato, etc.) o fármacos anti-TNFα.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a ser tratados durante la fase de inducción con una dosis por vía IV de 300 mg de vedolizumab o de placebo al principio del estudio y dos semanas después. Posteriormente, en la fase de mantenimiento, todos los pacientes que mostraron una respuesta clínica significativa a la semana 6 en la fase de inducción (461), fueron aleatoriamente asignados a recibir vedolizumab (300 mg) cada 4 u 8 semanas, o placebo, hasta totalizar 52 semanas.

Los pacientes incluidos en el estudio tenían una duración (mediana) de la enfermedad de 7 años y una puntuación media global de 324 puntos de la escala CDAI (un 44% tenía una puntuación superior a 330); asimismo, un 53% tenía niveles basales de proteína C reactiva superiores a 10 mg/l y un 56% presentaan niveles de calprotectina fecal por encima de los 500 µg/g; un 55% tenían afectados tanto el íleon como el colon y un 42% habían sido intervenidos quirúrgicamente por este motivo. Un 50% de los pacientes había recibido con anterioridad algún fármaco anti-TNFα (en concreto, un 26% habían recibido dos o más fármacos de este grupo). Un 49% había utilizado corticosteroides, un 46% mesalazina y un 35% inmunosupresores.

La variable primaria utilizada en la fase de inducción fue la proporción de pacientes con remisión clínica (CDAI≤150) y la de respuesta clínica mejorada (reducción de la puntuación CDAI ≥100 puntos) a la sexta semana; como variable secundario se determinó la variación de los niveles de proteína C reactiva (PCR). En la fase de mantenimiento, la variable primaria fue la tasa de pacientes con remisión clínica a la semana 52, mientras que como variable secundaria se determinó la respuesta clínica mejorada en la semana 52, tanto global como en ausencia de corticosteroides, así como la durabilidad de la remisión clínica (CDAI≤150 puntos durante ≥80% de las visitas)

Los resultados de la fase de inducción mostraron unas tasas de remisión clínica a las seis semanas del 14,5% entre los pacientes tratados con vedolizumab y del 6,8% con placebo, con una diferencia con ajuste de los factores de estratificación de 7,8 puntos porcentuales (IC95% 1,1 a 4,2; p=0,0206) a favor del vedolizumab. Asimismo, las tasas de respuesta clínica mejorada fueron del 31,4% vs. 25,7%, con una diferencia de 5,7 puntos porcentuales, estadísticamente no significativa (IC95% 0,9 a 1,7; p=0,2322). La variación media de los niveles de PCR fue de -2,9 vs. -3,6, con una diferencia no significativa (p=0,9288).

Por lo que respecta a la fase de mantenimiento, las tasas de remisión clínica a 52 semanas fueron del 39,0% (vedolizumab cada 8 semanas), 36,4% (vedolizumab cada 4 semanas) y 21,6% (placebo), siendo las diferencias de los dos primeros con respecto al placebo de 17,4 puntos porcentuales (IC95% 7,3 a 27,5; p<0,001) y 14,7 puntos porcentuales (IC95% 4,6 a 24,7; p=0,0042), respectivamente. Las tasas de respuesta mejorada fueron del 43,5%, 45,5% y 30,1%, respectivamente, con una diferencia estadísticamente significativa de 13,4 y 15,3 puntos porcentuales para vedolizumab cada 8 y 4 semanas vs. placebo. Las tasas de remisión clínica en pacientes que no recurrieron a los corticosteroides fueron del 31,7%, 28,8% y 15,9%, con una diferencia estadísticamente significativa de 15,9 y 12,9 puntos porcentuales vs. placebo. Asimismo, las tasas de respuesta durable fueron del 21,4%, 16,2% y 14,4%, con una diferencia de 7,2 y 1,5 puntos porcentuales vs. placebo, ambas estadísticamente no significativas.

En un análisis ulterior (Sands, 2014) de los datos de este último ensayo clínico, centrado en la respuesta en la fase de inducción en pacientes que previamente habían sido tratados infructuosamente con fármacos anti-TNFα (n=315), se observó que la tasa de remisión clínica en la semana sexta fue del 15,2% entre los tratados con vedolizumab vs. 12,1% con placebo, con una diferencia de 2,1 puntos porcentuales estadísticamente no significativa (p=0,433); por el contrario, a la décima semana, estos valores fueron del 26,6 vs. 12,1, con una diferencia estadísticamente significativa de 14,5 puntos porcentuales (RR=2,2; IC95% 1,3 a 3,6; p=0,001). Se observó una mayor proporción de pacientes entre los tratados con vedolizumab con una respuesta clínica mejorada a la sexta semana (39,2% vs. 22,3%; RR=1,8; IC95% 1,2 a 2,5; p=0,001).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, los efectos adversos más comunes con vedolizumab, tanto en pacientes con colitis ulcerosa como con enfermedad de Crohn, son nasofaringitis, cefalea y artralgia. Fueron más frecuentes las infecciones e infestaciones que con placebo, tanto en pacientes con colitis ulcerosa (42% vs. 31%), pero no así en aquellos con enfermedad de Crohn (39% vs. 44%). Igualmente, en general los eventos adversos graves también fueron más frecuentes con placebo que con vedolizumab en los pacientes con colitis ulcerosa (16% vs 12%), pero no con enfermedad de Crohn (15% vs. 24%).

ASPECTOS INNOVADORES

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7, una glucoproteína que es expresada mayoritariamente en la membrana de los linfocitos T colaboradores (Th) que migran al intestino, que son considerados como agentes implicados en los cuadros inflamatorios de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Ha sido autorizado para el tratamiento de cuadros activos moderados a graves de colitis ulcerosa o de enfermedad de Crohn, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos pivotales en pacientes con colitis ulcerosa muestran un beneficio clínico neto del tratamiento con vedolizumab, tanto en la fase de inducción como en la de mantenimiento, incluyendo a pacientes tratados previamente con terapia convencional como en pacientes no respondedores a fármacos anti-TNFα, aunque estos datos han sido obtenidos frente a placebo. No se dispone de ensayos clínicos directamente comparativos con los fármacos anti-TNFα actualmente autorizados para esta indicación: infliximab y golimumab. En general, los resultados de la fase de inducción mostraron unas tasas de respuesta clínica a las seis semanas del 47,1% entre los pacientes tratados con vedolizumab y del 25,5% con placebo; asimismo, las tasas de remisión clínica fueron del 16,9% vs. 5,4%, mientras que las de curación de la mucosa colónica fueron del 40,9% vs. 24,8%, diferencias todas ellas significativas. Por lo que respecta a la fase mantenimiento, las tasas de remisión clínica a un año fueron del 42-45% vs. 16%, las de remisión durable del 52-57% vs. 24% (placebo), las de curación clínica de la mucosa colónica fueron del 52-56% vs. 20% y las de remisión clínica sin recurrir a la administración de corticosteroides fueron del 31-45%% vs. 14%.

Los resultados obtenidos en los pacientes con enfermedad de Crohn mostraron unas tasas de respuesta y de remisión clínica algo inferiores que en los pacientes con colitis ulcerosa, tanto en inducción como en mantenimiento. En concreto, las tasas de remisión clínica a las seis semanas son 15 vs. 7% con placebo, mientras que las de respuesta clínica mejorada fueron del 31% vs. 26%, una diferencia que no es estadísticamente significativa. Aún más, entre los pacientes que previamente habían sido tratados infructuosamente con fármacos anti-TNFα, las tasas de remisión clínica en la semana sexta fueron del 15% vs. 12%, con una diferencia no significativa. Para que esta diferencia alcanzase la significación hubo de esperarse a la décima semana (26% vs. 12%), aunque sí hubo mejor respuesta clínica mejorada a la sexta semana (39% vs. 22%). En cuanto a la fase de mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn, las tasas de remisión clínica a 52 semanas fueron del 36-39% vs. 22% y las de respuesta mejorada del 43-46% vs. 30%. Las tasas de remisión clínica en pacientes que no recurrieron a los corticosteroides fueron del 29-32% vs. 16%. No fue estadísticamente significativa la diferencia de las tasas de respuesta durable de vedolizumab y de placebo en estos pacientes (16-21% vs. 14%). En general, comparando indirectamente el vedolizumab con las alternativas disponibles en la enfermedad de Crohn, el efecto es modesto, particularmente en pacientes con tratamiento anti-TNFα previo insatisfactorio. Sin embargo, debe tenerse presente las escasas opciones terapéuticas disponibles para estos pacientes, para los que el vedolizumab puede representar una cierta ayuda; además, el perfil de seguridad de vedolizumab en enfermedad de Crohn parece similar a otros tratamientos biológicos. En cualquier caso, hasta el momento, no se ha identificado ningún caso de inmunosupresión sistémica ni de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), un síndrome extremadamente raro observado en unos pocos pacientes tratados con natalizumab (un anticuerpo monoclonal con un mecanismo anti-integrinas parcialmente relacionado con el del vedolizumab).

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015) vedolizumab constituye una alternativa más de tratamiento de inducción y mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave que hayan fracasado al tratamiento con terapia convencional o con fármacos anti-TNFα. Por otra parte, en pacientes con enfermedad de Crohn, vedolizumab no representa una alternativa porque los datos obtenidos sugieren un efecto modesto en cuanto a la eficacia y un retraso en la inducción a la remisión en comparación con otros agentes biológicos; sin embargo, debido a las escasas alternativas terapéuticas en pacientes con fallo o intolerancia a los anti-TNFα, vedolizumab podría representar una opción de tratamiento en estos pacientes.

Por otro lado, no se dispone actualmente de datos sobre la utilización conjunta de vedolizumab con otros inmunomoduladores o con agentes anti-TNFα. En este sentido, sería especialmente interesante determinar la utilidad terapéutica de este tipo de combinaciones, sobre todo teniendo en cuenta los antecedentes existentes (Colombel, 2010), que muestran que la combinación de agentes anti-TNFα con tiopurinas se asocia con una mayor probabilidad de remisión clínica en pacientes con enfermedad de Crohn sin necesidad de recurrir a los corticosteroides.

1 Indicado solo en enfermedad de Crohn pediátrica.

2 Indicado solo en colitis ulcerosa.

BIBLIOGRAFÍA

 

Resumen

El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, incrementa la actividad del canal de cloruro (CFTR) debido a un aumento del tiempo durante el cual el canal permanece abierto. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística de 6 años de edad y mayores con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: Gly551Asp (G551D), Gly1244Glu (G1244E), Gly1349Asp (G1349D), Gly178Arg (G178R), Gly551Ser (G551S), Ser1251Asn (S1251N), Ser1255Pro (S1255P), Ser549Asn (S549N) o Ser549Arg (S549R). La proteína CFTR es un canal de cloruro (Cl–) regulado por AMPc, que se localiza en la membrana de las células epiteliales, donde actúa regulando el flujo de electrolitos y de agua. Su disfunción – de origen genético – modifica la cantidad y la composición relativa de los fluidos, afectando a los órganos con tejido epitelial, provocando una excesiva absorción de fluidos y la correspondiente deshidratación de la superficie epitelial, que es responsable de la formación de un moco hiperviscoso (mucoviscidosis) con un aumento de la concentración mucina polimérica, característica de la fibrosis quística y responsable de la mayor parte de los trastornos clínicos ligados a la enfermedad.

 

FIBROSIS QUÍSTICA (MUCOVISCIDOSIS)

La fibrosis quística o mucoviscidosis es una enfermedad crónica, degenerativa y hereditaria que afecta principalmente a las zonas del cuerpo que producen secreciones mucosas y, en particular, a los pulmones y al aparato digestivo, dando lugar a un incremento de la viscosidad de dichas secreciones como consecuencia de la disminución de su contenido de agua, sodio y potasio. La consecuencia primaria de ello es la obstrucción de los canales que transportan dichas secreciones, permitiendo que el correspondiente estancamiento facilite el desarrollo de infecciones e inflamaciones que destruyen las zonas implicadas, especialmente pulmón, hígado, páncreas y sistema reproductor. Es una patología con una esperanza de vida limitada y que por el momento no tiene curación (FEFQ, 2014).

La fibrosis quística es el trastorno genético más común entre individuos de raza blanca, aunque su incidencia es muy variable incluso dentro de cada país. En Europa se estima globalmente en 1:8.000 individuos, yendo desde 1:1.500 en Irlanda hasta 1:25.000 en Finlandia, con incidencias entre 1:2.000 y 1:4.000 para Suecia, Francia, Italia, Holanda, Suiza y Gran Bretaña. En España, es de un caso de cada 5000 nacidos vivos (1:5.000), aunque uno de cada 35 habitantes son portadores sanos de la enfermedad. Esta incidencia global convierte a la fibrosis quística en una enfermedad rara, aunque se trata sin duda de la más común de esta categoría1.

Es una enfermedad crónica y progresiva, que suele aparecer durante la infancia temprana o, más raramente, en el nacimiento (íleo meconial). Aunque un cierto número de casos son diagnosticados durante la fase adulta de la vida, cada vez es menos frecuente debido al establecimiento de pruebas sistemáticas de diagnóstico perinatal.

En principio, cualquier órgano interno puede verse afectado, aunque las principales manifestaciones afectan al aparato respiratorio (bronquitis crónica y exacerbaciones), al páncreas (insuficiencia pancreática, diabetes del adolescente y ocasionalmente pancreatitis) y, más raramente, al intestino (obstrucción) o al hígado (cirrosis). La forma más común de fibrosis quística se asocia a síntomas respiratorios, a problemas digestivos (esteatorrea y/o estreñimiento) y a anomalías del crecimiento. Es característico de esta enfermedad el sabor salado de la piel.

La importante morbimortalidad de esta enfermedad está relacionada con la afectación pulmonar y sus complicaciones que son responsables del 95% de los fallecimientos de los pacientes que la padecen (MSC, 2010). Aunque los pulmones del recién nacido con fibrosis quística son histológicamente normales, en los primeros meses de la vida algunos pacientes comienzan a desarrollar una colonización crónica de la tráquea por determinadas bacterias, como consecuencia de la hiperviscosidad del moco que provoca obstrucción bronquial y una respuesta inflamatoria. Todo ello constituye un círculo vicioso que evoluciona hacia una lesión irreversible del pulmón.

Las bacterias colonizadoras patógenas más comúnmente encontradas en los pacientes con fibrosis quística son Pseudomonas aeruginosa, Sthapylococcus aureus, Hemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y Burkholderia spp. De todos ellas, es sin duda Pseudomonas aeruginosa la más relevante, tanto por su frecuencia como por su potencial patogénico y su resistencia natural frente a muchos agentes antibacterianos. Esta bacteria penetra en el tracto respiratorio inferior por inhalación y puede infectar transitoriamente las vías aéreas en algunos pacientes con fibrosis quística (10-50%). Aunque algunos de los pacientes infectados parecen ser capaces de eliminar esta colonización sin ninguna ayuda, en la mayoría de los casos persiste en forma de infección crónica, con eventuales reagudizaciones o exacerbaciones (Döring, 2012).

La infección crónica da lugar a una respuesta inflamatoria prolongada, a la que se atribuye el daño pulmonar característico de la enfermedad que acaba por manifestarse como una deficiente función respiratoria y, de hecho, los datos clínicos demuestran que la erradicación precoz de la infección pulmonar y la prevención de la infección crónica se asocia a un mejor pronóstico de la fibrosis quística.

La mayoría de los pacientes tienen un deterioro respiratorio insidioso con exacerbaciones de su infección pulmonar crónica manifestadas por aumento de la tos, cambios en el volumen y en el aspecto del esputo, aparición de disnea, disminución de la actividad física, pérdida de peso y de apetito, cambios en la auscultación habitual, imágenes radiológicas nuevas y, sobre todo, deterioro de la función pulmonar. En este sentido, la disminución del volumen pulmonar o atelectasia se presenta en el 5-10% de los pacientes, especialmente adultos, que se debe a la formación de tapones de secreciones espesas o como complicación de una aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una reacción de hipersensibilidad al Aspergillus fumigatus que se presenta entre un 10-20% de los pacientes.

El 60% de los pacientes adultos presentan una leve hemoptisis de manera recurrente, generalmente asociada a exacerbaciones pulmonares. Un 10% presenta neumotórax, aunque esta proporción aumenta con la edad, generalmente por la ruptura de bullas subpleurales de la pleura visceral, presentándose como un cuadro de dolor torácico brusco y dificultad respiratoria. La insuficiencia respiratoria es un signo de enfermedad pulmonar avanzada. La reducción de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial por debajo de 80 mmHg (hipoxemia) suele preceder al aumento de la de dióxido de carbono por encima de 46 mmHg (hipercapnia), la cual produce acidosis y estimula los movimientos respiratorios.

Las manifestaciones clínicas gastrointestinales más relevantes están relacionadas con el grado de afectación del páncreas, siendo los síntomas clínicos más destacados la diarrea (particularmente, esteatorrea), el retraso del desarrollo y la desnutrición. Entre un 7% y un 10% de los recién nacidos2 con fibrosis quística presentan íleo meconial. En condiciones normales, el meconio está formado por un amasijo espeso de células muertas y secreciones del estómago y del hígado, el cual reviste el intestino del recién nacido y, de hecho, formas las primeras heces que éste expulsa. En el caso del íleo meconial, este meconio es especialmente viscoso, debido a la insuficiencia de enzimas pancreáticos, provocando la oclusión y, eventualmente, el estallido intestinal. El íleo meconial puede ser causa de estenosis e incluso atresia intestinal, aunque lo más frecuente es que se produzca en las primeras 24-48 horas de vida extrauterina ocasionando la no emisión de meconio, distensión abdominal y vómitos.

El síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID, DIOS en inglés) presenta una fisiopatología análoga a la del íleo meconial, pero se produce en edades más avanzadas, incluso en adolescentes y adultos, afectando al 20 % de los pacientes con fibrosis quística. Provoca, dentro de un cuadro de estreñimiento agudo, una oclusión del íleon terminal y/o colon ascendente, lo que se manifiesta como una gran distensión abdominal. El vólvulo intestinal3 se presenta con más frecuencia durante la lactancia y se debe en buena medida a la viscosidad de las heces. En el caso de ocurrir durante la vida fetal puede provocar atresia o estenosis o íleo meconial complicado.

Muchos pacientes (en torno al 30%) presentan enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), eventualmente asociada a microaspiraciones bronquiales del contenido gástrico que complican aún más la patología respiratoria, aumentando su incidencia con la edad. Mucho menos común es la colonopatía fibrosante, que posiblemente está relacionada con el consumo de grandes cantidades de enzimas para combatir la insuficiencia pancreática, particularmente en varones, así como en pacientes con íleo mecánico y en aquellos que toman laxantes o antiinflamatorios no esteroideos frecuentemente.

La secreción exocrina del páncreas – conteniendo bicarbonato y diversos enzimas, como amilasa, proteasa y lipasa – está muy limitada en la fibrosis quística, hasta el punto de que la insuficiencia pancreática llega a afectar a más del 85% de los pacientes. Esta insuficiencia pancreática produce, entre otras cosas, procesos de malabsorción y ésta se relaciona – en particular con las grasas no absorbidas – con la esteatorrea (diarrea grasa). Esta malabsorción de grasas disminuye correlativamente la de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K, principalmente). Además, en los pacientes con fibrosis quística, debido a la esteatorrea, las pérdidas fecales de ácidos biliares aumentan notablemente. En pacientes adolescentes o adultos también se presenta síntomas y signos de pancreatitis, aunque no es habitual (menos del 1%). En cualquier caso, los pacientes con fibrosis quística presentan un deterioro progresivo del páncreas, manifestándose con una reducción de la tolerancia a la glucosa, que desemboca con cierta frecuencia (por encima del 8% a partir de los 10 años de edad) en un cuadro de diabetes mellitus.

La lesión hepática se relaciona con la obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos por una bilis espesa. Debido a la comunicación que existe entre los conductos biliares intrahepáticos, el bloqueo de algunos de ellos no produce necesariamente un cuadro de colestasis completa ni da lugar en la mayoría de los pacientes a signos clínicos o bioquímicos de alteración hepática. Sin embargo, hay una evolución fibrótica silente que llega a producir la atrofia del parénquima hepático, con desarrollo final de una cirrosis multilobular. Finalmente, la prevalencia de litiasis biliar es algo más frecuente en pacientes con fibrosis quística que en individuos sanos, alcanzando porcentajes de un 12 % en niños y adultos, y aunque suele ser asintomática, puede llegar a requerir cirugía.

Los pacientes varones con fibrosis quística suelen presentar anomalías anatómicas en su aparato reproductor. Los testículos son de menor tamaño o se encuentran en una situación anormal, generalmente ocultos en el abdomen (criptorquidia). Los conductos deferentes o bien no existen (ABCD: Ausencia Bilateral de Conductos Deferentes) o están atrofiados; asimismo, suele haber ausencia o atrofia del cuerpo y de la cola del epidídimo, y en un importante número de casos hay atrofia de las vesículas seminales. También existe azoospermia (ausencia de espermatozoides) en el 95-98% de los pacientes varones, por lo que estos son estériles; además, su volumen de eyaculado puede estar reducido y el pH puede ser más ácido de lo normal. Pese a ello, los niveles hormonales en los pacientes son normales.

A diferencia del varón, la mujer con fibrosis quística no presenta anomalías en su aparato reproductor, aunque suelen presentar una pubertad y una menarquia retrasadas en torno a dos años, si se las compara con la población sana. Presentan con frecuencia alteraciones menstruales, con periodos de amenorreas, aunque posiblemente secundarias a la desnutrición que pueden presentar algunas pacientes. La fertilidad femenina, a diferencia de la masculina, se encuentra conservada, aunque mermada, estimándose en un 10-20% de la mujer sana.

El característico sabor salado de la piel del lactante con fibrosis quística es debido a aumento en la concentración de sal (cloruro sódico, ClNa) en el sudor. En condiciones normales, el sudor es secretado en el acino de la glándula sudorípara como una solución isotónica con el plasma; el ducto de la glándula sudorípara es impermeable al agua y, en condiciones normales, existe una reabsorción activa de cloruro y de sodio que hace que el sudor sea hipotónico en sujetos normales, con bajas concentraciones salinas. En los pacientes con fibrosis quística, la proteína implicada (CFTR) es el denominado regulador de la conductancia transmembrana, un canal de cloruro que se expresa en las células epiteliales de los órganos en los que se manifiesta la enfermedad, entre ellos los ductos de las glándulas sudoríparas. La activación del canal produce normalmente su apertura, y en el caso del ducto de la glándula sudorípara, la reabsorción del cloruro y sodio para producir el sudor hipotónico normal. Por el contrario, en los pacientes con fibrosis quística el CFTR no existe, no está correctamente situado en la membrana celular o es anómalo y no responde adecuadamente a su estímulo fisiológico, o bien sus propiedades conductoras del cloruro y de sodio son inferiores a lo normal.

Las altas concentraciones salinas en el sudor de los pacientes pueden producirles síndromes clínicos, típicamente asociados a los periodos de tiempo caluroso, la postración con el calor, una forma de deshidratación hiponatrémica aguda con hipotensión. Sin embargo, es más frecuente la alcalosis hipoclorurémica crónica, que se origina por la depleción salina de una manera menos abrupta y con síntomas subagudos de apatía o irritabilidad, rechazo de la alimentación, vómitos y falta de ganancia de peso.

El diagnóstico se sospecha por los resultados de la prueba del sudor (concentración del cloruro por encima de 60 mmol/L) y se confirma con la identificación de alguna mutación del gen CFTR. El diagnóstico neonatal mediante cribado está disponible desde el año 2002 y ha permitido diagnosticar el 95% de los nuevos casos registrados. Su importancia es capital, ya que un diagnóstico precoz de la fibrosis quística permite prolongar la esperanza de vida de los pacientes y mejorar sustancialmente su calidad; por otro lado, la técnica es extremadamente sencilla y con escasos costes económicos. Hay también pruebas prenatales, que se realizan mediante el análisis de mutaciones sobre muestras de vellosidades coriónicas obtenidas durante la octava semana de gestación. Asimismo, las técnicas de fecundación in vitro combinadas con la tecnología de la reacción en cadena de la polimerasa permite la detección de anomalías genéticas mediante el diagnóstico genético preimplantacional. Éste puede realizarse en ovocitos o en blastómeros de embriones en estadios previos a la implantación. Este tipo de análisis es especialmente recomendado a parejas portadoras de una mutación que hayan tenido un hijo con fibrosis quística anteriormente. Además, es aconsejable el consejo genético para cualquier pareja portadora de mutaciones en heterocigosis (identificadas tras el nacimiento de un primer niño con fibrosis quística, por antecedentes familiares de la enfermedad o tras la detección al nacer de una mutación heterocigótica del recién nacido).

El test del sudor sigue siendo esencial para efectuar el diagnóstico de la fibrosis quística en jóvenes y adultos, tanto por su fiabilidad como por su bajo coste. Se considera confirmado el diagnóstico tras dos pruebas positivas; no obstante, la concentración – siempre altos – de cloruro en sudor no está directamente relacionada con el nivel de gravedad clínica de la enfermedad. La confirmación definitiva viene tras la determinación, en su caso, de una o más mutaciones en el gen CFTR. En general, en España los pacientes diagnosticados de fibrosis quística durante la edad adulta suelen presentar una disfunción respiratoria y pancreática menor que las formas diagnosticadas neonatalmente o durante la infancia, y el pronóstico tiende a ser más favorable (Lerín, 2014).

La mortalidad y morbilidad asociada a la fibrosis quística dependen fundamentalmente del grado de afectación broncopulmonar. La esperanza de vida se ha incrementado notablemente, pasando de ser menos de cinco años hace medio siglo a alcanzar los 40 años actualmente.

La fibrosis quística se caracteriza por alteraciones en la proteína CFTR o regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,) que juega un papel determinante en la regulación del flujo hidroelectrolítico a través de la membrana en numerosos tipos de células (Bellón, 2006). Estas alteraciones provocan cambios en las características de las secreciones de las diversas glándulas exocrinas existentes en el organismo humano, haciéndolas notablemente más viscosas; de ahí el término mucoviscidosis con el que también es conocida la fibrosis quística.

Se trata de una enfermedad congénita genéticamente determinada por la existencia de mutaciones en el gen que codifica la proteína CFTR, localizado en el cromosoma 7. Hasta el momento se han descrito más de 2.000 mutaciones diferentes de dicho gen que pueden estar relacionadas con la fibrosis quística (Ehre, 2014), aunque la mayor parte de los casos se asocian con la mutación F508del; no obstante, no hay una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo. Por otro lado, además de la heterogeneidad alélica y de la posible ocurrencia de mutaciones múltiples en el mismo gen, existe una amplia gama de factores puede influir en la expresión clínica (fenotipo) de la enfermedad, incluyendo el medio ambiente, el estilo de vida y la presencia otros diversos genes, mutados o no, que pueden condicionar el fenotipo.

La herencia genética de la fibrosis quística es de carácter autosómico recesivo, es decir, solo se llega a manifestar la enfermedad si los dos alelos del gen CFTR recibidos del padre y de la madre están alterados, mientras que si se hereda un alelo normal y uno defectuoso se adquiera la condición de portador sano de la enfermedad, con la posibilidad de transmitirla a la descendencia. El riesgo teórico para la descendencia para cada concepción en una pareja en la que ambos sean portadores es del 25% de hijo sano, del 50% de portador y del 25% de estar afectado por la enfermedad.

La proteína CFTR es un canal de cloruro (Cl–) regulado por AMPc, que requiere ATP y la fosforilación del dominio regulador para su funcionamiento. Forma parte de la denominada superfamilia ABC de transporte de proteínas (ATP-Binding Cassette transporter superfamily). Además de controlar la secreción de cloruro, este canal regula la función de otras proteínas de membrana, incluyendo el canal epitelial de sodio (ENaC). También juega un papel importante en la secreción celular de bicarbonato (HCO3–), un electrolito alcalinizante que juega un papel crucial en el mantenimiento del pH y, en consecuencia, en la capacidad de respuesta frente a los microorganismos, en particular frente a las bacterias.

La proteína CFTR se localiza en la membrana de las células epiteliales, donde actúa regulando el flujo de electrolitos y de agua. Si dicho canal se encuentra alterado o no existe, como consecuencia de alguna mutación del gen CFTR, se modifica la cantidad y la composición relativa de los fluidos, afectando a los órganos con tejido epitelial. En definitiva, la disfunción del CFTR provoca una excesiva absorción de fluidos y la correspondiente deshidratación de la superficie epitelial, que es responsable de la formación de un moco hiperviscoso con un aumento de la concentración mucina polimérica. (Ehre, 2014).

Entre otros tejidos, el CFTR es expresado fundamentalmente en páncreas, intestino, glándulas sudoríparas, pulmones y tracto genital. En las glándulas sudoríparas de personas sanas, el flujo celular de Cl– va en paralelo con el gradiente de Na+, reabsorbiéndose ambos electrolitos a través de la membrana apical de las células del conducto glandular. En ausencia o deficiente funcionamiento del CFTR se produce un aumento de la concentración de ClNa en el sudor, dando lugar al característico sabor salado en los pacientes con fibrosis quística, hasta el punto de constituir un elemento clave para el diagnóstico.

También la alteración o ausencia del CFTR repercute sobre distintos mecanismos de defensa en las vías respiratorias. La actividad antimicrobiana de algunas proteínas (lisozima, lactoferrina) se ve reducida cuando la concentración de ClNa es alta, ya que impide su unión a las bacterias favoreciendo las infecciones. También se postula que la motilidad ciliar disminuye a alta concentración de Na+ impidiendo la eliminación del moco. Por su parte, en la membrana apical de los conductos pancreáticos de las personas sanas, los canales de Cl– y Cl–/HCO3– funcionan en paralelo. En condiciones normales, el HCO3– (bicarbonato) es liberado en el lumen produciendo una secreción alcalina que hidrata, solubiliza e inactiva las secreciones acinares, pero en los pacientes con fibrosis quística este proceso se altera y las secreciones espesas obstruyen los conductos y esto provoca la destrucción del páncreas. De forma similar, la alteración de los canales de Cl–, Na+ y K+ en el intestino son la causa de la deshidratación y compactación que pueden ocasionar íleo meconial y síndrome de obstrucción intestinal distal (DIOS). También se ha sugerido que la alteración del canal CFTR sería la causa de la esterilidad masculina debido al taponamiento de los conductos deferentes.

El gen CFTR fue identificado en 1989 en la región 7q31 del cromosoma 7. Está formado por unas 250.000 bases nucleicas (250 kb) y contiene 27 zonas codificantes (exones) que codifican una proteína de 1.480 aminoácidos, la proteína CFTR. Ésta está formada por dos dominios transmembrana (membrane-spanning domains, MSD), cada uno de los cuales está unido a un dominio citoplasmático de unión a nucleótidos (nucleotid binding domain, NBD), estando unidos estos dos módulos de MSD-NBD por un único dominio citoplasmático regulador (regulatory, R), con múltiples puntos de fosforilación para las cinasas A y C, lo que facilita que el canal sea regulado fisiológicamente por hormonas que actúan mediante dichas cinasas. En este sentido, la fosforilación del dominio R es una prerrequisito para la actividad del canal; en concreto, tras la fosforilación, el proceso de control de su apertura y cierre viene determinado por la unión de ATP y la hidrólisis en un dímero de NBD.

La disfunción de la proteína CFTR se produce por distintos mecanismos moleculares en base a los cuales las mutaciones se agrupan en seis categorías, aunque algunas mutaciones pueden incluirse en más de una clase.

Las mutaciones de clase I afectan la biosíntesis de CFTR. Impiden la síntesis de una proteína estable debido a una mutación sin sentido o producen de una proteína truncada debido a la creación de un codón de parada prematuro. Estas proteínas truncadas son inestables y se degradan rápidamente por las proteínas en el retículo endoplásmico. Las mutaciones de Clase I incluyen los fenotipos más graves, porque ninguna proteína funcional se sintetiza. Este tipo de mutación se encuentra en el 5% -10% de los cromosomas CF en todo el mundo, pero representan alrededor del 60% de las mutaciones en pueblo judío con fibrosis quística CF. La mutación sin sentido se indica terminando con una X y los ejemplos más conocidos son Trp1282X (anteriormente W1282X)4, Arg1162X (R1162X) y Gly542X (G542X).

Las de clase II afectan la maduración de la CFTR, dando lugar a un inadecuado procesamiento de la proteína y hacen que la CFTR esté mal plegada, impidiendo su ubicación correcta en la membrana celular apical, lo que facilita su degradación prematura por el proteasoma; además, las pocas moléculas que alcanzan esta ubicación, funcionan incorrectamente. La mutación supresora Phe508del explica la mayoría de las mutaciones en este grupo. De hecho, alrededor del 90% de las personas con fibrosis quística son heterocigotos y un 40-50% son homocigotos para el Phe508del.

Las mutaciones de clase III afectan la regulación del canal o compuerta de cloruro. La producción de la proteína CFTR y la migración hacia la membrana son normales, pero cuando la proteína llega a la superficie de la membrana no responde a la estimulación de AMPc. Esto impide la unión de ATP y/o la fosforilación. La proteína CFTR no se abre en respuesta a señales intracelulares en la superficie celular y permanece cerrado la mayor parte del tiempo. La mutación de sentido erróneo Gly551Asp (G551D) es la tercera mutación CFTR más común y causa una sustitución de glicina (Gly) por aspartato (Asp) en la posición 551 de la proteína. Un 4-5% de todos los pacientes con fibrosis quística tienen la mutación Gly551Asp en al menos un alelo, aunque esta mutación es más frecuente en las personas de origen celta. La mutación Gly551Asp (G551D) se considera grave, no así la Ala455Glu (A455E), también de clase III.

La clase IV agrupa a las mutaciones que determinan un flujo reducido de iones cloruro a través del canal. Se debe a que éste adopta una conformación anómala, impidiendo una permeación adecuada de los iones cloruro y reduciendo la probabilidad de apertura del canal; por lo general se trata de mutaciones leves Arg117His (R117H) es la mutación más común de clase IV, con una frecuencia de 2-4%.

Las mutaciones de clase V afectan la estabilidad del ARNm que permite transcribir la proteína CFTR. La maquinaria de empalme se altera, lo que resulta en la generación de cadenas de ARNm tanto aberrantes como normales, lo que conduce a un número reducido de proteínas CFTR funcionales en la membrana plasmática. El ejemplo característico es la mutación 3849+10kbC<T, presente en menos de 1% de los pacientes con fibrosis quística. El nivel de CFTR funcionamiento puede variar entre diferentes pacientes e incluso entre los diferentes órganos del mismo paciente y a menudo resulta en un fenotipo clínico más leve.

Finalmente, las mutaciones de clase afectan la estabilidad de la CFTR. El truncamiento (X) del extremo C (carboxi-terminal) de CFTR produce una proteína funcional pero que es inestable en la superficie de la membrana apical; su ejemplo mejor conocido es la Gln1412X (Q1412X).

Como se ha indicado, la mutación más frecuente es de clase II se debe a la pérdida (deleción) del aminoácido fenilalanina (Phe, F) en el codón 508 (Phe508del, F508del) de la proteína CFTR. Esta mutación afecta globalmente en España a los cromosomas del 52% de los pacientes con fibrosis quística; sin embargo, se ha observado una frecuencia muy diversa a lo largo de la geografía española: País Vasco 87%, Asturias 78%, Castilla y León 65%, Aragón 58%, Cataluña 50%, Galicia 45%, Andalucía 43% y Murcia 34% (Alonso, 2007). Por su parte, la mutación G551D es la más frecuente de las mutaciones de clase III e implica la sustitución de glicina (G, Gly) por ácido aspártico (D, Asp) en la posición 551 de la proteína CFTR, lo que se traduce en una reducción en la actividad del canal, debida a un acortamiento del tiempo durante el cual el canal permanece abierto. De las más de 2.000 mutaciones identificadas para el gen CFTR, en España se han identificado alrededor de 100, de las cuales poco más de diez presentan una frecuencia superior al 1% y acumulan las tres cuartas partes de los casos. Además de la F508del (51,7% de los casos registrados en España), las más comunes son Gly542X (G542X; 7,7%), Asn1303Gln (N1303Q; 2,9%), 1811+16kbA>G (1,8%) y Arg344Trp (R344W; 1,8%).

En general, el fenotipo de insuficiencia pancreática está asociado a la presencia de dos mutaciones graves, mientras que la correlación con la enfermedad pulmonar es mucho más compleja, posiblemente por la mayor incidencia de otros factores, tanto ambientales como genéticos. En general, las mutaciones leves (R117H, L206W,) determinan la aparición tardía de los síntomas, cuando el niño tiene ya varios años o incluso en la adolescencia o en la fase adulta de la vida.

A pesar del desarrollo incipiente de fármacos susceptibles de actuar sobre algunos de los efectos celulares de la enfermedad y en particular sobre la alteración del regulador de conductancia transmembrana (CFTR), aún estamos lejos de disponer de un tratamiento auténticamente eficaz para afrontar las causas genéticas y moleculares de la fibrosis quística, controlar sus manifestaciones clínicas más relevantes y prevenir la progresión del deterioro orgánico provocado por la enfermedad.

El tratamiento actual es fundamentalmente sintomático y de mantenimiento de las funciones fisiológicas, particularmente a nivel respiratorio, metabólico y digestivo, así como la prevención y tratamiento de los cuadros infecciosos (en particular, los pulmonares). A pesar de sus limitaciones y complicaciones, estos tratamientos han mejorado notablemente la esperanza de vida de estos pacientes, pasando de menos de cinco años hace medio siglo a los 40 que se estiman actualmente; esto implica, de hecho, que un número creciente de pacientes llegará alcanzar edades avanzadas – equiparables al promedio del resto de personas – en un futuro esperanzadoramente cercano, particularmente con la investigación en curso de tratamientos etiológicos eficientes (incluyendo las nuevas terapias avanzadas: terapia génica, terapia celular e ingeniería tisular), pruebas sistemáticas pre y neonatales, y la consolidación definitiva de un amplio número de centros de referencia (Cuéllar, 2014).

ACCIÓN Y MECANISMO

El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, incrementa la actividad del canal de cloruro (CFTR) debido a un aumento del tiempo durante el cual el canal permanece abierto. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística de 6 años de edad y mayores con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: Gly551Asp (G551D), Gly1244Glu (G1244E), Gly1349Asp (G1349D), Gly178Arg (G178R), Gly551Ser (G551S), Ser1251Asn (S1251N), Ser1255Pro (S1255P), Ser549Asn (S549N) o Ser549Arg (S549R).

La proteína CFTR es un canal de cloruro (Cl–) regulado por AMPc, que requiere para su funcionamiento ATP y la fosforilación del dominio regulador. Se localiza en la membrana de las células epiteliales, donde actúa regulando el flujo de electrolitos y de agua. Cuando este canal se encuentra alterado o no existe, como consecuencia de alguna mutación del gen CFTR, se modifica la cantidad y la composición relativa de los fluidos, afectando a los órganos con tejido epitelial. En definitiva, la disfunción del CFTR provoca una excesiva absorción de fluidos y la correspondiente deshidratación de la superficie epitelial, que es responsable de la formación de un moco hiperviscoso (mucoviscidosis) con un aumento de la concentración mucina polimérica, característica de la fibrosis quística.

Por ahora no se conoce con detalle cuál es el mecanismo íntimo de acción por el que el ivacaftor incrementa dicho tiempo de apertura de la proteína CFTR. Ésta está formada por dos dominios transmembrana (membrane-spanning domains, MSD), cada uno de los cuales está unido a un dominio citoplasmático de unión a nucleótidos (nucleotid binding domain, NBD), estando unidos estos dos módulos de MSD-NBD por un único dominio citoplasmático regulador (regulatory, R), con múltiples puntos de fosforilación para las cinasas A y C, lo que facilita que el canal sea regulado fisiológicamente por hormonas que actúan mediante dichas cinasas. En este sentido, se ha sugerido que el fármaco podría unirse al dominio citoplasmático de unión a nucleótidos (nucleotid binding domain, NBD).

En pruebas in vitro, el ivacaftor incrementó el transporte de cloruro a través de la membrana en líneas celulares con mutaciones de la CFTR (Gly551Asp, Gly1244Glu, Gly1349Asp, Gly178Arg, Gly551Ser, Ser1251Asn, Ser1255Pro, Ser549Asn o Ser549Arg; multiplicándolo por una factor que va desde 16 (Gly551Ser) a más de 1.000 (Ser549Arg).

El fármaco parece ser capaz de producir en los pacientes tratados mejoras sostenidas aunque modestas en la función respiratoria, aumento de peso corporal e incremento del porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones pulmonares, todo ello con una reducción sustancial de la concentración de cloruro en sudor. Sin embargo, por el momento, no se ha observado una correlación entre los resultados in vitro y la respuesta del cloro en el sudor o del volumen espiratorio máximo en un segundo o VEMS (AEMPS, 2015).

Por otro lado, el mecanismo de acción y la respuesta de cloruro en sudor parecen ser independientes de la edad y debe tenerse en cuenta que puede haber enfermedad pulmonar sin que exista afectación del VEMS.

ASPECTOS MOLECULARES

Con la mejora del conocimiento de la estructura proteica de la CFTR se ha producido el desarrollo de nuevas moléculas potencialmente útiles para mejorar el transporte de los iones cloruro en las células bronquiales de los pacientes con fibrosis quística. En general, se trata de pequeñas moléculas que pueden encuadrarse en tres grandes grupos en relación con su efecto sobre la CFTR: correctores, potenciadores y supresores. Los correctores permiten que la migración de las CFTR – tras su síntesis – hacia la membrana celular del epitelio respiratorio sea adecuada; los potenciadores permiten la activación del canal CFTR, incrementando su tiempo de apertura, mientras que los supresores impiden la finalización prematura de la síntesis de CFTR provocada por las mutaciones sin sentido que contienen codones de truncamiento.

El ivacaftor fue seleccionado dentro de una serie formada por más de 228.000 pequeñas moléculas, sintetizadas con el fin de ser testadas mediante ensayos in vitro para identificar potenciadores de CFTR. Tras la selección del ivacaftor como potencial candidato, fue estudiado en líneas celulares epiteliales bronquiales humanas, tanto primarias como recombinantes (Van Goor, 2009).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del ivacaftor han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo.

En los dos estudios realizados sobre pacientes con fibrosis quística con al menos una mutación Gly551Asp (G551D) en uno de los alelos y con un valor basal del porcentaje predicho del Volumen Espiratorio Forzado durante el primer segundo (VESM, VEF1) no inferior al 40%; el peso mínimo aceptable para los pacientes pediátricos fue de 15 kg. Ambos estudios tuvieron una duración de 48 semanas, totalizando 213 pacientes aleatorizados. Las dosis de ivacaftor fueron de 150 mg/12 h por vía oral, junto con el tratamiento que estuviesen recibiendo los pacientes. Las características demográficas, antropométricas y clínicas están especificadas en la tabla 1, junto con los principales resultados obtenidos.

Todas las diferencias entre los datos correspondientes al ivacaftor y al placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con un asterisco (*).

La variable primaria de eficacia utilizada consistió en la variación del VESM a las 24 semanas; como variables secundarias se determinó este mismo parámetro a las 48 semanas (como indicador de la durabilidad de la respuesta), así como la variación absoluta de la puntuación del dominio respiratorio del Cuestionario revisado para fibrosis quística (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised, CFQ-R), una medida de los síntomas respiratorios relevantes para los pacientes con fibrosis quística, tales como tos, producción de esputo y dificultad para respirar. También se determinó la variación de la concentración de cloruro en el sudor, del peso corporal (y de la altura, en el caso de los pacientes pediátricos) y el efecto sobre el riesgo de experimentar exacerbaciones pulmonares (en los pacientes adultos).

Por lo que se refiere al estudio aleatorizado, doblemente ciego, cruzado y controlado con placebo, realizado sobre pacientes con fibrosis quística con al menos una mutación de clase III que no sea la Gly551Asp (G551D)5, tuvo una duración de 8 semanas (con cada tratamiento), totalizando 39 pacientes. Las dosis de ivacaftor fueron de 150 mg/12 h por vía oral, junto con el tratamiento que estuviesen recibiendo los pacientes. Las características demográficas, antropométricas y clínicas están especificadas en la tabla 1, junto con los principales resultados obtenidos. La variable primaria de eficacia fue idéntica a los anteriores estudios, aunque determinada a las 8 semanas.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ivacaftor presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia general de eventos adversos similar a la registrada con placebo. En los estudios clínicos controlados, los eventos adversos descritos con más frecuencia que con placebo fueron cefalea (16,7% vs. 14,4% con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (15,8 vs. 12,1%), congestión nasal (15,8 vs. 12,9%), erupciones cutáneas (10,4 vs. 5,3%), rinitis (5,9 vs. 3,0%) y vértigo (5,4 vs. 2,3%).

Aunque algunos estudios han reportado la aparición de incrementos notables de los niveles de enzimas hepáticos, particularmente de transaminasas (ALT y AST), es preciso tener en cuenta que tales elevaciones son comunes en los pacientes con fibrosis quística. De hecho, en los estudios controlados con placebo, la incidencia de estas elevaciones fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con placebo que con ivacaftor (7,6 vs. 3,6%). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con un historial médico de elevación de transaminasas, el aumento de ALT o AST se han reportado con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron ivacaftor en comparación con el placebo. Por este motivo, se recomiendan las pruebas de función hepática en todos los pacientes antes de iniciar ivacaftor, así como cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y posteriormente cada año. Para todos los pacientes con antecedentes de elevaciones de transaminasas, debería considerarse un seguimiento más frecuente de las pruebas de función hepática. En cualquier caso, los pacientes que presenten un aumento de las transaminasas deben ser estrechamente monitorizados hasta que las anomalías se resuelvan y la administración de ivacaftor debe interrumpirse en pacientes con niveles de ALT o AST que superen en más de 5 veces el límite superior de la normalidad.

ASPECTOS INNOVADORES

El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, incrementa la actividad del canal de cloruro (CFTR) debido a un aumento del tiempo durante el cual el canal permanece abierto. Ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística de 6 años de edad y mayores con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: Gly551Asp (G551D), Gly1244Glu (G1244E), Gly1349Asp (G1349D), Gly178Arg (G178R), Gly551Ser (G551S), Ser1251Asn (S1251N), Ser1255Pro (S1255P), Ser549Asn (S549N) o Ser549Arg (S549R). La proteína CFTR es un canal de cloruro (Cl–) regulado por AMPc, que se localiza en la membrana de las células epiteliales, donde actúa regulando el flujo de electrolitos y de agua. Su disfunción – de origen genético – modifica la cantidad y la composición relativa de los fluidos, afectando a los órganos con tejido epitelial, provocando una excesiva absorción de fluidos y la correspondiente deshidratación de la superficie epitelial, que es responsable de la formación de un moco hiperviscoso (mucoviscidosis) con un aumento de la concentración mucina polimérica, característica de la fibrosis quística y responsable de la mayor parte de los trastornos clínicos ligados a la enfermedad.

Los datos clínicos disponibles son limitados aunque apuntan claramente a una mejoría de la función respiratoria que, aunque modesta (incremento del volumen espiratorio forzado durante el primer segundo o VESM, en torno al 10-13%), es estadística significativa y clínicamente relevante; en cualquier caso, es superior al conseguido con los tratamientos utilizados actualmente (AEMPS, 2015). Un aspecto interesante es que la respuesta al tratamiento con ivacaftor se mantuvo constante durante al menos un año, tanto en adultos como en niños (≥6 años) con la mutación Gly551Asp (G551D). Otras variables utilizadas, como las variaciones de la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario revisado para fibrosis quística (CFQ-R), la de la concentración de cloruro en el sudor y la del peso corporal (y de la altura, en el caso de los pacientes pediátricos), así como la reducción del riesgo de experimentar exacerbaciones pulmonares (en los pacientes adultos), complementan un perfil terapéutico favorable.

Asimismo, el ivacaftor presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia general de eventos adversos similar a la registrada con placebo. En los estudios clínicos controlados, los eventos adversos descritos con más frecuencia que con placebo fueron cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, congestión nasal, erupciones cutáneas, rinitis y vértigo.

A pesar de estos perfiles terapéuticos y toxicológicos moderadamente satisfactorios, conviene recordar que el tratamiento no es curativo y, por tanto, sería preciso mantener de forma crónica el tratamiento a lo largo de la vida (o, al menos, durante periodos prolongados), lo cual plantea la duda sobre la durabilidad de la eficacia y de la seguridad a largo plazo (aunque los datos a un año sugieren estabilidad en la respuesta). Por otro lado, los datos clínicos más consistentes – siempre relativamente – corresponden a pacientes con fibrosis quística con la mutación Gly551Asp (G551D), mientras que los correspondientes a otras mutaciones de clase III son mucho más limitados. Por otro lado, existen numerosas lagunas de información sobre la eficacia y la seguridad en determinadas poblaciones de pacientes, particularmente en menores de 6 años, embarazadas, con insuficiencia hepática grave, bajo tratamiento con fármacos inhibidores del citocromo CYP3A4 (implicado en el metabolismo hepático del ivacaftor) o trasplantados.

Aunque la fisiopatología de la enfermedad es similar en adultos y población pediátrica, las manifestaciones clínicas dependen en gran medida de la edad. En general, el deterioro de la función respiratoria es menor en niños y en adolescentes que en adultos, mientras que el mecanismo de acción del fármaco y la respuesta relativa a la concentración de cloruro en sudor son independientes de la edad, ya que la glándula sudorípara no se desestructura con el tiempo y la enfermedad. Por otro lado, puede haber enfermedad pulmonar sin que exista afectación del VEMS; en este sentido, la enfermedad pulmonar es aparente en un 40-50% de niños y adolescentes mientras que menos del 20% de estos pacientes presentan un VEMS ≤90%.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, 2015), la decisión de iniciar tratamiento con ivacaftor deberá tomarse de manera individual, considerando la situación clínica de cada paciente, así como el tratamiento que esté recibiendo, y que generalmente incluye fisioterapia respiratoria, dornasa alfa, suero salino hipertónico, antibióticos inhalados, etcétera. Asimismo, en aquellos pacientes que inicien tratamiento con ivacaftor, la necesidad de mantener el mismo deberá ser reevaluada periódicamente en base a su efectividad.

Sin duda, el ivacaftor representa un avance esperanzador en la lucha contra la fibrosis quística, al ser el primer medicamento que actúa sobre uno de los componentes biomoleculares ligados etiológicamente a la enfermedad. Sin embargo, su utilidad está limitada a la fibrosis quística en pacientes con mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR, que representan menos del 5% de todos los casos. Por el contrario, el ivacaftor ha demostrado ser ineficaz en los cuadros ligados a mutaciones de clase II, en particular la Phe508del (F508del) responsables de al menos un 50% de los casos de fibrosis quística. Esto implica que el ivacaftor es lo que se conoce como un medicamento ultra-huérfano, en tanto que las variantes genéticas de la fibrosis quística incluidas en las indicaciones autorizadas suponen una enfermedad ultra-rara, considerando como tal a aquella que afecta a menos de 40.000 pacientes en toda la Unión Europea.

Con todo, se trata, sin duda, de una innovación interesante.

BIBLIOGRAFÍA

 

 

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS (EMA/AEMPS)
DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS
QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

1 O= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

2 Ya está autorizado en España, desde 2009, un medicamento con liraglutida (Victoza®), aunque indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular
y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

F. Valoración Global

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas. Asimismo, debe considerarse que ésta es una evolución que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible aparición de aspectos desfavorables (efectos adversos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.). Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

– SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas (♣)

– INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar (♣♣)

– INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar (♣♣♣).

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

– Evidencia clínica: mediante estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.

– Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR GRUPOS TERAPÉUTICOS
GRUPO TERAPéUTICO	Principio activo	Medicamento®	Laboratorio	PAM
A. Tracto alimentario y metabolismo	Albiglutida	Eperzan	Glaxo SmithKline	384
	Canagliflozina	Invokana	Janssen Cilag	384
	Empagliflozina	Jardiance	Boehringer Ingelheim	384
C. Aparato cardiovascular	Macitentán	Opsumit	Actelion	385
	Riociguat	Adempas	Bayer	384
J. Antiinfecciosos, uso sistémico	Daclatasvir	Daklinza	Bristol-Myers Squibb	380
	Dasabuvir	Exviera	Abbvie	383
	Dolutegravir	Tivicay	Glaxo SmithKline	377
	Ledipasvir/Sofosbuvir	Harvoni	Gilead	383
	Ombitasvir/Paritaprevir/ Ritonavir	Viekirax	Abbvie	383
	Sofosbuvir	Sovaldi	Gilead	377
	Vacuna meningococo B	Bexsero	Novartis	377
	Vacuna herpes zóster	Zostavax	Sanofi Pasterur MSD	378
L. Antineoplásicos y terapia inmunomoduladora	Alemtuzumab	Lemtrada	Genzyme	381
	Decitabina	Dacogen	Janssen Cilag	377
	Enzalutamida	Xtandi	Astellas	379
	Lipegfilgrastim	Lonquex	Teva	378
	Pixantrona	Pixuvri	Servier	383
	Regorafenib	Stivarga	Bayer	382
	Ruxolitinib	Jakavi	Novartis	380
	Teriflunomida	Aubagio	Sanofi Aventis	380
	Vandetanib	Caprelsa	AstraZeneca	380
	Vedolizumab	Entyvio	Takeda	386
N. Sistema nervioso	Dexmedetomidina	Dexdor	Orion	377
	Fumarato de dimetilo	Tecfidera	Biogen Idec	380
	Nalmefeno	Selincro	Lundbeck	378
	Sufentanilo	Sufentanilo GES	GES	382
	Tianeptina	Zinosal	Juste	383
R. Aparato respiratorio	Ivacaftor	Kalydeco	Vertex	386
	Olodaterol	Striverdi Respimat	Boehringer Ingelheim	381
	Vilanterol/Fluticasona	Relvar Ellipta	Glaxo SmithKline	377
V. Varios	Radio [223Ra], cloruro	Xofigo	Bayer	382

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR LABORATORIOS
Laboratorio	Principio activo	Medicamento	PAM
Abbvie	Dasabuvir	Exviera	383
	Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir	Viekirax	383
Actelion	Macitentán	Opsumit	385
Astellas	Enzalutamida	Xtandi	379
AstraZeneca	Vandetanib	Caprelsa	380
Bayer	Radio [223Ra], cloruro	Xofigo	382
	Regorafenib	Stivarga	382
	Riociguat	Adempas	384
Biogen Idec	Fumarato de dimetilo	Tecfidera	380
Boehringer Ingelheim	Empagliflozina	Jardiance	384
	Olodaterol	Striverdi Respimat	381
Bristol-Myers Squibb	Daclatasvir	Daklinza	380
Genzyme	Alemtuzumab	Lemtrada	381
GES	Sufentanilo	Sufentanilo GES	382
Gilead	Ledipasvir/Sofosbuvir	Harvoni	383
	Sofosbuvir	Sovaldi	377
Glaxo SmtihKline	Albiglutida	Eperzan	384
	Dolutegravir	Tivicay	377
	Vilanterol/Fluticasona	Relvar Ellipta	377
Janssen Cilag	Canagliflozina	Invokana	384
	Decitabina	Dacogen	377
Juste	Tianeptina	Zinosal	383
Lundbeck	Nalmefeno	Selincro	378
Novartis	Ruxolitinib	Jakavi	380
	Vacuna meningococo B	Bexsero	377
Orion	Dexmedetomidina	Dexdor	377
Sanofi Aventis	Teriflunomida	Aubagio	380
Sanofi Pasteur MSD	Vacuna herpes zóster	Zostavax	378
Servier	Pixantrona	Pixuvri	383
Takeda	Vedolizumab	Entyvio	386
Teva	Lipegfilgrastim	Lonquex	378