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Revista PAM: 382

Número 382, Abril 2015

Nuevos medicamentos en el mundo, durante el año 2015

Fármacos

Laboratorio

Comentarios

Abituzumab

Merck/Serono

Abituzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor de las integrinas expresadas en las células de tumores vesicales.

Apatorsen HSPB1

Oncogenex

Apatorsen es un inhibidor de la producción de Hsp27 que se está ensayando para el tratamiento del cáncer de próstata, páncreas, vejiga, pulmón y adenocarcinoma.

ARN-509

Johnson & Johnson

ARN-509 es un nuevo antagonista del receptor de andrógenos indicado para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.

Durvalumab

AstraZeneca

Durvalumab es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1 con actividad sobre varios tipos de tumores.

Dupilumab

Regeneron/Sanofi

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que está en desarrollo clínico para el tratamiento del asma, la dermatitis atópica y la poliposis nasal. Dupilumab bloquea la IL-4 y la IL-13, dos citoquinas necesarias para la respuesta inmunitaria de Th2.

Lucitanib

(E-3810)

Advenchen Pharmaceuticals

Lucitanib es un inhibidor dual de los receptores endoteliales vasculares del factor de crecimiento y de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos con capacidad para inhibir la angiogénesis y proliferación celular de tumores.

Rociletinib

(CO-1686)

Clovis Oncology

Rociletinib es un inhibidor irreversible del receptor de las formas mutantes del factor de crecimiento epidermal causantes del cáncer.

Rucaparib

Clovis Oncology

Rucaparib es una pequeña molécula inhibidora de la ADP-ribosa polimerasa 1 y 2. se está estudiando para el tratamiento del cáncer de páncreas y ovario.

Selinexor

KPT-330)

Karyopharm

Selinexor es un inhibidor de XPO, proteína de exportación nuclear cuya inhibición conduce a la acumulación nuclear de proteínas supresoras de tumor (PST). XPO1 se sobreexpresa en muchos tumores, incluido el cáncer de la próstata (PrCa).

Sonidegib

(LDE225)

Novartis

Sonidegib es un inhibidor específico del receptor SMO con actividad oncolítica.

Sufentanilo SUFENTANILO G.E.S.® (G.E.S.)

Resumen

El sufentanilo es un analgésico opioide muy potente perteneciente al grupo de las anilidopiperidinas, junto con fentanilo, alfantenilo y remifentanilo, con lo que guarda una estrecha relación química y farmacológica. Ha sido autorizado como coadyuvante analgésico para el mantenimiento de una anestesia general equilibrada de media o larga duración en asociación con un hipnótico y/o un agente anestésico volátil y un agente miorrelajante. Asimismo, como anestésico principal para la inducción y mantenimiento de una anestesia analgésica, con 100% de oxígeno, en el curso de intervenciones de cirugía mayor, tal como la cirugía cardiovascular; en la administración epidural, en dosis única o repetida o en perfusión, sólo o en asociación con un anestésico local para anestesia quirúrgica, obstétrica o post-operatoria; en sedación prolongada, en unidades de cuidados intensivos o en reanimación de pacientes ventilados.

El sufentanilo no es un nuevo fármaco; de hecho, viene utilizándose en muchos países desde hace varias décadas. Su reciente incorporación al arsenal farmacéutico español obedece a cuestiones administrativas más que a aspectos clínicos. En cualquier caso, las diferencias del sufentanilo con el resto de fármacos de este grupo farmacológico se relacionan fundamentalmente con la rapidez y la duración de sus efectos analgésicos-anestésicos. El sufentanilo es un fármaco muy lipófilo, lo que facilita su rápida distribución por los compartimentos neurológicos y, consecuentemente, un efecto analgésico y anestésico muy rápido; al mismo tiempo, el fármaco es eliminado más lentamente que el resto de sus congéneres, lo que determina un efecto más persistente. En definitiva, una opción a considerar por el anestesista, más en función de su propia experiencia y práctica personal, que por ninguna posible ventaja clínica contrastada.

ANESTESIA/ANALGESIA/SEDACIÓN

Los impulsos nociceptivos, responsables del dolor, son transmitidos a través de diversos tipos de conduccio­nes nerviosas, que acceden al tálamo por vías medulares di­ferentes. El complejo ventrobasal del tálamo, formado por los núcleos laterales y posteriores, recibe conexio­nes neuronales procedentes del sistema de conduc­ción rápida; en estos núcleos están representados topográficamente la cara, la cabeza y el cuerpo, lo que implica un elevado grado de especialización y se­lectividad en la ulterior interpretación de los impulsos dolorosos a nivel de la corteza cerebral.

Las neuronas que siguen el sistema ascendente múl­tiple de la médula transmiten los impulsos lentos (dolor lento), pasan por la formación reticular y terminan en los núcleos medial e intralaminal del tálamo. A diferencia de los otros núcleos talámicos antes indicados, estos últimos no muestran ninguna organización topográfica; esto quiere decir que no existe, o bien no se conoce, re­ciprocidad entre áreas determinadas de estos núcleos y una localización orgánica específica. De los núcleos me­dial e intralaminal irradian fibras aferentes en dirección a la corteza, al sistema límbico (relacionado con las emo­ciones y la memoria) y a los ganglios basales (implicados en el control de los movimientos voluntarios). Por todo esto, el tálamo aparece como el gran “discriminador” de los estímulos dolorosos que ascienden por la médula.

Además de los estímulos nociceptivos aferentes (periféricos), existen vías descendentes de los centros superiores que participan en la transmisión ascenden­te. Uno de los elementos esenciales de este sistema de “control de apertura” o de “barrera” es el sistema inhibitorio descendente. Gracias a él, el propio cere­bro es capaz de modular, parcialmente al menos, la percepción de estímulos dolorosos. En particular, el estrés y el propio dolor parecen activar estas vías inhi­bitorias descendentes. Este sistema parte de la activi­dad de neuronas encefalinérgicas, de la sustancia gris presente en torno al acueducto o área gris periacue­ductal, que excitan a las neuronas serotoninérgicas de un núcleo próximo, el núcleo magno del rafe dorsal, que, a su vez, excitan a otras neuronas – también se­rotoninérgicas –, las cuales conectan directamente con la sustancia gelatinosa del asta dorsal de la médula espinal, lugar donde actúan sobre neuronas encefali­nérgicas, responsables últimas de la acción inhibidora sobre la aferencia de estímulos nociceptivos. Por otro lado, existen fibras inhibitorias descendentes adrenér­gicas con origen en el locus coeruleus, que descien­den por idéntica vía (Cuéllar, 2012).

Sufentanilo_1.tif

La modulación inhibitoria fisiológica de la infor­mación nociceptiva tiene especial interés desde el punto de vista farmacológico, puesto que su activa­ción produce analgesia efectiva. En realidad, los sis­temas modulares inhibitorios se encuentran a nivel periférico, segmentario espinal y supraespinal. Estos sistemas se activan en presencia del estímulo nocivo o lesión periférica e implican a diversos neurotransmi­sores. Los mejor caracterizados son el sistema opiáceo, el noradrenérgico, el serotoninérgico, el gabaérgico y el colinérgico. Todos ellos son independientes, aunque actúan simultánea y sinérgicamente, lo que, desde una perspectiva farmacológica, parece justificar de al­gún modo la utilización de combinaciones de varios medicamentos en cuadros de dolor muy intenso.

Como se ha indicado, las neuronas encefalinérgicas forman parte del sistema de control de apertura o barrera, que modula la transmisión del dolor. Las encefalinas o endorfinas son péptidos de tama­ño variable (desde 5 hasta 31 aminoácidos) que actúan como transmisores inhibito­rios, uniéndose a receptores específicos situados en las membranas de dichas neuronas. La estimulación de tales receptores parece capaz de anular la liberación de neurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión del impulso doloroso. Estos receptores fueron identificados como diana de los analgésicos opiáceos (morfina, etc.), de ahí que a las encefalinas también se las denomine como opioi­des internos o endorfinas.

Se han descrito cuatro re­ceptores opioides: el μ (mu), el δ (delta), el κ (kappa) y el “huérfano” u ORL1 (opioid receptor-like, subtipo 1), aunque se han descrito varios subtipos para los tres primeros. El receptor opioide μ (ROM) está presente princi­palmente en neuronas de la médula espinal, el área gris periacueductal, el tálamo y la corteza cerebral; su activa­ción produce analgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia, sedación, reducción de la motilidad gastrointestinal, miosis y dependencia física. Por su parte, el receptor opioide δ (ROD) se localiza fundamen­talmente en el bulbo olfatorio, la corteza cerebral, el núcleo accumbens, la amígdala y el núcleo pontino; su activación provoca analgesia supraespinal y (sobre todo) espinal, inhibición de la motilidad gastrointestinal y de­presión respiratoria (aunque este efecto es controvertido). Por otro lado, el receptor opioide κ (ROK) es más co­mún en el sistema límbico, el hipotálamo, el área gris periacueductal y la médula espi­nal; su activación se relaciona con analge­sia espinal, sedación, disnea, dependencia, disforia e inhibición de la liberación de la hormona antidiurética (vasopresina, ADH). Finalmente, el receptor opioide ORL1 o receptor de nociceptina o de orfanina FQ, tiene escasa trascendencia desde el punto de vista de los fármacos opioides convencionales, aunque su activación mediante fármacos experimen­tales se ha relacionado con la modulación central del dolor y con efectos sobre la lo­comoción, el estrés, la ansiedad, hábitos alimentarios, aprendizaje, memoria, sistema neurológico de recom­pensa/adicción, así como actividad urogenital.

Entre las acciones ejercidas por los opioides desta­ca la analgesia, que se debe a la alteración de la per­cepción del dolor (bloqueando el impulso doloroso mediado por la sustancia P) a nivel de la médula es­pinal (sustancia gelatinosa) y de los centros superiores del sistema nervioso central (SNC), como el núcleo tri­gémino espinal, las zonas grises periacueductal y peri­ventricular, el núcleo medular del rafe y el hipotálamo. Además, los opioides alteran la respuesta emocional del paciente frente al dolor. Por su parte, la anestesia normalmente es producida con dosis superiores a las requeridas para producir analgesia y, en general, precisa del aporte adicional de otras sustancias para mantenerla (benzodiazepinas, habitualmente).

La depresión respiratoria característica de los opioides es debida a un efecto directo sobre los cen­tros respiratorios cerebrales, mediante una reducción de la sensibilidad y de la respuesta frente al incremen­to de la presión parcial de CO2 (pCO2) en la sangre, de­primiendo los centros nerviosos que regulan el ritmo respiratorio. La falta de respuesta ante el incremento de la pCO2 en la sangre hace que ésta siga aumentan­do hasta provocar un efecto vasodilatador cerebral, con el consiguiente aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo. El efecto antitusivo es también independiente del analgésico, y se produce con dosis iguales, o incluso inferiores, a este último; se debe a una acción depre­sora directa sobre el centro medular de la tos.

La producción de náuseas está relacionada con una estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora de la médula, aunque también puede ser una consecuencia indirecta de la hipotensión ortostática producida por los opioides. Sin embargo, como actúan deprimiendo el centro del vómito, raramente los opioides producen vómitos, muy especialmente después de varias dosis. La miosis – contracción de la pupila del ojo – tiene un origen claramente colinérgico, ya que es antago­nizable por atropina. Este mismo efecto parece ser responsable de la reducción de la presión intraocular. Por el contrario, algunos opioides derivados de la pe­tidina pueden producir midriasis (dilatación pupilar), al desarrollar efectos anticolinérgicos.

Los opioides actúan sobre la musculatura lisa de numerosos órganos, como el estómago, el intestino, las vías urinarias o las biliares. Su efecto da lugar a una reducción de la actividad, pero a través de un au­mento del tono muscular del músculo liso que llega hasta el espasmo, con el consiguiente bloqueo. Estos espasmos musculares lisos provocan el típico estreñi­miento de los opioides, así como espasmos en las vías urinarias y biliares.

Los efectos farmacológicos de los fármacos opioides son consecuencia de su acción sobre los receptores opioides y depen­den, básicamente, de 3 factores:

  • Afinidad por los receptores (fuerza de la unión fármaco-recep­tor).
  • Actividad intrínseca sobre los receptores (efecto estimulante o agonista).
  • Perfil de receptores (combi­nación específica de receptores sobre los que actúan).

Una elevada afinidad y nula acti­vidad supone, de hecho, un efecto antagonista frente a los ligandos en­dógenos (opioides) y los fármacos opioides con menor afinidad pero mayor actividad. Existe una situación inter­media, que es la de los agonistas parciales, que presentan elevadas afinidades y actividades intrínsecas moderadas.

ACCIÓN Y MECANISMO

El sufentanilo es un analgésico opioide muy potente (7 a 10 veces más potente que el fentanilo en el hombre y unas 500 veces el de la morfina). Como coadyuvante analgésico para el mantenimiento de una anestesia general equilibrada de media o larga duración en asociación con un hipnótico y/o un agente anestésico volátil y un agente miorrelajante. Asimismo, como anestésico principal para la inducción y mantenimiento de una anestesia analgésica, con 100% de oxígeno, en el curso de intervenciones de cirugía mayor, tal como la cirugía cardiovascular; en la administración epidural, en dosis única o repetida o en perfusión, sólo o en asociación con un anestésico local para anestesia quirúrgica, obstétrica o post-operatoria; en sedación prolongada, en unidades de cuidados intensivos o en reanimación de pacientes ventilados.

Por vía intravenosa, el comienzo de acción es breve, la acumulación limitada y la rápida eliminación de los puntos tisulares de acumulación permite un despertar rápido. Como otros fármacos opioides, el sufentanilo puede, según la dosis y la velocidad de administración provocar rigidez muscular, euforia, miosis o bradicardia. Todos los efectos del sufentanilo son inmediata y completamente revertidos por la utilización de antagonistas opioides, como la naloxona.

La intensidad de la analgesia, sedación y anestesia depende de la dosis; hasta 8 microgramos/kg, el sufentanilo produce una analgesia profunda; a dosis superiores a 8 microgramos/kg, el sufentanilo produce anestesia-analgésica. Asimismo, la administración epidural de 50 microgramos de sufentanilo produce una hipoalgesia segmentaria de unas 3 horas, que se inicia a los 15 minutos tras su administración.

ASPECTOS MOLECULARES

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El sufentanilo es un agente opioide del grupo de las anilidopiperidinas, del que forman parte también el fentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo. También guarda relación con la petidina, una fenilpiperidina, aunque la incorporación de un grupo amino al anillo bencénico en las anilidopiperidinas potencia el efecto sobre los receptores mu opioides, aun a costa de limitar la duración del efecto. Adicionalmente, esta particularidad estructural determina que el sufentanilo y el resto de los fármacos del grupo carezcan prácticamente de efectos sobre otros tipos de receptores opioides. El sufentanilo presenta una elevada liposolubilidad, lo que se relaciona con un rápido comienzo de acción y con una duración elevada de la ésta.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

El sufentanilo viene utilizándose en clínica desde hace varias décadas y su uso ha sido contrastado frente a otros opioides de su misma familia química. Es ampliamente utilizado durante los procedimientos de anestesia general, particularmente en pacientes graves y cuando se espera que la anestesia requerida sea prolongada (Maciejewski, 2012). La dosificación estándar en el bolo IV de inducción anestésica es de 1 µg/kg, siendo la dosis habitual de mantenimiento de 1 µg/kg/h, generalmente combinado con midazolam y el anestésico en inhalación correspondiente (isoflurano, habitualmente). La dosis de inducción es administrada habitualmente antes de la intubación del paciente. Hay literatura científica (Liao, 2009) que confirma la utilidad del sufentanilo para la estabilización circulatoria de los pacientes, incluyendo a niños (0,2 µg/kg, dos minutos antes de la intubación).

El tiempo transcurrido hasta la extubación traqueal (desde el cierre quirúrgico) ha sido estudiado en comparación con fentanilo, en un estudio retrospectivo de una cohorte de 167 pacientes sometidos a anestesia con propofol para cirugía espinal (Subramanian, 2014). Los resultados del mismo no mostraron diferencias significativas (40,2 min con fentanilo vs. 45,0 m con sufentanilo; p= 0,36).

En dosis normales, el sufentanilo es capaz de inducir una ligera vasodilatación arterial; sin embargo, algunos autores (Ebert, 2005) no consideran que haya un impacto directo negativo relevante sobre la dinámica de la contracción miocárdica; de hecho, se aprecia una reducción del consumo de oxígeno y un leve enlentecimiento del ritmo basal. Esto es importante, porque el mantenimiento de la presión arterial y del ritmo cardiaco es especialmente importante para los pacientes; en este sentido, resulta particularmente relevante para los pacientes con traumatismos graves que requieren una intubación traqueal. Todos los opioides, y el sufentanilo no es una excepción, son susceptibles de atenuar o incluso detener por completo el incremento en ambos parámetros hemodinámicos, si se administran con la pauta adecuada. Un estudio clínico aleatorizado realizado sobre 40 pacientes normotensos anestesiados con propofol comparó los efectos hemodinámicos del sufentanilo y del remifentanilo, observando que el sufentanilo produjo más frecuentemente hipotensión preintubación que el remifentanilo, si bien esta hipotensión desapareció más rápidamente que la asociada a remifentanilo tras la intubación. Aunque ambos agentes pueden prevenir el aumento de la presión arterial y del ritmo cardiaco, los efectos adversos (hipotensión y bradicardia) no deben ser infravalorados (Yeganeh, 2013).

En la anestesia epidural, los opioides incrementan la potencia de los anestésicos locales de tipo amida. En un reciente meta-análisis (Lv, 2014) se ha comparado sistemáticamente la eficacia y la seguridad de la combinación de sufentanilo con bupivacaína, ropivacaína o levobupivacaína durante el parto. Los resultados de este estudio mostraron que la duración de la analgesia fue significativamente más prolongada con ropivacaína que con levobupivacaína (diferencia de 16,12 min; IC95% 2,56 a 29,68; p< 0,03) y con bupivacaína (18,02 min; IC95% 9,09 a 26,96; p< 0,0001). Por otro lado, se alcanzó la analgesia efectiva más rápidamente con bupivacaína que con ropivacaína (diferencia de 2,61 min; IC95% 1,87 a 3,36; p< 0,00001) y con levobupivacaína (4,53 min; IC95% 3,66 a 5,40; p< 0,00001). La incidencia de bloqueo motriz fue más elevada con bupivacaína, aunque la diferencia con los otros dos anestésicos locales no llegó a ser estadísticamente significativa.

Desde el punto de vista toxicológico, el sufentanilo presenta el perfil propio del grupo. Son típicos la depresión respiratoria, con riesgo de apnea, siendo menos frecuente la posibilidad de un laringoespasmo. En casos muy raros se han descrito episodios de depresión respiratoria en el periodo postoperatorio. Son también relativamente comunes la rigidez muscular (en particular, a nivel torácico), la bradicardia y la hipotensión, que pueden ser paliadas en parte ajustando la velocidad de infusión y tienen un carácter transitorio. Son comunes la náusea y los vómitos, y ocasionalmente la sensación de vértigo. La mayor persistencia del sufentanilo con relación a los otros agentes del grupo determina algunas características específicas. En concreto, presenta una menor tendencia a inducir náusea y vómitos que el fentanilo, así como un menor efecto euforizante.

ASPECTOS INNOVADORES

El sufentanilo es un analgésico opioide muy potente perteneciente al grupo de las anilidopiperidinas, junto con fentanilo, alfantenilo y remifentanilo, con lo que guarda una estrecha relación química y farmacológica. Ha sido autorizado como coadyuvante analgésico para el mantenimiento de una anestesia general equilibrada de media o larga duración en asociación con un hipnótico y/o un agente anestésico volátil y un agente miorrelajante. Asimismo, como anestésico principal para la inducción y mantenimiento de una anestesia analgésica, con 100% de oxígeno, en el curso de intervenciones de cirugía mayor, tal como la cirugía cardiovascular; en la administración epidural, en dosis única o repetida o en perfusión, sólo o en asociación con un anestésico local para anestesia quirúrgica, obstétrica o post-operatoria; en sedación prolongada, en unidades de cuidados intensivos o en reanimación de pacientes ventilados.

El sufentanilo no es un nuevo fármaco; de hecho, viene utilizándose en muchos países desde hace varias décadas. Su reciente incorporación al arsenal farmacéutico español obedece a cuestiones administrativas más que a aspecto clínicos. En cualquier caso, las diferencias del sufentanilo con el resto de fármacos de este grupo farmacológico se relacionan fundamentalmente con la rapidez y la duración de sus efectos analgésicos-anestésicos. El sufentanilo es un fármaco muy lipófilo, lo que facilita su rápida distribución por los compartimentos neurológicos y, consecuentemente, un efecto analgésico y anestésico muy rápido; al mismo tiempo, el fármaco es eliminado más lentamente que el resto de sus congéneres, lo que determina un efecto más persistente.

Ambos aspectos tienen una doble lectura. Para unos (Servin, 2008) el remifentanilo es preferible precisamente por la rapidez con que aparecen sus efectos y, también, por la brevedad de su acción, lo que le hace especialmente manejable por los anestesistas, que pueden manipular la duración y la intensidad con más facilidad. Para otros (Maciejewski, 2012), contrariamente a lo que ocurre con el remifentanilo, el uso intraoperatorio de sufentanilo no requiere ser suplementado con otros opioides (como morfina) para mantener una adecuada analgesia postoperatoria. Sea como fuere, no parece que existan pruebas clínicas contrastadas que establezcan la superioridad de un opioide sobre otro en cuadros tales pacientes con graves traumatismos craneales.

En definitiva, una opción a considerar por el anestesista, más en función de su propia experiencia y práctica personal, que por ninguna posible ventaja clínica contrastada.

VALORACIÓN

SEFENTANILO

► SUFENTANILO G. E. S.® (G. E. S.)

Grupo Terapéutico (ATC): N01AH. SISTEMA NERVIOSO. Anestésicos generales: opioides.

Indicaciones autorizadas:Como coadyuvante analgésico para el mantenimiento de una anestesia general equilibrada de media o larga duración en asociación con un hipnótico y/o un agente anestésico volátil y un agente miorrelajante. Asimismo, como anestésico principal para la inducción y mantenimiento de una anestesia analgésica, con 100% de oxígeno, en el curso de intervenciones de cirugía mayor, tal como la cirugía cardiovascular; en la administración epidural, en dosis única o repetida o en perfusión, sólo o en asociación con un anestésico local para anestesia quirúrgica, obstétrica o post-operatoria; en sedación prolongada, en unidades de cuidados intensivos o en reanimación de pacientes ventilados.

VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.

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FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA*
Fármaco Medicamento® Laboratorio Año
Fentanilo Fentanest Kern 1965
Alfentanilo Limifen Janssen Cilag 1988
Remifentanilo Ultiva GlaxoSmithKline 1997
Sufentanilo Sufentanilo GES GES 2014**

* Se indican únicamente los primeros registros autorizados con ese principio activo.** El sufentanilo GES® fue autorizado inicialmente en 2008 en España, pero no fue comercializado; posteriormente, volvió a ser autorizado en 2013 (CIMA, 2014). El sufentanilo fue sintetizado originalmente hace cuatro décadas por Janssen Pharmaceutica (Niemegeers, 1976).

BIBLIOGRAFÍA

Regorafenib STIVARGA® (Bayer)

Resumen

El regoranib es un inhibidor de un amplio grupo de tirosina cinasas. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EFGR; también está indicado en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo. Se trata del primer inhibidor de tirosina cinasas que demuestra algún grado de beneficio clínico en términos de supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con progresión tumoral pese a haber sido intensamente tratados con los medicamentos de referencia actuales. En esta misma línea, debe valorarse el modesto pero significativo efecto beneficioso en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) progresivos tras el empleo de imatinib, que presentan un pronóstico manifiestamente desfavorable y para los que actualmente no hay opciones terapéuticas contrastadas. Un nuevo elemento más dentro de la amplia nómina de inhibidores de tirosina cinasas disponible, que aporta un modesto beneficio clínico en situaciones terminales que actualmente carecen de tratamientos bien establecidos.

CÁNCER COLORRECTAL

El cáncer colorrectal representará en 2015 el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en España, con un 15,0% (34.096/227.076) de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados (IARC, 2014), por delante del cáncer de próstata (29.602; 13,0%) y el de pulmón (28.324; 12,5%); en torno a 55 nuevos casos anuales por cada 100.000 varones españoles y unos 30 para las mujeres. En cuanto a la mortalidad, el número de varones españoles que se estima que morirán en 2015 debido a un cáncer colorrectal es de 15.501, lo que supone el 14,3% de todas las defunciones previstas por cáncer en 2015 (108.390), solo por debajo del cáncer de pulmón (22.368; 20,6%). En Europa, el número de casos previstos de cáncer colorrectal en 2015 es de 494.255, lo que representa un 12,7% de los 3.877.124 casos de cáncer; por lo que respecta al número de muertes asociadas a este tipo de cáncer, la previsión para 2015 arroja valores de 239.848, un 11,8% del total de muertes por cáncer en varones (2.026.026).

Entre los principales factores de riesgo asociados al cáncer colorrectal desta­can ciertas alteraciones genéticas (hasta un 30% de los pacientes tienen carga familiar y el 5% de los casos se debe a síndromes hereditarios), la enfermedad in­flamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), el consumo de alcohol y tabaco, la obesidad, la dieta rica en grasas y baja en fibra, etc. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 65 y los 75 años, con un máximo a los 70, aunque se registran casos desde los 35-40 años. Aproximadamente, entre el 20% y el 25% de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico y más del 50% de los pacientes diag­nosticados en estadios iniciales acabará desarro­llándolas. El grado de evolución (estadio) de la enfermedad es el principal factor pronóstico, con tasas de supervivencia a los cinco años por encima del 90% en el estadio I y de menos del 10% en el IV.

El tratamiento inicial de la enfermedad localizada es la cirugía, resecando la mitad del colon (hemicolectomía derecha o izquierda) donde se locali­ce el tumor, o todo el colon (colectomía total o subto­tal) cuando haya varios tumores localizados en diferen­tes lados del colon. Tras la cirugía, la tasa de supervivencia a los 5 años varía mucho, en función del estadio de la enfer­medad, yendo desde un 90% para aquellos en los estadios más iniciales, hasta menos del 30% en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIc) (Lamarca, 2011).

Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante) se trata de reducir el riesgo de recurrencia de la enfer­medad y aumentar la supervivencia de los pacientes. Su utilidad en tumores con afectación ganglionar (estadios III) ha quedado demostrada en múltiples ensayos clínicos. En aquellos tumores en los que no haya ganglios afectados, pero el tumor infiltre capas profundas de la pared del colon (estadios II), el beneficio de este tratamiento es más controvertido y solo está indicado cuando existan fac­tores de riesgo (perforación u obstrucción intestinal, menos de 12 ganglios resecados, infiltración de vasos linfáticos o nervios por el tumor, tumor cercano a los bordes de la cirugía, etc.).

Los fármacos que han demostrado utilidad en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon son las fluoropirimidinas (fluorouracilo –5-FU–, capecitabina y tegafur-uracilo –UFT–) y el oxaliplatino. El irinotecán, utilizado en el cáncer de colon metastásico, no es útil en tumores localizados. Inicialmente se utilizaron combinacio­nes de 5-FU con ácido folínico (leucovorina, LV) en diversos esquemas (bolo o infusión continua), con un mejor perfil de toxici­dad en aquellos de infusión continua. Las fluoropirimi­dinas orales (capecitabina, UFT) han demostrado ser al menos tan eficaces como las combinaciones de 5-FU y LV, con la ventaja de una administración más cómoda. Posteriormente, se demostró que la adición de oxaliplatino a los esquemas de 5-FU y LV (esquema FOLFOX) aumentaba la supervivencia libre de enfer­medad y la supervivencia global frente a esquemas con 5-FU y LV. La combinación de capecitabina y oxaliplati­no (esquema CAPOX) también se ha mostrado superior a 5-FU y LV. Por ello, el estándar de tratamien­to adyuvante actualmente consiste en 6 meses de quimioterapia mediante la pauta FOLFOX, o bien CAPOX como alternativa.

Como ya se indicado, hasta un cuarto de los pacientes con tumores de colon presentan metástasis (las más fre­cuentes, hepáticas y pulmonares) en el momento del diagnóstico, a pesar de lo cual, puede ser subsi­diario de cirugía: si el tumor primario causa problemas (obstrucción, sangrado, etc.) puede realizarse, en el caso de que sea posible, una extirpación del mismo, o una cirugía paliativa sin resección tumoral para restituir el tránsito intestinal (colostomía de descarga).

Por el momento, no existe tratamiento curativo para el cáncer colorrectal mestastásico, aunque puede prolongarse la vida del paciente de forma significativa, pasando de 6 meses (supervivencia media sin tratamiento) hasta un promedio de 20 con quimioterapia selectiva.

Además de los fármacos ya comentados previamente (fluoropirimidinas y oxaliplatino), son útiles en el tra­tamiento de la enfermedad metastásica el irinotecán y determinados anticuerpos monoclonales. En este sentido, se ha observado que la supervivencia de los pacien­tes es mayor cuantos más fármacos lleguen a recibir a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por ello, lo ha­bitual es administrar combinaciones de quimioterapia (fluoropirimidina combinada con oxaliplatino o irinote­cán). Cuando la enfermedad progresa a un tratamiento concreto, se cambia de esquema de quimioterapia.

Se han diseñado múltiples esquemas de tratamien­to. Algunos de ellos (FOLFOX y CAPOX) ya se han mencionado para el tratamiento de la enfermedad localiza­da, pero otros, basados en el uso de irinotecán combinado con 5-FU (FOLFIRI, IFL), sólo son útiles en la enferme­dad metastásica. La elección de una u otra combinación debe reali­zarse en función del perfil de toxicidad deseado, pues no existen diferencias en cuanto a supervivencia en función del esquema de quimioterapia elegido ini­cialmente. El esquema FOLFIRI utiliza 180 mg/m2 de irinotecán en perfusión intravenosa, durante 90 minutos, y 400 mg/m2 de ácido folínico en perfusión intravenosa, durante 2 horas, al mismo tiempo el día 1, seguido de 400 mg/m2 de fluorouracilo en bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m2 en perfusión intravenosa continua durante 46 horas, completando un ciclo de dos semanas. Por su parte, el esquema IFL se basa en la administración durante el primer día de cada semana de irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico, durante 4 de cada 6 semanas.

Los esquemas basados en oxaliplatino (FOLFOX, CAPOX) tienen como principal efecto adverso la neurotoxicidad, mientras que las combinaciones con irinotecán (FOLFIRI, IFL) producen fundamentalmente toxicidad gastrointestinal (diarrea) y alopecia. Cuando la toxicidad de estas combinaciones de quimioterapia sea intolerable, pero la enfermedad haya respondido, puede retirarse el fármaco más tóxico (oxa­liplatino o irinotecán) dejando como mantenimiento el fluorouracilo hasta que la enfermedad progrese. En lo que a los fármacos quimioterápicos clásicos se refiere, el raltitrexed y la mitomicina son también una opción a tener en cuenta.

El desarrollo de nuevos anticuerpos monolonales selectivos está incrementando las opciones terapéuticas disponibles y, en particular, el cáncer colorrectal metastásico es uno de los tumores donde el uso de estos fármacos está más desarrollado. El bevacizumab, combinado con quimioterapia basada en irinotecán (FOLFIRI o IFL), ha demostrado mejorar los resultados de la quimioterapia sola, au­mentando la supervivencia global de los pacientes. También existen datos favorables en la combinación con esquemas con oxaliplatino (CAPOX o FOLFOX), retrasando la progresión de la enfermedad.

En el caso del cetuximab, para que este anticuerpo anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidér­mico) sea útil, los pacientes tienen que mantener sin mutaciones el gen KRAS (Kirsten Rat Sarcoma). En caso de existir mutaciones de KRAS, ésta se encuentra activa­da de manera constante e independiente del EGFR, por lo que su bloqueo por cetuximab no resulta útil. Al igual que bevacizumab, este fármaco, en combinación con irinotecán, mejora los resultados de supervivencia en los pacientes con KRAS no mutado. Otro fármaco anti-EGFR usado en estos pacientes es el panitumumab, que requiere para su uso, al igual que para el cetuximab, descartar la existencia de mutación de KRAS. Está admitido su uso en mo­noterapia tras progresión a primera línea. Los efectos secundarios son muy similares a los del cetuximab, ex­cepto por una muy baja incidencia de reacciones de hi­persensibilidad, por lo que no precisa premedicación.

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1 humana. El fármaco actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Todo ello da lugar a un bloqueo de la proliferación de células endoteliales, inhibiendo, así, el crecimiento de nuevos vasos (neovasos tumorales) que proporcionan oxígeno y nutrientes a los tumores (Cuéllar, 2013). Para el cáncer colorrectal se utiliza en combinación con quimioterapia con irinotecán-fluorouracilo-ácido folínico (FOLFIRI).

TUMORES DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST)

Los GIST (gastrointestinal stromal tumor) son tumores que surgen de las células es­tromales (las que forman el tejido de sostén) del tracto gastrointestinal; forman parte de los sarcomas (tumores de tejidos blandos), que afectan al tejido conectivo, cuya función fisiológica es ligar y rellenar otros tejidos, tales como el adiposo, el muscular, el nervioso o los vasos sanguíneos. Habida cuenta de que el tejido conectivo se encuentra diseminado por prácticamente todo el organismo, los sarcomas de tejidos blandos tienen una distribución muy amplia.

En el caso específico de los GIST, se trata de tumores del tejido conectivo presente a lo largo de todo en el tubo digestivo, desde el estómago hasta el ano. Suelen permanecer clínicamente silentes hasta que alcanza un tamaño considerable, provocando obstrucciones, opresiones, hemorragias y roturas orgánicas. Frecuentemente se diagnostica a partir de los 50 años de edad y con algo más de frecuencia en hombres que en mujeres. Los lugares más frecuentes de aparición son estómago (50-70%), intestino delgado (20-30%), esófago (5%), recto (5%) y colon (2%). En ocasiones, los GIST primarios pueden aparecer en la membrana de otros órganos abdominales, como el peritoneo, o en órganos como el hígado, el páncreas, los ovarios, el útero y la próstata. Habida cuenta de su crecimiento silente, en la actualidad aproximadamente en el 50% de los diagnósticos ya hay metástasis, mayoritariamente localizadas en hígado (60-70%) y peritoneo (20-25%).

Los GIST representan aproximadamente el 1% de todos los tumores gastrointestinales y es el más común de todos los de origen mesenquimatoso en esta localización. La incidencia de GIST en España se estima entre 300 y 700 nuevos casos al año, es decir, entre 0,7 y 1,5 casos por cada 100.000 habitantes al año.

La enfermedad aparece cuando las células intersticiales de Cajal se malignifican. Estas células, que se encuentran en la pared del tubo digestivo formando parte del sistema nervioso autónomo, son responsables de trasladar las señales de éste al tracto gastrointestinal, para estimular su movimiento (peristaltismo), facilitando el paso de los alimentos a su través.

La gran mayoría de los casos de GIST (más del 90%) están relacionados con una mutación del protooncogen c-KIT, que codifica la expresión del receptor KIT (RTK), una glucoproteína de membrana (CD117) implicada en el control de la proliferación de las células intersticiales de Cajal y otras (pigmentarias, hematopoyéticas, gonadales). El KIT es una tirosina cinasa receptora específica del llamado Factor de Células Precursoras (SCF, stem cell factor), implicado en el desarrollo de las células precursoras hematopoyéticas, gonadales y pigmentarias. La mutación supone que el receptor KIT permanece activado permanentemente, incluso en ausencia de cualquier estímulo, siendo insensibles a los mecanismos de control fisiológicos celulares. Esto determina una anormal proliferación celular y la inhibición de los mecanismos apoptóticos (Cuéllar, 2007). Todavía hoy se desconocen las posibles causas ambientales que provocan la mutación del receptor KIT; solo una mínima parte de los casos de GIST parecen ser debidos a factores hereditarios.

El tratamiento es fundamentalmente quirúrgico. Tras ello, se utiliza imatinib durante un año para reducir el riesgo de recidiva; también se emplea en pacientes con tumores irresecables o con metástasis en otros órganos, cuando la cirugía es improcedente; como alternativa para los pacientes que desarrollan resistencia o in­tolerancia al imatinib se emplea sunitinib (Lamarca, 2011).

ACCIÓN Y MECANISMO

El regoranib es un inhibidor de un amplio grupo de tirosina cinasas (TK), incluyendo las que forman parte de receptores de ligandos endógenos implicados en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, 2 y 3; TIE2, FGFR1 Y PDGFRB), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Este conjunto de efectos antiangiogénicos y antioncogénicos determina un efecto antineoplásico neto de regoranib, así como de sus dos principales metabolitos (aunque estos últimos presentan un perfil de actividad sobre las TK diferente del propio regoranib, lo que, de hecho, amplía el espectro de actividad inhibidora de tirosina cinasas (TKI) del fármaco.

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EFGR; también está indicado en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.

La consecuencia farmacológica principal de la inhibición de las tirosina cinasas (TK) mencionadas es una inhibición de los procesos de angiogénesis tumoral y el bloqueo la estimulación de las células tumorales y endoteliales. Las anomalías observadas en varios TK mutantes están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis de varios tipos de tumores sólidos, incluyendo la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. En el caso particular de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las mutaciones activadoras del KIT están presenten en más del 90% de los casos. Los principales receptores acoplados a tirosina cinasas implicados en la acción del regoranib son:

  • Los VEGFR1, 2 y 3 son receptores de tirosina cinasas de la misma familia bioquímica (VEGFR). El sistema de señalización ligandos/receptores VEGFR desempeña un papel clave en el desarrollo vascular y en la regulación de la permeabilidad vascular. El VEGFR1 actúa como receptor del VEGF (factor de crecimiento activo en angiogénesis, vasculogénesis y crecimiento celular endotelial; induce la proliferación celular endotelial, promueve la migración celular, inhibe la apoptosis e induce la permeabilidad de los vasos sanguíneos), del VEGFB (factor de crecimiento para células endoteliales) y del PGF (factor de crecimiento activo en angiogénesis y crecimiento celular endotelial; también promueve el crecimiento de las células tumorales). La activación del VEGFR2 induce la autofosforilación del receptor y su activación. Por su parte, el VEGFR3k tiene una función clave en la linfangiogénesis adulta y en el desarrollo de la red vascular y del sistema cardiovascular durante el desarrollo embrionario; promueve la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales, y regula los brotes angiogénicos.
  • El TIE2 forma parte de la familia de receptores TIE; actúa específicamente como receptor de la angiopoyetina 1 (implicado en la angiogénesis). Este receptor es expresado casi exclusivamente por células endoteliales y concretamente en las células musculares lisas del endotelio, donde desarrolla funciones críticas relacionadas con la comunicación celular en el proceso de morfogénesis venosa.
  • El FGFR1 es el receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos, implicado en la génesis de las extremidades.
  • El PDGFRB (PDGFRβ) forma parte de la familia de receptores del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF). La activación de este receptor por el ligando induce la dimerización del mismo y su autofosforilación, regulando el crecimiento celular y la reorganización, migración y diferenciación de la actina.
  • El KIT también forma parte de la misma familia que los PDGFR. Es un receptor para el factor de células madre y juega un papel crítico en el desarrollo del sistema de células precursoras hematopoyéticas, mastocitos, melanocitos y células germinales. Sus ligandos inducen la autofosforilación del receptor, su dimerización y activación. Las mutaciones que impiden la actividad tirosina cinasa del c-KIT se asocian con hiperplasia y tumorigénesis; que en el caso de los tumores estromales gastrointestinales están presenten en más del 90% de los casos.
  • El RET es un receptor tirosina cinasa protooncogénico. Es el receptor natural del GDNF (factor neurotrópico derivado de líneas celulares gliales. Parece ser fundamental para el desarrollo del riñón y de las células derivadas de la cresta neural; en este sentido, debe recordarse que los GIST aparecen cuando las células intersticiales de Cajal se malignifican. Estas células se encuentran en la pared del tubo digestivo formando parte del sistema nervioso autónomo (donde son responsables de trasladar las señales de éste al tracto gastrointestinal, para estimular el peristaltismo).
  • RAF1 (c-RAF) es una serina/treonine proteína cinase con características de protooncogén, que forma parte del sistema de señalización RAS (Rat Sarcoma). Su actuación es determinante en numerosos procesos ligados a la proliferación, diferenciación, apoptosis, supervivencia y transformación oncogénica de las células. BARF es una tirosina cinasa de la misma familia que, en condiciones fisiológicas, juega un papel en las respuestas postsinápticas de las neuronas del hipocampo, pero la existencia de mutaciones proporciona un efecto oncogénico; de hecho, se detectan mutaciones activadoras en aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales, pulmonares y gliomas.

ASPECTOS MOLECULARES

El regorafenib es un inhibidor de tirosina cinasas con una evidente relación estructural con el sorafenib (desarrollado por el mismo laboratorio titular del regorafenib, Bayer).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

Regorafenib.tif

La eficacia y la seguridad clínica del regorafenib han sido adecuadamente contrastadas en las dos indicaciones autorizadas, mediante sendos ensayos clínicos multicéntricos, multinacionales, aleatorizados y controlados con placebo.

Eficacia

Con la indicación de cáncer colorrectal metastásico, el estudio (CORRECT; Grothey, 2013) fue desarrollado sobre un total de 753 pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico histológica o citológicamente confirmado, que habían experimentado progresión tumoral en los últimos tres meses tras la administración de terapia antineoplásica estándar, incluyendo fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (en el caso de KRAS no mutado o desconocido). El 60-62% eran varones, 78-79% de raza blanca, con una mediana de edad de 61 años (61-65% tenían menos de 65 años), habían transcurrido una mediana de 129-133 semanas desde el diagnóstico de metástasis y de 4,5 a 5,0 semanas desde la progresión tumoral; un 54-62% tenían KRAS mutado y la misma proporción tenían BRAF mutado.

Todos los pacientes recibieron el mejor tratamiento de mantenimiento, junto con placebo o con regorafenib (160 mg/24 h, oral, durante las primeras tres semanas de cada ciclo de cuatro). Como variable primaria de eficacia se determinó la supervivencia global de los pacientes (mediana de tiempo transcurrido desde el comienzo del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa); como variables secundarias de eficacia se midieron la supervivencia libre de progresión tumoral (mediana de tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la primera observación clínica o radiológica de progresión tumoral, o muerte por cualquier causa), la tasa de respuestas objetivas (completas y parciales) y la tasa de control de la enfermedad (tasa de respuestas objetivas más la de estabilización), etc.

Los últimos resultados registrados (segundo análisis intermedio) mostraron una supervivencia global de 194 días (6,5 meses de 30 días) con regorafenib vs. 152 días (5,1 meses) con placebo, lo que implica una diferencia de 42 días (1,4 meses) favorable al regorafenib, con una reducción del riesgo de muerte del 21%, estadísticamente significativa (HR=0,790; IC95% 0,664 a 0,939; p=0,003791). Con estos datos, el porcentaje de pacientes vivos al cabo de 6 meses era del 52,2% (IC95% 0,479 a 0,566) con regorafenib vs. 43,1% (IC95% 0,369 a 0,492), mientras que a los 12 meses era del 24,1% (IC95% 0,198 a 0,283) vs. 17,0% (IC95% 0,114 a 0,226). En todos los subgrupos analizados (sexo, estatus de KRAS o BRAF, tiempo desde el diagnóstico, etc.) se obtuvieron respuestas significativamente más favorables con regorafenib; no obstante, los resultados fueron mejores en los pacientes sin mutación KRAS (reducción del riesgo de mortalidad del 35% vs. 23%), y en los tumores primarios de colon vs. recto (30% vs. 5%)

En cuanto a la supervivencia libre de progresión tumoral fue de 59 días (1,97 meses) con regorafenib vs. 52 días (1,73 meses) con placebo, una diferencia de 7 días favorable al regorafenib. La tasa de respuestas objetivas no fue significativamente diferente (1% vs. 0,4%), pero sí lo fue la de control de la enfermedad, favorable al regorafenib (41% vs. 14,9%). Los datos relativos a la calidad de vida de los pacientes no mostraron diferencias significativas entre ambos tratamientos.

Por lo que respecta a los tumores de estroma gastrointestinal, GIST, el estudio (GIRD; Demetri, 2013) fue desarrollado sobre un total de 199 pacientes con GIST metastásico y/o irresecable que habían experimentado progresión tumoral tras la administración de imatinib o presentasen intolerancia a éste. Como en el estudio anterior, los pacientes recibieron el mejor tratamiento de mantenimiento, junto con placebo o con regorafenib (160 mg/24 h, oral, durante las primeras tres semanas de cada ciclo de cuatro). Como variable primaria de eficacia se determinó la supervivencia libre de progresión tumoral, mientras que como variables secundarias se midieron la supervivencia global, la tasa de respuestas objetivas y la tasa de control de la enfermedad (tasa de respuestas objetivas más la de estabilización), entre otras. El 64% eran varones, 68% de raza blanca, con una mediana de edad de 64 años (68% tenían menos de 65 años), habían transcurrido una mediana de 14,4 semanas desde la progresión tumoral más reciente; un 64% tenía metástasis y un 87% presentaba más de una localización tumoral; un 72% había estado utilizando imatinib durante al menos 18 meses y hasta un 43% habían utilizado cuatro o más líneas de tratamiento.

Los resultados obtenidos mostraron una mediana de supervivencia libre de progresión tumoral de 147 días (IC95% 122 a 173; 4,9 meses) con regorafenib vs. 28 (IC95% 28 a 32; 0,93 meses), lo que supone una reducción del riesgo de progresión tumoral del 73% (HR=0,268; IC95% 0,185 a 388; p<0,0001); sin embargo, la mediana de supervivencia global fue de 529 días en ambos casos. Por lo que respecta a la mediana de tiempo transcurrido hasta evidencia radiológica de progresión tumoral, fue de 165 días (IC95% 125 a 174; 5,5 meses) con regorafenib vs. 28 (IC95% 28 a 34; 0,93 meses), lo que supone una reducción del riesgo de progresión tumoral del 75% (HR=0,248; IC95% 0,170 a 364; p<0,0001); finalmente, la tasa de respuestas objetivas fue del 4,5% (IC95% 1,7 a 9,6) vs. 1,5% (IC95% 0,0 a 8,2), cuya diferencia no fue estadísticamente significativa.

Seguridad

En conjunto, los efectos adversos más frecuentemente asociados al regorafenib (por encima del 30% de los pacientes) son debilidad, cansancio, anorexia, síndrome mano-pie1, diarrea, infecciones, hipertensión y disfonía. En el ensayo clínico realizado sobre pacientes con cáncer colorrectal, la incidencia de los principales eventos adversos fue de: síndrome mano-pie (45% con regorafenib vs. 7,1% con placebo), diarrea (34 vs. 8,3%), anorexia (30 vs. 15%), fatiga (29 vs. 19%), disfonía (28 vs. 5,5%), hipertensión (28 vs. 5,9%), astenia (20 vs. 8,7%), etc. En cuanto al nivel de gravedad, el porcentaje de pacientes con algún evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3 o mayor fue del 55% vs. 14%, considerándose graves en el 12% vs. 3,6% y conduciendo a la suspensión del tratamiento en el 8,2% vs. 1,2%, o a una modificación de la posología en el 56% vs. 9,1%.

Por su parte, en los pacientes con GIST, la incidencia de los principales eventos adversos fue de: síndrome mano-pie (66 vs. 27% con placebo), diarrea (46 vs. 9,1%), anorexia (31 vs. 21%), fatiga (37 vs. 29%), disfonía (38 vs. 9,1%), hipertensión (59 vs. 27%), astenia (16 vs. 12%), etc. En cuanto al nivel de gravedad, el porcentaje de pacientes con algún evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3 o mayor fue del 61% vs. 10%, considerándose graves en el 8,3% vs. 3,0% y conduciendo a la suspensión del tratamiento en el 2,3% vs. 1,5%, o a una modificación de la posología en el 63% vs. 9,1%.

ASPECTOS INNOVADORES

El regoranib es un inhibidor de un amplio grupo de tirosina cinasas (TK), incluyendo las que forman parte de receptores de ligandos endógenos implicados en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, 2 y 3; TIE2, FGFR1 Y PDGFRB), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EFGR; también está indicado en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.

El ensayo pivotal en pacientes con cáncer colorrectal metastásico progresivo tras los tratamientos estándar actuales, ha mostrado efectos modestos aunque clínicamente relevantes y estadísticamente significativos, incrementando en torno a 1,4 meses la supervivencia global en estos pacientes, con tasa de supervivencia a los 12 meses del 24 vs. 17% frente al placebo. Aunque es obvio que la mejora alcanzada es muy discreta, es preciso tener en cuenta la condición de estos pacientes, para las que prácticamente no quedan ya opciones terapéuticas.

Aunque los datos apuntan una mejor respuesta en pacientes sin mutaciones del gen KRAS y en aquellos con localización primaria del tumor a nivel del colon (frente a la localización rectal), son necesarios nuevos estudios adicionales para confirmar – en su caso – estos extremos. Sea como fuere, se hace necesario conocer el estatus mutacional del gen KRAS antes de iniciar el tratamiento con regorafenib.

En cualquier caso, los datos relativos a la calidad de vida no muestran diferencias significativas con el placebo, lo que hace que la pequeña mejora en términos de eficacia no sea percibida por el propio paciente. A ello, con toda seguridad, contribuye la elevada incidencia de efectos adversos (debilidad, cansancio, anorexia, síndrome mano-pie, diarrea, infecciones, hipertensión y disfonía, etc.), que obliga a tratamientos adicionales, a frecuentes ajustes posológicos (más de la mitad de los pacientes) o incluso a la suspensión definitiva del tratamiento (2-8%).

Por lo que respecta al tratamiento de pacientes con tumores estromales gastrointestinales refractarios o intolerantes al imatinib (tratamiento de elección), los resultados obtenidos en el correspondiente ensayo pivotal muestran una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión tumoral, pasando de una mediana de 28 días con placebo a los 147 con regorafenib; es decir, 119 días (4 meses) adicionales, lo que es clínicamente relevante.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), el regorafenib puede representar una opción de tratamiento en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que tengan una expectativa de vida de al menos 3 meses, siempre y cuando se ajusten a los criterios de inclusión del estudio clínico pivotal; es decir, haber sido previamente tratados con quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (RAS no mutado) a menos que estuviese contraindicado o se hubiese interrumpido el tratamiento por toxicidad inaceptable; asimismo, deben haber experimentado progresión durante o dentro de los tres meses siguientes a la administración de la última terapia y, en el caso de los pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia, tienen que haber progresado durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente ha progresado tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, deberá haber sido retratado con una terapia basada en oxaliplatino.

Con todo, el regorafenib es el primer inhibidor de tirosina cinasas (TKI) que demuestra algún grado de beneficio clínico en términos de supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con progresión tumoral pese a haber sido intensamente tratados con los medicamentos de referencia actuales (Ettrich, 2014). En esta misma línea, debe valorarse el modesto pero significativo efecto beneficioso en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) progresivos tras el empleo de imatinib, que presentan un pronóstico manifiestamente desfavorable, hasta el punto de que actualmente no hay opciones contrastadas para esta indicación (Ferraro, 2014).

En definitiva, un nuevo elemento más dentro de la amplia nómina de inhibidores de tirosina cinasas, que aporta un modesto beneficio clínico en condiciones claramente terminales que actualmente carecen de tratamientos bien establecidos.

VALORACIÓN

REGORAFENIB

► STIVARGA®(Bayer)

Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Citostáticos: inhibidores directos de la proteína cinasa.

Indicaciones autorizadas:Tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichas terapias, incluyendo quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EFGR; también está indicado en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) irresecables o metastásicos que progresaron durante el tratamiento previo con imatinib y sunitinib o son intolerantes al mismo.

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

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Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.

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FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento® Laboratorio Año
Imatinib Glivec Novartis 2002
Erlotinib Tarceva Roche 2006
Sunitinib Sutent Pfizer 2007
Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb 2007
Sorafenib Nexavar Bayer 2007
Lapatinib Tyverb Glaxo 2008
Nilotinib Tasigna Novartis 2008
Gefitinib Iressa AstraZeneca 2010
Pazopanib Votrient Glaxo 2011
Crizotinib Xalkori Pfizer 2014
Vemurafenib Zelboraf Roche 2014
Dabrafenib Tafinlar GlaxoSmithKline 2014
Axitinib Inlyta Pfizer 2014
Afatinib Giotrif Boehringer Ingelheim 2014
Ruxolitinib Jakavi Novartis 2015
Vandetanib Caprelsa AstraZeneca 2015
Regorafenib Stivarga Bayer 2015

BIBLIOGRAFÍA

1 Síndrome caracterizado por erupciones exantemáticas y sensación de hormigueo en las palmas de las manos y en las plantas de los pies.

Cloruro de Radio [223Ra] XOFIGO® (Bayer)

Resumen

El cloruro de radio-223 es un radiofármaco emisor de partículas alfa, que es incorporado a las metástasis óseas, al emular químicamente al calcio. Ha sido autorizado para el tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas. Los datos clínicos contrastados indican que es capaz de prolongar alrededor de 3,6 meses la supervivencia de estos pacientes, en relación al placebo, con reducción significativa del riego de compresión medular y de requerir radioterapia externa para tratar el dolor óseo. Es una opción más a contemplar en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis óseas sintomáticas pero sin metástasis viscerales, aunque no reemplaza a otros tratamiento indicados actualmente en este tipo de pacientes. Aparentemente, la mielosupresión asociada al radio-223 es menor que con los radiofármacos autorizados exclusivamente para paliar el dolor óseo metastásico (estroncio-89 y samario-153), cuyo uso actual es escaso y en fases avanzadas de la enfermedad. Además, radio-223 ha demostrado aumentar la supervivencia global y, por tanto, puede indicarse en fases más tempranas.

CÁNCER DE PRÓSTATA

Se estima (IARC, 2012) que el cáncer de próstata representará en 2015 el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en los varones, con un 21,8% (29.602) de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados en varones en España (135.954), por delante del cáncer de pulmón (23.119) y el colorrectal (20.408). En cuanto a la mortalidad, el número de varones españoles que se estima que morirán en 2015 debido a un cáncer de próstata es de 5.743, lo que supone el 8,6% de todas las defunciones previstas por cáncer en varones en 2015 (67.129), por debajo del cáncer de pulmón (18.481; 27,5%) y del cáncer de colon (9.217; 13,7%). En Europa, el número de casos previstos de cáncer de próstata en 2015 es de 461.780, lo que representa un 22,2% de los 2.084.152 casos de cáncer en varones; por lo que respecta al número de muertes asociadas a este tipo de cáncer, la previsión para 2015 arroja valores de 107.566, un 9,5% del total de muertes por cáncer en varones (1.136.393).

El cáncer de próstata generalmente es asintomático en los estadios iniciales, cuando el tumor se encuen­tra localizado en el interior de la próstata (T1 y T2), e incluso si ha invadido la cápsula o las vesículas se­minales (T3). Los síntomas se relacionan con la presencia de metástasis en los huesos (dolor, fracturas, compresión medular) e invasión masiva de ganglios linfáticos (edemas de extremidades infe­riores). En los tumores de gran tamaño, se pueden producir síntomas miccionales obstructivos o reten­ción aguda de orina por la compresión uretral. Si el tumor invade la vejiga, se puede producir hema­turia (sangre en la orina). También en los tumores avanzados o metastáticos se pueden observar sín­tomas generales como anorexia, pérdida de peso o caquexia (Cuéllar, 2014).

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El sistema de estadificación tu­moral más utilizado en cáncer de próstata es el índice de Gleason, el cual diferencia distintos patrones celulares (grupos mayoritarios) procedentes de varias muestras obtenidas en una biopsia de la próstata, cuantificándoles entre 1 (células normales) y 5 (células muy indiferenciadas). En el informe se utilizan dos números, representando el primero de ellos el patrón predomi­nante y el segundo el patrón que le sigue en frecuen­cia (que puede tener el mismo índice que el primero, lo que significa que las muestras son muy homogéneas). El Gleason mínimo es 2 (1+1) y el máximo es 10 (5+5), siendo inusual que el Gleason primario y secundario difieran en más de una unidad. En general, la sobrevida específica de la enfermedad para los pacientes con Gleason de 7 es alrededor de 10 años, aquellos con 6 sobreviven en torno a 16 años y por debajo de este valor valor de Gleason la supervivencia general supera los 20 años.

Estadísticamente, 1 de cada 6 varones desarrollará en España un cáncer de próstata a lo largo de su vida. Esta probabili­dad aumenta con la edad, ya que 9 de cada 10 casos se diagnostican en mayores de 65 años. Afortunadamente, de todos los varones diagnosticados de cáncer de próstata, el 97% se mantienen vivos a los 5 años del diagnóstico, cerca del 80% a los 10 años y el 60% a los 15 años, considerando todos los estadios del cáncer de próstata, aunque excluyendo a los que mueren por otras causas.

La edad media de diagnóstico de cáncer de próstata en España es de 69 años y más de la mitad un Gleason ≤6; en concreto, por encima del 70% se diagnostican cuando aún están localizados o confinados dentro de la próstata y al menos en el 85% no se ha extendido a los tejidos de alrededor de la próstata ni a los ganglios linfáticos. Por este motivo, muchos de los pacientes recién diagnosticados probablemente acabarán muriendo por cualquier otra causa sin haber padecido jamás ninguna alteración significativa proveniente de su cáncer de próstata. Sólo un 6% de los hombres con cáncer de próstata presentan extensión a otras partes distantes del cuerpo en el momento del diagnóstico; entre estos la supervivencia al cabo de cinco años es del 34%, aunque dado que la tasa de crecimiento tumoral es muy variable, algunos pacientes con metástasis distales tienen una supervivencia mucho más prolongada.

Un 70% de los tumores prostáticos crecen en la zona periférica de la glándula, otro 15-20% en la zona central y el restante 10-15% en la zona transicional; la mayoría son multicéntricos. Más del 95% de los cánceres primarios de la próstata son adenocarcinomas (tumores glandulares). En general, el grado de diferenciación tumoral y la anormalidad del comportamiento histológico de crecimiento están directamente relacionados con la probabilidad de metástasis y de muerte. Otros factores que afectan el pronóstico de pacientes con cáncer de próstata incluyen el grado histológico del tumor, la edad del paciente, la coexistencia de otras enfermedades y la concentración sérica de antígeno prostático específico (PSA).

El cáncer de próstata tiende a ser multifocal y con frecuencia afecta a la cápsula glandular. Al contrario que la hipertrofia benigna de próstata, el cáncer de próstata predomina en la periferia de la próstata. Ambas características (multifocal y periférica) hacen muy complicada y frecuentemente impracticable la resección transuretral del tumor, especialmente cuando se encuentra en una fase avanzada.

El tipo de tratamiento depende de varios factores: estadio clínico, factores pronósticos y expectativa de vida del paciente. En general se opta por una terapia con intención curativa cuando la expectativa de vida es mayor de 10 años, incluyendo la cirugía (prostatectomía radical) y la radioterapia.

En los estadios iniciales de la enfermedad (estadios T1 y T2) en los que el tumor se considera localizado o de bajo riesgo, existe consenso en la realización de tratamiento con intención curativa, ya sea con cirugía radical, o con radioterapia externa o interna (esta última denominada braquiterapia), si la expectativa de vida del paciente es superior a 10 años. En varones muy ancianos o con expectativa de vida menor de 10 años, la actitud de esperar y ver – vigilancia expectante o activa, watchful waiting – es la opción terapéutica de referencia, especialmente cuando los tumores están bien diferenciados. También es una opción en los pacientes con tumores Gleason ≤6, al menos dos biopsias positivas y ≤50% de afectación por cáncer en cada biopsia, así como en pacientes con una expectativa de vida de menos de 10 años o que no acepten las posibles complicaciones relacionadas con otros tratamientos. En los pacientes con tu­mor localmente avanzado (estadio T3) y expectativa de vida mayor de 10 años, el tratamiento más acep­tado es la radioterapia con tratamiento hormonal neoadyuvante (iniciado 6 meses antes) y adyuvante (hasta 3 años después de finalizar la radioterapia). El tratamiento hormonal también se puede plantear como alter­nativa en los pacientes con expectativa de vida infe­rior a 10 años.

La prostatectomía radical (PR) con intención curativa sólo está indicada en cuando exista una biopsia de vesículas seminales y estudio de extensión negativos, factores de buen pronóstico asociados y linfadenectomía iliobturatriz bilateral previa a la cirugía con biopsia intraoperatoria negativa. Tras la realización de una prostatectomía radical, la indicación de radioterapia adyuvante se establece en los casos de alto riesgo de recidiva local. En general, la prostatectomía radical está especialmente indicada en los pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo bajo e intermedio (T1a-T2b, Gleason de 2-7 y PSA ≤20) y una esperanza de vida >10 años; también lo está opcionalmente en pacientes seleccionados con cáncer prostático localizado de alto riesgo y bajo volumen (T3a, Gleason de 8-10 o PSA >20) e incluso en pacientes muy seleccionados con tumores localizados de muy alto riesgo (cT3b-T4 N0, o cualquier T N1) en el contexto de un tratamiento multimodal. En general, no se recomienda el tratamiento neoadyuvante a corto plazo (3 meses) con análogos de la GnRH en caso de enfermedad en estadio T1-T2 (Heindenreich, 2013).

La radioterapia externa postoperatoria inmediata tras una prostatectomía radical en pacientes con cáncer avanzado o de muy alto riesgo mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión tumoral. Por su parte, la braquiterapia (radioterapia interna) es un procedimiento consistente en la inserción de implantes radiactivos en la glándula prostática con el fin de destruir las células cancerosas. Estos implantes pueden ser emisores de alta o baja radiación. La técnica requiere la utilización de una sonda (habitualmente de ultrasonidos o una tomografía axial computadorizada, TAC) para visualizar la zona y la colocación del implante, que se coloca con agujas o aplicadores especiales a través del perineo. La braquiterapia produce buenos resultados y la mayoría de pacientes permanecen libres de cáncer prostático o lo mantienen bajo control durante muchos años. En general, la braquiterapia tiene menos complicaciones y efectos secundarios que la radioterapia externa, aunque entre las complicaciones descritas figuran impotencia sexual, dificultades miccionales, irritación cutánea en el recto o sangrado proveniente de éste y llagas o fístulas en el recto y estrechamiento de la uretra; aunque todos ellos son poco comunes, en caso de producirse pueden persistir hasta varios meses.

Es bien conocido que al principio de su ciclo natural el cáncer de próstata es dependiente de las hormonas androgénicas, pero al final de su evolución clínica deja de serlo y, por ello, se hace resistente al tratamiento de privación androgénica. Sin embargo, es probable que el cáncer de próstata contenga subpoblaciones de células dependientes de andrógenos incluso en las fases en las que el tumor es globalmente independiente de estas hormonas; por ello, la supresión androgénica continuada mantiene un valor relevante incluso en los varones con cáncer de próstata andrógeno-independiente.

En principio, es importante alcanzar concentraciones séricas de testosterona lo más bajas posible para que el tratamiento de privación androgénica logre reducir al mínimo la estimulación de las células cancerosas de la próstata. Las concentraciones séricas de testosterona que corresponden a los niveles de castración se han establecido en menos de 50 ng/dl (1,7 nmol/l). La consecución de valores de testosterona equivalentes a los de la castración es un criterio indirecto de valoración aceptable en el cáncer de próstata avanzado sensible a hormonas que puede asociarse a un descenso del dolor causado por las metástasis óseas, a una mejoría del flujo urinario y, en algunos casos, al retraso de la progresión del tumor, si bien no se ha demostrado una clara relación con la ampliación de la supervivencia. Por esto último, la privación androgénica se considera un tratamiento paliativo.

Antiguamente, para lograr la supresión de la testosterona se recurría a la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica). Entre sus desventajas están los efectos psicológicos, la pérdida de la libido, la aparición de impotencia, de osteoporosis, de rubor y de sofocos. Actualmente sigue siendo un recurso, pero la terapia hormonal farmacológica permite obtener una auténtica castración química, sin las complicaciones que toda intervención quirúrgica plantea, además del propio rechazo psicológico por parte de algunos pacientes. Dicha castración química es conseguida mediante el uso, a veces combinado, de diversos agentes farmacológicos que impiden la síntesis o la actividad de las hormonas androgénicas, principalmente la testosterona y su prin­cipal metabolito intracitoplasmático, la dihidrotes­tosterona (DHT).

El 90-95% de toda la testosterona es producida por los testículos en los varones humanos y la mayor parte del restante 5-10% es producido en las glándulas suprarrenales. Pese a ello, la castración quirúrgica o la farmacológica tradicional (a base de superagonistas de GnRH) solo reduce la concentración de testosterona y de dihidrotes­tosterona (DHT) en un 70-80% en el interior de las células prostáticas. Esto es debido a la secreción por las glándulas su­prarrenales de ciertas moléculas con propiedades débilmente androgénicas como la dihidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona; de hecho, ésta se ha convertido en una diana farmacológica que ha permitido el desarrollo de los modernos inhibidores del citocromo CYP17, que anulan dicha vía. Con todo y con ello, en los pacientes con cáncer de próstata metastático, además hay una producción de testosterona por las propias células tumorales prostáticas y ello podría activar a las células tumorales hormonodependientes.

Se considera que al menos una tercera parte de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata reci­birán un tratamiento hormonal en algún momento de su vida. Los beneficios aportados por el bloqueo androgénico en los pa­cientes con enfermedad avanzada son:

  • Menos eventos urológicos (obstrucción uretral y/o ureteral, hematuria).
  • Menos eventos óseos (microfracturas patológicas, dolor óseo, compresión medular).
  • Menos metástasis extraesqueléticas.

En general, el tratamiento hormonal en el cáncer de próstata es inicialmente muy eficaz, con una mejoría sintomática en aproximadamente el 70-80% de los pacientes y una duración de la respuesta de dos años, pero todavía no está claro si se debe iniciar el tratamiento hormonal, es decir, si debe ser o no diferido hasta la aparición de síntomas o de progresión de la enfermedad, y la posibilidad de poder realizar un tratamiento hormonal intermitente frente a uno continuo, con una potencial mejoría en la calidad de vida por la disminución de la toxicidad derivada de los tratamientos.

En general, el bloqueo androgénico está indicado en las si­guientes situaciones clínicas:

  • Tumor localizado en pacientes ancianos o con ex­pectativa de vida inferior a 10 años.
  • Asociado a radioterapia en tumores localmente avanzados.
  • Tumor metastásico.
  • Como tratamiento de rescate tras recidiva bio­química (elevación de PSA) después de la realización de tratamiento con intención curativa (cirugía radical o radioterapia).

En condiciones fisiológicas, la liberación pulsada cada 60-120 minutos de la hormona liberadora de gonado­tropinas (gonadoliberina, gonadorrelina, Gonadotropin Release Hormone, GnRH) produce la secreción por la hipófisis anterior de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH). La LH produce la secreción de testosterona a nivel testicular, mientras que la FSH activa la espermatogénesis. La GnRH es un decapéptido, en cuya estructura la sustitución de algunos aminoácidos produce cambios que pro­longan su acción y aumentan su resistencia a la degra­dación enzimática, dando origen a los análogos sinté­ticos de GnRH. Los análogos de GnRH se administran habitualmente como implantes por vía subcutánea o como microesferas por vía in­tramuscular, de forma mensual, trimestral, semestral o incluso anual. Las respuestas obtenidas con los diferentes aná­logos de GnRH en pacientes con cáncer de próstata metastásico son superponibles, con respuestas objetivas que oscilan entre el 80% y el 93% de los casos, dependiendo de los meses de tratamiento. Tampoco se han observado diferen­cias en cuanto a las respuestas objetivas y la sobrevida entre los pacientes tratados con análogos de GnRH y los pacientes tratados con castración quirúrgica o con estrógenos.

Los antiandrógenos de acción directa bloquean com­petitivamente el receptor de andrógenos en el núcleo de las células prostáticas (tanto en las normales como en las tumorales). Según su estructura, se distinguen entre esteroídicos y no esteroídicos; tales diferencias estructurales tienen importantes implicaciones farmacológicas y toxicológicas. Entre los antiandrógenos esteroídicos se distinguen la ciproterona y el megestrol, aunque actualmente su uso clínico está limitado al tratamiento de los sofocos producidos por la supresión androgénica. Mucho más utilizados actualmente son los denominados antiandrógenos puros o no esteroídicos. La flutamida actúa bloqueando la unión de la dihidrotestosterona (DHT) con su receptor en la célula prostática. No se puede utilizar como monoterapia, sino que se debe asociar a análogos de GnRH, para contrarrestar el aumento en la liberación de LH, con el consiguiente aumento de la secreción de testosterona que finalmente competiría con la propia flutamida por el receptor y la despla­zaría. Por su parte, la bicalutamida presenta un perfil farmacológico similar, aunque su afinidad hacia el receptor androgénico es el doble que la de la flutami­da (pero 30 veces inferior que la de la DHT); hay datos clínicos contrastados que demuestran una mayor eficacia en términos de supervivencia, con menor toxicidad y menor tasa de suspensión del tratamiento.

Aunque la enzalutamida está estrechamente relacionado con los anteriores antagonistas del receptor androgénico, tiene mayor afinidad hacia éste y, lo que es más importante, reduce la translocación nuclear del receptor activado, resultando en una disminución significativa de la cantidad de receptores androgénicos presentes en el citoplasma, dificulta la unión del receptor activado con el ADN celular e interfiere con el reclutamiento del co-activador, todo lo cual resulta en una disminución del crecimiento celular y la inducción de apoptosis celular y, en definitiva, conduce a una reducción del volumen tumoral prostático. En este sentido, puede considerarse como una evolución farmacológica dentro de este grupo (Aragón-Ching, 2014).

La castración quirúrgica o el tratamiento con agonistas de la gonadorelina solo son eficaces en la reducción de la síntesis de andrógenos a nivel testicular, pero no afectan a otras rutas bioquímicas minoritarias de producción de andrógenos, como las glándulas suprarrenales o las propias células tumorales prostáticas. La abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos a todos los niveles orgánicos, provocando una drástica reducción de los niveles de testosterona – hasta niveles indetectables en suero – cuando se administra a pacientes tratados con agonistas de la gonadorelina (GnRH) o castrados quirúrgicamente (orquiectomía bilateral). Ha sido autorizada para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de privación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aun clínicamente indicada, así como para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

En los pacientes con enfermedad metastásica, tres de cada cuatro casos tratados con hormonoterapia experimentan un descenso rápido de PSA hasta valores inferiores a 4 ng/mL. El valor más bajo (nadir) de PSA se suele alcanzar entre los 2,5 y los 4 meses, siendo los pacientes con enfermedad metastásica mínima los que experimentan un mayor porcentaje de respuesta en comparación con los que presenten un mayor número de metástasis (92% vs. 70%). No se han observado hasta el momento diferencias sustanciales que favorezcan el uso del bloqueo androgénico máximo frente a la castración quirúrgica u hormonal aislada. Tanto la orquiectomía como los análogos de la GnRH tienen similares resultados en lo referente a supervivencia de los pacientes y en lo referente al tiempo de permanencia libre de progresión de la enfermedad; en este sentido, varios meta-análisis han encontrado beneficios clínicos solo marginales en términos de supervivencia global para el bloqueo androgénico completo (2-3% a los 5 años). No parece tampoco haber diferencias significativas de resultados de distintos análogos de la LHRH entre sí.

Otra cuestión que está siendo objeto de debate es si el tratamiento hormonal se puede aplicar inmediata­mente tras el diagnóstico de la enfermedad metastásica o diferirlo al momento en que aparezcan signos o sínto­mas de progresión tumoral. No obstante, los datos clínicos parecen apoyar la opción del tratamiento precoz, con mayores tasas de supervivencia y menos de probabilidades de progresar y morir por cáncer. También se ha planteado la opción de desarrollar la hormonoterapia del cáncer de próstata de forma intermitente frente al tratamiento continuo. El tratamiento intermitente consiste en un ciclo de inducción de 3 a 6 meses de análogos de GnRH y antiandrógenos. Si el PSA desciende, se sus­pende el tratamiento y los pacientes son controlados simplemente determinando los valores del PSA cada 3-6 meses. En el momento en el que el PSA ascienda por encima de 10 ng/ml se reinicia el tratamiento hormonal mediante bloqueo andro­génico completo, durante otros 3-6 meses y se suspende nuevamente si el PSA desciende, y así sucesivamente hasta que no haya una respuesta satisfactoria. Aunque hay algunos estu­dios clínicos que no han encontrado diferencias en cuanto a la superviencia global, sí se ha observado una menor incidencia de efectos secundarios en los tratados de forma intermitente. Por otro lado, el coste del tratamiento es obviamente menor.

El papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata era, hasta hace algún tiempo, muy cuestionado. Sin embargo, actualmente se acepta el uso de potentes agentes antineoplásicos en el cáncer metastático de próstata hormono-independiente, con el objetivo de disminuir el crecimiento del cáncer y reducir el dolor, obteniéndose respuestas parciales objetivas que alcanzan entre el 10 y el 40% de los casos.

El docetaxel es un análogo sintético del paclitaxel, cuyo efecto antitumoral se basa en la interrupción de la función de los microtúbulos en el mantenimiento de la morfología y la división celular. Además, los taxanos reducen la expresión de bcl-2, uno de los oncogenes que actúan bloqueando la apoptosis. También estimulan la síntesis de enzimas y factores de transcripción relacionados con la proliferación celular, la apoptosis y la inflamación. Cuando se usan con concentraciones menores de las que producen citotoxicidad, los taxanos actúan inhibiendo la angiogénesis. Además tiene un efecto radiosensibilizante al impedir la progresión del ciclo celular en G2, que es cuando la célula es más susceptible al daño inducido por las radiaciones ionizantes. En combinación con prednisona o prednisolona, el docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas; de hecho, actualmente es considerado como el antineoplásico de referencia y de primera elección en esta indicación. El cabazitaxel también forma parte del grupo de los taxanos; ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con prednisona o prednisolona, de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel.

La mitoxantrona es empleada en combinación con corticosteroides, como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor causado por cáncer de próstata avanzado resistente al tratamiento hormonal. Su papel en la quimioterapia del cáncer de próstata hormonorresistente ha ido perdiendo protagonismo a favor de los taxanos. Algo parecido ha ocurrido con el fluorouracilo.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la angiogénesis tumoral, inhibiendo así la unión del VEFG a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor.

Como ya se ha indicado, el bloqueo androgénico tradicional (antiandrógenos puros y análogos de la GnRH) tiene una limitada duración en su eficacia (entre 18 y 24 meses), tras lo que es preciso recurrir a fármacos que interfieran más selectivamente el estímulo androgénico, como la enzalutamida o la abiraterona, así como a la quimio y a la inmunoterapia selectivas; estos recursos terapéuticos se utilizan también – junto con la radioterapia externa o interna – en caso de metástasis óseas. En concreto, hasta ahora los radiofármacos disponibles para uso interno con indicación de metástasis tumorales óseas, son el cloruro de estroncio (89Sr) y el lexidronam de samario (153Sm), que se utilizan habitualmente cuando hay ausencia de metástasis viscerales.

El estroncio [89Sr], debido a sus propiedades electroquímicas, es capaz de incorporarse en las zonas de proliferación óseas, tal y como ocurre con el calcio in vitro. Se trata de un radioisótopo emisor beta, con una vida media física de 50,5 días. Por su parte, el samario [153Sm] es un emisor de radiación beta (70%) y gamma (30%). Tiende a acumularse sobre las lesiones osteoblásticas (en una proporción 5:1 sobre el hueso normal). Tiene un vida media relativamente corta (46 horas). Como emisor gamma que es y dada su elevada selectividad hacia las lesiones osteoblásticas, permite además la realización de escintigrafía para determinar los parámetros dosimétricos individuales de cada lesión.

ACCIÓN Y MECANISMO

El cloruro de radio [223Ra] es un radiofármaco emisor de partículas alfa, que es incorporado a las metástasis óseas, al emular químicamente al calcio. Ha sido autorizado para el tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas.

La similitud del comportamiento químico del radio [223Ra] en relación al calcio [Ca] facilita la incorporación del radioisótopo a la hidroxiapatita del hueso, ocupando el lugar del calcio; desde ahí ejerce un efecto citotóxico local sobre las células tumorales próximas, así como sobre los osteoblastos y osteoclastos presentes en la lesión ósea metastásica. Las partículas alfa (α) emitidas por el radio [223Ra] tienen un alcance muy corto (menos de 100 µ, lo que equivale a menos de 10 diámetros celulares), limitando así sus efectos citotóxicos al entorno de la lesión metastásica.

Tras su administración en forma de bolo IV, el radio [223Ra] es rápidamente distribuido hacia los tejidos periféricos, particularmente hacia el óseo (44-77% en las primeras 4 horas). A los 7 días, aproximadamente el 76% de la actividad administrada ha desaparecido del organismo.

ASPECTOS MOLECULARES

El radio [223Ra] está químicamente relacionado con el calcio [Ca], así como con el estroncio (89Sr), también utilizado en el tratamiento de las lesiones metastásicas óseas. Todos ellos pertenecen al grupo IIA de la Tabla Periódica de los Elementos, junto con el berilio [Be], magnesio [Mg] y bario [Ba].

El radio [223Ra] emite partículas alfa (α), que son núcleos de helio completamente ionizados (sin ningún electrón: 4He2+). Las partículas alfa se caracterizan por tener un escaso poder de penetración a través de la materia; es decir, son rápidamente captadas por los átomos de las moléculas próximas, a los que ioniza. Esta trasferencia iónica determina una reordenación molecular que, en el caso de las moléculas orgánicas complejas como el ADN o las proteínas, provoca la desnaturalización de las mismas y, por consiguiente, la producción de un grave deterioro celular que suele conducir al desencadenamiento de apoptosis y muerte celular.

Con la emisión de una partícula alfa, el radio [223Ra] se transforma en radón [219Rn], en un proceso que tiene un periodo de semidesintegración de 11,43 días, liberando una energía media de 6 eV. Aunque la mayor parte (>95%) del radio [223Ra] decae emitiendo partículas alfa, una pequeña fracción también decae emitiendo partículas beta (β; 3,6%) y gamma (γ; 1,1%), mucho menos energéticas (0,01 a 1,3 MeV). La cadena completa de desintegración del radio [223Ra] implica la emisión de una partícula alfa (α) transformándose en radón con un periodo de 11,43 días [219Rn; 11,4 días; α], seguido de polonio [215Po; 4,0 segundos; α], plomo [211Pb; 36,1 minutos; β], bismuto [211Bi; 2,2 minutos; α], tantalio [207Tl; 4,8 minutos; β] y plomo [207Pb; estable]

El medicamento está formulado como una solución inyectable con una concentración de 1 megaBecquerelio o 1.000 kiloBecquerelios por ml (1 MBq/ml; 1.000 kBq/ml). Un becquerelio se define como la actividad de una cantidad de material radioactivo con decaimiento de un núcleo por segundo; es decir, una desintegración nuclear por segundo. En consecuencia, un megaBecquerelio (MBq) equivale a un millón de desintegraciones nucleares por segundo y un kiloBecquerelio (kBq) a mil.

En términos de seguridad, la dosis absorbida es el cociente entre la energía media cedida por la radiación a la materia en un elemento de volumen, y la masa del mismo. La dosis equivalente considera el tipo de radiaciones y su potencial daño biológico. La dosis efectiva es una suma ponderada de las dosis medias recibidas por los distintos tejidos y órganos del cuerpo humano y permite establecer una medida del riesgo de desarrollo de cánceres o daños hereditarios. Por ello, éste resulta ser el índice de toxicidad más completo. Las unidades de medida correspondientes son el Gray y el Sievert, son muy elevadas para su utilización práctica, por lo que se emplean el miliGray (mGy) y el miliSievert (mSv), en ocasiones expresadas por cada MBq recibida (mGy/MBq o mSv/MBq). Por debajo de 100 mSv no hay evidencia de efectos sobre la salud en seres humanos1.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del cloruro de radio-223 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis óseas han sido contrastadas mediante un ensayo clínico (ALSYMPCA; Parker, 2013) multicéntrico (136) y multinacional (19), doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que se comparó el fármaco con placebo en 921 pacientes con adenocarcinoma de próstata (confirmado citológica o histológicamente) resistente a castración y con múltiples metástasis óseas y que habían sido tratados insatisfactoriamente con docetaxel (o eran intolerantes a éste). Las principales características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio era: mediana de edad de 70,4 años (25% menores de 65 años), 94% de raza blanca, mediana de peso de 82 kg, con una mediana de antígeno prostático (PSA) de 156 µg/L y una mediana de niveles plasmáticos de fosfatasa alcalina de 214 U/L (56% tenían niveles menores de 220 U/L); un 41% utilizaban bisfosfonatos, un 57% habían recibido anteriormente docetaxel. El porcentaje de pacientes con más de 5 metástasis óseas era del 85% y con más de 20 del 31%; la mediana de tiempo desde el diagnóstico de metástasis óseas era de 24 meses.

Los pacientes recibieron seis bolos IV de cloruro de radio-223 en dosis de 50 kBq/kg o placebo, a razón de una cada cuatro semanas. Como criterio primario de eficacia se estableció la supervivencia global (porcentaje de pacientes supervivientes) y como variables secundarias el periodo transcurrido hasta progresión de los niveles de fosfatasa alcalina (FA), tasa de respuesta por FA (porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 30%, durante al menos cuatro semanas), tiempo hasta la aparición del primer evento óseo (uso de radioterapia externa o radiofármacos para mejorar los síntomas esqueléticos, nuevas fracturas óseas sintomáticas, intervenciones quirúrgicas ortopédicas relacionadas con el tumor, compresión de la médula espinal, etc.), tiempo hasta progresión persistente de los niveles de PSA, etc. También se incluyeron cuestionarios de calidad de vida. El estudio fue estratificado para estudiar los resultados por subgrupos de población, según niveles basales de fosfatasa alcalina (menores o mayores de 220 U/L.), uso simultáneo de bisbosfonatos e historial de uso de docetaxel.

Se preestableció que el análisis intermedio de los resultados se realizaría cuando el número total de fallecimientos alcanzase los 314 (39% de los pacientes aleatorizados hasta ese momento: 809), aunque posteriormente se realizó un análisis actualizado más completo al alcanzarse los 528 fallecimientos (57% de los 921 pacientes incluidos finalmente).

En el análisis intermedio, la mediana de supervivencia global (desde el inicio del estudio hasta la muerte por cualquier causa) fue de 14,0 (radio-223) vs. 11,2 meses (placebo), lo que implica una diferencia de 2,8 meses y una reducción del 30% en el riesgo de muerte (HR=0,695; IC95% 0,552 a 0,875; p=0,00185), siendo el porcentaje de pacientes supervivientes del 64,7% vs. 54,1%. En el análisis final, la mediana de supervivencia global fue de 14,9 vs. 11,3 meses (3,6 meses de diferencia), con una reducción del 30% en el riesgo de muerte (HR=0,695; IC95% 0,581 a 0,832; p<0,0001), siendo el porcentaje de pacientes supervivientes en ese momento del 45,8% vs. 36,5%.

En el análisis intermedio se observó progresión en los niveles de fosfatasa alcalina en el 14,6 vs. 43,3%, y en los de PSA en un 53,2% vs. 52,6%.

En cuanto al análisis final de la incidencia de eventos óseos sintomáticos (Sartor, 2014), fue del 33 vs. 38%. La mediana de tiempo transcurrido hasta el primer evento fue de 15,6 vs. 9,8 meses, lo que implica una reducción del 34% en el riesgo (HR=0,66; IC95%0,52 a 0,83; p=0,00037); la reducción fue especialmente significativa en el riesgo de requerir radioterapia externa para el dolor óseo (33%; HR=0,67; IC95%0,53 a 0,85) y en el de compresión de la médula espinal (48%; HR=0,52; IC95%0,29 a 0,93). Por el contrario, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto el riesgo de nuevas fracturas óseas o de requerir intervenciones ortopédicas correctoras relacionadas con el tumor.

Por lo que se refiere a la utilización previa o no de docetaxel por los pacientes, los resultados no mostraron diferencias en cuanto a la supervivencia global. En este sentido, la reducción del riesgo de muerte con relación al placebo fue del 30% (HR=0,70; IC95%0,56 a 0,88; p=0,002) entre aquellos que habían recibido docetaxel previamente y del 31% (HR=0,69; IC95%0,52 a 0,92; p=0,01) entre aquellos que no. En cambio, sí hubo diferencias en relación a la incidencia de eventos adversos importantes (grados 3-4) asociados al radio-223 entre los tratados o no previamente (62 vs. 54%), también las hubo (9 vs. 3%) en relación a la incidencia de trombocitopenia de grado 3-4 (Hoskin, 2014).

En general, el radio-223 no parece representar un problema especialmente grave desde la perspectiva de la seguridad clínica, ya que la mayor parte de los efectos adversos asociados a su uso son fácilmente manejables en clínica. Globalmente, los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento y con mayor incidencia que el placebo son diarrea (25 vs. 15%), trombocitopenia (12 vs. 5,6%) y neutropenia (5,0 vs. 1,0%). La diarrea puede atribuirse a un efecto directo de la radiactividad sobre las células del epitelio intestinal en el proceso de excreción del fármaco, mientras que la trombocitopenia y la neutropenia parecen derivar del efecto mielotóxico de la radiación. En cualquier caso, la mayoría de los cuadros de diarrea fueron leves o moderados, no tanto así la trombocitopenia y la neutropenia, aunque eso no se tradujo en ningún incremento de la tasa de hemorragias o de infecciones.

ASPECTOS INNOVADORES

El cloruro de radio-223 es un radiofármaco emisor de partículas alfa, que es incorporado a las metástasis óseas, al emular químicamente al calcio. Ha sido autorizado para el tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas. La similitud del comportamiento químico del radio [223Ra] en relación al calcio [Ca] facilita la incorporación del radioisótopo a la hidroxiapatita del hueso, ocupando el lugar del calcio; desde ahí ejerce un efecto citotóxico local sobre las células tumorales próximas, así como sobre los osteoblastos y osteoclastos presentes en la lesión ósea metastásica. Tiene una semivida de decaimiento de 11,4 días.

Los datos clínicos contrastados indican que el radio-223 es capaz de prolongar alrededor de 3,6 meses la supervivencia de estos pacientes, en relación al placebo, con reducción significativa del riego de compresión medular y de requerir radioterapia externa para tratar el dolor óseo. No parece que influya en la respuesta el tratamiento previo con docetaxel, aunque éste asocia con un aumento de la incidencia de efectos adversos del radio-223, en particular trombocitopenia. Desde el punto de vista de la calidad de vida, no parece que el nuevo fármaco produzca mejoras clínicamente relevantes.

Aunque no se dispone de estudios directamente comparativos con otro agentes indicados en el mismo tipo de pacientes, la magnitud de la mejora de la supervivencia se sitúa en el mismo orden que la obtenida con docetaxel, cabazitaxel (de Bono, 2010), abiraterona (de Bono, 2011) y ligeramente por debajo de los 4,8 meses conseguidos con enzalutamida en pacientes con progresión tumoral tras recibir docetaxel (Scher, 2012); sin olvidar, en cualquier caso, que estas comparaciones indirectas solo tiene un mero carácter ilustrativo.

Desde el punto de vista de la seguridad, el radio-223 presenta un perfil toxicológico de bajo nivel, fácilmente manejable en clínica y que le hace una opción atractiva en términos comparativos con los fármacos mencionados anteriormente. No obstante, sería muy conveniente determinar si el fármaco es eficaz y seguro con usos de más de 6 meses (McGann, 2015).

Desde el punto de vista de innovación, no puede decirse estrictamente que aporte un nuevo mecanismo, ya que actualmente existen otros radiofármacos específicamente indicados en el tratamiento de metástasis óseas; es cierto, sin embargo, que se trata del primer radiofármaco emisor de partículas alfa, muy energéticas pero de distribución muy limitada, lo que asegura un potente efecto citotóxico sobre las células tumorales metastásicas próximas, pero sin afectar de forma sustancial a otras células más lejanas (la penetración de las partículas alfa está limitada a un espacio no mayor que el ocupado por diez células de espesor). Por el contrario, los otros fármacos disponibles son emisores de radiación beta y gamma que, aunque también produce efectos muy localizados (dada la escasa cantidad de radioisótopo administrado), puede tener una penetración tisular algo mayor. En concreto, se trata del cloruro de estroncio-89, un emisor beta con una semivida de desintegración de 50 días, lo que impide volver a utilizar el radiofármaco en tres meses. Por su parte, el samario-153 es un emisor dual, beta (70%) y gamma (30%), con una semivida de desintegración de 1,9 días.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), el cloruro de radio-223 es una opción más a contemplar en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis óseas sintomáticas pero sin metástasis viscerales, aunque no reemplaza a otros tratamiento indicados actualmente en este tipo de pacientes. Por otro lado, en el IPT se recalca el desconocimiento del efecto de este tratamiento en pacientes con quimioterapia citostática concomitante o en aquellos en los que estén recibiendo terapia hormonal con abiraterona o enzalutamida. Según los datos actuales, y considerando las limitaciones de la comparación, la mielosupresión producida por el dicloruro de radio-223 es menor que con los radiofármacos autorizados exclusivamente para paliar el dolor óseo metastásico; estos tienen actualmente un uso escaso y en fases avanzadas de la enfermedad. Además, el cloruro de radio-223 ha demostrado aumentar la supervivencia global y, por tanto, puede indicarse en fases más tempranas.

VALORACIÓN

Cloruro de Radio (223Ra)

► XOFIGO®(Bayer)

Grupo Terapéutico (ATC): V10XX. VARIOS. Radiofármacos terapéuticos: otros

Indicaciones autorizadas:Tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración, con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

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Novedad molecular: Mecanismo de acción parcialmente diferente.

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Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar.

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FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco

Medicamento®

Laboratorio

Año

Estroncio (89Sr), cloruro

Metastron

GE Healthcare

1993

Samario (153Sm),

lexidronam

Quadramet

IBA Molecular

1998

Radio (223Ra), cloruro

Xofigo

Bayer

2015

BIBLIOGRAFÍA

Abdomen agudo

Resumen

El dolor abdominal es una de las causas más frecuentes de consulta médica urgente y su manejo resulta complicado por su enorme variedad clínica y por la urgencia vital que puede constituir. Se entiende por abdomen agudo a todo proceso patológico intraabdominal, de reciente inicio, que cursa con dolor, repercusión sistémica y requiere de un rápido diagnóstico y tratamiento. La patogenia del abdomen agudo se relaciona con la del dolor abdominal en el que se distinguen tres tipos de dolor: visceral, parietal y referido. La etiología del abdomen agudo es muy amplia por lo que se suele clasificar según la localización del dolor. El enfoque diagnóstico depende de la historia clínica y la exploración física que se realice al paciente, siendo muy importante la semiología del dolor, ya que nos indica con mucha precisión la gravedad del proceso. Además de una anamnesis adecuada, el clínico se debe ayudar de las pruebas complementarias necesarias para hacer un diagnóstico diferencial correcto. El tratamiento del dolor abdominal agudo depende de la etiología del proceso, siempre y cuando no haya que estabilizar al paciente en primera instancia y realizar un tratamiento de urgencia, muchas veces quirúrgico.

INTRODUCCIÓN

El dolor abdominal es una de las causas más frecuentes de consulta médica urgente. Además, su adecuado manejo clínico implica un amplio conocimiento y una gran responsabilidad por su enorme variedad clínica y por la urgencia vital que constituye en muchas ocasiones. El diagnóstico etiológico a través de un síntoma como el dolor abdominal es uno de los desafíos más frecuentes a los que se tiene que enfrentar la comunidad médica. La dificultad estriba tanto en el elevado número de causas que lo desencadenan como en la variedad y sutileza de los signos que lo acompañan. Tanto es así que los síntomas más anodinos pueden ser reflejo de una situación grave, mientras que los cuadros más abigarrados pueden auto limitarse y convertirse en enfermedades banales. Así, todos los trastornos abdominales agudos requieren un rápido y exacto diagnóstico, ya que el tratamiento varía según la causa y la mayoría de los cuadros abdominales agudos requiere resolución inmediata.

El síndrome abdominal agudo ocurre en todas las edades de la vida, durante el embarazo y asociado a múltiples patologías sistémicas. Es difícil precisar la frecuencia con la que se presenta un cuadro desencadenado por múltiples factores etiológicos y con variaciones que dependen del sexo, edad, etc.

La importancia del diagnóstico de estos síndromes radica en la gran mortalidad que implican si no son tratados adecuademante y en tiempo. Se pueden presentar con frecuencia cuadros sépticos intraabdominales secundarios en su gran mayoría a perforación de vísceras huecas.

DEFINICIÓN

Se entiende por abdomen agudo a todo proceso patológico intraabdominal, de comienzo reciente, que cursa con dolor, repercusión sistémica y requiere de un rápido diagnóstico y tratamiento. Se entiende también por abdomen agudo al originado por un proceso intraabdominal que requiere resolución urgente (Moore). Abdomen agudo quirúrgico es aquel cuyo tratamiento está vinculado a cirugía.

ETIOLOGIA

La patogenia del abdomen agudo se relaciona con la del dolor abdominal, ya que el diagnóstico de éste depende en gran parte de identificar la causa del dolor.

Existen tres tipos de dolor en relación con el abdomen agudo

  • Dolor visceral. Transmitido principalmente por fibras ubicadas en las paredes de los órganos huecos y en la cápsula de los órganos sólido. Se produce por distensión, espasmo, isquemia e irritación química. Es un dolor profundo, difuso, mal localizado (puede percibirse en la línea media por la inervación bilateral). Se asocia frecuentemente a síntomas vegetativos como inquietud, sudoración, palidez, nauseas y vómitos. En procesos severos se acompaña de hiperestesia, hiperalgesia y rigidez muscular involuntaria; estos signos sugieren irritación peritoneal.
  • Dolor parietal. Este tipo de dolor es más agudo y se localiza exactamente en la zona estimulada, debido a la distribución unilateral de la inervación somática. Es un dolor somático o secundario que se origina en estímulos de la musculatura, ligamentos, huesos, nervios y vasos sanguíneos por el proceso patológico. Se puede agravar por maniobras de Valsalva (tos), de ambulación o palpación de la zona afectada.
  • Dolor referido. Está en relación con el sitio del proceso original y se percibe en una localización distante al estímulo máximo. Suele aparecer cuando el estímulo visceral es más intenso o el umbral del dolor está disminuido.

PATOLOGÍAS CON DOLOR EN REGIÓN ABDOMINAL SUPERIOR

Enfermedades biliares

Aquellos trastornos que afectan al hígado, órganos biliares, páncreas, riñones estómago, intestinos, diafragma y pulmones pueden causar dolor en el cuadrante superior derecho. Los síndromes del tracto biliar se clasifican de acuerdo a la fuente del dolor y la patogénesis de la enfermedad.

  • Colelitiasis. Presencia de cálculos biliares dentro de la vesícula abdominal.
  • Cólico biliar. Debido a la contracción de la vesícula biliar en respuesta a una comida con alto contenido graso. Se produce la movilización de la litaisis, que puede impactar o alojarse en el orificio de salida de la vesícula, generándose entonces un aumento de presión con el consiguiente dolor en la zona. Este tipo de dolor es visceral en origen, sin una verdadera inflamación de la pared de la vesicular. Los pacientes se quejan de dolor profundo que en ocasiones puede ser agudo e incapacitante. Este cuadro se puede confundir con el síndrome de intestino irritable, infarto de miocardio agudo, y ulcera péptica activa.
  • Colecistitis. La obstrucción del conducto cístico puede progresar a la obstrucción total originando este cuadro. Los pacientes se quejan de dolor abdominal, con mayor frecuencia en el cuadrante superior derecho o epigastrio. El dolor es constante, grave y suele llevar asociado síntomas vegetativos como nauseas, vómitos y anorexia.
  • Colangitis aguda. Cuando la piedra se convierte en un obstáculo en las vías biliares y existe una sobreinfección bacteriana se desarrolla este cuadro. Es un proceso grave que asocia fiebre, ictericia y dolor abdominal.
  • Discinesia biliar. Debido fundamentalmente a una disfunción del esfínter de Oddi, que puede causar dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.

Pancreatitis

Habitualmente se produce cuando una litiasis biliar se impacta en la salida del conducto pancreático. Casi todos los pacientes presentan dolor abdominal agudo al inicio, suele ser constante y difuso. Característicamente se describe como un dolor en cinturón. Este dolor puede durar desde horas hasta días y se suele acompañar de nauseas, vómitos, inquietud, agitación y alivio con la flexión hacia adelante del tronco superior.

Dispepsia

Este síntoma hace referencia a la presencia de dolor abdominal persistente o recurrente, o malestar abdominal centrado en la parte superior del abdomen. El diagnóstico diferencial de la dispepsia incluye la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, enfermedad biliar, síndrome de intestino irritable, pancreatitis crónica, cáncer gástrico, dispepsia inducida por fármacos, enfermedad psiquiátrica, gastroparesia diabética, enfermedades metabólicas, tumores malignos gastrointestinales y pancreáticos, enfermedad isquémica del corazón, y dolor de la pared abdominal.

Hernia hiatal

Las hernias paraesofágicas y las hiatales pueden llegar a producir una cuadro de dolor abdominal en la región superior del abdomen que puede requerir cirugía de urgencia.

Otros

Neumonías sobre todo de los lóbulos inferiores pueden produciré un cuadro de dolor abdominal superior inespecífico, así como también el infarto de miocardio inferior puede presentarse como dolor abdominal en el inicio. El absceso o infarto esplénico pueden también manifestarse como dolor en hemiabdomen superior.

PATOLOGÍAS CON DOLOR EN REGION ABDOMINAL INFERIOR

Apendicitis aguda

Ante cualquier dolor abdominal se debe sospechar esta patología. Generalmente la apendicitis aguda se presenta con dolor periumbilical inicialmente que irradia a cuadrante inferior derecho, acompañado de cierre abdominal, fiebre y vómitos. Sin embargo, los pacientes pueden presentar cualquier tipo de manifestación abdominal.

Enfermedad diverticular

Generalmente estos pacientes no presentan síntomas y su diagnóstico se realiza de forma incidental. Algunos pacientes se quejan de síntomas inespecíficos como distensión abdominal, flatulencia y alteración del ritmo intestinal. La presentación clínica de la diverticulitis depende de la gravedad del proceso inflamatorio subyacente y de si existen ya complicaciones en el momento del diagnóstico. Si los pacientes presentan dolor abdominal, se suelen quejar de un dolor sordo continuo, sobre todo en cuadrante inferior izquierdo, que pude durar varios días.

Cálculos renales

Estos pacientes presentan una clínica desde un dolor leve y casi imperceptible hasta un dolor abdominal tipo cólico insoportable sobre todo irradiado a zonas lumbares, intenso, fluctuante que puede requerir hospitalización. Esta patología es debida a la obstrucción del uréter por una litiasis y el dolor se localiza en distintas regiones dependiendo de la zona de impactación del cálculo renal.

Distensión vesical

Pacientes con obstrucción del tracto urinario inferior que conducen a distensión de la vejiga aguda, pueden presentar dolor abdominal en hipogastrio piso inferior abdominal. Este tipo de sintomatología se puede observar en aquellos pacientes con hipertrofia benigna de próstata.

Dolor pélvico

Trastornos de los órganos reproductivos femeninos a menudo producen dolores abdominales bajos. Las principales causas de dolor agudo son: la enfermedad inflamatoria pélvica; quistes anexiales o masas con sangrado, torsión o ruptura; embarazo ectópico; y dolor debido a la infección uterina (endomiometritis) o debido a la degeneración, de miocardio, o la torsión de los leiomiomas.

PATOLOGÍAS CON DOLOR ABDOMINAL DIFUSO

Isquemia y/o infarto mesentérica

En todo paciente de edad avanzada con dolor abdominal agudo se debe considerar esta patología. El infarto mesentérico ocurre con más frecuencia en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La isquemia mesentérica puede ser una manifestación de una vasculitis sistémica que afecta el tracto intestinal. Habitualmente el dolor se localiza en un hemiabdomen.

Aneurisma abdominal

La rotura de una aneurisma abdominal puede presentarse simulando cólicos renales, diverticulitis, pancreatitis, isquemia coronarias, isquemias mesentéricas o enfermedad del tracto biliar. Estos pacientes clásicamente se quejan de dolor abdominal o en región dorsal o lumbar lancinante, con sensación de gravedad, acompañado de hipotensión. Ocasionalmente es posible palpar una masa abdominal pulsatil.

Peritonitis

Aquellos pacientes que presentan peritonitis suelen reducir al mínimo los movimientos abdominales ya que así minimizan mucho el dolor abdominal. A menudo encuentran relajación en posición de supino con las rodillas flexionadas. El uso de analgésicos en estos pacientes es de escasa eficacia.

Obstrucción intestinal

El dolor severo, agudo abdominal difuso puede ser causado por una obstrucción parcial o completa de los intestinos. Las causas más comunes en los adultos son una hernia encarcelada, adherencias, invaginación intestinal, o vólvulos intestinales. De vez en cuando el estreñimiento severo que conduce a la retención fecal puede causar obstrucción del intestino grueso y puede originar un dolor abdominal bajo intenso.

DOLOR ABDDOMINALEN POBLACIÓN FEMENINA

Enfermedad inflamatoria pélvica

El dolor abdominal es el síntoma cardinal en mujeres con esta patología. El dolor puede ser desde muy sutil hasta llegar a ser absolutamente incapacitante para realizar una vida normal. Un dolor durante o poco después de la menstruación que se mantiene en el tiempo puede ser sugerente de esta patología. Además se suele acompañar de fiebre y sangrado uterino en un porcentaje elevado de pacientes.

Patología anexial

Los quistes y/o tumores de ovario, alteraciones en las trompas de Falopio, o en áreas paraováricas o paratubáricas pueden causar dolor debido a la ruptura, sangrado o torsión.

Endometriosis

Los síntomas comunes de la endometriosis incluyen dolor pélvico crónico (que suele ser más intenso durante la menstruación), dismenorrea, dispareunia, sangrado menstrual anormal, y la infertilidad.

Endometritis

Se caracteriza por dolor uterino, sangrado vaginal, y fiebre. Esto es debido infecciones de transmisión sexual y procedimientos ginecológicos invasivos que producen inflamación de la capa interna del endometrio.

Embarazo ectópico

Dolor abdominal, alteraciones del ciclo menstrual (perdido o retrasado la menstruación), y sangrado vaginal son los síntomas clásicos de un embarazo ectópico.

Leiomiomas

Son tumores que se localizan en el útero y pueden originar dolor abdominal cuando hay una torsión del tumor o existe una degeneración del mismo.

ENFOQUE DIAGNÓSTICO

La aproximación diagnóstica al paciente con dolor abdominal agudo se apoya en una anamnesis detallada, una exploración física meticulosa y un uso racional y eficaz de pruebas complementarias de las que disponemos. Algunos pacientes pueden requerir la evaluación de las vías respiratorias, la respiración y la circulación, seguido de reanimación adecuada. Además los pacientes con sospecha de padecer un abdomen quirúrgico deben ser transferidos a una unidad de cuidados intensivos, donde la consulta y el tratamiento quirúrgico de urgencia están disponibles.

Historia clínica

La historia y el examen físico son fundamentales para estrechar el diagnóstico diferencial del dolor abdominal y orientar tanto la evaluación como el tratamiento a seguir. Se debe interrogar primero a los pacientes acerca de la evolución en el tiempo del dolor. Tanto para descartar un abdomen quirúrgico, y porque una vez que un abdomen quirúrgico excluido éste, el resto de la evaluación se guiará por la cronicidad de los síntomas.

La historia debe incluir: localización del dolor, irradiación del mismo, factores que exacerban o disminuyen los síntomas (alimentos, antiácidos, maniobras de Valsalva, defecación), síntomas asociados (fiebre, escalofríos, pérdida o aumento de peso, nauseas o vómitos, cambios en el ritmo intestinal, hematoquecia, melenas, ictericia, cambio en el color de la orina y/o heces). Además se debe evaluar los antecedentes médicos (hiperparatiroidismo, hipotiroidismo, diabetes mellitus, etc…) y quirúgicos del paciente incluyendo factores de riesgo cardiovascular o cirugías previas. También se debe preguntar por consumo de alcohol, tabaco y medicamentos (antiinflamatorios no esteroídicos, AINE), así como antecedentes familiares con trastornos intestinales.

Semiología del dolor

  • Súbito: Perforación de víscera hueca, isquemia cardiaca o mesentérica, torsión de quiste ovárico o torsión testicular o litiasis ureteral.
  • Rápido/progresivo (minutos/horas): Cólico nefrítico, pancreatitis aguda, hernia estrangulada o vólvulos
  • Gradual: síndrome de inflamación visceral (apendicitis, colecistitis, diverticulitis, pancreatitis, cólico biliar), úlcera péptica, infección y/o retención urinaria u obstrucción de intestino delgado.
  • Localización del dolor: Podemos orientar mejor el cuadro si clasificamos las posibilidades diagnósticas en torno a las localizaciones anatómicas (Cuadro 1).

    CUADRO 1. LOCALIZACIÓN DEL DOLOR ABDOMINAL

    CUADRANTE SUPERIOR DERECHO

    CUADRANTE SUPERIOR IZQUIERDO

    Hepatitis

    Colecistitis

    Colangitis

    Cólico biliar

    Pancreatitis

    Síndrome de Budd-Chiari

    Neumonia/empiema

    Absceso subdiafragmático

    Absceso esplénico

    Infarto esplénico

    Gastritis

    Úlcera gástrica

    Pancreatitis

    CUADRANTE INFERIOR DERECHO

    CUADRANTE INFERIOR IZQUIERDO

    Apendicitis

    Salpingitis

    Embarazo ectópico

    Hernia inguinal

    Nefrolitiasis

    Enfermedad inflamatoria intestinal

    Adenitis mesentérica

    Diverticulitis

    Salpingitis

    Embarazo ectópico

    Hernia inguinal

    Nefrolitiasis

    Enfermedad inflamatoria intestinal

    Síndrome de colon irritable

    EPIGASTRICO

    DIFUSO

    Úlcera péptica

    Reflujo gastroesofágico

    Gastritis

    Pancretatitis

    Infarto de miocardio

    Pericarditis

    Rotura de aneurisma aórtico

    Gastroenteritis

    Isquemia mesentérica

    Enfermedades metabólicas

    Malaria

    Fiebre Mediterránea Familiar

    Obstrucción intestinal

    Peritonitis

    Síndrome de intestino irritable

    PERIUMBILICAL

    Apendicitis

    Gastroenteritis

    Obstrucción intestinal

    Rotura de aneurisma aórtico

Síntomas asociados

El dolor abdominal no suele presentarse como único síntoma en un paciente, sino que se acompaña de otra sintomatología la cual nos ayuda a delimitar su origen. Si el dolor abdominal se asocia a fiebre se puede enfocar el diagnostico a infecciones de origen pulmonar, renal, biliar o enterocolitis. Cuando la fiebre aparece de forma tardía se puede sospechar apendicitis, diverticulitis o colecistitis.

Otro síntomas asociados son las nauseas y vómitos que pueden enfocar al clínico hacia una etiología de obstrucción intestinal. Si además se asocia estreñimiento también se puede sospechar inflamación visceral, isquémica mesentérica o parálisis del tracto intestinal por otros motivos. Si en las heces se observan productos patológicos es obligado en descartar colitis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis isquémica, enfermedad diverticular, angiodisplasia o fístula aorto-mesentérica. Ante la aparición de ictericia pueden existir problemas en las vías hepato-biliopancreáticas; además pueden asociarse síntomas cardiovasculares como síncopes, síntomas respiratorios como disnea o tos, síntomas urológicos (disuria, polaquiuria, tenesmo), síntomas ginecológicos.

Exploración física

En el examen físico de un paciente con dolor abdominal se debe hacer hincapié en la alteración o no de las constantes vitales y en una exploración minuciosa de la pared abdominal junto con exploración del recto, pelvis y regiones genitourinarias.

El examen físico varía dependiendo de la ubicación y la cronicidad de los síntomas del paciente. Sin embargo, un examen típico incluirá: medición de la presión arterial, el pulso y la temperatura, examen de los ojos y la piel para la ictericia, auscultación del tórax, auscultación del abdomen buscando la presencia o ausencia de ruidos intestinales, palpación del abdomen descartando la existencia de masas, la demostración de sensibilidad y signos de irritación peritoneal, el tacto rectal incluyendo las pruebas de sangre oculta en heces, y el examen pélvico en mujeres con dolor abdominal bajo.

En la palpación, a nivel superficial podemos encontrar signos de irritación peritoneal con rigidez de la pared abdominal que impide la depresión de la misma bien sea localizada o generalizada. También se han descrito distintos signos que pueden orientarnos a la existencia de distintas patologías:

  • Signo de Murphy: Valora la existencia de una colecistitis aguda. Se colocan las puntas de los dedos en el hipocondrio derecho y se manda al paciente que realice una inspiración profunda, produciéndose un dolor agudo a ese nivel debido al descenso del diafragma que desplaza al hígado y a la vesícula inflamada.
  • Signo de Blumberg: dolor por rebote de la víscera inflamada sobre la pared abdominal al retirar la mano bruscamente después de la palpación profunda sobre la zona dolorosa. En caso de dolor en fosa iliaca derecha puede ser sugestivo de apendicitis aguda.
  • Signo de Rovsing: dolor referido a la fosa ilíaca derecha al presionar sobre la fosa ilíaca izquierda. También es indicativo de apendicitis aguda.
  • Signo de Cope o del dolor contralateral: consiste en presionar sobre la zona contralateral a la zona dolorosa y descomprimir bruscamente. Si la lesión es intraabdominal, se exacerba el dolor en la zona afecta; en cambio si es un dolor referido no se modificará.
  • Signo del Psoas: se coloca la mano del explorador en la fosa ilíaca y se ordena al paciente que flexione el muslo oponiéndose a dicha flexión con la otra mano. Se considera positivo si se produce dolor intenso en dicha zona. Puede ser positivo en la apendicitis retrocecal, abscesos del psoas, algunas pancreatitis, etc.
  • Signo del obturador: se flexiona el muslo del enfermo y se realiza rotación interna y externa, produciéndose dolor intenso. Puede ser indicativo de la apendicitis pélvica, abscesos intrapélvicos, etc.

Pruebas complementarias

Las pruebas complementarias han de ser solicitadas con un diagnóstico de sospecha ya que pueden aparecer hallazgos que provoquen confusión (falsos positivos y falsos negativos).

    • Pruebas de laboratorio: hemograma: Una leucocitosis con desviación izquierda suele deberse a proceso séptico, pruebas de coagulación: debemos solicitarla en enfermos anticoagulados, sospecha de sepsis o coagulación intravascular diseminada y en los preoperatorios, bioquímica: se debe solicitar una bioquímica básica con glucosa, urea, creatinina, iones, amilasa, lipasa, AST, ALT, GGT, fosfatasa alcalina. En otras ocasiones se puede añadir proteína C reactiva, equilibrio ácido base o Lactato en caso de sospecha de sepsis, gasometría: se debe consultar en caso de sospecha sepsis, shock, ingestión de tóxicos, cetoacidosis, insuficiencia renal o isquemia mesentérica, básico de orina: fundamentalmente en sospechas de infección urinaria, cólico nefrítico y cetoacidosis, test de embarazo: en mujeres en edad fértil.
  • Electrocardiograma: Se debe solicitar en pacientes con dolor abdominal superior para descartar patología coronaria.
  • Pruebas de imagen: radiografía simple de abdomen: es la primera prueba de imagen por simplicidad y coste. Sus principales indicaciones son la obstrucción intestinal, perforación, ingesta de cuerpo extraño y localización de catéteres, radiografía tórax ántero-posterior: para descartar procesos torácicos que provoquen dolor abdominal (neumonía, derrame pleural, etc.), ecografía abdominal: posibilita una evaluación rápida en el paciente inestable. Permite ver líquido libre, aneurisma abdominal, ruptura de embarazo ectópico, entre otras. Es la prueba de imagen de primera elección para la evaluación de vesícula y vías biliares. No produce radiaciones ionizantes, por lo cual se utiliza en sospecha de apendicitis en niños y embarazadas, Ecografía transvaginal: es más específica que la abdominal en caso de sospecha de patología ginecológica, Tac abdominal: es la prueba más sensible y específica. Ofrece imágenes de alta resolución y cuando se barajan varias hipótesis diagnósticas es de gran rendimiento. Nos permite localizar con exactitud la causa de la oclusión intestinal, es de primera elección en sospecha de apendicitis en población no susceptible a radiación y se utiliza en caso de sospecha de pancreatitis complicada, resonancia magnética nuclear (RMN): es de escaso uso en dolor abdominal quedando reservada para patología hepática o biliar en la que la ecografía y el TAC no son concluyentes como pueden ser la coledocolitiasis, colangitis recurrentes o lesiones ocupantes de espacio hepático, estudios con contraste (enema opaco, eco-doppler contraste, gammagrafía, urografía): son pruebas que se suelen utilizar de forma diferida para confirmación diagnóstica, laparoscopia: es un elemento usa do en el diagnóstico y tratamiento del dolor abdominal agudo, angiografía abdominal: se trata de una prueba que se utiliza ante la sospecha de isquemia mesentérica, Endoscopia digestiva: la colonoscopia se solicitará ante una hemorragia digestiva baja con repercusión hemodinámica; no está indicada en el caso de diverticulitis aguda. La gastroscopia sería de utilidad ante un episodio de hemorragia digestiva alta.

Algoritmo diagnóstico de dolor abdominal agúdo

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las características del dolor, los síntomas acompañantes y la exploración nos deben permitir establecer la gravedad del cuadro y establecer un diagnóstico de presunción al menos en una serie de cuadros clínicos que requieren actuación médico-quirúrgica inmediata. Sin embargo, el elevado número de causas que pueden ser responsables del mismo y el carácter muchas veces inespecífico, pueden dificultar enormemente el diagnóstico.

ACTITUD ANTE UN DOLOR ABDOMINAL AGUDO

El primer paso consiste en valorar la estabilidad hemodinámica del paciente, que permite distinguir dos situaciones muy diferentes

  • Paciente en shock. La urgencia del cuadro obliga a realizar una evaluación que permita descartar o diagnosticar procesos cuyo manejo específico ha de realizarse con premura. Al mismo, tiempo se debe intentar conseguir estabilidad hemodinámica con medidas básicas.
    • Shock hipovolémico: Rotura de aneurisma aórtico abdominal, hemorragia digestiva alta o baja, rotura de víscera sólida, embarazo ectópico roto, pancreatitis aguda.
    • Shock séptico: Perforación de víscera hueca, abscesos y otros procesos infecciosos abdominales y extraabdominales.
  • Paciente estable hemodinámicamente. Interesa realizar un diagnóstico etiológico a fin de valorar si el cuadro va a precisar intervención quirúrgica urgente. Esta vendrá indicada por la progresiva inestabilidad hemodinámica, la rigidez abdominal y la sospecha de perforación de víscera hueca (neumoperitoneo).

A pesar de todo ello, frecuentemente no se llega a un diagnóstico etiológico. En este caso lo más razonable es la observación del paciente, repitiendo la exploración física y las pruebas complementarias que se consideren necesarias cada cierto tiempo, ya que la evolución del proceso puede dar el diagnóstico. Mientras se realiza el estudio etiológico del dolor abdominal hay que valorar la administración de analgesia para procurar el alivio del paciente pero evitando enmascarar la evolución del proceso subyacente. De acuerdo con las revisiones en la bibliografía el uso de analgésicos opioides puede alterar la exploración física pero no la actuación correcta de los profesionales según la patología que presenten los pacientes.

Bibliografía

Medicamentos biológicos y biosimilares

Resumen

Los medicamentos biológicos son productos cuyo principios activos se producen o se extraen a partir de una fuente biológica y que necesitan, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos físicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control. Aproximadamente el 10% de todos los principios activos comercializados en España (alrededor de 200, vs. 2.000) como medicamentos son biológicos, habiéndose incorporado en los últimos 25 años un total de 133. Se denomina medicamento biológico similar o biosimilar a un producto bioterapéutico que se considera similar a un medicamento biológico innovador aprobado previamente en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. Los biosimilares se consideran fármacos independientes por sí mismos y por ello no sólo debe tenerse en cuenta los datos detallados de comparabilidad en calidad, sino también el conjunto de datos clínicos y no clínicos que permitan una comparación relativa con el medicamento innovador en lo referente a farmacocinética, farmacodinamia, eficacia y seguridad clínica. En algunos países europeos existen regulaciones específicas que impiden la sustitución automática de estos medicamentos, entre los que cabe citar a Francia, Alemania y España. Estas regulaciones especifican que el cambio de un medicamento biológico innovador o biosimilar por otro debe realizarse bajo la responsabilidad del facultativo tratante o siguiendo la política establecida en el centro asistencial, pero siempre procurando mantener la trazabilidad de las sustituciones realizadas, ya que ésta permite asociar los posibles efectos adversos a un paciente, a un producto y a un lote determinados. La seguridad de los medicamentos biológicos es especialmente importante porque los datos de los estudios clínicos previos a su lanzamiento al mercado están generalmente limitados a una población estrictamente seleccionada y bajo un riguroso control médico, en general subgrupos poblacionales de baja prevalencia. Por otro lado, las reacciones adversas de los medicamentos biológicos son frecuentes y pueden ser graves, mientras que su epidemiología (prevalencia, factores de riesgo, etc.) no es del todo conocida; además, algunas reacciones adversas, por su frecuencia e importancia clínica, requieren prevención o tratamiento farmacológico. Asimismo, es preciso conocer la epidemiología específica de los medicamentos en cada país, ya que la mayoría de los datos sobre seguridad generalmente proviene de observaciones en poblaciones diferentes.

Antiguamente, se definía a los medicamentos biológicos como aquellos obtenidos a partir de material biológico, como tejidos o fluidos animales o humanos – heparinas, hemoderivados, etc. – o a partir de microorganismos – vacunas, etc. –, reservándose el término de biotecnológicos a aquellos obtenidos empleando técnicas de ingeniería genética. Dado que en la actualidad, la mayoría de los medicamentos biológicos son obtenidos mediante estas técnicas, los medicamentos biotecnológicos son denominados genéricamente también como medicamentos biológicos o, simplemente, biofármacos. Es decir, aquellos en los que es necesaria la participación de organismos vivos o sus extractos (células, tejidos, fluidos) para producir el principio activo y que se obtienen mediante procedimientos biotecnológicos a partir de ADN recombinante y procesos de hibridación.

Legalmente, la Directiva 2003/63/EC define a los medicamentos biológicos como un producto cuyo principio activo se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos físicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control. Es decir, no sólo se considera esencial el origen del producto, sino también el proceso de producción para definir un medicamento biológico (innovador o biosimilar) concretos.

La legislación sobre medicamentos en la Unión Europea (UE), íntegramente transcrita a la legislación española sobre esta materia, establece el procedimiento centralizado para todos los estados miembros de la Unión Europea, coordinado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency), como procedimiento obligado para la evaluación y autorización de medicamentos biotecnológicos. El período de evaluación tiene una duración de 210 días y concluye con la opinión científica del Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP; Committee for Human Medicinal Products).

Los medicamentos biológicos fueron, sin duda, los primeros fármacos en ser usados por los seres humanos. Diferentes productos procedentes de glándulas animales (o incluso humanas) eran comunes en las prácticas médicas de los antiguos griegos y egipcios. Las más antiguas farmacopeas también incluían un gran número de productos biológicos.

Incluso en un sentido más moderno del término, la utilización de medicamentos biológicos data de hace casi un siglo, cuando en la década de los 20 del siglo XX comenzó a generalizarse el uso de la insulina extraída de páncreas de cerdos y vacas para el tratamiento de pacientes diabéticos. Asimismo, en 1955 se obtuvo su secuencia completa de aminoácidos (fue la primera proteína de la que conoció su composición completa) y en 1978 fue también la primera proteína en ser obtenida mediante un procedimiento biotecnológico, siendo autorizada como medicamento por la FDA de Estados Unidos en 1982. De manera similar, la hormona de crecimiento de origen humano o somatropina (obtenida a partir de hipófisis de cadáveres humanos) se obtuvo en 1956 y comenzó a emplearse a finales de esa década en pacientes con trastornos del crecimiento debidos a un déficit de hormona de crecimiento; en 1981 se obtuvo la primera somatropina recombinante.

Producción y características diferenciales

Los fármacos biotecnológicos presentan unas características particulares respecto a los fármacos clásicos obtenidos por síntesis química, en cuanto a su origen y su estructura, lo que les confiere unas propiedades específicas (Tabla 1).

Tabla 1. Principales diferencias entre medicamentos biotecnológicos

y de síntesis química
Características Biotecnológicos De síntesis química
Obtención Participación de organismos vivos Técnicas de síntesis físico-química
Estructura química Compleja Simple
Grado de inestabilidad Mayor Menor
Peso molecular 20.000-600.000 200-3.000
Vía mayoritaria de administración Parenteral (SC, IV, IM) Oral
Costes de producción Mayores Menores
Medicamentos no innovadores Biosimilares Genéricos
Inmunogenicidad Mayor Menor

En concreto, sus principales características diferenciadoras están en el tamaño (mucho mayor) y en su estructura molecular, casi siempre una proteína, lo que les hace poseer determinadas propiedades inherentes a las cadenas peptídicas que las forman y la estructura tridimensional en que se constituyen tras los diferentes plegamientos y configuraciones espaciales que se pueden producir. Por su naturaleza presentan una biodisponibilidad oral escasa, no superando el 1% la mayor parte de las veces. Esto es debido principalmente por la gran actividad enzimática que existe en el tubo digestivo donde se produce un elevado metabolismo de péptidos y proteínas, y por otro lado por la función barrera frente a la absorción de estas moléculas en la pared intestinal.

Además, muchos de los fármacos biológicos presentan diferentes formas de glucosilación (incorporación de una o más cadenas glucídicas, de diferente tamaño y grado de ramificación), que implica una complejidad adicional por la multiplicidad de factores que pueden variar el proceso de producción. Tanto es así, que para los medicamentos biotecnológicos se emplea la expresión el producto es el proceso, haciendo referencia a la diversidad de factores que pueden variar durante la producción y que pueden hacer que la actividad clínica pueda variar debido a la inmunogenicidad, aspecto éste clave en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos que puede desencadenar la formación de anticuerpos neutralizantes (que inactivan biológicamente al fármaco) o provocar reacciones alérgicas clínicamente relevantes en un algunos pacientes.

Precisamente, uno de los aspectos más relacionados en la aparición de estas reacciones de inmunogenicidad es la posible variación en el patrón de glucosilación que experimentan este tipo de medicamentos. Pequeñas variaciones a ese nivel, que pueden producirse por multitud de factores (cambios pH, cambios en los estabilizantes empleados, etc.) pueden derivar en consecuencias clínicas no fáciles de prever.

Medicamentos biológicos comercializados en España

Aproximadamente el 10% de todos los principios activos comercializados en España (alrededor de 200, vs. 2.000) como medicamentos son biológicos. En los últimos 25 años se han incorporado un total de 137, de los que un 33% (44) son anticancerosos y/o inunomoduladores (L), un 21% (28) son fármacos para el sistema hematopoyético (antitrombóticos, hemostáticos, antianémicos), un 11% (15) son fármacos utilizados en metabolopatías y otro 11% en terapia antiinfecciosa (Tabla 2); de ellos, 17 se han autorizado como medicamentos huérfanos.

Tabla 2. Medicamentos biológicos comercializados en España en los últimos 25 años (1990-2015)I

GT

Grupo

N

TOTAL

A10AB

Antidiabéticos: Insulinas de acción rápida

6

15

A16AB

Otros productos aparato digestivo y metabolismo: Enzimas

9

B01AB

Antitrombóticos: Heparinas y derivados

5

28

B01AC

Antitrombóticos: Antiagregantes plaquetarios (excluida heparina)

1

B01AD

Antitrombóticos: Enzimas

4

B01AE

Antitrombóticos: inhibidores directos de la trombina

3

B02AB

Hemostáticos: Antifibrinolíticos inhibidores de la proteinasa

1

B02BD

Hemostáticos: Factores de coagulación sanguínea

4

B02BX

Hemostáticos: Otros

2

B03XA

Antianémicos: Factores estimulantes de la eritropoyesis

7

B06AB

Otros preparados hematológicos

1

D03AX

Cicatrizantes: Debridantes de úlceras cutáneas

1

1

G03GA

Gonadotrofinas

5

5

H01AC

Somatropina y análogos

1

3

H01AX

Antagonistas de la somatropina

1

H05AA

Hormonas paratiroideas

1

J06BB

Inmunoglobulinas específicas

1

15

J07AE

Vacunas bacterianas

6

J07BA

Vacunas virales

8

L01XC

Antineoplásicos: Anticuerpos monoclonales

11

44

L03AA

Inmunoestimulantes: Agentes estimulantes de colonias

5

L03AB

Inmunoestimulantes: Interferones

6

L03AC

Inmunoestimulantes: Interleukinas

1

L03AX

Inmunoestimulantes: Otras citocinas e inmunoduladores

3

L04AA

Inmunosupresores: Selectivos

13

L04AB

Inmunosupresores: Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral

2

L04AC

Inmunosupresores: Inhibidores de interleucinas

3

M03AX

Relajantes musculares de acción periférica: Otros

2

7

M05BC

Proteínas morfogénicas del hueso

2

M05BX

Fármacos que afectan a la mineralización: Otros

1

M09AB

Otros fármacos para alteraciones músculo-esqueléticas: Enzimas

2

N02BG

Otros analgésicos y antipiréticos: Otros

1

1

R03DX

Otros antiasmáticos sistémicos: Otros

1

4

R07AA

Otros productos para el aparato respiratorio: Surfactantes pulmonares

1

R07AX

Otros productos para el aparato respiratorio: Otros

2

S01LA

Oftalmológicos: Agentes antineovascularizantes

1

2

S01XA

Oftalmológicos: otros

1

V01AA

Extractos alergénicos

1

12

V03AF

Agentes destoxificantes para tratamientos antineoplásicos

2

V04CD

Agentes de diagnóstico: Pruebas funcionales

2

V08DA

Medios de contraste para ultrasonidos

1

V09EB

Radiofármacos para diagnóstico

5

V10XX

Radiofármacos terapéuticos

1

TOTAL

137

I A día 25 de febrero de 2015.

Biosimilares: definición y presencia en España

Según las Directivas 2003/63/EC y 2004/27/EC, un medicamento biológico similar (o biosimilar) es un producto bioterapéutico que se considera similar a un medicamento biológico innovador aprobado previamente en cuanto a calidad, seguridad y eficacia1. Sin embargo, la legislación europea no establece el tipo ni la cantidad de datos clínicos y no clínicos que son necesarios para autorizar los medicamentos biosimilares; esta decisión es adoptada individualmente en cada caso concreto según las directrices científicas que correspondan al tipo de medicamento de referencia.

Los principios activos de un medicamento biosimilar y de su medicamento de referencia son esencialmente la misma sustancia biológica, aunque existen leves diferencias provocadas por la complejidad molecular de su naturaleza bioquímica y por los métodos de producción. Al igual que el medicamento de referencia, el biosimilar posee un grado de variabilidad natural, por lo que para que sea autorizado debe demostrar que dicha variabilidad y las diferencias entre él y su medicamento de referencia no afectan a la seguridad ni a la eficacia. En general, un medicamento biosimilar se utiliza en la misma dosis para tratar la misma enfermedad y, si existieran precauciones específicas que deban considerarse para utilizar el medicamento de referencia, también serían aplicables al biosimilar. En cualquier caso, debe quedar claro que los medicamentos biosimilares no son equiparables a los medicamentos genéricos (EFG), ya que estos últimos tienen una estructura química y una formulación galénica mucho más simples y se consideran idénticos a sus medicamentos de referencia.

Los biosimilares son producidos por un segundo fabricante (diferente del productor del medicamento de referencia), generalmente utilizando nuevas líneas celulares, procesos y/o métodos analíticos. Por todo ello, para su aprobación por la autoridad reguladora (EMA, en la Unión Europea), necesitan datos originales de ensayos clínicos así como una certificación que demuestre que son “similares” al producto original; pero también requieren estudios específicos de seguridad, eficacia y calidad suficientes.

Como ya se ha indicado, no se puede caracterizar la identidad estructural de un biosimilar con respecto al biológico innovador con el mismo grado de certeza que en el caso de los medicamentos genéricos, cuyos principios activos son moléculas pequeñas, tanto por la complejidad de la estructura molecular como por la heterogeneidad del producto final extraído de fuentes biológicas. Por este motivo, los biosimilares se consideran fármacos independientes por sí mismos y por ello no sólo debe tenerse en cuenta los datos detallados de comparabilidad en calidad, sino también el conjunto de datos clínicos y no clínicos que permitan una comparación relativa con el medicamento innovador en lo referente a farmacocinética, farmacodinamia, eficacia y seguridad clínica. Además, el laboratorio titular de la autorización de un medicamento biosimilar deben presentar, al igual que otro laboratorio lo hizo para el biológico de referencia, un detallado plan de gestión de riesgos (PGR; risk management plan, RMP), así como un programa de farmacovigilancia que asegure un seguimiento post-comercialización adecuado.

Como sucede con cualquier otro tipo de medicamento, un biosimilar debe recibir la autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias antes de su puesta en el mercado. Dicha autorización se concede por la autoridad correspondiente que, en el caso de este tipo de medicamentos, es la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), como ya se ha indicado, tras haber realizado la correspondiente evaluación científica de la eficacia, seguridad y calidad del medicamento. En concreto, la vía para la autorización de los medicamentos biosimilares en la Unión Europea fue establecida en 2003; en ella, la EMA evalúa especialmente los datos correspondientes a la comparación del medicamento biosimilar con su medicamento de referencia para demostrar que no existen diferencias importantes entre ellos. Para ello, la autoridad reguladora aplica unos criterios estrictos de calidad, seguridad y eficacia, incluyendo extensas comparaciones de la estructura y la actividad biológica de sus principios activos, así como datos clínicos específicos sobre seguridad y eficacia deben demostrar que no existen diferencias importantes entre sus beneficios y sus riesgos, como el riesgo de reacciones inmunitarias. Además, por supuesto, los medicamentos biosimilares se fabrican siguiendo las mismas normas que otros medicamentos biológicos, y las autoridades reguladoras (EMA) realizan inspecciones periódicas de las plantas de fabricación.

Desde 2003 se han realizado numerosos avances regulatorios por parte de las autoridades europeas, fundamentalmente a través del Biosimilar Medicinal Products Working Party2. Se trata de procedimientos dirigidos a orientar a la industria en los requisitos para el desarrollo y la aprobación de medicamentos biosimilares, atendiendo a la gran complejidad que plantea el desarrollo de este tipo de medicamentos. Entre los documentos más relevantes adoptados por la EMA en este tema pueden citarse a los siguientes:

  • Guideline on similar biological medicinal products3, adoptada el 30 de octubre de 2005.
  • Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues, adoptada4 el 22 de febrero de 2006.
  • Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues, adoptada5 el 22 de febrero de 2006.

Entre las guías específicas que se han ido adoptando por la EMA se pueden citar las siguientes:

  • Hormona folículoestimulante (FSH): Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone, adoptada6 el 21 de febrero de 2013.
  • Interferón beta: Similar biological medicinal products containing interferon beta, adoptada7 el 21 de febrero de 2013.
  • Anticuerpos monoclonales: Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non-clinical and clinical issues, adoptada8 el 30 de mayo de 2012.
  • Eritropoyetinas (epoetinas): Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins, adoptada9 el 18 de marzo de 2010.
  • Heparinas de bajo peso molecular: Similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins, adoptada10 el 19 de marzo de 2009.
  • Interferón alfa: Non-clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon alpha, adoptada11 el 23 de abril de 2009.
  • Insulina humana: similar biological medicinal products containing Recombinant Human Insulin, adoptada12 el 22 de febrero de 2006.
  • Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos: similar biological medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor, adoptada13 el 22 de febrero de 2006
  • Criterios de comparabilidad:
    • Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process – non-clinical and clinical issues, adoptada14 el 19 de Julio de 2007.
    • Comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance – Quality issues, adoptada15 en junio de 2005.
    • Comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as drug substance: non-clinical and clinical issues, adoptada16 el 17 de diciembre de 2003.
  • Innmunogenicidad:
    • Immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins, adoptada17 el 13 de diciembre de 2007.
    • Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use, adoptada18 el 24 de mayo de 2012.

Actualmente1, en España hay 5 principios activos comercializados como medicamentos biosimilares en un total de 9 medicamentos en España (Tabla 3): Epoetinas alfa (1) y zeta (1), infliximab (2), filgrastim (4) y somatropina (1). En cuanto a los autorizados por la EMA, hay 7 principios activos en 19 medicamentos biosimilares: insulina glargina (1), epoetinas alfa (2) y zeta (5), infliximab (2), filgrastim (8), somatropina (1) y folitropina alfa (2).

Tabla 3. Medicamentos biosimilares autorizados en la Unión Europea

y comercializados en España

Principio activo

Medicamento

Laboratorio

Autorización UE

Comercializado

en España

Insulina glargina

Abasaglar

Lilly

2014

Epoetina alfa

Abseamed

Medice

2007

Binocrit

Sandoz

2007

SI

Epoetin Alfa Hexal

Hexal

2007

Epoetina zeta

Retacrit

Hospira

2007

SI

Silapo

Stada

2007

Folitropina alfa

Bemfola

Finox

2014

Ovaleap

Teva

2013

Somatropina

Omnitrope

Sandoz

2006

SI

Filgrastim

Accofil

Accord

2014

Biograstim

AbZ

2008

Filgrastim Hexal

Hexal

2009

Grastofil

Apotex

2013

Nivestim

Hospira

2010

SI

Ratiograstim

Ratiopharm

2008

SI

Tevagrastim

Teva

2008

SI

Zarzio

Sandoz

2009

SI

Infliximab

Inflectra

Hospira

2013

SI

Remsima

Celltrion

2013

SII

I Comercializado en España por Kern Pharma

El concepto de biosimilitud introducido por vez primera en la legislación de la Unión Europea en 2003 ha sido adoptado en la actualidad mundialmente, y el marco regulatorio de referencia se ha convertido en modelo para la mayoría de los países desarrollados de todo el mundo19.

Prescripción y dispensación de biosimilares en España

La intercambiabilidad entre medicamentos biológicos, incluyendo a los biosimilares, supone la posibilidad de elegir un fármaco de entre dos o más dirigidos a la misma indicación terapéutica. Sin embargo, el concepto de intercambiabilidad no está contemplado en las directrices europeas en el ámbito de evaluación de la EMA. Por tanto, una vez aprobado el medicamento biosimilar por ésta, pasa a estar sometido a las políticas de sustitución según la legislación en vigor de cada Estado.

En algunos países europeos existen regulaciones específicas que impiden la sustitución automática de estos medicamentos, entre los que cabe citar a Francia, Alemania y España. Estas regulaciones especifican que el cambio de un medicamento biológico innovador o biosimilar por otro debe realizarse bajo la responsabilidad del facultativo tratante o siguiendo la política establecida en el centro asistencial, pero siempre procurando mantener la trazabilidad de las sustituciones realizadas, ya que ésta permite asociar los posibles efectos adversos a un paciente, a un producto y a un lote determinados.

Aunque los medicamentos biotecnológicos – incluyendo los biosimilares – no pueden ser sustituidos según la legislación sanitaria española20 sin autorización expresa del médico, una modificación21 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, introducida en 2012, vino establecer algunas particularidades regulatorias para la prescripción y dispensación de medicamentos biosimilares en España. En este sentido, el punto 4 del artículo 85 (Prescripción de medicamentos y productos sanitarios) de la Ley de Garantías establece en su actual redacción que “cuando la prescripción se realice por principio activo, el farmacéutico dispensará el medicamento de precio más bajo de su agrupación homogénea y, en el caso de igualdad, el medicamento genérico o el medicamento biosimilar correspondiente”. Igualmente, en el artículo 86 (Sustitución por el farmacéutico), en su punto 5, dispone que “cuando la prescripción se realice por denominación comercial, si el medicamento prescrito tiene un precio superior al de precio más bajo de su agrupación homogénea el farmacéutico sustituirá el medicamento prescrito por éste y, en caso de igualdad, dispensará el medicamento genérico o el medicamento biosimilar correspondiente”.

Finalmente, el punto 2 del artículo 93 (Sistema de precios de referencia) se especifica que: “Los conjuntos incluirán todas las presentaciones de medicamentos financiadas que tengan el mismo principio activo e idéntica vía de administración entre las que existirá incluida en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, al menos, una presentación de medicamento genérico o biosimilar, salvo que el medicamento o su ingrediente activo principal hayan sido autorizados con una antelación mínima de diez años en un Estado miembro de la Unión Europea, en cuyo caso no será indispensable la existencia de un medicamento genérico para establecer un conjunto. Las presentaciones indicadas para tratamientos en pediatría, así como las correspondientes a medicamentos de ámbito hospitalario, incluidos los envases clínicos, constituirán conjuntos independientes”.

Utilidad y valor de los medicamentos biosimilares

Se estima22 que los medicamentos biosimilares en España podrían generar un ahorro de 1.500 millones de euros entre 2014 y 2020 si se lanzasen e incorporaran biosimilares de todos aquellos medicamentos biológicos cuya patente expire. Este ahorro se podría incrementar a partir de 2020 como consecuencia del ritmo de expiración de las patentes de nuevos productos biológicos. En esta misma línea se mueven las conclusiones del Estudio IGES (Institute of Global Environment and Society), que estima que la introducción de biosimilares de epoetinas y de filgrastim en los sistemas sanitarios europeos supondrá un ahorro del 20-25% de los costes hasta el año 2020, mientras que en el ámbito de los anticuerpos monoclonales, el ahorro podría alcanzar el 15%, particularmente con la introducción de biosimilares de etanercept, rituximab y trastuzumab23.

Los medicamentos biosimilares aportan valor a los Sistemas Sanitarios, al permitir maximizar las ganancias marginales de salud de la sociedad. Esta mayor eficiencia se fundamenta en la reducción de los precios, que hace que la ganancia marginal neta por euro gastado se incremente; asimismo, la reducción de costes en terapias que cada vez son utilizadas por más pacientes hace que se liberen del presupuesto recursos que sirven para poder financiar más terapias y hacer que el número de pacientes que se beneficien de los tratamientos biotecnológicos sea mayor24.

Por otro lado, en los próximos cinco años, el 64% de las patentes de medicamentos biotecnológicos expiraran. Durante 2013 la cuota de mercado de los productos biosimilares alcanzó los 50 millones de euros, mientras que en 2017, con la expiración de la mayoría de las patentes de los fármacos biológicos, se podrían alcanzar los 450 millones de euros, lo que representaría una cuota de mercado acumulativo, en los próximos cinco años de 1.150 millones de euros25.

Seguridad de los medicamentos biológicos

La seguridad de los medicamentos biológicos es especialmente importante porque los datos de los estudios clínicos previos a su lanzamiento al mercado están generalmente limitados a una población estrictamente seleccionada y bajo un riguroso control médico, en general subgrupos poblacionales de baja prevalencia.

Por otro lado, las reacciones adversas de los medicamentos biológicos son frecuentes y pueden ser graves, mientras que su epidemiología (prevalencia, factores de riesgo, etc.) no es del todo conocida; además, algunas reacciones adversas, por su frecuencia e importancia clínica, requieren prevención o tratamiento farmacológico. Asimismo, es preciso conocer la epidemiología específica de los medicamentos en cada país, ya que la mayoría de los datos sobre seguridad generalmente proviene de observaciones en poblaciones diferentes.

Muchos de los medicamentos biológicos son capaces de reconocer selectivamente moléculas clave en la respuesta inmunitaria, bloqueando su función o las células que las expresan. Aunque esto, en principio, permitiría reducir el espectro y la frecuencia de sus reacciones adversas, sin embargo, dicha selectividad no se correlaciona en muchos casos con efectos clínicos más específicos, ni con un mejor perfil de seguridad, debido fundamentalmente a que:

  • La diana farmacológica sobre la que actúa el medicamento biológico puede expresarse en otras células diferentes de las que interesan terapéuticamente.
  • La modulación de una vía de señalización bioquímica puede afectar a otras vías, en ocasiones desconocidas.
  • Es frecuente que no haya una correlación lineal entre el perfil farmacocinético del medicamento biológico y la duración e intensidad de los efectos, tanto terapéuticos como adversos.
  • Los usos no ajustados a las indicaciones y condiciones de uso autorizados (off label) pueden contribuir decisivamente a la epidemiología de las reacciones adversas del medicamento, favoreciendo la aparición de algunas inesperadas o desconocidas, o bien modificar la frecuencia de las conocidas.
  • Los mecanismos de acción de gran parte de los medicamentos biológicos implican alteraciones de la respuesta del sistema inmunológico del paciente. Esto tiene un importante potencial de generación de reacciones adversas, que en el caso de las vinculadas a la administración parenteral de anticuerpos monoclonales puede alcanzar frecuencias mayores del 30% de los pacientes, lo que obliga administrar medicación previa o concomitante en forma rutinaria.
  • Tampoco se conocen datos respecto a los riesgos a largo plazo de muchos de estos medicamentos.

Básicamente, desde una perspectiva toxicológica, los medicamentos biológicos presentan algunas peculiaridades que obligan a un especial control clínico. Esto es particularmente cierto en lo referido a su capacidad antigénica (derivada de su elevado peso molecular) y por sus efectos inmunomoduladores, directos o indirectos.

Están ligadas a la antigenicidad la formación de anticuerpos neutralizantes, que determina una disminución de la acción farmacológica, y la aparición de reacciones de hipersensibilidad (aguda o tardía, localizada o sistémica, desde cuadros leves hasta mortales). Por su parte, la acción inmunomoduladora de muchos medicamentos biológicos puede traducirse en la aparición de infecciones por patógenos u oportunistas, eventualmente graves, así como por la reactivación de infecciones latentes (virus BK**, herpes simplex, hepatitis B o C, etc.), enfermedades autoinmunes, como psoriasis o el síndrome de tipo lupus (lupus-like syndrome), carcinogénesis (linfomas y leucemias, principalmente), síndrome de lisis tumoral, etc. Todo ello, además de la posible toxicidad órgano-selectiva (cardíaca, neurológica, renal, hepática, etc.) y las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que, como cualquier otro medicamento, pueden producir.

Los procesos de producción propios de la biotecnología tienen sus limitaciones, entre ellas la dificultad de desarrollar un producto idéntico a otro ya comercializado. Este argumento se ha empleado para cuestionar la comparabilidad de los medicamentos biosimilares; sin embargo, también podría ser igualmente aplicable a situaciones en las que los pacientes cambian de un medicamento biológico a otro, tanto si se trata de un biosimilar como de un innovador, o cuando se introducen cambios en el proceso de fabricación de un producto ya comercializado. En cualquier caso, para caracterizar el potencial inmunogénico de los medicamentos biosimilares, las directrices europeas exigen que se proporcionen datos clínicos y no clínicos previos a la comercialización (con un seguimiento mínimo de un año). Los requisitos de evaluación del potencial inmunógeno se describen en directrices específicas (Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins).

Farmacovigilancia de los medicamentos biológicos

No hay una única forma de realizar un seguimiento del uso y respuesta de los medicamentos biológicos. De hecho, son múltiples las formas de farmacovigilancia que deben complementarse entre sí y que permiten conocer de forma más precisa y global la seguridad de estos medicamentos.

  • Estudios pre-comercilización: son fundamentales, dado que surgen de poblaciones estrictamente definidas y controladas, pero están limitados por el bajo número de individuos expuestos, el corto periodo de uso y un estrecho espectro de uso y comorbilidad.
  • Notificación espontánea: es sencilla y fácil de implementar, pero sus principales factores limitantes son el subregistro y el sesgo de notificación (dependiente de la voluntad del notificador);
  • Notificación obligatoria por el laboratorio titular: particularmente importante en el caso de medicamentos nuevos o con perfil no bien establecido;
  • Estudios epidemiológicos observacionales (casos y controles, cohortes, meta-análisis): aportan información relevante y sistematizada, pero tienen limitaciones importantes derivadas su coste económico, número de individuos necesario para acreditar una adecuada significación estadística y un tiempo de ejecución prolongado.
  • Estudios de farmacovigilancia específica (comunitaria u hospitalaria): dirigidos a obtener datos locales sobre determinado fármaco.
  • Bancos de datos: Permiten agregar información. Su uso restringido y su control les hace relativamente fáciles de implementar con un adecuado protocolo de uso y administración, y con una mínima tecnología informática. Permiten conocer tanto la efectividad de un medicamento en las diferentes situaciones de uso clínico, como su perfil de seguridad.
  • Estudios farmacoeconómicos: están ligados fundamentalmente a la determinación de la eficiencia económica de las intervenciones clínica (coste-efectividad).

Todos los medicamentos de origen biológico requieren un plan específico de vigilancia post-comercialización continuo, lo que se conoce como Plan de Gestión de Riesgos (PGR; Risk Management Plan, RMP) que permite registrar acontecimientos adversos poco frecuentes que se observan cuando los medicamentos son empleados por un gran número de pacientes (mayor, en cualquier caso, que el de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos previos a la comercialización del medicamento). Asimismo, éste sistema resulta especialmente útil para evaluar y monitorizar la seguridad en poblaciones específicas de pacientes, con la ayuda de los sistemas de trazabilidad para registrar el nombre comercial y el número de lote, así como el nombre del principio activo.

La AEMPS remitió una nota de seguridad a los profesionales sanitarios el 2 de octubre de 2013 recordando26 que “los medicamentos sometidos a seguimiento adicional son aquellos que, por contener nuevos principios activos, ser medicamentos biológicos de reciente autorización o porque se requieren datos o estudios adicionales posteriores a la autorización, están sujetos a una vigilancia más estricta de su seguridad. Estos medicamentos son prioritarios para la notificación de sospechas de reacciones adversas. Se diferenciarán por un triángulo negro (▼) en la ficha técnica, prospecto y otros materiales informativos y se podrán consultar en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

La farmacovigilancia de un medicamento biológico autorizado por la EMA está soportada oficialmente sobre los siguientes pilares fundamentales:

  • Informes periódicos de seguridad
  • Plan de gestión de riesgos:
    • Especificaciones de seguridad
    • Plan de farmacovigilancia
    • Plan de minimización de riesgos

Informes periódicos de seguridad, IPS (Periodic Safety Update Reports, PSUR)

Los Informes Periódicos de Seguridad son documentos preparados por el laboratorio titular de la autorización de comercialización conforme a las directrices establecidas al respecto en la Unión Europea, cuya finalidad es actualizar la información de seguridad del medicamento que, entre otros elementos, debe contener:

  • Información de las sospechas de reacciones adversas de las que haya tenido conocimiento en el periodo de referencia
  • Evaluación científica del balance beneficio-riesgo del medicamento.

La presentación de dicho Informe Periódico de Seguridad debe efectuarse inmediatamente a solicitud de la AEMPS y de forma periódica, siempre que no se hayan establecido otros requisitos como condición para conceder la autorización de comercialización del medicamento; no obsante, el titular de la autorización de comercialización podrá solicitar la modificación de los periodos citados anteriormente, junto con la solicitud de autorización, o bien una vez concedida la misma. Habitualmente, la periodicidad de los informes periódicos de seguridad es:

  • Semestral, a partir de la autorización y hasta su comercialización.
  • Semestral (una vez comercializado) durante los dos primeros años tras la primera comercialización en cualquier país de la Unión Europea.
  • Anual, los dos años siguientes.
  • Trianual: a partir del quinto año.

Plan de Gestión de Riesgos, PGR (Risk Management Plan)

La evaluación científica del balance beneficio-riesgo se realiza localizando (Tabla 4) el área en la que es especialmente determinante la gestión (detección y actuaciones preventivas y paliativas) de los riesgos de los medicamentos autorizados, especialmente en los recientemente autorizados.

Tabla 4. Evaluación del balance beneficio-riesgo

Riesgo inaceptable en ningún caso

DESFAVORABLE

DESFAVORABLE

Riesgo aceptable para algunos pacientes (ciertas subpoblaciones)

DESFAVORABLE

GESTIÓN DEL RIESGO

Riesgo aceptable para cualquier paciente

DESFAVORABLE

ACEPTABLE (AUTORIZADO)

Nivel de eficacia clínica

Eficacia irrelevante

(inaceptable)

Eficacia relevante (aceptable)

Los objetivos del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) son anticipar los riesgos de los medicamentos biológicos a partir de la información que ya se conoce, identificar las áreas donde la información es más escasa o incluso no se conoce, organizar científicamente los procesos para la identificación y caracterización de los riesgos (nuevos y antiguos) y evaluar la necesidad y, en su caso, ejecutar y valorar la efectividad de un plan de minimización de riesgos.

En concreto, las especificaciones de seguridad del PGR son:

  • Riesgos importantes identificados o potenciales.
  • Poblaciones a riesgo (o potencialmente a riesgo)
  • Información que podría ser importante pero no está disponible en el momento de la comercialización, incluyendo situaciones relevantes insuficientemente estudiadas y escasa experiencia clínica, tanto en los estudios pre-comercialización como en condiciones reales de uso (post-comercialización):
    • Características demográficas específicas: edad, sexo, raza, etc.
    • Condiciones de uso: pautas posológicas, duración del tratamiento, indicaciones
    • Criterios de inclusión y exclusión en los estudios clínicos
    • Epidemiología: incidencia y prevalencia de la indicación autorizada, morbimortalidad, distribución geográfica, incidencia de ciertos acontecimientos, etc.
    • Presencia de efectos de clase farmacológicos.
  • Especificaciones adicionales. En particular, valoración del potencial para:
    • Sobredosificación
    • Transmisión de agentes infecciosos
    • Uso fuera de las especificaciones autorizadas en la ficha técnica (off label)
    • Uso pediátrico fuera de especificaciones autorizadas (indicaciones y/o dosificación improcedentes)

En el Plan de Farmacocovigilancia deben especificarse:

  • Los sistemas y procesos que se van a realizar para asegurar que toda la información de seguridad comunicada es debidamente registrada en un lugar accesible
  • Los informes que deben realizarse para las autoridades reguladoras (AEMPS, EMA)
    • Notificación expeditiva (situaciones especiales)
    • Informes periódicos de seguridad
  • Práctica de un seguimiento de la seguridad:
    • Evaluación de los problemas detectados
    • Actualización de la ficha técnica, etc.

Los tipos de seguimiento pueden clasificarse según:

  • Motivación (voluntariedad)
    • Vigilancia pasiva (notificación): espontánea y estimulada
    • Vigilancia activa: centros centinelas, monitorización de eventos asociados a la prescripción, registro de expuestos y de casos, etc.
  • Estructura específica:
    • Estudios observacionales comparativos (transversales, de cohortes, de casos y controles)
    • Ensayos clínicos (explicativos, pragmáticos)
    • Otros (epidemiología de la enfermedad o condición, estudios de utilización de medicamentos, etc.).

Plan de minimización de riesgos

Además de las medidas ordinarias de minimización de riesgos, basadas en la elaboración y actualización adecuada de la ficha técnica (sumario de características) para profesionales sanitarios y del prospecto para pacientes, muchos medicamentos biológicos requieren algunas medidas adicionales de minimización de riesgos, que deben ser presentadas antes de la comercialización en cada Estado Miembro por el laboratorio titular de la autorización de comercialización.

Frecuentemente, se acuerda un programa educacional para profesionales sanitarios y pacientes con la autoridad nacional competente (la AEMPS, en el caso de España). Siguiendo esta línea, por ejemplo, en cada Estado Miembro donde se comercializa Lemtrada® (alemtuzumab)27, todos los médicos que vayan a prescribir este medicamento deben recibir materiales educacionales actualizados con los siguientes elementos:

  • Ficha técnica oficial del producto
  • Guía para profesionales sanitarios, conteniendo:
    • Una descripción de los riesgos asociados al uso de Lemtrada®, concretamente: Púrpura trombocitopénica inmune (PTI), nefropatías (incluyendo enfermedad de anticuerpos anti-membrana basal glomerular) y trastornos de tiroides
    • Recomendaciones sobre cómo reducir estos riesgos a través del asesoramiento, la supervisión y la gestión adecuados del paciente.
    • Una sección de “Preguntas frecuentes”
  • Lista de comprobación para el médico que emite la receta, con siguientes mensajes clave:
    • Lista de las pruebas que hay que realizar antes del cribado inicial del paciente
    • Curso de vacunación que hay que completar 6 semanas antes del tratamiento
    • Premedicación y pruebas de salud general, embarazo y anticoncepción inmediatamente antes del tratamiento
    • Actividades de supervisión durante el tratamiento y hasta 4 años después del último
    • Una mención específica al hecho de que el paciente ha sido informado y comprende los riesgos de los trastornos autoinmunes, las infecciones graves y tumores malignos, y las medidas para reducirlos
  • Guía para el Paciente, que debe contener:
    • Una descripción de los riesgos asociados al uso de Lemtrada®, concretamente: Púrpura trombocitopénica inmune (PTI), nefropatías (incluyendo enfermedad de anticuerpos anti-membrana basal glomerular), trastornos de tiroides e infecciones graves
    • Una descripción de los signos y síntomas de los riesgos autoinmunes
    • Una descripción de la mejor forma de proceder en caso de aparición de los signos y síntomas de dichos riesgos (por ejemplo, cómo ponerse en contacto con los médicos)
    • Recomendaciones para planificar la programación de supervisión
  • Tarjeta de alerta de Paciente, que debe contener los siguientes mensajes clave:
    • Un mensaje de advertencia para los profesionales sanitarios que traten al paciente en cualquier momento, incluyendo en condiciones de emergencia, que indique que el paciente ha sido tratado con Lemtrada®
    • El tratamiento con Lemtrada puede aumentar el riesgo de: Púrpura trombocitopénica inmune (PTI); nefropatías, incluyendo enfermedad de anticuerpos anti-membrana basal glomerular; trastornos de tiroides e infecciones graves.
    • Detalles de contacto del médico que emite la receta de Lemtrada®.

El papel del farmacéutico

Los farmacéuticos hospitalarios tienen un papel decisivo al liderar los equipos multidisciplinares dedicados a la evaluación de los biosimilares previa a su utilización, a través de las correspondientes Comisiones de Farmacia y Terapéutica hospitalarias. La inclusión de un biosimilar como alternativa o sustituyendo al producto innovador de referencia se debe analizar y acordar en el seno de las comisiones, en las que el menor coste de los medicamentos biosimilares debe ser un factor a tener en cuenta, pero nunca debe ser una consideración primaria y fundamental en la toma de decisiones. Cada centro debería establecer, en consenso con todos los profesionales sanitarios implicados, cuáles son los protocolos que determinen cuándo y en qué condiciones un biológico es intercambiable por el biosimilar correspondiente. Las políticas, procedimientos y algoritmos terapéuticos deben incluir las diferentes opciones terapéuticas, dosis y estrategias para evitar confusiones en las transiciones del paciente entre los diferentes niveles asistenciales28.

Gran parte de los nuevos medicamentos biológicos incorporados durante los últimos años han sido calificados administrativamente para su dispensación exclusiva en los servicios de farmacia hospitalaria, a pesar de que su uso por los pacientes es mayoritariamente extrahospitalario. Sobre este aspecto, es importante tener en cuenta lo siguiente:

  • Una parte muy importante del desarrollo de nuevos medicamentos biológicos corresponde al esfuerzo por disponer de medicamentos que no requieran medidas especiales de control como la monitorización continua durante la administración o tras ésta, única justificación clínica que soportaría la exclusividad de uso intrahospitalario de un medicamento*** (más allá de los formatos diseñados específicamente para un manejo más conveniente por la farmacia hospitalaria).
  • Asimismo, la mayoría de los nuevos medicamentos biológicos pueden ser autoadministrados por el propio paciente mediante inyección subcutánea (como viene ocurriendo desde hace décadas con las insulinas o con las heparinas de bajo peso molecular, por ejemplo). Todo ello, obviamente, sin perjuicio del cumplimiento de la obligación profesional de farmacovigilancia, tan inherente al farmacéutico comunitario como a cualquier otro profesional sanitario. De hecho, desde hace décadas se han venido dispensando medicamentos biológicos en oficinas de farmacia comunitarias (heparinas, insulinas, etc.), a plena satisfacción y seguridad de los pacientes, y manteniendo todos los controles sanitarios y administrativos pertinentes.
  • La localización de la oficina de farmacia, más próxima al paciente y, en muchos casos, el conocimiento personal del paciente por parte del farmacéutico comunitario, puede facilitar un seguimiento más estrecho del plan de gestión y de minimización de riesgos de los medicamentos, sean biológicos o no, incluyendo la comunicación de sospecha de reacciones adversas por los propios pacientes. Cuando no se trata de una situación de urgencia o emergencia, para el paciente es más fácil, cómodo y rápido acudir a una oficina de farmacia – abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas – que a la consulta del médico especialista, necesariamente sujeta a planificación. Todo ello, sin perjuicio – obviamente – de los necesarios controles médicos que cada paciente requiera.
  • En definitiva, la farmacovigilancia desde la oficina de farmacia no es una alternativa al seguimiento clínico directo por parte del médico prescriptor, sino un complemento de este seguimiento, que permite optimizar la gestión del control farmacoterapéutico, adaptándose a las necesidades y circunstancias específicas de cada paciente y dándole un valor añadido a los recursos asistenciales sanitarios, tanto en el ámbito público como en el privado.

** El virus BK es un patógeno oportunista del sistema nervioso central humano.

*** Así como las indicaciones dirigidas específicamente para intervenciones necesariamente intrahospitalarias (anestesia, sedación, etc.) o para soporte vital en este entorno clínico.

Bibliografía

  1. European Medicines Agency.Preguntas y respuestas sobre medicamentos biosimilares (medicamentos biológicos similares). EMA/837805/2011. 27 de septiembre de 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf
  2. http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/CHMP/people_listing_000024.jsp&mid=WC0b01ac0580028d97
  3. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf
  4. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf
  5. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf
  6. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139624.pdf
  7. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/03/WC500139622.pdf
  8. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf
  9. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/04/WC500089474.pdf
  10. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003927.pdf
  11. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003930.pdf
  12. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdf
  13. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf
  14. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf
  15. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002805.pdf
  16. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003963.pdf
  17. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf
  18. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128688.pdf
  19. López-Púa Y, Ruiz S, Calvo G. Medicamentos biosimilares. Un concepto europeo exportado con éxito a todo el mundo. BioPharmaceuticals. 2013; 2(3): 20-30.
  20. Orden SCO 2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.
  21. Real Decreto-Ley 16/2012, de 20 de abril, de medidas urgentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones.
  22. Del Llano-Señaris JE. Prefacio. En: Libro Blanco de los Medicamentos Biosimilares; coord.: Gema Pi Corrales. Fundación Gaspar Casal; Madrid, 2014.
  23. Gascón P.El estudio IGES: un análisis del ahorro que para los sistemas de salud europeos significará la introducción de biosimilares. BioPharmaceuticals. 2015; 3(2): 7-12.
  24. Hidalgo Vega A. Utilidad de los medicamentos biosimilares. En: Libro Blanco de los Medicamentos Biosimilares; coord.: Gema Pi Corrales. Fundación Gaspar Casal; Madrid, 2014.
  25. Monteverde Junyent J, Alerany Pardo C. Mercado de los medicamentos biosimilares en España. En: Libro Blanco de los Medicamentos Biosimilares; coord.: Gema Pi Corrales. Fundación Gaspar Casal; Madrid, 2014.
  26. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Medicamentos sometidos a seguimiento adicional de su seguridad. http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2013/docs/NI-MUH_FV_25-2013-seguimiento-adicional.pdf
  27. Lemtrada®. Ficha técnica. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003718/WC500150521.pdf
  28. Poveda Andrés JL. Medicamentos biosimilares: la visión desde la farmacia hospitalaria. En: Libro Blanco de los Medicamentos Biosimilares; coord.: Gema Pi Corrales. Fundación Gaspar Casal; Madrid, 2014.

Dopaje

Resumen

Se considera dopaje a cualquier medida que pretende modificar, de un modo no fisiológico, la capacidad de rendimiento mental o físico de un deportista, así como eliminar, sin justificación médica, una enfermedad o lesión, con la finalidad de poder participar en una competición deportiva. Se estima que el 40-70% de los atletas utilizan suplementos nutricionales y que en un 10-15% estos suplementos pueden contener sustancias prohibidas, en ocasiones de forma inadvertida para el usuario. El día de 1 enero de 2015 entró en vigor la lista actualizada de sustancias y medicamentos prohibidos en competición deportiva en España. En nuestro país hay disponibles actualmente 1.907 formatos de medicamentos que contienen en su composición uno o más principios activos susceptibles de dar positivo en los controles de dopaje deportivo, de los que 1.527 son dispensables en oficina de farmacia, lo que significa un 13% de todos los medicamentos dispensables en este ámbito. Por ello, la oficina de farmacia constituye un elemento sanitario de referencia en la lucha contra el dopaje deportivo y puede ofrecer un importante servicio sanitario y social, informando sobre os riesgos sanitarios y legales de las sustancias dopantes; qué hacer cuando están sometidos a un tratamiento farmacológico adecuadamente prescrito por su médico para un problema o una enfermedad real, pero quieren participar en una competición deportiva reglada; qué medicamentos – incluyendo aquellos que no requieren prescripción médica para su dispensación – pueden dar positivos en controles antidopaje; cuáles son los riesgos asociados a productos de composición conocida o desconocida, que están disponibles en establecimientos (ciertos gimnasios y tiendas de material deportivo, especialmente) y fuentes (internet, particularmente), así como sobre la condición de productos prohibidos por la ley que pueden tener.

La Agencia Mundial Antidopaje (AMA; World Anti-Doping Agency, WADAa) considera como dopaje cualquier medida que pretende modificar, de un modo no fisiológico, la capacidad de rendimiento mental o físico de un deportista, así como eliminar, sin justificación médica, una enfermedad o lesión, con la finalidad de poder participar en una competición deportiva. Por ello se valora habitualmente como dopaje la presencia de una sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores, en la muestra biológica de un deportista; el uso, o tentativa de uso, de una sustancia o método prohibido; negarse a pasar un control antidopaje o eludirlo de cualquier manera, sin una justificación válida; el incumplimiento de la obligación de facilitar la localización y/o controles fallidosb; la manipulación, o tentativa de manipulación, de cualquier fase del control de dopaje; la posesión de una sustancia o método prohibido sin la autorización de uso terapéutico correspondiente; el tráfico de una sustancia o método prohibido y la administración, o intento de administración, de una sustancia o método prohibido a un deportista, así como cualquier tipo de ayuda, complicidad, encubrimiento o incitación a otros deportistas a que se dopen1. Así pues, el dopaje supone, por encima de todo, la pretensión de falsificar las condiciones físicas o mentales naturales del deportista, así como beneficiarse de ello en cualquier sentido.

Por otro lado, los datos disponibles indican que el 40-70% de los atletas utilizan suplementos nutricionales y que en un 10-15% estos suplementos pueden contener sustancias prohibidas, en ocasiones de forma inadvertida para el usuario; es decir, existe un riesgo considerable de dopaje accidental o inadvertido mediante el uso de suplementos nutricionales. En términos reales, se ha calculado que entre el 6,4% y el 8,8% de los casos de positivos de dopaje deportivo podrían ser debidos a los suplementos nutricionales fraudulentos2. Esto refuerza la necesidad de que el control antidopaje acentúe la investigación sobre la recolección de datos y el suministro de información, para que el problema del dopaje involuntario pueda evaluarse más directamente como un factor en dopaje deportivo en general.

Recientemente, se ha llevado a cabo un estudio3 en España con el objetivo de estudiar las actitudes, creencias y conocimientos entre el personal técnico de los equipos de fútbol españoles, en relación con el dopaje. La muestra se obtuvo de 88 equipos de fútbol, que iban desde la élite hasta las categorías de menores de 18 años. Se consultó a 237 técnicos implicados, que tenían una media de edad de 34 años: entrenadores (n=101), preparadores físicos (n=68) y resto de personal técnico (n=68), a los que se sometió a un procedimiento exploratorio descriptivo combinando un cuestionario validado (Performance Enhancement Attitude Scale; PEAS) con preguntas cualitativas específicas abiertas. La puntuación media global de los PEAS (rango, 17-102, con una puntuación más alta cuanto más permisiva es la actitud hacia el dopaje) fue globalmente de 32; para los entrenadores fue 32, para preparadores físicos de 31 y para el resto del personal técnico de 32. En cuanto a los conocimientos y creencias de los participantes, la mayoría de los encuestados (58%) no conocía el significado de la WADA (World Anti-Doping Agency; Agencia Mundial Antidopaje); el 85% no conocía la lista de sustancias prohibidas y el 39% había usado y/o recomendado el uso de suplementos. Además, el 87% consideraba que existía “un trato diferenciado de dopaje para determinados los deportes,” siendo el ciclismo el más afectado (63%) y los deportes de equipo los que menos (27%, con el fútbol en el 15%). En opinión de los autores de este estudio, la peligrosa falta de conocimiento entre el personal técnico de los equipos de fútbol españoles pone de relieve la necesidad de programas de educación y prevención contra el dopaje para todos los implicados en el fútbol español, y no sólo para los futbolistas.

En Estados Unidos4, más de la mitad de los análisis positivos de dopaje deportivo corresponde al uso de anabolizantes (el más frecuentemente utilizado es la testosterona, seguido de estanozolol y nandrolona); tras ellos figuran los estimulantes (10-15%), los cannabinoides (5-10%), agentes enmascarantes (diuréticos, etc.; 5-10%), glucorticoides (5%), agonistas beta-2 adrenérgicos (3-5%) y hormonas peptídicas y factores de crecimiento (1-3%). Además, hay estudios que sugieren que el uso de algunos de estos agentes dopantes – especialmente los anabolizantes – se produce en muchos casos conjuntamente con las tradicionales drogas de abuso (cocaína, etc.)5.

Antecedentes históricos

Quien piense que el dopaje deportivo es una actividad propia de los tiempos modernos, estará gravemente desinformado. Desde épocas muy antiguas, el hombre ha venido utilizando múltiples recursos para obtener un mayor rendimiento en sus actividades, tanto físicas como mentales. Así, griegos y romanos utilizaban hidromiel como estimulante nervioso; también usaban vino, por sus efectos inhibidores y relajantes, para obtener un mayor rendimiento en las pruebas olímpicas de la época. De hecho, en las Olimpíadasc los atletas usaban con frecuencia preparaciones a base de extractos de plantas, semillas y hongos, para potenciar su rendimiento. En definitiva, la historia del dopaje se remonta a los Juegos Olímpicos de la Grecia Clásica, aunque no es hasta la segunda mitad del siglo XIX, cuando comienza su auge.

Sin embargo, no sólo los deportistas hacían uso de estas sustancias. Durante la II Guerra Mundial los pilotos de aviación británicos tomaban grandes cantidades de anfetaminas para superar la fatiga de los combates; otro tanto hacían los soldados del bando alemán, de hecho la metanfetamina era muy utilizada entre las tropas nazis.

El término dopaje – incluido el Diccionario de la Real Academia Española – deriva del inglés to dope (drogar), el cual, a su vez, procede de dop de origen kaffir – una tribu sudafricana –, término que fue adaptado después al boer y, finalmente, al inglés. El término original – dop – hacía mención a un licor fuerte utilizado por las tribus en las ceremonias de culto a sus dioses6.

Hasta que se evidenciaron los primeros efectos graves del dopaje, éste se consideraba como algo lícito e, incluso, era recomendado por los cuidadores y entrenadores profesionales. El primer fallecido reconocido como víctima del dopaje fue el ciclista Arthur Linton a los 29 años, dos meses después de haber ganado la carrera Burdeos-Paris de 1896.

Sorprendentemente, el control antidopaje en humanos aún tardaría es ser establecido y, de hecho, necesitó medio siglo más que el control antidopaje en animales de competición, inaugurado en 1910 y aplicado a caballos. El control en humanos comenzó a estandarizarse a partir de 1960, cuando falleció el ciclista danés Knud Jensen por un supuesto golpe de calor, aunque la autopsia demostró que fue debida a un consumo excesivo de anfetaminas. Tras esto, el Comité Olímpico Internacional (COI) empezó a adoptar medidas concretas y en los Juegos Olímpicos de Tokio, en 1964, se realizaron pruebas de control de dopaje en humanos, aunque sólo en ciclismo. En este año, el COI hizo su primer informe y, en 1967, se elaboró la primera lista de sustancias prohibidas. Un año después se realizó por vez primera el control antidopaje, en la Olimpiada de Verano de México.

Hay dos momentos que se consideran clave en la historia moderna del dopaje. El primero fue la descalificación de Ben Johnson como ganador de la final de 100 metros lisos, en las Olimpiadas de Seúl en 1988, tras haber dado positivo en el control antidopaje por estanozolol, un esteroide anabolizante-androgénico. El segundo fue la expulsión de la plantilla completa del equipo Festina en el Tour de Francia de 1998, al detectársele la posesión de numerosos envases de EPO (eritropoyetina) y otros diversos medicamentos con manifiesta finalidad dopante. A partir de entonces, la lucha contra el dopaje deportivo se ha convertido en un objetivo de primer orden para las autoridades deportivas y, en general, para las fuerzas del orden de cualquier sociedad democrática y libre.

Regulación legal del control del dopaje deportivo

La importancia del control del dopaje como objetivo deportivo, social y político en España se percibe claramente por el hecho de que la disposición legal que lo regula actualmente tiene nada menos que el rango de Ley Orgánica. Se trata de la Ley Orgánica 3/2013, de 20 de junio, de protección de la salud del deportista y lucha contra el dopaje en la actividad deportiva, que recoge las sucesivas modificaciones de la anterior regulación legal (Ley Orgánica 7/2006, de 21 de noviembre, de protección de la salud y lucha contra el dopaje en el deporte) y, particularmente, la última modificación del Código Mundial Antidopaje (enero de 2009), resolviendo las incongruencias legales que existían entre ésta y la anterior legislación.

Como indica el preámbulo de la actualizada ley orgánica, se ha pretendido desarrollar un potente sistema de protección de la salud para quienes realicen cualquier actividad deportiva, prestando especial atención al grado de exigencia física y, por tanto, al riesgo que se derive de la actividad deportiva en cuestión, así como a los supuestos en los que participen menores de edad; asimismo, no se trata de actuar exclusivamente sobre el dopaje sino afrontar de forma integral el sistema de protección de la salud de los deportistas. Esta Ley Orgánica se complementa con la Resolución de 18 de diciembre de 2014, de la Presidencia del Consejo Superior de Deportes, por la que se aprueba la lista de sustancias y métodos prohibidos en el deporte, lista que es válida desde el día 1 de enero de 2015.

Dopaje en las competiciones deportivas

No cabe duda de que el deporte tiene muy notables virtudes, tanto físicas, como mentales e incluso morales; ayuda a relajar tensiones, mejora y equilibra el desarrollo corporal y su mantenimiento, fomenta el espíritu de superación personal y, en definitiva, contribuye a mantener la salud en un sentido muy amplio. Sin embargo, en la competición deportiva regulada no todos los participantes (deportistas, entrenadores, clubes, federaciones, etc.) mantienen un comportamiento ético y recurren al dopaje para buscar una ventaja que no que creen no poder conseguir a base de preparación física y técnica.

Más allá de las fundamentales consideraciones éticas y legales, la utilización voluntaria o inadvertida de sustancias dopantes – o susceptibles de dar positivos en controles antidopaje – en competiciones deportivas, plantea una serie de escenarios diversos que, en cualquier caso, pueden comprometer gravemente la salud del deportista y el espíritu de juego limpio del deporte. En este sentido, hay muchos deportistas y personas en general que:

  • Desconocen los riesgos sanitarios y legales de las sustancias dopantes, ni cuáles son éstas.
  • Ignoran qué hacer cuando están sometidos a un tratamiento farmacológico adecuadamente prescrito por su médico para un problema o una enfermedad real, pero quieren participar en una competición deportiva reglada.
  • No saben que hay numerosos productos y medicamentos – incluyendo a muchos que no requieren prescripción médica – que pueden dar positivos en controles antidopaje.
  • Están mal informados – o la información que reciben es tendenciosa o incluso maliciosa – de los riesgos asociados a productos de composición conocida o desconocida, que están disponibles ilegalmente en algunos establecimientos (particularmente, en determinados gimnasios y tiendas de material deportivo) y fuentes (internet, muy especialmente), ni la condición de productos prohibidos por la ley que pueden tener.

La lista de sustancias y métodos prohibidos a partir del 1 de enero de 2015 en Españad se corresponde con la del Código Mundial Antidopaje, adoptado en la Convención Internacional contra el Dopaje en el Deporte, de la UNESCO, y se divide en tres apartados fundamentales:

  • Sustancias y métodos prohibidos en todo momento (en y fuera de competición).
  • Sustancias y métodos prohibidos en competición.
  • Sustancias prohibidas en ciertos deportes

Genéricamente, las sustancias y los medicamentos que son objeto de controles antidopaje lo son en función de uno de los siguientes efectos:

  • Ergogénico: incremento del rendimiento físico, bien a través de un sobrecrecimiento de la musculatura inducido artificialmente, una mejora de la oxigenación, un estímulo psicológico, un aumento de la tolerabilidad al ejercicio, etc.
  • Ergolítico: reducen la actividad física y, en particular, determinados fenómenos que pueden limitar la habilidad y/o la precisión del deportista: temblor muscular, ansiedad, etc.
  • Neutros: no tiene efectos directos sobre el rendimiento físico, pero pueden enmascarar lesiones eventualmente graves, al eliminar o enmascarar determinados síntomas. Aunque algunas de estas sustancias podrían ser utilizadas lícitamente en competiciones deportivas, requieren para ello una autorización médica y deportiva específica.

Como se ha indicado, algunos medicamentos y productos genéricamente prohibidos para su uso por deportistas, pueden ser utilizados en determinadas circunstancias. Son las denominadas Autorizaciones de Uso Terapéutico (AUT). En este sentido, el artículo 17 de la Ley Orgánica 3/2013 establece que los deportistas con licencia para participar en competiciones oficiales de ámbito estatal pueden solicitar una autorización de uso terapéutico al Comité de Autorizaciones de Uso Terapéutico, adscrito a la Agencia Española de Protección de la Salud en el Deporte7, que aplicará los criterios de evaluación contenidos en el anexo II de la Convención Internacional contra el dopaje en el deporte y en las normas para la concesión de autorizaciones de uso terapéutico adoptadas por la Agencia Mundial Antidopaje.

Se puede solicitar una AUT con efecto retroactivo cuando quede debidamente acreditado que haya sido necesario un tratamiento de emergencia o un tratamiento de una enfermedad no crónica (la solicitud deberá presentarse en el plazo de los diez días hábiles siguientes a que se administre el tratamiento) o cuando en razón de circunstancias excepcionales, debidamente justificadas, no hubiera habido ni tiempo ni oportunidades suficientes para que el solicitante presentara una solicitud antes de un control antidopaje.

Sustancias y métodos prohibidos en todo momento (en y fuera de competición)

Sustancias farmacológicas no autorizadas (S0)

Está prohibido el uso de cualquier medicamento o sustancia con propiedades farmacológicas cuya comercialización no haya sido oficialmente autorizada.

Agentes anabolizantes (S1)

  • Esteroides anabolizantes androgénicos (EAA; S1.1): incrementan la masa muscular y la fuerza de determinados músculos (aunque no la fuerza total), y poseen además efecto antianémico. Asimismo, con su administración se observa una recuperación más rápida tras entrenamientos de alta intensidad. Entre ellos pueden citarse a testosterona, danazol, estanozolol, mesterolona, etc., entre los incluidos en medicamentos disponibles actualmente en Españae.
    • La administración de testosterona y de otros andrógenos anabolizantes aumenta la masa del músculo esquelético mediante la inducción de la hipertrofia de las fibras de tipo 1 y 2, pero no cambia el número absoluto o la proporción relativa de ambos tipos de fibras. También aumenta el número de células musculares progenitoras (células satélite), que contribuyen a la hipertrofia de las fibras musculares; asimismo, promueve la diferenciación miogénica de células progenitoras de músculo. La testosterona también promueve la biogénesis mitocondrial e incrementa la entrega de oxígeno neto a los tejidos mediante el aumento de masa de glóbulos rojos y la capilaridad del tejido. No parece que la conversión de testosterona a dihidrotestosterona por el enzima esteroide 5α-reductasa sea esencial para mediar sus efectos sobre el músculo. Por otro lado, la administración de testosterona también puede afectar el estado de ánimo y la motivación, lo que puede afectar indirectamente el rendimiento deportivo.
    • Hay abundante documentación clínica científicamente contrastada sobre el grave riesgo que implica el uso de dosis suprafisiológicas de esteroides anabolizantes, en particular a nivel cardiovascular: hipertrofia miocárdica (con aumento del diámetro de las cámaras cardiacas, alteraciones de la función diastólica y de la relajación ventricular), aumento de la presión arterial (aunque posiblemente de escasa relevancia), aumento del riesgo trombótico (activación de la agregabilidad plaquetaria), alteraciones de la reactividad vascular, alteraciones del metabolismo lipídico que implican aumento del riesgo coronario (aumento de LDL, reducción de HDL) y aumento del riesgo de arritmias cardiacas.8
    • Numerosos estudios9 han descrito síntomas psiquiátricos asociados con el uso ilícito de esteroides anabolizantes, incluyendo los trastornos del estado de ánimo. En general, se trata de síntomas hipomaníacos o maníacos caracterizados por irritabilidad, agresividad, confianza en sí mismo exagerada, hiperactividad, comportamiento imprudente y síntomas psicóticos ocasionales). También se han descrito síntomas depresivos tras la suspensión de su uso, con estado de ánimo deprimido, pérdida de interés en actividades habituales, hipersomnia, anorexia, pérdida de la libido y tendencias suicidas ocasionales. Sin embargo, estos efectos psiquiátricos parecen tener un carácter idiosincrásico, con una mayoría de usuarios que muestran algunos de esos síntomas pero sólo una pequeña minoría que muestra síntomas graves o incapacitantes.
    • La frecuencia de hepatotoxicidad inducida por anabolizantes está sobrestimado, posiblemente a partir de datos procedentes de anabolizantes que ya no están oficialmente autorizados. En cuanto a los autorizados y debido a la rabdomiólisis asociada con entrenamientos muy estrictos, que puede aumentar los niveles de transaminasas, algunos han interpretado erróneamente esto como una anomalía de la función hepática. Por el contrario, son más comunes los efectos adversos musculoesqueléticos10, sobre todo la ruptura del tendón de Aquiles, atribuible tanto a la fuerza desproporcionada de músculos hipertrofiados como a los posibles efectos nocivos sobre la arquitectura tisular de los propios tendones.
    • Aproximadamente el 30% de las personas que abusan de los esteroides anabolizantes desarrollan algún grado de dependencia, que en algunos casos puede ser parte de un patrón mayor de dependencia a otras sustancias de abuso o de dopaje, tales como somatropina11 y estimulantes nerviosos.
  • Otros agentes anabolizantes (S1.2): clenbuterolf, tibolona, etc.

Hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias afines y miméticos (S2)

  • Agonistas de receptores de eritropoyetina:
    • Estimulantes de la eritropoyesis: eritropoyetinas (epoetinas, EPO), sus biosimilares y análogos: epoetinas alfa y zeta, darbepoetina, etc. Su uso es más frecuente en los deportes de resistencia, como las carreras de fondo, el ciclismo, la marcha atlética, el esquí de fondo, el biatlón y el triatlón. Incrementa el suministro de oxígeno al músculo, mediante el aumento de masa de glóbulos rojos y mejora así la resistencia al ejercicio12. Su uso en el ciclismo comenzó alrededor de 1990 y se extendió posteriormente, dando lugar a sonadas sanciones de algunos corredores de élite (Floyd Landis, Lance Armstrong, Greg LeMond, etc.). La eritropoyetina aumentan la masa de glóbulos rojos y la viscosidad del plasma, por lo que aumenta el riesgo de trombosis, de eventos cardiovasculares y de apoplejía. Aunque se ha especulado sobre la implicación de la eritropoyetina en la muerte de hasta 18 ciclistas profesionales europeos entre 1987 y 1991, no hay documentación verificable que corrobore esta afirmación.
    • Otros agonistas no eritropoyéticos
  • Estabilizadores y activadores del Factor Inducible por Hipoxia (HIF): sales de cobalto, argón, xenón, etc.
  • Gonadotrofina Coriónica humana (hCG) y Hormona Luteinizante (LH) y sus factores de liberación o análogos de estos (gonadorelina, buserelina, etc.): Solo están prohibidos en varones, en los que estimulan la producción de testosterona y, por lo tanto, estas gonadotropinas pueden ser usadas por atletas para mejorar la fuerza muscular13. Sin embargo, son más caros y menos eficientes que la testosterona y otros esteroides anabolizantes para este cometido, por lo que su uso dopante más habitual es consiste en estimular la producción de testosterona gonadal durante y después de la auto-administración de testosterona o esteroides anabolizantes (de otra manera, podría haber un efecto de biofeedback negativo). El motivo de que solo estén prohibidos en varones es que no se ha demostrado que la gonadotropina coriónica humana tenga ningún efecto positivo sobre la fuerza muscular en las mujeres y que además éstas presentan concentraciones elevadas de hCG durante el embarazo.
  • Corticotrofina (ACTH) y su factor de liberación (corticorelina)
  • Hormona del crecimiento (somatropina, GH) y sus factores de liberación (somatorelina, sermorelina, ghrelina, etc.). Se usan por sus efectos anabolizantes, por el aumento de fuerza que produce y porque movilizan grasas, lo que supone una fuente energética alternativa en deportes de resistencia. En adultos sanos, la somatropina tiene efectos anabolizantes (aumento de la síntesis de proteínas), reduce la oxidación de proteínas, aumenta la masa corporal magra (agua extracelular y masa celular corporal) y disminuye la masa grasa. A pesar de estos cambios en la composición corporal, hay poca evidencia de que el empleo de altas dosis suprafisiológicas de somatropina afecten al rendimiento físico de los deportistas; de hecho, puede disminuir la capacidad de ejercicio y puede ser asociado con eventos adversos importantes14, siendo especialmente frecuentes los edemas periféricos, rigidez en las extremidades, artralgia, mialgia y parestesia.
  • Factores de crecimiento: insulínicos (Factor de crecimiento análogo a la insulina tipo 1, mecasermina), plaquetarios (PDG), endotelial vascular (VEGF), fibroblástico (FGF), etc.

Agonistas beta-2 (β2) adrenérgicos (S3)

Producen broncodilatación, lo que permitiría una mayor entrada de aire en los pulmones y, consecuentemente, una mejor oxigenación tisular; el clenbuterolg posee además actividad anabolizante. Sin embargo, un meta-análisis de 26 estudios clínicos agrupados (totalizando 403 participantes, con edades entre 7 y 30 años) en los que se comparó el empleo de agonistas β2 adrenérgicos con placebo, no detectó ningún efecto significativo con los β2-agonistas inhalados sobre la resistencia, la fuerza o el rendimiento en el sprint en atletas sanos, aunque hay alguna evidencia (muy débil estadísticamente) que indica que el empleo de estos fármacos por vía sistémica (no inhalatoria) podría incrementar el rendimiento físico en sujetos sanos no atletas15. Sea como fuere, todos los β2-agonistas estánprohibidos, excepto el salbutamol inhalado (cantidad máxima de 1600 microgramos [µg] en 24 horas), el formoterol inhalado (dosis máxima administrada de 54 microgramos en 24 horas) y el salmeterol inhalado administrado de acuerdo con las pautas terapéuticas recomendadas oficialmente. Asimismo, se presumirá que la presencia en la orina de una concentración de salbutamol superior a 1.000 ng/ml o de formoterol superior a 40 ng/ml no corresponde a un uso terapéutico de la sustancia y se considerará el resultado analítico como adverso, a menos que el deportista demuestre mediante un estudio farmacocinético controlado que este resultado adverso fue consecuencia del uso de la dosis terapéutica inhalada que alcanzaba la cantidad máxima indicada.

Moduladores de hormonas y del metabolismo (S4)

  • Inhibidores de la aromatasa. Limitan la producción de estrógenos (anastrozol, exemestano, letrozol, etc.). Sin embargo, no hay datos contrastados de que los bloqueantes o inhibidores de la síntesis de estrógenos tengan ningún efecto incrementador relevante sobre los niveles de testosterona en sangre en mujeres16.
  • Moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM): raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, etc.
  • Otros antiestrógenos: clomifeno, fulvestrant.
  • Inhibidores de la miostatina
  • Moduladores del metabolismo
    • Insulinas: Algunos atletas utilizan insulina después de hacer ejercicios para mejorar la recuperación. La justificación farmacológica de su uso para este fin es su efecto potenciador del transporte de glucosa y de aminoácidos en el músculo esquelético y sus efectos sobre las fibras musculares. En cualquier caso, la insulina tiene efectos anabolizantes musculares, principalmente mediante la estimulación de la síntesis de proteínas, independientemente de cualquier efecto sobre el transporte transmembrana de glucosa o aminoácidos. El uso de insulina también acelera la lipogénesis e inhibe la liberación de ácidos grasos libres (un combustible muscular), lo cual resulta especialmente importante para los atletas de especialistas en pruebas de resistencia. De hecho, los atletas pueden ganar peso adicional (incluyendo tejido adiposo), lo que podría ser perjudicial para el rendimiento en muchos deportes, especialmente los que están separados en categorías de peso (boxeo, halterofilia, etc.).
    • Activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y agonistas del receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARδ). En este punto es importante tener en cuenta que los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) forman una familia específica dentro de la superfamilia de receptores nucleares, que a su vez se caracterizan molecular, estructural y farmacológicamente como alfa (α), delta o beta (δ/β, llamado también NUC1), y gama (γ). Es importante no confundirlos, a pesar de que todos los PPAR son, a diferentes niveles, activados por ácidos grasos y sus derivados, aunque la identidad exacta de sus ligandos reguladores endógenos aún permanece incierta. La prostaciclina y otras sustancias (GW-1516) sintéticas que se unen a los PPARδ están prohibidos por la legislación; sin embargo, no lo están los fibratos hipolipemiantes (fenofibrato, etc.), que actúan como agonistas selectivos de los PPARα (como los ácidos palmítico, linoleico y araquidónico). Tampoco están prohibidas las tiazolidindionas o glitazonas (pioglitazona, etc.), que son agonistas selectivos de los PPARγ (como los AINE y el ácido eicosapentaenoico).
    • Trimetazidina: Se trata de un antianginoso y vasodilatador coronario, utilizado para mejorar la perfusión miocárdica y, con ello, incrementar la resistencia muscular. Se trata de una de las sustancias más recientemente incluidas dentro de las prohibidas en el deporte, concretamente en enero de 2014; en ese mismo año se descubrieron (provocando la sanción correspondiente) algunos sonados casos de dopaje con esta sustancia en alta competición, particularmente en natación y esquí, lo que sugiere que el fármaco era bastante conocido en el ámbito deportivo. La utilización como sustancia dopante de este fármaco es un ejemplo paradigmático del descaro con el que algunos mediocres deportistas (y sus no menos mediocres entrenadores) pretenden justificar su comportamiento fraudulento, ya que la trimetazidina es un antianginoso de segunda fila, autorizado exclusivamente para el tratamiento de la angina de pechoh estable en pacientes inadecuadamente controlados o intolerantes a otros antiangionsos de primera fila; por otro lado, es evidente que la angina de pecho está lejos de ser una condición idónea para la alta competición de deportes físicamente muy exigentes.
    • Diuréticos y agentes enmascarante (S5):
  • Diuréticos. Están todos prohibidos, incluyendo los vaptanos (tolvaptán), aunque se excluyen a la drospirenona y la adminitración tópica de dorzolamida y de brinzolamida. Los diuréticos fueron prohibidos por primera vez en el deporte (tanto en la competición y fuera de ella) en 1988, ya que pueden ser utilizados por los atletas por dos razones principales. En primer lugar, su potente capacidad para eliminar agua del cuerpo puede causar una pérdida de peso rápida, lo que puede ser aprovechado para cumplir con una categoría de peso en los eventos deportivos que segreguen por categoría de peso (boxeo, halterofilia, etc.). En segundo lugar, pueden utilizarse para enmascarar la administración de otros agentes de dopaje mediante la reducción de su concentración en la orina, principalmente debido a un aumento en el volumen de ésta. Algunos diuréticos también causan un efecto de enmascaramiento mediante la alteración del pH de la orina y la inhibición de la excreción pasiva de fármacos ácidos y básicos17.
  • Agentes enmascaradores: Desmopresina y expansores de plasma (glicerol, albumina, dextrano, hidroxietilalmidón, manitol, etc.).
    • Los expansores plasmáticos están prohibidos porque pueden ser utilizados para prevenir la deshidratación y porque pueden enmascarar el uso de eritpoyetinas o de transfusiones de sangre, reduciendo de los valores de hemoglobina y hematocrito ilegales18. No obstante, no todos los expansores plasmáticos tienen la misma capacidad de enmascaramiento de parámetros sanguíneos anómales; por ejemplo, la hiperhidratación con glicerol tiene un potencial muy limitado en el aumento del volumen plasmático y en la alteración de los parámetros sanguíneos analizados en el control antidopaje. En concreto, la glicerina aumenta el volumen de plasma en 3,3% en relación con la administración IV de fluidos, lo que da lugar a una reducción de los niveles de hemoglobina de apenas 0,2 g/dl y no modifica el hematocrito19.
  • También está prohibida la probenecidai, que enmascara la excreción urinaria de diversos metabolitos esteroídicos y de otras sustancias susceptibles de dar positivo en los controles de dopaje deportivo; de hecho, antes de la utilización de la eritropoyetina y sus análogos, fue utilizada por algunos ciclistas profesionales.
  • Por otro lado, la detección en competición o fuera de ella, según corresponda, de cualquier cantidad de las siguientes sustancias sujetas a niveles umbrales: formoterol, salbutamol, catina, efedrina, metilefedrina y pseudoefedrina, en combinación con un diurético o un agente enmascarante, será considerado como un resultado analítico adverso a menos que el deportista tenga una autorización de uso terapéutico aprobada para dicha sustancia, además de aquella concedida para el diurético o el agente enmascarante.

Métodos prohibidos (M)

    • Manipulación de la sangre y de los componentes sanguíneos (M1).
      • Administración o reintroducción de cualquier cantidad de sangre autóloga, alogénica (homóloga) o heteróloga, o de productos de hematíes de cualquier origen en el sistema circulatorio. El objetivo obvio es mejorar la tasa de oxigenación y, con ello, la resistencia y la potencia muscular.
        • En la investigación de uno de los episodios más tristes y vergonzosos protagonizados por el dopaje en España, la denominada Operación Puerto, se demostró el uso sistemático de las transfusiones de sangre autóloga por varios deportistas profesionales, descubriéndose por las policía cientos de unidades de sangre congeladas, junto con los calendarios con las fechas de reinfusión. La sangre se extrae típicamente 4 a 5 semanas antes de las competiciones importantes, almacenándola en frigoríficos, y luego se vuelve a infundir en el propio atleta unos días antes de las competiciones, especialmente cuando éstas duran varios días, con el fin de estabilizar los niveles de hemoglobina, que tienden a disminuir durante períodos repetidos de ejercicio agotador debido a la expansión del volumen plasmático20.
        • La crioconservación de la sangre autóloga es una alternativa de almacenamiento más sofisticada a los frigoríficos convencionales, pero requiere procedimientos de manipulación adicionales durante la congelación y descongelación. Realizando una cuidadosa descongelación, la recuperación posterior de los glóbulos rojos a las 24 horas está en torno al 85%. Lamentablemente, este procedimiento de almacenamiento incrementa el período pretransfusional potencial, por lo que el momento de la retirada es menos crítico y la detección del dopaje más difícil.
      • Mejora artificial de la captación, el transporte o la transferencia de oxígeno: Productos químicos perfluorados; efaproxiral (RSR13) y los productos de hemoglobina modificada (sustitutos de la sangre basados en la hemoglobina y los productos basados en hemoglobinas microencapsuladas, excluido el oxígeno suplementario).
      • Cualquier forma de manipulación intravascular de la sangre o componentes sanguíneos por medios físicos o químicos.
    • Manipulación química y física (M2)
      • Manipulación o intento de manipulación de las muestras tomadas durante los controles de dopaje, con el fin de alterar su integridad y validez, incluyendo la sustitución y/o adulteración de la orina, por ejemplo, proteasas.
      • Perfusiones intravenosas y/o inyecciones de más de 50 mililitros por intervalo de 6 horas, excepto las recibidas legítimamente en el transcurso de admisiones hospitalarias, procedimientos quirúrgicos o de revisiones clínicas.
    • Dopaje genético (M3).
      • Como candidatos a participar en un dopaje genético se han considerado21 los genes humanos que expresan eritropoyetina, factor de crecimiento análogo a la insulina tipo 1 (IGF-1), somatropina, folistatina, miostatina, receptor androgénico, receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARδ), α-actinina 3, fosfoenolpiruvato carboxicinasa citosólica, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y endorfinas, entre otros. Oficialmente, están prohibida la transferencia de polímeros de ácidos nucleicos o análogos de ácidos nucleicos y el uso de células normales o genéticamente modificadas.

Sustancias y métodos prohibidos en competición

Obviamente, están prohibidas todas las sustancias y métodos de las categorías mencionadas anteriormente (S0 a S5 y M1 a M3).

Estimulantes nerviosos y respiratorios (S6)

Están prohibidos los estimulantes tanto inespecíficos como específicos, incluyendo derivados y análogos de la anfetamina, de la efedrinaj y de la adrenalinak (epinefrina), así como estricnina, catinal, etamiván, heptaminol, tuaminoheptano, etc. Se exceptúan a los derivados de imidazol (clonidina, etc.) de uso tópico/oftalmológico y los estimulantes incluidos en el programa de seguimiento 2015 (bupropión, cafeína, fenilefrina, fenilpropanolamina, nicotina, pipradrol y sinefrina). Las anfetaminas son usadas con fines de dopaje en los deportes que requieren un intenso ejercicio anaerobio, ya que prolongan la tolerancia al ejercicio y retrasan la aparición del umbral anaeróbico. La disminución hasta casi la supresión de la sensación de fatiga, el estímulo de la atención, de la confianza en sí mismo y de la voluntad crean un auténtico estado de euforia una o dos horas después de su absorción, aunque su efecto desparece rápidamente y genera tolerancia farmacológica con rapidez (se requieren dosis cada vez mayores para alcanzar el mismo efecto). La cocaína aumenta la tolerancia al ejercicio intenso, mejorando el rendimiento en la realización de ejercicios anaeróbicos cortos.

Narcóticos (S7)

Se incluye a buprenorfina, dextromoramida, diamorfina (heroína), fentanilo y sus derivados, hidromorfona, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina y petidina.

Cannabinoides (S8)

Están incluidos el Delta9-tetrahidrocannabinol (THC) natural (cannabis, hachís y marihuana) o sintético, así como cualquier agente cannabimimético.

Glucocorticoides (S9)

Están todos prohibidos cuando se administran por vía oral, intravenosa, intramuscular o rectal. Además de sus aplicaciones terapéuticas, los glucocorticosteroides han sido objeto de uso y abuso en la creencia de que estas sustancias pueden mejorar el rendimiento deportivo. En principio, no es ilícita la utilización de inyecciones locales de glucocorticosteroides en el tratamiento de condiciones inflamatorias musculotendinosas para el alivio de los síntomas, lo que también suele traducirse en un retorno más rápido a la actividad deportiva; sin embargo, tal intervención no es en sí misma una cura inmediata, ya que el atleta todavía requiere un período de recuperación antes de continuar la actividad deportiva. Dado que existe una importante controversia sobre cuánto tiempo tiene que transcurrir para asegurar una recuperación completa del atleta, en aras de la seguridad de éste la Agencia Mundial Antidopaje mantiene a los glucocorticosteroides en la lista de sustancias prohibidas, así como un período obligatorio de 48 horas de descanso después de recibir una inyección local de glucocorticosteroides22.

Sustancias prohibidas en ciertos deportes

Alcohol (P1)

Sólo está prohibidom en competición en aeronáutica (FAI)n, automovilismo (FIA), motociclismo (FIM), motonáutica (UIM) y tiro con arco (WA).

Betabloqueantes (P2)

Los betabloqueantes disminuyen el gasto cardiaco, lo que es utilizado con fines dopantes en deportes en los que se requiere reducir la demanda miocárdica de oxígeno (submarinismo); asimismo, reducen el temblor muscular al bloquear los efectos de la liberación de catecolaminas en situaciones de estrés, facilitando el control del pulso, como es el caso de deportes que requieren una elevada precisión. Por este motivo, están todos prohibidos en actividades subacuáticas (CMAS) en apnea dinámica con o sin aletas, apnea en inmersión libre, apnea en peso constante con o sin aletas, apnea en peso variable, apnea estática, apnea Jump Blue, pesca submarina y tiro al blanco subacuático; automovilismo (FIA); billar (todas las disciplinas, WCBS); dardos (WDF); esquí/snowboard (FIS) en saltos de esquí, saltos aéreos/halfpipe en freestyle y halfpipe/big air en snowboard; golf (IGF); tiro olímpico (ISSF, IPC) y tiro con arco (WA)o.

¿Cómo se hace un control de dopaje deportivo?

La Agencia Española de Protección de la Salud en el Deporte (AEPSAD)23 establece que el proceso de control del dopaje debe llevarse a cabo en cuatro pasos consecutivos: notificación del control, presentación en la sala de control, toma de muestras y cumplimiento del formulario.

Notificación del control

El oficial de control de dopaje o la persona designada por éste se acercará discretamente al deportista nada más terminar la prueba o competición, se identificará y le comunicará al deportista en persona que ha sido seleccionado para realizar un control de dopaje. En el caso de controles fuera de competición, el deportista será notificado en persona en el momento en que el agente o persona designada para la notificación localice al deportista; en el caso de menores o discapacitados la notificación podrá ser entregada al padre, madre o tutor. El agente de notificación pedirá la identificación al deportista, en la que deberá figurar una fotografía del mismo. Tras esto, le informará del tipo de control a realizar (sangre, orina o ambos) así como de sus derechos y deberes, firmando a continuación la notificación (de la que una copia quedará en poder del deportista).

Presentación en la sala de control

Tras la notificación, el deportista deberá acudir inmediatamente a la sala de control, acompañado en todo momento por el agente. Si el control es de orina el deportista no podrá bañarse, ducharse, ni orinar previamente a la toma de muestras. No obstante, el deportista podrá solicitar una demora justificada, que en caso de ser concedida por el oficial se le indicará en el formulario de notificación la hora límite para presentarse en el área de control. A su llegada a la sala de control, se identificará al deportista si no se ha podida identificar en el momento de la notificación, aguardando en la sala de espera de la sala de control hasta que se encuentre dispuesto para aportar la muestra, mientras puede beber su propia bebida (bajo su responsabilidad) o elegir una bebida precintada en envase individual o en lata de las disponibles en la sala. Las bebidas deben ser sin cafeína y no alcohólicas. En la sala de control y durante todos los procesos de recogida de muestras, está prohibido a cualquier persona que no forme parte del equipo de recogida de muestras la realización de cualquier documento gráfico o audiovisual y el uso de teléfonos móviles o cualquier otro sistema de comunicación electrónica.

Toma de muestras

Muestra de orina

El deportista seleccionará, de entre al menos dos, un recipiente desechable, verificando – junto con el oficialp – que el recipiente se encuentre en perfectas condiciones; en caso contrario el deportista elegirá otro. Una vez elegido el recipiente queda en custodia del deportista, pasando a la sala de toma de muestra. En dicha sala solamente podrán estar presentes el deportista y el agente, salvo en el caso de menores o discapacitados que podrá estar también el acompañante. El deportista deberá lavarse las manos y descubrirse los brazos y de cintura a rodillas, procediendo a realizar la micción dentro del frasco, en presencia del testigo, hasta alcanzar la cantidad de 100 mililitros.

Una vez obtenida la muestra se regresará a la sala de trabajo y se procederá a elegir un juego de transporte, de entre al menos dos disponibles, verificando – el deportista y el oficial –que se encuentran intactos, en caso contrario elegirán otro. Tras esto, el deportista abrirá el juego de transporte, verificando que los códigos de los dos frascos (A y B), los tapones y el contenedor son coincidentes. A continuación, se retirará el precinto retráctil de los frascos, se dejará el tapón sobre la mesa y se retirará la anilla roja de seguridad, se procede a rellenar el frasco B hasta la marca indicada en el frasco con 30 ml, y después el frasco A con 70 ml, debe dejarse una pequeña cantidad de orina en el recipiente desechable para poder comprobar la densidad. Finalmente, se cerrarán los frascos con los tapones y se comprobará la imposibilidad de abrirlos.

Se introducirá cada frasco en la bolsa de plástico que viene en el envase, junto a la bolsita de material absorbente, se quitará el precinto naranja a la bolsa, se cerrará ésta, y se introducirá en el envase de transporte. Si el deportista no quiere o no puede realizar esta función de envasado de la muestra puede delegar en el agente o si es discapacitado en su acompañante, dejando constancia de este hecho por escrito en el formulario de control y firmando el deportista.

El agente medirá la densidad en la orina residual que queda en el envase desechable con tira de densidad o con refractómetro. Si la densidad de la muestra no se encuentra dentro de los niveles requeridos el oficial de control deberá continuar el procedimiento para conseguir recoger una muestra adicional, salve que este determine que, por circunstancias excepcionales, no es posible la obtención de dicha muestra.

Si el deportista no logra completar la cantidad de 100 ml, regresará a la sala de trabajo de la sala de control y se elegirá un juego de precintado de muestra parcial, en el juego de envases elegido, vertiendo la orina en uno de los frascos de cristal y colocando el tapón del juego de precintado. La muestra con el resto de material de envasado se introducirá en la bolsa de precintado donde firman el oficial y el deportista, se cerrará la bolsa y el deportista se quedará con el resguardo firmado. Podrá volver a la sala de espera hasta que se encuentre preparado para suministrar de nuevo la muestra. Cuando se considere preparado, se escogerá un nuevo recipiente desechable y se repitirá el proceso con el fin de obtener una nueva muestra (muestra complementaria), tras los cual se elegirá un nuevo envase desechable donde ser vertirá la primera muestra y después la nueva orina con la anterior formando una muestra única hasta alcanzar la cantidad necesaria. Se envasará siguiendo el procedimiento establecido.

Control de sangre

El deportista debe permanece en reposo 10 minutos antes de la extracción. Si se trata de pasaporte biológico, la toma de muestras debe efectuarse, al menos, 30 minutos después de finalizar una competición o sesión de entrenamiento. Si el deportista es notificado antes de que transcurra este período deberá permanecer bajo la observación del agente hasta que transcurra este tiempo.

Tras el reposo reglamentario, el deportista elegirá entre al menos dos envases de material de extracción, verificando junto al agente que se encuentra íntegro. Asimismo, elegirá un juego de material de transporte, verificando también su integridad y la coincidencia de los códigos de los frascos de envasado y las etiquetas; situará una etiqueta longitudinalmente en cada uno de los dos tubos de vacío.

El agente que vaya a realizar la extracción montará el material de extracción en presencia del deportista, extrayendo del brazo que el agente considere más adecuado, procurándose que sea el brazo no dominante salvo que el deportista especifique lo contrario. La extracción seguirá la práctica sanitaria convencional, sin que puedan realizarse más de tres intentos de insertar la aguja en el cuerpo del deportista.

Una vez realizada la extracción, se introducirá cada tubo en el frasco de envasado y se cerrará el tapón, verificando la imposibilidad de apertura, y se introducirá en las bolsas de plástico para el transporte. Tras ello, se recomienda que el deportista no realice ejercicio físico intenso con ese brazo hasta 30 minutos después de la extracción.

Cumplimentación del formulario

El deportista indicará los medicamentos o suplementos nutricionales tomados en los últimos 7 días y cualquier transfusión recibida en los últimos seis meses, así como el médico prescriptor, que reflejará el agente en el formulario de control. Si el deportista o alguna de las personas presentes en el control consideran necesario realizar alguna observación sobre el procedimiento de control de dopaje lo pueden referir y el agente lo consignará en el formulario de control y si es necesario podrá utilizar un formulario de información adicional para completar las anotaciones. El deportista y el agente verificarán que los datos del formulario son correctos y los agentes que hayan participado en el control firmarán el formulario, así como el acompañante del deportista (si lo hubiera), el oficial y el deportista; este último recibirá una copia del formulario de control.

La Farmacia y la lucha contra el dopaje deportivo

La Agencia Española de Protección de la Salud en el Deporte (AEPSAD) viene observando que entre las sustancias prohibidas detectadas en los laboratorios de control de dopaje, existe un porcentaje que pudiera proceder del uso accidental de medicamentos o del desconocimiento de los cauces que ofrece el sistema para justificar el uso de una sustancia prohibida. Como consecuencia de ello, el deportista federado es sancionado por una circunstancia fortuita, por un descuido o por ignorancia.

Hay disponibles actualmenteq en España 16.721 formatos de medicamentos, de los que 12.072 (72%) son dispensables en oficina de farmaciar; en total, 1.907 formatos contienen en su composición uno o más principios activos susceptibles de dar positivo en los controles de dopaje deportivo, de los que 1.527 son dispensables en oficina de farmacia, lo que significa un 13% de todos los medicamentos dispensables en este ámbito. Por ello, la oficina de farmacia constituye un elemento sanitario de referencia en la lucha contra el dopaje deportivo.

En este sentido, la AEPSAD considera que, dada la cercanía y el contacto directo con los pacientes, se puede llevar a cabo desde la oficina de farmacia una eficaz labor de sensibilización sobre el papel preventivo y terapéutico del ejercicio físico, así como para la prevención del consumo de sustancias dopantes. En concreto, la participación de la oficina de farmacia comunitaria puede ofrecer un importante servicio sanitario y social, informando sobre:

      • Los riesgos sanitarios y legales de las sustancias dopantes.
      • Qué hacer cuando están sometidos a un tratamiento farmacológico adecuadamente prescrito por su médico para un problema o una enfermedad real, pero quieren participar en una competición deportiva reglada.
      • Qué medicamentos – incluyendo aquellos que no requieren prescripción médica para su dispensación – pueden dar positivos en controles antidopaje.
      • Los riesgos asociados a productos de composición conocida o desconocida, que están disponibles en establecimientos (ciertos gimnasios y tiendas de material deportivo, especialmente) y fuentes (internet, particularmente), así como sobre la condición de productos prohibidos por la ley que pueden tener.

Por este motivo y atendiendo a que una de las funciones de la AEPSAD en materia de educación es informar, comunicar y crear los acuerdos necesarios para proteger al deportista, llegó a un acuerdo con el Colegio Oficial de Farmacéuticos de Cádiz en el año 2014, con el fin de orientar al deportista federado, apoyándonos en los especialistas en las oficinas de farmacia de la provincia de Cádiz, para evitar este tipo de situaciones. Este acuerdo se extenderá próximamente a todas España, mediante la firma de un convenio con el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, con el fin de divulgar y potenciar la faceta de la información especializada por los farmacéuticos sobre los riesgos de los medicamentos en los deportistas.

Los farmacéuticos españoles disponen ya de una fuente rigurosa y actualizada sobre los riesgos de dopaje deportivo por medicamentos, a través del Bot PLUS, la base de datos del conocimiento sanitario. Al solicitar información sobre cualquier medicamento o principio activo, Bot PLUS proporciona una respuesta automática conteniendo información sobre el posible riesgo de interferencia con actividades deportivas regladas.

En el caso de los principios activos, esta información se visualiza a través de tres elementos específicos, dos de ellos gráficos y un tercero de texto. En la figura 1 se recoge, a título de ejemplo, la información relativa al danazol, un andrógeno e inhibidor de la gonadotropina hipofisaria, indicado en el tratamiento de la endometriosis y en la prevención del angioedema hereditario. Como se aprecia en la figura, aparece un distintivo o pictograma en el extremo superior derecho de la pantalla

que identifica automáticamente a dicho principio activo como sustancia prohibida. Asimismo, al pulsar sobre la opción de “Dopaje”

se especifica la condición que, en este caso, es de sustancia prohibida dentro y fuera de competición.

También podría haberse consultado por medicamentos comerciales, en este caso Danatrol®. El pictograma de dopaje aparece también (automáticamente) en el extremo superior (figura 2) y al pulsar sobre la opción de Descripción, se desplegarán las opciones, una de las cuales es Dopaje. Asimismo, al pulsar sobre la opción de Advertencias, se despliegan informaciones entre las que aparece el dopaje y otros usos potenciales ilícitos del medicamento (figura 3).

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Figura 1.

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Figura 2.

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Figura 3.

El Bot PLUS también permite hacer búsquedas complejas y listados de medicamentos que estén registrados como fármacos relacionados con el dopaje deportivo. En el ejemplo reflejado en la figura 4, se realiza con la opción de búsquedas libres una búsqueda de medicamentos que, en la sección Advertencias, contenga el mensaje “DEPORTE/DOPAJE: CONTIENE UNA O VARIAS SUSTANCIAS CONTENIDAS EN RESOLUCIÓN OFICIAL” (seleccionada a partir de una lista desplegable).

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Figura 4.

Finalmente, la App Bot Plus 2.0 (figuras 5 y 6) está disponible gratuitamente para los usuarios autorizados del Bot Plus, en la que también se proporciona esta misma información a través de teléfonos móviles.

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Figura 5.

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Figura 6.

a www.wada-ama.org

b En general, en relación con los controles fuera de competición, cualquier combinación de tres controles fallidos y/o incumplimientos en la presentación de información sobre localizaciones en un plazo de 18 meses.

c Las olimpíadas se celebraron en Olimpia (Grecia) desde el año 776 aC hasta el 393 dC.

d La anterior lista aprobada por Resolución de 20 de diciembre de 2013, de la Presidencia del Consejo Superior de Deportes, ha quedado derogada, a excepción del anexo II, Sustancias y métodos prohibidos en galgos, y el anexo III, Sustancias y procedimientos prohibidos en competiciones hípicas, que permanecen en vigor.

e La lista completa está disponible en la Resolución de 18 de diciembre de 2014, de la Presidencia del Consejo Superior de Deportes, por la que se aprueba la lista de sustancias y métodos prohibidos en el deporte. Puede accederse a ella a través de internet en: http://www.boe.es/buscar/doc.php?id=BOE-A-2014-13615

f Solo disponible comercialmente en España en medicamentos veterinarios.

g Actualmente, no hay ningún medicamento de uso humano comercializado en España con clenbuterol.

h La trimetazidina estuvo autorizada hasta 2012 también para vértigo y tinnitus, pero una revisión realizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyó que su relación beneficio-riesgo era desfavorable en estas indicaciones y la AEMPS, en su nota 11/2012 (25 de junio) informó de la supresión de tales indicaciones a los profesionales sanitarios españoles.

i No disponible en España actualmente como medicamento comercializado.

jEfedrina y metilefedrina: prohibidas cuando su concentración en orina supere los 10 microgramos por mililitro o en cualquier cantidad, junto con un agente enmascarante. Pseudoefedrina: prohibida cuando su concentración en orina supere los 150 microgramos por mililitro o en cualquier cantidad, junto con un agente enmascarante.

kEpinefrina (adrenalina): No se prohíbe la administración local, por ejemplo, nasal, oftalmológica, o su administración asociada con agentes anestésicos locales.

l Catina: prohibida cuando su concentración en orina supere los 5 microgramos por mililitro o en cualquier cantidad, junto con un agente enmascarante.

m El valor umbral de infracción es el equivalente a una concentración de alcohol en sangre (alcoholemia) de 0,10 gramos por litro.

n Se indican entre paréntesis las federaciones internacionales respectivas.

o Los betabloqueantes están también prohibidos fuera de competición en tiro olímpico y tiro con arco.

p El oficial deberá ser del mismo sexo que el deportista.

q A fecha 1 de marzo de 2015.

r Excluyendo los formatos de dispensación exclusiva en los servicios de farmacia hospitalarios.

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Hay que prestar más atención al uso de los medicamentos en las guías clínicas

A pesar de la multimorbilidad generalizada, la mayoría de las guías clínicas son elaboradas como si los pacientes tuviesen una única enfermedad. Por este motivo, en las personas con varias enfermedades concomitantes – algo especialmente frecuente durante la vejez – la aplicación individual de las recomendaciones de cada una de las guías clínicas puede dar lugar a múltiples tratamientos farmacológicos (polifarmacia), con la posibilidad de hacer uso de peligrosas combinaciones de medicamentos. Una reciente revisión ha procedido a la identificación sistemática, cuantificación y clasificación de los medicamentos indicados y las interacciones farmacológicas potencialmente graves de las guías clínicas del NICE (National Institute for Health and Care Excellence, de Gran Bretaña) para la diabetes de tipo 2, la insuficiencia cardíaca y la depresión, en relación con otras 11 enfermedades comunes y los medicamentos recomendados por dichas guías. Dicho estudio encontró 32 interacciones fármaco-enfermedad (contraindicaciones) potencialmente graves entre los fármacos recomendados en la guía para la diabetes tipo 2 y las otras 11 condiciones, en comparación con seis de los medicamentos recomendados en la guía para la depresión y 10 por los medicamentos recomendados en la guía para la insuficiencia cardíaca. De estas interacciones fármaco-enfermedad, 27 (84%) fueron en la guía para la diabetes de tipo 2. Además, se identificaron interacciones farmacológicas potencialmente graves entre los fármacos recomendados por las guías para cada una de las tres condiciones mencionadas antes y los medicamentos recomendados por las guías para las otras 11 condiciones: 133 interacciones farmacológicas de los medicamentos recomendados en la guía la diabetes tipo 2, 89 en la de la depresión y 111 para la de la insuficiencia cardíaca.

  • Dumbreck S, Flynn A, Nairn M, Wilson M, Treweek S, Mercer SW, et al. Drug-disease and drug-drug interactions: systematic examination of recommendations in 12 UK national clinical guidelines. BMJ. 2015; 350: h949. doi: 10.1136/bmj.h949

Matemáticas contra la resistencia microbiana

Es evidente que la lucha contra las enfermedades infecciosas ha avanzado notablemente; pero no es menos evidente que los patógenos transmisibles siguen constituyendo una enorme amenaza para la salud humana y animal. En este sentido, las complejas dinámicas ecológicas y evolutivas de las infecciones presentan en una amplia gama de escalas temporales, de organización y de distribución geográfica, que están interconectadas entre sí interconectadas, abarcando desde solo unas pocas horas hasta meses y años, desde el nivel celular hasta ecosistemas completos, y desde ámbitos locales hasta la propagación mundial.  Por otra parte, algunos microbios patógenos se transmiten directamente entre individuos de una misma especie, mientras que otros circulan entre varios huéspedes, necesitan artrópodos vectores o pueden sobrevivir en uno o varios reservorios disponibles en el entorno. Existen numerosos factores, como el incremento de la resistencia a los antimicrobianos, el aumento de la conectividad humana (globalización) y los continuos cambios del comportamiento humano, que elevan la importancia de la prevención y el control de estos aspectos asuntos desde el plano de las políticas locales o nacionales, hasta convertirse en un auténtico desafío internacional. A la vista de esta complejidad, los modelos matemáticos ofrecen valiosas herramientas para sintetizar la información y comprender los patrones epidemiológicos, así como para el desarrollo de pruebas cuantitativas para la toma de decisiones en salud global. Los modelos matemáticos permiten sondear la complejidad aparentemente intratable de dinámica de las enfermedades y sus mecanismos de transmisión, lo que redunda en el diseño de nuevos enfoques de prevención y control en salud pública, a escala tanto nacional como internacional.

  • Heesterbeek H, Anderson RM, Andreasen V, Bansal S, De Angelis D, Dye C, et al; Isaac Newton Institute IDD Collaboration. Modeling infectious disease dynamics in the complex landscape of global health. Science. 2015; 347(6227). pii: aaa4339.

Los emulgentes alimentarios, la obesidad y las enfermedades inflamatorias intestinales

La flora o microbiota intestinal tiene una enorme importancia para el correcto funcionamiento orgánico, especialmente en lo que se refiere al metabolismo y al desarrollo inmunológico; por este motivo, la alteración de la flora intestinal ha sido asociada con numerosas enfermedades inflamatorias crónicas, como las enfermedades inflamatorias intestinales y el conjunto de enfermedades asociadas a la obesidad, lo que se conocen habitualmente como síndrome metabólico. Aunque la flora intestinal es importante, es evidente que el intestino debe también protegerse de los posibles efectos nocivos que tendría una invasión de las paredes intestinales por parte de las bacterias que forman dicha flora; para ello, el intestino presenta una serie de capas mucosas que permiten que la gran mayoría de las bacterias intestinales se mantengan a una distancia segura de las células epiteliales que recubren el intestino. Teniendo en cuenta lo anterior, parece lógico considerar que aquellos agentes que afectan a esta barrera mucosa de seguridad podrían facilitar el desarrollo de enfermedades inflamatorias intestinales y, en concreto, un grupo de investigadores ha planteado la hipótesis de que los emulsionantes presentes en numerosos alimentos procesados industrialmente podrían aumentar la translocación bacteriana través de los epitelios, lo que ha sido relacionado con el progresivo aumento de la incidencia de enfermedades intestinales inflamatorias que se viene observando desde mediados del siglo XX. Un reciente estudio realizado en ratones ha venido a confirmar que la utilización de dos emulsionantes de uso alimentario común (carboximetilcelulosa y polisorbato-80), incluso a bajas concentraciones, se relacionó con inflamación intestinal y el desarrollo de síndrome metabólico en ratones predispuestos a este trastorno. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la interferencia de las relaciones entre la flora intestinal y el epitelio intestinal se traduce en un cierto grado de inflamación que puede promover la obesidad y sus efectos metabólicos asociados, así como de enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

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