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Revista PAM: 381

Número 381, Marzo 2015

Alemtuzumab LEMTRADA® (Genzyme)

Resumen

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la glucoproteína CD52, presente en prácticamente todas las poblaciones de linfocitos B y T. Ha sido autorizado para su uso en pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética. La acción inmunomoduladora del fármaco en la esclerosis múltiple parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de estos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas.

Los ensayos clínicos controlados han mostrado una eficacia significativamente superior a la del interferón beta 1a, tanto en términos de recaídas como de discapacidad acumulada. Desde el punto de vista toxicológico, el aspecto más relevante es la incidencia de eventos de tipo autoinmune, particularmente de tipo tiroideo, trombocitopénico (púrpura trombocitopénica inmune) y renal (nefropatía). Su posología (ciclos anuales) resulta especialmente atractiva, aunque la administración IV requiere de una monitorización estrecha. Los tratamientos actualmente disponibles para la esclerosis múltiple no son plenamente satisfactorios, tanto en eficacia como en seguridad clínica; sin embargo, no parece estar justificado optar como primera elección por el alemtuzumab en pacientes que se encuentren en una fase inactiva de la enfermedad, ni tampoco en aquellos que hayan sido capaces de estabilizar la enfermedad con alguno de los tratamientos actualmente disponibles.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, habitualmente de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal. La enfermedad se caracteriza por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del sistema nervioso central, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. En general, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un lado de la cara; debilidad o torpeza de un miembro inferior o la mano; o trastornos visuales; debilidad muscular o fatiga inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves. El curso habitual de la enfermedad se caracteriza por la presencia de remisiones y recaídas, con alguna discapacidad acumulativa, y aunque dicha discapacidad física puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente que comience a manifestarse tras varios años de evolución.

También es denominada como esclerosis en placas o diseminada. Las placas son en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis (destrucción de células gliales, que constituyen el elemento fundamental del tejido neurológico de sostén). La enfermedad afecta especialmente a adultos jóvenes, en los que produce manifestaciones clínicas muy diversas. Además, tiene un curso variable, observándose frecuentemente brotes y periodos de remisión. Es considerada como la causa de tipo no traumático más frecuente de invalidez o discapacidad neurológica del adulto joven en el mundo occidental.

El comienzo de la enfermedad sucede habitualmente entre los 16 y 50 años de edad, particularmente entre los 20 y los 40, y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano. Es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70 años de edad. Se estima que afecta a unos 2,5 millones de personas en todo el mundo, aunque distribuidos de forma irregular; en este sentido, la región de menor prevalencia (<5 casos por 100.000 habitantes) es Asia central, mientras que en la mayoría de los países occidentales, especialmente los más desarrollados (Unión Europea, Estados Unidos, Canadá, Australia, etc.), la prevalencia supera ampliamente los 30 casos por 100.000 habitantes. En la Unión Europea hay aproximadamente 500.000 pacientes, siendo la enfermedad más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España hay aproximadamente unos 40.000 pacientes1.

La esclerosis múltiple constituye la causa más frecuente de enfermedad por alteración de la mielina en el sistema nervioso central. Se estima que la susceptibilidad de padecer esclerosis múltiple depende de la interrelación con factores ambientales en determinadas áreas geográficas y que parecen operar antes de la pubertad, con una predisposición heredada de tipo multigénico. Parece tratarse de una enfermedad autoinmune, es decir, producida por la reacción inmunológica contra elementos constitutivos del propio organismo, que son detectados – anómalamente – como antígenos extraños. Se ha propuesto que un auténtico antígeno, todavía desconocido pero probablemente de origen externo, actuaría mimetizando proteínas de la mielina de las neuronas. Ese antígeno se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (helper, Th1) provocaría la expresión de LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1)2 y de VLA-4 (Integrin alpha4beta1; Very Late Antigen-4), facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1, también conocido como CD54 o Cluster of Differentiation 54) y la VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1 o CD106), la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio; actuando todos ellos sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central, donde atacarían a las células nerviosas y destruyendo específicamente su capa de mielina.

La destrucción de la mielina se debe a tres mecanismos complementarios:

  • liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) por los linfocitos Th1
  • liberación de TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de macrófagos activados
  • activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos

Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus o retrovirus humanos, como el HTLV-1, que causa la paraparesia espástica tropical) en la cual la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmune secundaria. Se considera, no obstante, que es más probable que infecciones comunes (tales como las producidas por virus del sarampión u otros similares) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra la mielina. Por otro lado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA justifican la relativa susceptibilidad genética observada.

La esclerosis múltiple es, por consiguiente, una enfermedad básicamente desmielinizante, que conduce a la muerte neuronal desde las etapas iniciales de la enfermedad. Probablemente, esta pérdida neuronal es lo que contribuye decisivamente a la creciente discapacidad a la que se enfrentan los pacientes con esclerosis múltiple. Se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se encuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular.

El término esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación de astrocitos. El infiltrado rodea a los pequeños vasos venosos – de ahí el término perivenular – y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y células plasmáticas (estas últimas en menor número), y puede haber edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglia) y de astrocitos. Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes, pero posteriormente puede haber también destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y gliosis fibrosa que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad observada de algunos síntomas.

La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular. La sintomatología de la enfermedad depende de este fenómeno. En el caso concreto de la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal. Se distingue actualmente cuatro variedades o formas clínicas de esclerosis múltiple:

  • Remitente-recurrente (RR). Es el tipo más frecuente y afecta a más del 80% de las personas con esclerosis múltiple. En las fases iniciales puede no haber síntomas, a veces incluso durante varios años; sin embargo, a pesar de la ausencia de síntomas, sí se van produciendo lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central. Los brotes son imprevisibles y pueden aparecer síntomas en cualquier momento – nuevos o ya conocidos – que pueden durar desde algunos días a varias semanas, desapareciendo posteriormente. Entre las recidivas no parece haber progresión de la enfermedad.
  • Progresiva secundaria (SP). El grado de discapacidad persiste o incluso empeora entre brotes. Puede aparecer después de una fase recurrente-remitente y se considera una forma avanzada de la esclerosis múltiple. Entre un 30% y un 50% de los pacientes que sufren inicialmente la forma recurrente-remitente desarrolla la forma secundaria progresiva, habitualmente entre los 35 y los 45 años. Se caracteriza por una progresión continua con o sin recidivas ocasionales, remisiones poco importantes y fases de estabilidad.
  • Progresiva primaria (PP). Afecta al 10% de todos los pacientes. Se caracteriza por la ausencia de brotes definidos, pero hay un comienzo lento y un empeoramiento constante de los síntomas sin un periodo intermedio de remisión. No hay episodios de recidiva ni periodos de remisión, sólo fases de estabilidad ocasionales y mejorías pasajeras poco importantes.
  • Progresiva recidivante (PR). Es la forma más atípica, con progresión desde el comienzo, aunque a diferencia de aquellos con la forma progresiva primaria (PP), hay brotes agudos claros, con o sin recuperación completa. Los períodos entre brotes se caracterizan por una progresión continua.

Existe una gran controversia sobre la existencia real de una quinta forma de esclerosis múltiple, la benigna (B), que se caracterizaría por tener tan solo una recidiva inicial y, posiblemente, solo un brote adicional y una recuperación completa entre estos episodios, pudiendo transcurrir hasta 20 años hasta que se produzca una segunda recidiva, por lo que el proceso únicamente progresa de forma limitada. Para algunos especialistas, la forma benigna sería en realidad un cuadro recurrente-remitente (RR) sintomáticamente muy leve y con discapacidad mínima. No obstante, estos pacientes acaban progresando en su mayoría y experimentan deterioro cognitivo. Se estima que constituyen aproximadamente el 15% de todos los casos diagnosticados de esclerosis múltiple.

La forma sintomática de la enfermedad incluye una amplia variedad de síntomas y signos, entre los que resultan más frecuentes los mentales (apatía, alteración del juicio o inatención, etc.), los de pares craneales (especialmente oculares y acústicos), los motores (incremento de los reflejos tendinosos profundos, la combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante; además, las lesiones hemisféricas pueden producir hemiplejia), los sensitivos (parestesias, entumecimiento y embotamiento de la sensibilidad) y los autónomos (urgencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria parcial o incontinencia leve, estreñimiento, etc.).

En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas, algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos de un 10 % es grave; un 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afectación leve y un 50% requieren ayuda para caminar. A los 20 años, un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.

Más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas; en este sentido, en España, un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio. De hecho, la mayoría de los pacientes con valores ≥4 en la escala EDSS3 tienen problemas para caminar y dos de cada tres consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad.

La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25 años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de discapacidad existen en el paciente: sólo el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de forma permanente.

El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años es de uno anual). Igualmente, el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad y sus objetivos consisten en reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas, limitar la discapacidad persistente, aliviar los síntomas y promover la reparación tisular. El tratamiento de elección para las recaídas agudas son los corticosteroides, atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la esclerosis múltiple. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afecta a la progresión de la discapacidad. No obstante, en la forma recidivante-remitente la tendencia es que la eficacia de los corticosteroides disminuya con el tiempo. Por otro lado, en los cuadros agudos graves resistentes a corticosteroides, se opta por un cambio de plasma en días alternos, medida que produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados.

La terapia modificadora de la enfermedad se emplea únicamente en las formas recidivante-remitente y en la secundariamente progresiva, pero no en la progresiva primaria. En la forma recidivante-remitente, este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad asociada con la transición a la forma secundariamente progresiva. Para ello, se emplean terapias inmunomoduladoras.

El interferón beta 1a es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en los restos glucídicos. Reduce en un tercio la tasa de recaídas, prolongando una media de cinco meses el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. También incrementa de forma significativa el periodo transcurrido hasta la progresión sostenida de la enfermedad. Por su parte, el interferón beta 1b consiste en una leve variación molecular del interferón beta humano, difiriendo en un aminoácido y además no está glucosilado. En pacientes con forma recidivante-remitente, la administración de dosis subcutáneas de 8 MU cada dos días reduce en un 34% la tasa de recaídas, pero no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad. Por su parte, en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva el tratamiento de dos años ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retardar la necesidad de utilizar silla de ruegas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones.

El glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th1 y Th2. Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída. Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad.

El fingolimod es, previa transformación en el fosfato correspondiente, un modulador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P), localizado en la superficie de los linfocitos y al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su desacoplamiento o internalización. Este proceso hace a los linfocitos insensibles al S1P, bloqueando así la señal bioquímica que induce la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria. Como consecuencia de ésta, se reduce la infiltración de los linfocitos al sistema nervioso central, y con ello reduce el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple.

Por su parte, el fumarato de dimetilo es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector que activa el sistema del factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), que representa una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species, ROS) son radicales libres y peróxidos capaces de oxidar a numeras sustancias; se forman espontáneamente como subproductos normales del metabolismo oxidativo y ejercen papeles decisivos en la señalización bioquímica celular. Cuando se generan en exceso o no son neutralizadas adecuadamente por los sistemas antioxidantes del propio organismo, pueden provocar daños sustanciales a las estructuras celulares en lo que se conoce como estrés oxidativo. De hecho, las ROS parecen estar íntimamente implicadas en la fisiopatología de la esclerosis múltiple, actuando como promotores de la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular, responsables últimos del daño axonal y de la mielina de las vías nerviosas en la esclerosis múltiple. En este sentido, el fumarato de dimetilo ha demostrado tener un efecto protector neto sobre las neuronas y oligodendrocitos en la esclerosis múltiple. En términos clínicos, es equiparable al glatirámero.

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad α4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad. Sin embargo, se ha mencionado la persistencia de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad. Aún más importante es que su uso ha sido asociado con la aparición – aunque excepcionalmente infrecuente: 1 caso por cada 2.000 pacientes tratados – de leucoencefalopatía multifocal (LMP), una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte. La sintomatología de la LMP es muy similar a un brote de esclerosis múltiple y el riesgo de desarrollar la enfermedad parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento.

Entre los tratamientos inmunosupresores, los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos. La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios. La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo; administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la discapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mioxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato.

La teriflunomida es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica. Los datos clínicos muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.).

Desde el punto de vista de los tratamientos sintomáticos, el fármaco más relevante es la fampridina, un bloqueante de canales iónicos de potasio (K+) dependientes del voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolarización e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejorando algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes, particularmente la marcha en pacientes adultos. No obstante, sus efectos clínicos son modestos y solo son observados en un tercio de la población susceptible de su uso; por otro lado, presenta un perfil toxicológico nada desdeñable, todo lo cual limita su potencial terapéutico.

ACCIÓN Y MECANISMO

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a CD52, una glucoproteína de membrana que se encuentra presente en más del 95% de los linfocitos B (CD19+) y T (CD3+); también está presente, aunque en menor proporción, en monocitos, macrófagos y linfocitos citolíticos (citotóxicos) naturales (Natural Killers, células NK). La unión del alemtuzumab con la CD52 activa la citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento tras la unión de la superficie celular con los linfocitos B y T.

La acción inmunomoduladora del alemtuzumab en la esclerosis múltiple parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de estos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas. En este sentido, el origen de la esclerosis múltiple parece depender de la estimulación anómala de los linfocitos T facilitadores (helper, Th1), que provocaría la expresión de LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) y de VLA-4 (Integrin alpha4beta1; Very Late Antigen-4), facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1 o CD54) y la VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1 o CD106), la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio; actuando todos ellos sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central, donde atacarían a las células nerviosas y destruyendo específicamente su capa de mielina.

El alemtuzumab ha sido autorizado para su uso en pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética.

ASPECTOS MOLECULARES

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1k, con un peso molecular aproximado de 150 kD, producido por técnicas de ADN recombinante. Contiene seis regiones complementarias-determinantes derivadas de un anticuerpo monoclonal de origen murino de tipo IgG2α.

Estructuralmente, el alemtuzumab está formado por dos cadenas peptídicas (cadenas ligeras) conteniendo 214 aminoácidos y con un peso molecular de 24 kD, junto con otras dos cadenas mayores (cadenas pesadas), con 450 aminoácidos y 49 kD. Estas cadenas se encuentran unidas por cuatro puentes o enlaces disulfuro (-S-S-) intercatenarios, dos de ellos entre una cadena pesada y otra ligera, y otros dos entre ambas cadenas pesadas; asimismo, existen otros doce enlaces disulfuro intracatenarios. Todo ello determina una macroestructura de tipo Y, característica de las inmunoglobulinas de tipo IgG1. El aminoácido asparagina de la posición 301 (Asn301) de cada una de las dos cadenas pesadas se encuentra unido a una cadena glucídica, de ahí el carácter glucoproteico del alemtuzumab.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del alemtuzumab en la indicación estudiada han sido estudiadas en tres amplios ensayos clínicos, dos de fase III (CARE-MS I y II) y uno de fase II (CAMMS223), multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, ciegos y controlados con un comparador activo (interferón beta 1a). En todos los estudios se utilizaron dosis de interferón beta 1a de 44 µg SC dos veces por semana y de 12 o 24 mg/24 h de alemtuzumab IV en ciclos anuales (cinco días consecutivos el mes 0 y tres días consecutivos el mes 12), a lo largo de dos (CARE-MS I y II) o tres años (CAMMS223). Los pacientes presentaban esclerosis múltiple remitente recurrente confirmada, con un nivel de discapacidad no superior a 3 en la escala EDSS (Expanded Disabilty Status Scale; Escala Ampliada del Estado de Discapacidad).

La variable principal de eficacia estaba formada en los tres estudios por dos variables coprimarias4: Tasa de recaídas5 a lo largo del tratamiento, expresada como tasa anualizada por persona y año (TAR) y acumulación sostenida de discapacidad (ASD) durante seis meses6. Como variables secundarias se determinaron el porcentaje de pacientes sin recaídas durante el estudio, la tasa de variación de la puntuación media de EDSS, el porcentaje de cambio en el volumen de las lesiones T2 hiperintensas determinadas por imagen de RMN7.

El primero de los estudios (CARE-MS I; Cohen, 2012) es un estudio de fase III de dos años de duración en el que se incluyeron a 581 pacientes con esclerosis múltiple no tratada previamente y que hubiera sido diagnosticada hace no más de cinco años. Las características demográficas y fisiopatológicas de los pacientes fueron: mediana de 32 años de edad, 65% mujeres, 95% de raza blanca, mediana de 70,5 kg de peso, 24,3 de índice de masa corporal (IMC); mediana de 2,0 puntos EDSS, de 1,6 años desde el primer episodio neurológico y de 2,0 episodios en el último año.

Los resultados mostraron una tasa anualizada de recaídas (TAR) de 0,39 (IC95% 0,29 a 0,53) con interferón beta y de 0,18 (IC95% 0,13 a 0,23) con alemtuzumab 12 mg, lo que supone una mejora del 55% (tasa de 0,45; IC95% 0,32 a 0,63; p<0,0001); por su parte, la proporción de pacientes con acumulación sostenida de discapacidad (ASD) durante seis meses fue del 11,12% (IC95% 7,32 a 16,71) vs. 8,00% (IC95% 5,66 a 11,24), con una reducción del 30% (tasa de 0,70; IC95% 0,40 a 1,23; p=0,2173, no significativa). En cuanto a las variables secundarias, la proporción de pacientes que no experimentaron ninguna recaída fue del 57% (IC95% 51 a 66) vs. 78% (IC95% 73 a 82), con una reducción del 55% (tasa de 0,45; IC95% 0,33 a 0,61; p<0,0001); la variación media de la puntuación EDSS fue de -0,14 (IC95% -0,29 a 0,01) vs. -0,14 (IC95% -0,25 a -0,02), sin diferencias. Finalmente, el porcentaje de cambio en el volumen de las lesiones T2 hiperintensas fue de -6,5 vs. -9,3, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,3080).

El segundo estudio (CARE-MS II; Coles, 2012) es también un estudio de fase III de dos años de duración, comparando el interferón beta 1a con alemtuzumab8; se incluyeron a 798 pacientes con esclerosis múltiple que había sido tratada anteriormente aunque insatisfactoriamente (se produjeron recaídas) y que hubiera sido diagnosticada hace no más de diez años. Las características demográficas y fisiopatológicas de los pacientes fueron: mediana de 34 años de edad, 67% mujeres, 90% de raza blanca, mediana de 74 kg de peso, 25,1 de IMC; mediana de 2,5 puntos EDSS, de 3,8 años desde el primer episodio neurológico y de 1,0 episodios en el último año.

Los resultados mostraron una tasa anualizada de recaídas (TAR) de 0,52 (IC95% 0,41 a 0,66) con interferón beta y de 0,26 (IC95% 0,21 a 0,33) con alemtuzumab 12 mg, lo que supone una mejora del 49% (tasa de 0,51; IC95% 0,39 a 0,65; p<0,0001); por su parte, la proporción de pacientes con acumulación sostenida de discapacidad (ASD) durante seis meses fue del 21,13% (IC95% 15,95 a 27,68) vs. 12,71% (IC95% 9,89 a 16,27), con una reducción del 42% (tasa de 0,58; IC95% 0,38 a 0,87; p=0,0084). En cuanto a las variables secundarias, la proporción de pacientes que no experimentaron ninguna recaída fue del 47% (IC95% 40 a 55) vs. 65% (IC95% 61 a 70); la variación media de la puntuación EDSS fue de 0,24 (IC95% 0,07 a 0,41) vs. -0,17 (IC95% -0,29 a -0,05), diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). Finalmente, el porcentaje de cambio en el volumen de las lesiones T2 hiperintensas fue de -1,2 vs. -1,3, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,14).

El último de los estudio (CAMMS223; Coles, 2008) es, en realidad, el más prematuro. Se trata de un estudio de fase II de tres años de duración (con una extensión posterior hasta cinco años), comparando el interferón beta 1a con dosis de 12 y 24 mg de alemtuzumab; se incluyeron a 334 pacientes con esclerosis múltiple que no había sido tratada previamente y que hubiera sido diagnosticada hace no más de tres años.

Los resultados mostraron que el alemtuzumab 12 y 24 mg redujo significativamente la tasa de acumulación sostenida de discapacidad en comparación con interferón beta 1a (8,5 y 9,5 vs. 26,2%), con una reducción del riesgo del 75% y 67% (p<0,001), así como la tasa anualizada de recaídas (0,11 y 0,08 vs. 0,36), reduciendo el riesgo en un 69% y 79% (p<0,001). La variación media de la puntuación EDSS fue de -0,32 y -0,45 vs. +0,38, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001).

El porcentaje acumulado en tres años de pacientes que no experimentaron recaídas ni empeoramiento en su discapacidad al cabo de tres años fue del 71,8% (IC95% 63,1 a 78,8) con alemtuzumab (ambas dosis) vs. 42,6% (IC95% 32,5 a 52,4) con interferón beta, reduciendo el riesgo en un 69% (tasa de riesgo de 0,31; IC95% 0,20 a 0,46; P<0,001). Esta reducción del riesgo fue especialmente marcada entre los pacientes con una puntuación EDSS basal ≥2, con valores acumulados del 51,6% (IC95% 43,2 a 60,7) con alemtuzumab vs. 27,2% (IC95% 17,2 a 41,4) con interferón beta 1a (Coles, 2012a).

Al cabo de cinco años, el alemtuzumab redujo el riesgo de acumulación sostenida de discapacidad en un 72% y la tasa de recaídas en un 69%, en comparación con interferón beta. En concreto, la tasa anualizada de recaídas al mes 60 fue de 0,11 con alemtuzumab y de 0,35 con interferón beta 1a (Coles, 2012b).

Desde el punto de vista de la seguridad, el aspecto más relevante es la incidencia de eventos de tipo autoinmune, particularmente de tipo tiroideo, trombocitopénico (púrpura trombocitopénica inmune) y renal, así como alteraciones celulares sanguíneas de las series roja y blanca, manifestados como anemia e incremento de la incidencia de infecciones; las reacciones en el punto de inyección son muy comunes. La experiencia acumulada de cinco años de tratamiento mostró una incidencia de infecciones graves del 7% con alemtuzumab y del 3% con interferón beta 1a, mientras que la de alteraciones tiroideas fue del 30 vs. 4% y la de trombocitopenia inmune fue del 3 vs. 0,9% (Coles, 2012b). La tasa de eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento es, en términos globales, del 94% con alemtuzumab vs. 73% con interferón beta 1a, siendo de grado ≥3 en el 30 vs. 23%, obligando a suspender el tratamiento en el 2,3 vs. 7,9%.

ASPECTOS INNOVADORES

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la glucoproteína CD52, presente en prácticamente todas las poblaciones de linfocitos B y T, lo que activa su citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento tras la unión de la superficie celular. Ha sido autorizado para su uso en pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética. La acción inmunomoduladora del fármaco en la esclerosis múltiple parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de estos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas.

Los ensayos clínicos controlados han mostrado que, en comparación con interferón beta 1a, el alemtuzumab es capaz de reducir entre un 50% y un 80% la tasa anualizada de recaídas – en comparación con el interferón beta – en pacientes con esclerosis múltiple, tanto naïve – sin tratamiento previo – como en aquellos tratados insatisfactoriamente. Asimismo, mejora en un 40-70% la tasa de pacientes que presentan discapacidad sostenida, mejorando en una media de 0,4-0,7 puntos la puntuación EDSS. Todo ello se traduce en que 30-45% de los pacientes tratados con alemtuzumab experimentan de forma persistente una reducción de su discapacidad, mientras que esto solo lo consigue el 13-27% de los tratados con interferón beta 1a. Esta superioridad clínica parece mantenerse durante al menos cinco años.

Desde el punto de vista toxicológico, el aspecto más relevante es la incidencia de eventos de tipo autoinmune, particularmente de tipo tiroideo, trombocitopénico (púrpura trombocitopénica inmune) y renal (nefropatía); este tipo de efectos adversos son significativamente más comunes que con interferón beta. A pesar de ello, el porcentaje de tratamientos que son suspendidos por este motivo es inferior con alemtuzumab que con interferón beta; además, no parece que la realización de tratamientos de más de dos años con alemtuzumab hagan aflorar nuevos efectos adversos. Por otro lado, son muy comunes los efectos ligados a la administración IV del fármaco (urticaria, exantema, fiebre, etc.), aunque son fácilmente manejables.

Sin duda, la posología del alemtuzumab (ciclos anuales) resulta especialmente atractiva, aunque la administración IV requiere de una monitorización estrecha. Cualquier comparación en este sentido resulta obviamente favorable para el alemtuzumab: interferón beta requiere dos-tres dosis SC semanales, natalizumab una dosis IV mensual, glatirámero un dosis SC diaria, fingolimod y teriflunomida una dosis oral diaria, y fumarato de dimetilo dos dosis diarias.

Los tratamientos actualmente disponibles para la esclerosis múltiple no son plenamente satisfactorios, tanto en eficacia como en seguridad clínica. Sin embargo, no parece estar justificado optar como primera elección por el alemtuzumab en pacientes que se encuentren en una fase inactiva de la enfermedad (que lleven más de un año sin presentar recaídas significativas), ni tampoco en aquellos que hayan sido capaces de estabilizar la enfermedad con alguno de los tratamientos actualmente disponibles. En cualquier caso, el alemtuzumab ha demostrado reducir la progresión neurológica de la enfermedad y facilitar su control clínico, aun a costa de producir un amplio e importante espectro de efectos adversos de tipo autoinmune.

VALORACIÓN

Alemtuzumab

► LEMTRADA® (Genzyme)

Grupo Terapéutico (ATC): L04AA. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Inmunosupresores selectivos.

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética.

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.

♣ ♣

Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.

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FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

El alemtuzumab fue autorizado anteriormente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2001 como MabCampath®, indicado en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B en los que no se pudieran utilizar quimioterapia incluyendo fludarabina. Sin embargo, este medicamento fue retirado voluntariamente en agosto de 2012 por su laboratorio titular (Genzyme Europe BV), por motivos comerciales (EMA, 2012).

BIBLIOGRAFÍA

Actividad evaluadora en Panorama Actual del Medicamento

Resumen

Desde abril de 1977, Panorama Actual del Medicamento (PAM) ha evaluado sistemáticamente todos los nuevos principios activos que se han ido incorporando al mercado farmacéutico español. Para ello, PAM utiliza dos criterios de innovación: evidencia clínica de superioridad (grado de mejora de la eficacia y/o de la seguridad, basado en estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar el avance sobre la terapia estándar) y plausibilidad científica (existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos). Desde el año 1977 se ha comercializado en España 1.023 nuevos principios activos, lo que supone una media de 27 anuales. Esta tendencia se ha mantenido de forma general, con una media de 29 principios activos nuevos en los últimos 25 años (1990-2014) y de 26 en los últimos diez (2005-14), aunque con notables variaciones interanuales. Considerando la valoración global realizada por PAM, el número de nuevos principios activos valorados como innovación importante (aportación sustancial a la terapéutica estándar, en términos de seguridad y eficacia) ha sido de 148 a lo largo de los 38 años de vida de Panorama Actual del Medicamento (1977-2014), lo que supone un 14,5% del total; estas cifras fueron de 97 (13,3%) en los últimos 25 años (1990-2014) y de 36 (13,8%) en la última década (2005-14). Esto implica que el nivel de innovación relevante se ha mantenido prácticamente constante, lo que encaja plenamente con la idea de evolución continua de la farmacología y la farmacoterapia.

Desde abril de 1977, Panorama Actual del Medicamento (PAM) ha evaluado sistemáticamente todos los medicamentos que se han ido incorporando al mercado farmacéutico español que contuviesen en su composición un nuevo principio activo o, en el caso de antiguos principios activos, una indicación sustancialmente diferente de la originalmente autorizada. Para ello, PAM utiliza dos criterios complementarios de innovación: evidencia clínica de superioridad (grado de mejora de la eficacia y/o de la seguridad en la indicación considerada, basado en estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar el avance sobre la terapia estándar) y plausibilidad científica (existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos). A partir de ello, se valora al medicamento en función de su grado de innovación: sin innovación, innovación moderada (aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar) e innovación importante (aportación sustancial a la terapéutica estándar, en términos de seguridad y eficacia). En la evaluación global de nuevos fármacos, PAM considera cinco tipos o vías de innovación:

  • Novedad clínica: Implica un avance sobre el tratamiento estándar previo de la indicación para la que ha sido autorizado, por:
    • Abrir una nueva vía terapéutica, en ausencia de alternativas terapéuticas (farmacológicas o no).
    • Producir mejoras relevantes del resultado clínico de la intervención: Curación, prevención, mejoría global o parcial (solo determinados síntomas), incremento de la duración de la supervivencia, duración de la respuesta, etc.
    • Incrementar el porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento y/o producir efectos específicos sobre grupos particulares de pacientes (edad, sexo, nivel de gravedad, circunstancias fisiopatológicas especiales, etc.)
    • Incrementar la rapidez con que se perciben los resultados favorables de la intervención.
    • Actuar sobre patologías con elevada prevalencia y/o morbi/mortalidad; o, en su caso, sobre enfermedades raras sin tratamiento eficaz disponible (medicamentos huérfanos)
    • Facilitar la combinación con otros tratamientos actualmente en vigor, para ampliar la respuesta o hacerla más persistente.
    • Ser útil en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado.
    • Utilizar pautas posológicas más cómodas y/o eficientes.
    • Reducir el riesgo de emergencia de cepas microbianas resistentes.
    • Demostrar efectos sobre la calidad de vida de los pacientes
    • Presentar una evidencia clínica de calidad: Número, amplitud y metodología adecuados a la indicación terapéutica en los ensayos clínicos disponibles.
  • Novedad molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular y/o en el mecanismo de acción, potencialmente útiles, por:
    • Presentar un mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica.
    • Por ser cabeza de serie de una nueva línea molecular, que permita el desarrollo de nuevos fármacos más eficaces, convenientes y/o seguros en ese indicación.
  • Novedad toxicológica: Mejora del perfil toxicológico con relación a la terapia estándar, por:
    • Carecer o presentar una menor frecuencia y/o intensidad de los efectos adversos más comunes y/o más graves asociados a los tratamientos alternativos.
    • Presentar un perfil toxicológico sustancialmente diferente y más benigno de la terapia estándar, que permita la utilización en pacientes en los que las terapias previas estuviesen contraindicadas
    • Tener un menor potencial de interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas.
  • Novedad físico-química: Optimización de las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente:
    • Vías y/o dispositivos de administración sustancialmente más seguros y/o cómodos para el paciente.
    • Reducción relevante del número de dosis por unidad de tiempo.
    • Mayor linealidad de la farmacocinética y correlación con la respuesta clínica.
    • Mejoras en el espectro de incompatibilidades físico-químicas, etc.
  • Novedad económico-técnica: Mejora de algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico:
    • Reducción de costes, de cualquier tipo, sobre otras terapias alternativas, farmacológicas o no, demostrado mediante estudios farmacoeconómicos realizados en las condiciones de uso real en España.
    • Obtenido mediante tecnologías más eficientes y/o seguras o a partir de fuentes no limitantes, en relación con la terapéutica farmacológica estándar.

En cualquier caso, el valor de los datos comprobados mediante ensayos clínicos controlados es determinante en la valoración de la innovación, mientras que plausibilidad científica solo puede ser valorada accesoriamente, como aspectos complementarios. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales (plausibilidad científica), si no aporta ventajas demostradas clínicamente.

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Es importante diferenciar la valoración del grado de innovación del grado de utilidad. Todos los medicamentos, sean o no innovadores, tienen utilidad terapéutica en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias (AEMPS, EMA) implica que sus laboratorios titulares han demostrado rigurosamente la eficacia y la seguridad de cada nuevos medicamento en las condiciones preestablecidas de uso, así como su calidad e información asociada (ficha técnica o sumario de características y prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración de la innovación se refiere exclusivamente a la incorporación – en un grado determinado – de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que la valoración que realiza PAM es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, la posible obtención de resultados aún más favorables en nuevos ensayos clínicos sobre la indicación autorizada, ni el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas, la posible aparición con posterioridad a su comercialización de aspectos desfavorables previamente desconocidos (efectos adversos graves o interacciones).

Nuevos principios activos, por grupos terapéuticos

GRUPO TERAPÉUTICO

2005-2014

(10 años)

1990-2014

(25 años)

1977-2014

(38 años)

A. Tracto alimentario y metabolismo

27

10,3%

70

9,6%

99

9,7%

B. Sangre y órganos hematopoyéticos

17

6,5%

25

3,4%

21

6.0%

C. Aparato cardiovascular

23

8,8%

65

8,9%

122

11,9%

D. Dermatológicos

5

1,9%

31

4,3%

48

4,7%

G. Aparato genitourinario

13

5,0%

34

4,7%

46

4,5%

H. Hormonas no sexuales

4

1,5%

16

2,2%

20

2,0%

J. Terapia antiinfecciosa, uso sistémico

33

12,6%

100

13,7%

147

14,4%

L. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores

63

24,1%

118

16,2%

148

14,5%

M. Aparato locomotor

5

1,9%

30

4,1%

67

6,5%

N. Sistema nervioso

30

11,5%

92

12,6%

145

14,2%

P. Antiparasitarios

1

0,4%

11

1,5%

12

1,2%

R. Aparato respiratorio

8

3,1%

28

3,8%

45

4,4%

S. Órganos de los sentidos

7

2,7%

25

3,4%

30

2,9%

V. Varios

25

9,6%

55

7,5%

63

6,2%

TOTALES

261

729

1023

MEDIA ANUAL

26

29

27

NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS EN ESPAÑA

Desde el año 1977 se ha comercializado en España 1.023 nuevos principios activos, lo que supone una media de 27 anuales. Esta tendencia se ha mantenido de forma general, con una media de 29 principios activos nuevos en los últimos 25 años (1990-2014) y de 26 en los últimos diez (2005-14), aunque con notables variaciones interanuales, lo que se pone de manifiesto en las correspondientes rectas de regresión (R2 es muy cercano a 0, por lo que se trata de un mal ajuste).

En cuanto a las tendencias observadas por grupos terapéuticos, el primer puesto en cuanto al número de nuevos principios activos comercializados en España corresponde a los de terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores (L), ex aequo con los de terapia antiinfecciosa sistémica (J) y sistema nervioso (N), con 148, 147 y 145 nuevos principios activos respectivamente, lo que supone el 14,5%, 14,4% y 14,2% del total de 1.023; a continuación, los más abundantes han sido los correspondientes al aparato cardiovascular (C), con un 11,9% y los del tracto alimentario y metabolismo (A), con un 9,7%.

En la última década (2005-14) se observa una clara progresión de los medicamentos encuadrados en terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores (L), que suponen el 24,1% del total frente al 14,5% de la media global de los últimos 38 años; también se observa una clara progresión del grupo de varios (V), que recoge fundamentalmente fármacos para ayuda al diagnóstico (especialmente por imagen), pasando una media global del 6,2% al 9,6% en la última década. Asimismo, el grupo de tracto alimentario y metabolismo (A) experimenta una leve progresión (del 9,7% al 10,3%)

Por el contrario, se ha observado una reducción significativa en los porcentajes relativos a los grupos de aparato cardiovascular (C; del 11,9% al 8,8%), terapia antiinfecciosa sistémica (J; del 14,4% al 12,6%), aparato locomotor (M; del 6,5% al 1,9%), sistema nervioso (N; del 14,2% al 11,5%) y aparato respiratorio (R; del 4,4% al 3,1%).

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN

Considerando la valoración global realizada por PAM, el número de nuevos principios activos valorados como innovación importante (aportación sustancial a la terapéutica estándar, en términos de seguridad y eficacia) ha sido de 148 a lo largo de los 38 años de vida de Panorama Actual del Medicamento (1977-2014), lo que supone un 14,5% del total; considerando los plazos más próximos, fueron 97 fármacos (13,3%) en los últimos 25 años (1990-2014) y 36 (13,8%) en la última década (2005-14). Esto implica que el nivel de innovación relevante se ha mantenido prácticamente constante, lo que encaja plenamente con la idea de evolución continua de la farmacología y la farmacoterapia.

Trastornos del movimiento

Resumen

Los trastornos del movimiento constituyen una patología frecuente, que puede reflejar la manifestación clínica de enfermedades neurológicas primarias, o bien constituir un síntoma nerológico de enfermedades sistémicas. Por tal motivo es muy importante su detección y estudio precoz para evitar las complicacione irreversibles incluyendo a la muerte. El temblor es una de las más comunes alteraciones involuntarias del movimiento que se ven en la práctica clínica. Se define como un movimiento rítmico, involuntario y oscilatorio de una o varias partes del cuerpo. El Temblor esencial es la más común de las alteraciones del movimiento. Se inicia con el movimiento y raramente se presenta en reposo, siendo más intenso al mantener una postura Se acentúa con situaciones de estrés o que requieran cierta habilidad (contar monedas, tomar un café o realizar una firma); EL tratamiento de elección son los BetabloqueanteS. El trastorno del movimiento más frecuente, después del temblor esencial lo constituye la Enfermedad de Parkinson que se caracteriza por temblor, rigidez y discinesia. Es 20 veces menos frecuente que el temblor esencial. Los síntomas aparecen generalmente después de los cincuenta años. Suele comenzar como un temblor de reposo y pérdida de los reflejos posturales. Empeora con el estrés y disminuye con los movimientos voluntarios.

Los trastornos del movimiento constituyen una patología relativamente frecuente en la práctica médica diaria, tanto en la consulta de neurolgía como en Atención Primaria, y se pueden presentar como estados hipercinéticos o hipocinéticos. El prototipo de trastorno hipocinético es la enfermedad de Parkinson y también representa la patología más frecuente dentro de los trastornos del movimiento. En general, los trastornos del movimiento tienen como sustrato anatómico común, la alteración de los núcleos de los ganglios basales, y aunque son una manifestación característica de las enfermedades que afectan de forma primaria a estas estructuras, una gran variedad de enfermedades neurológicas y sistemáticas que alteran el funcionamiento de los ganglios basales pueden manifestarse o presentar a lo largo de su evolución diferentes tipos de movimientos anormales. Además, entre la lista de efectos secundarios relacionados con una gran variedad de fármacos de uso común entre la población, está el desarrollo de trastornos del movimiento.

TEMBLOR

El temblor es una de las más comunes alteraciones involuntarias del movimiento que se ven en la práctica clínica. Se define como un movimiento rítmico, involuntario y oscilatorio de una o varias partes del cuerpo. Se produce por la contracción alternante de los músculos agonistas y antagonistas, y es el trastorno del movimiento más frecuente. Se puede hablar de dos grandes tipos de temblor:

  • Temblor de reposo: tiene lugar cuando la parte afectada del cuerpo se encuentra en relajación (p.ej.: las manos en el regazo). La amplitud aumenta con el estrés o con el movimiento general (p.ej.: contar hacia atrás, caminar) y disminuye con movimientos específicos (p.ej.: maniobra dedo-nariz).
  • Temblor de acción: se produce al realizar un movimiento voluntario. Se puede dividir en:
    • Postural: al mantener una posición antigravitatoria (p.ej.: mantener los brazos extendidos).
    • Isométrico: al realizar movimientos contra objetos inmóviles (p.ej.: apretar la mano del médico).
    • Intencional:
      • Simple: al realizar movimientos de las extremidades (p.ej.: pronación y supinación del antebrazo).
      • De intención propiamente dicho: al realizar movimientos específicos (p.ej.: maniobra dedo-nariz o coger un bolígrafo) aumentando conforme se va acercando al objeto deseado (nariz o bolígrafo, en este caso).

Tabla 1. Tipos de temblores y características

Tipo de temblor

Frecuencia

Amplitud

Aparición

Ejemplos

De reposo

Baja-media (3–6 Hz)

Alta, desciende al ordenar un movimiento

Músculos relajados

Enfermedad de Parkinson; parkinsonismo inducido por medicamentos

De acción

 

 

Cualquier movimiento voluntario

 

Postural

Media-alta (4-12 Hz)

Baja, aumentando con los movimientos voluntarios

Músculos contraídos

Temblor fisiológico, temblor esencial, alteraciones metabólicas, deprivación de alcohol o drogas

Simple

Variable (3- 10 Hz)

No cambia con los movimientos dirigidos

Movimientos simples de la extremidad

 

Intención

Baja (< 5 Hz)

Aumenta con movimientos dirigidos

Movimientos dirigidos

Lesión cerebelar (traumatismo, esclerosis múltiple, tumor); inducido por drogas (litio, alcohol)

Temblor isométrico

Media

Variable

Contracción contra objetos inmóviles

Aguantar un peso en una mano

Temblor profesional

Variable (4-10 Hz)

Variable

Ocurre con acciones específicas

Temblor al escribir; temblor de los músicos

Procesos causales

Temblor fisiológico

Aparece en todas las personas sanas y puede estar relacionado con muchas causas. Puede pasar desapercibido y puede hacerse patente al mandar sostener al paciente un folio o apuntar con un puntero a la pared.

Ocurre en ausencia de enfermedad neurológica y puede estar causado por situaciones que aumenten la secreción de catecolaminas (estrés, ejercicio, fatiga, síndrome de abstinencia, feocromocitoma), cafeína, nicotina, hipertiroidismo, hipoglucemia, hipotermia, medicamentos (dopaminérgicos, litio, neurolépticos, simpaticomiméticos, ADTs, ISRS, tiroxina…). Se trata solucionando la causa desencadenante o usando Betabloqueantes no selectivos como el Propanolol, Timolol, etc.

Temblor esencial

Es la más común de las alteraciones del movimiento.

El temblor se inicia con el movimiento y raramente se presenta en reposo, siendo más intenso al mantener una postura (p.ej. mantener los brazos extendidos). El temblor se puede ver en la lengua, la cabeza puede girar en sentido «no-no» o «sí-sí». Se acentúa con situaciones de estrés o que requieran cierta habilidad (contar monedas, tomar un café o realizar una firma). Puede ser realmente incapacitante y mejora al consumir alcohol.

El tratamiento de elección son los Betabloqueantes no selectivos (Propanolol 20-80 mg diarios). En casos seleccionados se puede usar Primidona o benzodiacepinas. Se ha visto mejoría en pacientes tras usar Acetazolamida, Gapabentina o Nimodipino. La cirugía (estimulación talámica o talamotomía) se reserva para casos resistentes a tratamiento o altamente incapacitantes, al igual que las inyecciones intramusculares de toxina botulínica tipo A en los músculos de la mano.

Enfermedad de Parkinson

Es 20 veces menos frecuente que el temblor esencial. Los síntomas aparecen generalmente después de los cincuenta años, aunque pueden aparecer antes, incluso a los 20. Suele comenzar como un temblor de reposo (en ocasiones puede añadirse temblor de acción) que empieza de forma distal en un brazo; habitualmente se trata de un movimiento flexo-extensor del codo o primer dedo o una prono-supinación del antebrazo. Empeora con el estrés y disminuye con los movimientos voluntarios.

Otros signos de la enfermedad de Parkinson son: rigidez, bradicinesia (andar arrastrando los pies, balanceo al andar, dificultad para levantarse de una silla, reducción de la expresividad facial), hipertonía «en rueda dentada» que se percibe al explorar la flexoextensión pasiva de las extremidades, y pérdida de los reflejos posturales (inestabilidad de la marcha y dificultad para mantener el equilibrio). Cuando un paciente tiene otra forma de temblor patológico junto con criterios de enfermedad de Parkinson hablamos de «síndrome parkinsoniano».

Temblor cerebeloso

Se presenta como un temblor de intención unilateral o bilateral de baja frecuencia causado por traumatismos, alcoholismo, tumores e infartos cerebrales o esclerosis múltiple. En ocasiones puede ser hereditario. El temblor empeora con movimientos precisos como las maniobras dedo-nariz o dedo-dedo (contar números con los dedos). Muchas veces se acompaña de alteraciones de la marcha (ataxia), alteraciones del equilibrio, nistagmus, dificultad para hablar o bajada del tono muscular.

Temblor iatrogénico inducido por tóxicos

Lo más frecuente es que se trate de un temblor fisiológico que se exacerba tras el uso de fármacos simpaticomiméticos como la pseudoefedrina, broncodilatadores o teofilinas y antidepresivos como los tricíclicos o fluoxetina. También aparece en la deprivación benzodiacepínica y en el uso continuado de corticoides.

El 25% de los pacientes con tratamiento prolongado con ácido valproico presentan un temblor postural que mejora reduciendo la dosis. Otros medicamentos como el litio pueden producir temblor en las manos, y la amiodarona un síndrome neurológico que consiste en ataxia, temblor postural y neuropatía periférica que mejoran reduciendo la dosis. El haloperidol y la metoclopramida pueden producir parkinsonismo. La ingesta aguda de alcohol reduce el temblor fisiológico y el esencial mientras que el alcoholismo crónico puede producir un temblor cerebeloso y la deprivación alcohólica un temblor postural.

Temblor psicógeno

Es un temblor variable de inicio brusco que puede disminuir o desaparecer cuando el paciente no es observado, o con psicoterapia o placebo. Se detecta contracción conjunta de músculos antagonistas mediante electrofisiología.

Temblor ortostático

El temblor ortostático es bastante inusual y el único donde el paciente siente inestabilidad al estar de pie más que el temblor en sí mismo. Típicamente los pacientes refieren una sensación de inestabilidad al estar de pie poco tiempo; sin embargo, aunque suele ser bastante incapacitante, los pacientes raramente caen. Se diagnostica mediante estudio electrofisiológico (temblor de alta frecuencia 13-18 Hz).

Tabla 2. Características diferenciales de los tipos de temblor y diagnóstico

Temblor

Clínica

Diagnóstico

Fisiológico

Temblor postural; ausencia de enfermedad neurológica

Bioquímica (glucosa, función hepática), función tiroidea, revisar medicamentos

Esencial

Temblor postural; afecta a la cabeza y los brazos; aumenta con el estrés, la fatiga y los estimulantes y los movimientos voluntarios. Disminuye con el alcohol; responde a b-bloqueantes, primidona

No necesita test específicos. Descartar otros problemas con una bioquímica y hematimetría completa y función tiroidea

Parkinson

Temblor de reposo; aumenta con el estrés y disminuye con los movimientos voluntarios de la extremidad; responde a agentes dopaminérgicos; bradicinesia, rigidez y pérdida de los reflejos posturales

No serían necesarios test para las presentaciones típicas (analítica) RNM para presentaciones atípicas. PET o SPECT (si disponible)

Cerebeloso

Temblor de intención (misma parte del cuerpo que la lesión), Babinsky +, marcha anormal, disartria, nistagmus

TAC o RNM, IgG en LCR si sospechamos esclerosis múltiple; valorar abuso de alcohol, niveles de litio (si sospechamos intoxicación)

Psicógeno

Variable (de reposo, postural, de intención), aumenta durante la observación, disminuye con la distracción y cambia con los movimientos voluntarios de la extremidad contralateral; historia de somatizaciones previas

Test electrofisiológico

Enfermedad de Wilson

Temblor flexo-extensor, ascitis, ictericia y otros signos de enfermedad hepática; anillos de Kayser-Fletcher; rigidez; espasmos musculares, retraso mental

Función hepática, ceruloplasmina sérica, cobre en orina de 24 horas exploración con lámpara de hendidura

Temblor de Holmes o temblor rubral

Es un temblor postural de reposo y durante el movimiento que afecta a una de las extremidades superiores, rara vez a ambas; suele ser de predominio proximal y puede afectar también a la cabeza y al tronco. Inicialmente se relacionó con el núcleo rojo del mesencéfalo, pero en ocasiones la lesión está en los pedúnculos del mesencéfalo. Algunos lo denominan temblor mesencefálico. Se consiguen escasos resultados tras instaurar fármacos como agentes dopaminérgicos (Levodopa) o tratamientos para el temblor esencial (Propanolol, Primidona).

Temblor sintomático

En algunas alteraciones neurológicas puede estar presente un temblor de acción, como p.ej. en distonías, neuropatías hereditarias, lesiones cerebrales, síndrome de Giles de la Tourette o enfermedad de Wilson (temblor en edad temprana de 4-25 años).

Anamnesis y exploración física

Debemos realizar siempre una buena historia clínica preguntando por:

  • Antecedentes familiares de temblor.
  • Antecedentes personales de enfermedades previas, síntomas asociados al temblor, consumo de medicamentos y tóxicos, limitaciones funcionales en situaciones habituales (trabajo, relaciones sociales, escribir, etc).

La observación es el paso inicial para la exploración física. Debemos observar si el temblor predomina en reposo (observamos al paciente con las manos en el regazo), en una posición antigravitatoria o al realizar movimientos específicos. Debemos observar al paciente sentado con las manos en el regazo y levantado con las manos en cruz.

El temblor debe clasificarse por el tipo (reposo o acción), la parte del cuerpo a la que afecta (brazos, cabeza…), situaciones en las que aparece, frecuencia (alta o baja) y la amplitud (fino o grosero).

Si observamos en el paciente un temblor postural debemos mandarle realizar movimientos dirigidos (dedo-nariz o dedo-dedo) para identificar un temblor de intención. También es útil que realice acciones específicas como beber de un vaso o dibujar una espiral. El temblor postural puede ser constante o episódico y su inicio agudo o insidioso. Podemos saber si la fatiga o el estrés empeoran el temblor. Si existe pérdida de peso, irritabilidad, palpitaciones o dificultad en la deglución, deben, os valorar la posible existencia de un hipertiroidismo. Debemos pensar en temblor esencial si el paciente presenta un temblor postural e historia familiar de temblor.

En los pacientes con temblor de reposo debemos evaluar si existe rigidez y bradicinesia extendiendo y flexionando los brazos del paciente buscando signos de rigidez en rueda dentada. El temblor y la rigidez se pueden volver más pronunciados al realizar movimientos con el brazo opuesto. Podemos mandar al paciente levantarse e iniciar la marcha, pudiendo observar dificultad para el inicio del movimiento, reducción del balanceo de los brazos y que camina arrastrando los pies, siendo estos síntomas sugerentes de la existencia de una enfermedad de Parkinson.

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En los pacientes con temblor de intención se debe preguntar por el inicio de los síntomas. Si el temblor es causado por un golpe, el inicio suele ser agudo y el paciente puede estar afectado con cefalea, vértigo, marcha inestable, nistagmus, discurso dificultoso o dificultad para tragar. Debemos pensar en esclerosis múltiple si el temblor se acompaña de alteraciones visuales y otros signos neurológicos. Se debe descartar abuso crónico de alcohol en pacientes con estigmas hepáticos cutáneos (telangiectasias, arañas vasculares, etc.), hepatomegalia o alteraciones analíticas (aumento del VCM o alteración de enzimas hepáticas). Es importante preguntar siempre por el uso habitual de medicamentos.

Pruebas complementarias

De entrada, se debe pedir un hemograma, una bioquímica ordinaria con función renal, hepática y hormonas tiroideas. Sería también necesario pedir niveles de fármacos si existe sospecha de intoxicación.

Dado que la mayoría de los síndromes tienen un diagnóstico clínico, deberían reservarse otras pruebas para sospechas diagnósticas específicas:

  • En pacientes con presentaciones características de enfermedad de Parkinson y respuesta favorable a antiparkinsonianos no sería necesario pedir un TAC ni una RNM. Estas dos pruebas serían más importantes en pacientes con temblor de intención cuando tengamos un antecedente de traumatismo o sospecha de tumores o esclerosis múltiple.
  • El uso del PET o SPECT, además de no estar siempre disponible, no tiene mucho uso clínico para la evaluación del temblor.
  • Si sospechamos una enfermedad de Wilson deberemos pedir el cobre en orina de 24 horas y ceruloplasmina sérica.
  • Si sospechamos una esclerosis múltiple debemos estudiar los niveles de IgG en LCR.
  • La electromiografía es útil para confirmar somatizaciones (temblor psicógeno) y temblor ortostático.

DISTONÍA

La distonía es un síndrome que se caracteriza por la aparición de contracciones involuntarias de uno o más grupos de músculos estriados del organismo que ocasionan movimientos de torión y posturas anormales o distónicas de forma sostenida (tónicas), espasmódica (clónicas) o repetitiva.

Es característico de la distonía que las contracciones empeoren con el estrés y el cansancio, se desencadenen al realizar una acción voluntaria (distonía de acción) y se produzca la contracción de los músculos agonistas y antagonistas de forma concomitante. Los síntomas suelen mejorar con los estímulos sensoriales (como traccionar el párpado superior, palpar el mentón o pellizcarse el cuello). Se desconoce la causa exacta de las distonías, aunque existen datos que sugieren un trastorno funcional de los ganglios basales del cerebro.

Clasificación

Se puede clasificar según edad, región afectada o etiología (Roa, 2003):

  • Edad de inicio: cuanto más precoz más posibilidad de generalización y gravedad.
    • Inicio temprano: antes de los 26 años, suelen tener una progresión caudo-craneal.
    • Inicio tardío: después de los 26 años, suelen tener una progresión cráneo-caudal.
  • Región anatómica afectada:
    • Focal: afecta a un grupo muscular concreto (blefaroespasmo, distonía cervical, distonía oromandibular, calambre del escribiente, distonía laríngea).
    • Segmentarias: afectan a dos o más áreas contiguas (síndrome de Meige y la distonía de torsión). El síndrome de Meige es una enfermedad rara del grupo de las distonías focales craneales. Se define como la asociación de blefarospasmo y distonía oromandibular.
    • Multifocales: afectan a dos o más áreas corporales no contiguas.
    • Generalizadas: afectan a múltiples grupos musculares.
    • Hemidistonía: afecta a un hemicuerpo y suele asociarse a lesiones estructurales de los ganglios basales contralaterales.
  • Etiología:
    • Distonía primaria: las distonías primarias pueden ser esporádicas o genéticas. En el caso de las distonías primarias familiares, los estudios genéticos reflejan mayor susceptibilidad genética a los portadores del gen DqYT1 9q34 (herencia autosómico dominante), suelen tener un inicio precoz y se manifiestan de forma generalizada. Las formas esporádicas suelen tener un inicio tardío, no está tan clara la herencia y suelen ser segmentarias. Las distonías primarias más frecuentes son la distonía con torsión idiopática en la infancia y la distonía focal espontánea en el adulto (blefaroespasmo, distonía cervical, distonía oromandibular, distonía laríngea, calambre del escribiente o del músico).
    • Distonía secundaria: puede relacionarse con parálisis cerebral, traumatismo craneoencefálico (TCE), lesión de los nervios periféricos, hipoxia cerebral, trastornos metabólicos, infecciones, tumores o fármacos (distonía por levodopa o distonía precoz o tardía asociada a bloqueadores de los receptores de la dopamina).
    • Distonía plus: engloba aquellos casos en los que la distonía se asocia a parkinsonismo, mioclonías u otros movimientos anormales, sin evidencia de proceso neurodegenerativo. Dentro de este grupo se incluyen las distonías con parkinsonismo (sensible a levodopa) y la distonía mioclónica.
    • Distonías heredodegenerativas: constituyen este grupo enfermedades neurodegenerativas en las que puede aparecer la distonía como síntoma. En este grupo se incluyen de forma más frecuente la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Wilson y la enfermedad de Huntington; de forma más infrecuente, las distrofias espinocerebelosas, la atrofia dentado-pálido-luysiana, la enfermedad de Nieman-Pick tipo C, el síndrome de Lesch-Nyham o el síndrome de Leigh.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece basándose en la clínica, aunque a veces es necesario realizar pruebas de imagen y analíticas sobre todo para descartar distonías secundarias. La resonancia magnética es la prueba diagnóstica de elección (Albanese, 2006).

Las técnicas de neuroimagen funcional, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional, se utilizaron en diferentes trastornos distónicos como la distonía generalizada primaria, la distonía sensible a dopa y distonías focales como tortícolis, calambre del escribiente, y blefaroespasmo. Un hallazgo común en estos casos es encontrar anormalidades en los ganglios basales y en las vías de salida sensoriomotoras de la corteza cerebral (Kotaro, 2005).

Tratamiento

El tratamiento es sintomático, salvo en las distonías secundarias en las que se tratará la enfermedad de base, si la hubiera.

Toxina botulínica

Es el tratamiento de elección de las distonías focales y segmentarias, se puede usar en la distonía generalizada para el tratamiento ocasional de los problemas focales. Se aplica inyectada en los grupos musculares afectados.

La toxina botulínica (TB) provoca una denervación química del músculo al bloquear la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que ocasiona una debilidad muscular dependiente de la dosis. Los efectos clínicos suelen iniciarse en la primera semana tras la aplicación y persisten durante 2-3 meses, por lo que debe repetirse cada 2-5 meses. Existen dos serotipos de TB, el A y B, ambos eficaces y seguros en el tratamiento de las distonías focales, por lo que se dispone de alternativa terapéutica en caso de que se desarrolle resistencia a cualquiera de los dos serotipos (Costa, 2008). La respuesta terapéutica a la TB puede ser diferente de una distonía a otra; así, los pacientes con blefaroespasmo responden en más del 90% de los casos, mientras que en la distonía oromandibular o cervical la respuesta es parcial (Muñoz, 2003).

Los efectos secundarios de la TB suelen ser locales por producir una paresia excesiva o la difusión a músculos adyacentes. En un estudio en el que se comparan los resultados del tratamiento con TB A frente a placebo en personas diagnosticadas de calambre del escribiente y se tiene en cuenta la opinión de los pacientes y las escalas de evaluación clínica, se observa que la mayoría de los pacientes tratados prefieren continuar el tratamiento a pesar que presentan como efecto secundario frecuente debilidad en la mano (Kruisdijk, 2007). La elección correcta de los grupos musculares con la ayuda de la electromiografía reduce la frecuencia de efectos adversos y mejora la respuesta clínica (Camargo, 2008). La utilización prolongada y frecuente de dosis altas de TB puede generar en algunos pacientes la formación de anticuerpos antitoxina botulínica y la pérdida de beneficio terapéutico (Muñoz, 2003).

Otros tratamientos farmacológicos

Las benzodiacepinas (Clonazepam, diazepam) y los anticolinérgicos (Biperideno y Trihexifenidilo) son una alternativa adecuada para las distonías focales y segmentarias con síntomas leves.

  • Anticolinérgicos: el Trihexifenidilo suele ser el fármaco más eficaz en los casos de distonía generalizada primaria o segmentaria. La dosis máxima depende de la tolerabilidad y de la intensidad de la sintomatología; en niños oscila entre 20-50 mg/día, aunque pueden ser necesarias dosis mayores. La dosis máxima en adultos es de 20 mg/día. El Trihexifenidilo puede provocar efectos secundarios importantes como estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, pérdida de memoria reciente, confusión y alucinaciones, por lo que se recomienda una instauración y aumento del tratamiento lenta y progresiva para minimizar la aparición de dichos efectos.
  • Benzodiacepinas: las más utilizadas son Clonazepam o diazepam de forma individual o asociadas a anticolinérgicos (eficacia menor que éstos). Las dosis se aumentarán progresivamente hasta obtener el resultado esperado o aparezcan efectos secundarios. Están indicadas en caso de intolerancia a anticolinérgicos o en la distonía oromandibular (Tudirí, 2001).
  • Baclofeno: el Baclofeno (similar al neurotrasmisor natural ácido aminobutírico gamma) también es eficaz, aunque puede presentar efectos secundarios importantes. Se utiliza vía oral o intratecal.
  • Levodopa: la distonía que responde a dopamina tiene una respuesta espectacular al tratamiento con pequeñas dosis de Levodopa (aunque en ocasiones son necesarias dosis altas de hasta 1 g/24 horas).
  • Antipsicóticos: el uso de antiopsicóticos convencionales, a pesar de que en ocasiones pueden mejorar la sintomatología, se desaconseja por la posibilidad de producir efectos adversos como sedación excesiva, parkinsonismo o discinesias tardías (Muñoz, 2003).
  • Cirugía: se utiliza principalmente en la distonía generalizada grave que no responde a otros tratamientos. Los más aptos para la intervención quirúrgica parecen ser individuos con distonía primaria (DYT1). Hay estudios que reflejan muy buenos resultados de la cirugía en los casos de distonía primaria, sobre todo en los casos asociados a DYT1 y realizada de forma precoz. Los pacientes con distonía secundaria tienen menos posibilidades de beneficiarse (Egidi, 2007). Destacan diversas técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la distonía focal o generalizada, entre las que destacan la palidotomía bilateral, la talamotomía y la estimulación cerebral profunda del globo pálido y del tálamo. Los pacientes con blefaroespasmo pueden mejorar con miectomía del orbicular de los ojos o neurectomía facial. La denervación selectiva periférica puede ser efectiva en algunos casos de distonía cervical. El tratamiento basado en el estímulo bilateral profundo cerebral de los núcleos GP internos en niños con distonías generalizadas es muy eficaz, sobre todo en el caso de distonías primarias y en aquellos relacionados con la mutación DYT1. El tratamiento también demostró ser eficaz, aunque menos, en los casos de distonías secundarias (Gil-Robles, 2006). En la actualidad, el tratamiento más efectivo de las distonías generalizadas resistentes a fármacos es la estimulación de los globos pálidos internos (Pascual-Pascual, 2006). Diversos estudios muestran buenos resultados de este tratamiento en el caso de distonías generalizadas, distonías segmentarias y hemidistonías. Entre sus efectos adversos más frecuentes destaca la disartria (American Association of Neuroscience Nurses, 2009).

Tratamientos complementarios

Además de farmacoterapia y tratamiento quirúrgico son necesarios tratamientos complementarios como la psicoterapia, la terapia conductual y la neurorehabilitación, que mejoran la calidad de vida de los pacientes.

DISCINESIA TARDÍA

Se define como un síndrome yatrógeno de movimientos involuntarios anormales persistentes, secundarios al tratamiento crónico de fármacos que bloquean de forma competitiva los receptores dopaminérgicos D2 y D3. Los fármacos más frecuentemente implicados han sido los neurolépticos, fundamentalmente los clásicos (haloperidol tioridazina, clorpromazina, levopromazina, zuclopentixol, perfenazina), aunque también se describen casos secundarios a otros fármacos como las benzamidas, usados como antieméticos y antivertiginosos (sulpiride, tiapride, metoclopramida, cleboprida, etc.), antagonistas del calcio (flunaricina, cinaricina), anticolinérgicos, antiserotonérgicos, benzodiacepinas, antihistamínicos, anticonvulsivantes, anticonceptivos orales, etc. Se han identificado también algunos factores de riesgo, los más importantes son: la edad avanzada, el sexo femenino y la existencia de trastornos afectivos asociados. Los datos epidemiológicos muestran cifras de prevalencia muy variables (desde el 5 al 54%).

Manifestaciónes Clínicas

La forma más común de presentación clínica es la discinesia oro-buco-linguo masticatoria, que suele mostrar un patrón de movimientos repetitivos, con chasquidos y apertura de boca, protusión de lengua, labios fruncidos y movimientos de succión. Las extremidades y el tronco se afectan con menos frecuencia en sus porciones distales, con movimientos coreicos o distónicos. Los síntomas son fluctuantes, en casi la mitad de los pacientes los síntomas desaparecen al interrumpir el tratamiento, aunque puede ocurrir la discinesia tardía por deprivación, que se produce cuando se interrumpe o disminuye la dosis. Convencionalmente se considera persistente o irreversible aquella discinesia tardía que se mantiene después de 3 meses sin medicación.

Tratamiento

El mejor tratamiento de la discinesia tardía es la prevención de la misma, evitando la asociación de los anticolinérgicos-neurolépticos, puesto que incrementan el riesgo de la discinesia tardía. La supresión del tratamiento debe ser gradual. Si no es posible suspender los neurolépticos (porque el paciente los precise), suspender los tratamientos concomitantes (antidepresivos tricíclicos, anticolinérgicos) o sustituirlos por neurolépticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol). En casos más graves puede ser necesario asociar fármacos depletores de dopamina: tetrabenazina (25-75 mg/d), reserpina, α-metil paratirosina.

TICS

Los tics se definen como «movimientos rápidos, súbitos, breves, reiterados, estereotipados, arrítmicos y carentes de objetivo, que pueden afectar a un grupo de músculos (tic motor) o a la voz (tic vocal)». Son movimientos semi-involuntarios, vividos por el paciente como incontrolables, aunque a veces pueden ser reprimidos durante un cierto tiempo, generalmente breve. En este período de inhibición, el paciente experimenta una sensación mal definida de ansiedad o angustia que se libera con la reanudación del tic. La mayoría de los tics son leves y apenas afectan la vida del paciente; suelen aparecer durante la infancia, sin causa determinada, y casi siempre de forma aislada y transitoria. Son frecuentes y afectan hasta un 10-12% de los niños.

Etiología y Clasificación

En relación con sus características, los tics pueden clasificarse como sigue:

  • Tics motores simples. Movimientos elementales como guiño de ojos, elevación de un hombro, giro del cuello, gesto facial, mordedura de labios
  • Tics motores complejos. Movimientos más elaborados y con apariencia más o menos intencional, como golpearse a sí mismo, brincar, saltar, oler objetos, hacer gestos obscenos (copropraxia), tocar a otros
  • Tics vocales simples. Carraspeos, toses, ruidos nasales, gruñidos, siseos
  • Tics vocales complejos. Repetición de palabras emitidas por otros (ecolalia), repetición de sílabas (palilalia), emisión de palabras obscenas o socialmente inaceptables (coprolalia).

Un mismo paciente, durante la evolución de su enfermedad, puede presentar un solo tic o varios (tics múltiples). La etiología de la mayoría de los tics es desconocida (tics idiopáticos). En ocasiones aparecen por la utilización de algunos fármacos o formando parte del cuadro sintomático de otras enfermedades neurológicas, infecciosas, metabólicas, vasculares, traumáticas, etc. (tics secundarios).

Tabla 3. etiología de los tics

Tics idiopáticos

Tics secundarios
  • Tics transitorios de la infancia.
  • Tics motores o vocales crónicos.
  • Síndrome de Gilles de la Tourette.
  • Tics de comienzo en el adulto.
  • Tics de comienzo senil.
  • Trastorno de movimientos estereotipados.
  • Alteraciones cromosómicas:
  • XXY, Down…
  • Retraso mental, esquizofrenia, autismo…
  • Post rubéola. Corea de Sydenham…
  • Enfermedades metabólicas…
  • ACV, traumatismos craneales, encefalitis…
  • Fármacos: neurolépticos, levodopa, anfetaminas, antiepilépticos…

Manifestaciones clínicas

Como sucede con todos los movimientos involuntarios, los tics aumentan en intensidad ante situaciones de ansiedad o fatiga. Disminuyen o desaparecen durante actividades que requieren concentración (leer, escribir, tocar un instrumento musical, etc.). También tienden a desaparecer durante el sueño. Algunos tics persisten durante más tiempo, incluso después de la adolescencia, y se consideran crónicos.

A veces forman parte del síndrome de Gilles de la Tourette, un trastorno hereditario con tics múltiples (motores y vocales), que dura toda la vida y se acompaña de alteraciones de la conducta.

Síndrome de Gilles de la Tourette

Se caracteriza por la presencia en el mismo paciente de tics motores múltiples y uno o más tics vocales. Los tics aparecen varias veces al día, casi todos los días, a lo largo de un período de más de un año. Un hecho característico de este síndrome es el carácter oscilante de la sintomatología y la variabilidad en la sintomatología de los tics, de tal forma que los niños afectados hacen nuevos tics y van dejando los anteriores.

Su prevalencia es de 1/1.500 niños, y afecta más a los varones, en una proporción aproximada de 3/1. En un 30% de los casos, el trastorno está relacionado con un proceso autoinmune, desencadenado por una infección por estreptococo betahemolítico.

Existe una relación heredo-familiar, y en 2 de cada 3 pacientes se encuentran antecedentes de tics en algún familiar. El locus del defecto genético es desconocido. Se hereda con carácter autosómico dominante y tiene mayor penetrancia en hombres que en mujeres. El cuadro se inicia en la infancia, entre los 2 y los 12 años (promedio: 7 años), generalmente con un tic motor simple, al que luego se van sumando otros tics diferentes. Hacia los 11 años aparecen los tics vocales, que comienzan como sílabas aisladas y progresan hacia palabras y frases más largas. La coprolalia comienza en la adolescencia temprana, y está presente en el 50% de los pacientes. También se han descrito en un 25-50% de ellos la existencia de síntomas de impulsividad, déficit de atención, hiperactividad y frecuentes episodios de «ira»; incluso autoagresiones que pueden llegar a producir automutilaciones.

En muchos casos hay rasgos obsesivo-compulsivos asociados o un trastorno obsesivo-compulsivo completo.

Hay que señalar que en algunos casos el trastorno obsesivo compulsivo es más limitante que el trastorno motor, y en estos casos se requiere también un estudio por parte de los especialistas en Psiquiatría. Los tics, y sobre todo los episodios de ira y la coprolalia, pueden ser lo bastante graves como para afectar las relaciones del paciente e incapacitarle socialmente.

Trastorno de movimientos estereotipados

Comportamiento motor repetitivo, que no es funcional y suele parecer impulsivo; interfiere de forma significativa en las actividades normales del paciente o puede dar lugar a autolesiones. Los movimientos estereotipados pueden incluiragitar las manos, balancearse, girar objetos, dar cabezazos, morderse, golpear partes del propio cuerpo, pincharsela piel o los orificios corporales. El trastorno de movimientos estereotipados se diferencia de los tics por su carácter rítmico y aparentemente más intencionado. La prevalencia de comportamientos autolesivos está relacionada con el retraso mental, es del 2 al 3% en los niños y adolescentes que viven en comunidad, y del 25% en adultos institucionalizados con retraso mental profundo.

Diagnóstico

Como en todos los trastornos del movimiento, el diagnóstico de los tics está fundamentalmente basado en una anamnesis detallada: características del tic, edad de inicio, evolución temporal, antecedentes personalesy familiares, tipo y número de tics, síntomas acompañantes, etc. La exploración neurológica adecuada confirmará o descartará la presencia de otras alteraciones neurológicas que puedan orientar el diagnóstico. Es fundamental valorar la posible utilización, por parte del paciente, de fármacos potencialmente responsables de los tics. El diagnóstico del síndrome de Gilles de la Tourette se basa en unos criterios clínicos definidos por el DSM-IV. Para realizar el diagnóstico de trastorno de movimientos estereotipados, éste no debe explicarse por la presencia de una compulsión o tic, no debe estar causado por los efectos de una sustancia, un fármaco niuna enfermedad médica y debe persistir al menos durante cuatro semanas.

  1. En algún momento a lo largo de la enfermedad han existido tics motores múltiples y uno o más tics vocales, no necesariamente de modo simultáneo.
  2. Los tics aparecen varias veces al día (en oleadas), casi a diario, durante más de un año. En ese tiempo, no ha habido un período libre de tics superior a tres meses consecutivos.
  3. El trastorno provoca un notable malestar o deterioro significativo social, escolar, laboral o de otras áreas importantes de la vida del paciente.
  4. El comienzo es anterior a los 18 años de edad.
  5. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de un fármaco (por ejemplo: un estimulante) o de una enfermedad médica (por ejemplo: la enfermedad de Huntington o la encefalitis postvírica).

DSM-IV. Criterios diagnósticos

Tratamiento

El diagnóstico precoz es en sí mismo la primera medida terapéutica. Hay que ayudar a los padres y educadores a comprender que estas conductas no se producen de forma voluntaria y no pueden controlarse mediante la represión o el castigo.

Las medidas terapéuticas deben ser individualizadas, porque los fármacos utilizados en el tratamiento de los tics y del síndrome de Gilles de la Tourette tienen un efecto sintomático eficaz a «corto plazo», pero no están exentos de efectos secundarios. El tratamiento farmacológico sólo se recomienda cuando los tics interfieren notablemente en el funcionamiento familiar, escolar, laboral o social. La administración de ansiolíticos (benzodiazepinas) como clonazepam o lorazepam, puede resultar útil para mejorar los tics simples y como coadyuvante de otros tratamientos.

El haloperidol ha sido el fármaco neuroléptico más utilizado. Es eficaz hasta en un 80% de los casos, pero puede producir efectos secundarios importantes: acatisia, distonía aguda, discinesia tardía, efectos anticolinérgicos (midriasis, visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento…), aumento de peso, deterioro de la memoria y de la atención, etc. Como todos los neurolépticos, debe reservarse para las exacerbaciones y nunca debe considerarse como primera opción de tratamiento. Su utilización debe restringirse a situaciones en las que hayan fallado los fármacos que se describen a continuación. Pimozida, flufenazina, tiaprida, sulpirida, y los nuevos antipsicóticos: risperidona, clozapina, quetiapina y olanzapina (atípicos) poseen una eficacia similar al haloperidol, provocan menos discinesias y sus efectos anticolinérgicos son menos severos.

También se ha utilizado la clonidina, porque, sin ser antisicótico, reduce la ansiedad y los síntomas obsesivo-compulsivos. Hay que tener en cuenta que su usoprolongado puede provocar hipotensión. Otros fármacos, como la tetrabenazina, se utilizan porque producen depleción presináptica de dopamina. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina…) pueden ser eficaces para controlar el trastorno obsesivo-compulsivo.

En la tabla 2.3 se citan las dosis de fármacos utilizados en el tratamiento de los tics y del síndrome de Gilles de la Tourette (ST).

La terapia conductual mediante la inversión de hábitos se ha mostrado eficaz en muchos pacientes con tics transitorios o crónicos, incluso con ST. Debe ser tenida en cuenta como una alternativa a «largo plazo», que puede complementar el tratamiento farmacológico.

SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS

La anxietas tibiarum del siglo XIX, durante mucho tiempo considerada una forma de «histeria», es una alteración desconocida por muchos médicos, mal definida por los pacientes y generalmente infradiagnosticada. Es una de las causas médicas más frecuentes de insomnio, pero la mayoría de los afectados no llegan nunca a ser diagnosticados y raramente reciben el tratamiento adecuado.

Definición

Es un trastorno neurológico del movimiento, caracterizado por la aparición de molestias inespecíficas en la parte inferior de las piernas durante el reposo, cuando el paciente está sentado o tumbado y que le «obligan » a moverse para sentir un alivio momentáneo. Aunque puede aparecer en muchas situaciones de inmovilidad, como viajes largos en avión, cine, etc., es especialmente frecuente durante el inicio del reposo nocturno, cuando el paciente se acuesta. Consiste en una sensación desagradable y difícil de calificar, en forma de parestesias, disestesias, hormigueos, pinchazos, desasosiego o dolor que lleva al paciente a la necesidad irresistible de mover las piernas(«inquietud motriz»), levantarse, pasear, darse masajes e incluso baños con agua fría, en un intento de alivio pasajero.

Como aparece fundamentalmente durante el reposo nocturno, las personas que padecen este trastorno suelen tener problemas para conciliar el sueño. Por ello, debe tenerse en cuenta al hacer un diagnóstico diferencial en todos los enfermos que refieren un cuadro de insomnio, especialmente si éste es de conciliación. Al impedir un descanso nocturno adecuado puede manifestarse como cansancio y somnolencia diurna. En los casos severos altera la calidad de vida del paciente, modifica su carácter, afecta su capacidad laboral y aumenta peligrosamente el riesgo de accidentes.

Contrariamente a lo que pueda pensarse, los resultadosdel estudio REST, realizado en Estados Unidos, Francia, Alemania, Reino Unido y España, sobre 23.000 pacientes demuestran que la prevalencia es elevada y que está relacionada con la edad: afecta al 5-10% de las personas entre 18 y 65 años, y aumenta hasta el 15-20% en los mayores de esa edad.

Curiosamente, sólo el 17% de los adultos entrevistados en el citado estudio identificó correctamente alguno de los síntomas asociados con este trastorno.

Aunque la enfermedad puede comenzar a padecerse de manera esporádica durante la infancia y la adolescencia, es generalmente a partir de los 40-50 años cuando se hace más continuada, aparece casi a diario y las molestias son más importantes. Parece ser más frecuente en mujeres en una relación de 2/1.

El cuadro suele ser crónico, y más del 80% de los afectados se encuentran sin diagnosticar, o diagnosticados erróneamente, como problemas relacionados con alguna enfermedad reumática, vascular o psiquiátrica. Por ello, no reciben el tratamiento adecuado.

Etiología

Aunque la etiología del síndrome de piernas inquietas (SPI) es desconocida, parece estar relacionada con un déficit de dopamina o una disminución de la actividad de sus receptores en el sistema nervioso central. Diversos autores señalan la existencia de un elevado componente genético: el 66% de los pacientes con este trastorno tienen algún familiar de primer grado que también lo padece. Hasta el momento actual los cromosomas que parecen implicados son 9Q, 12Q y 14Q.

Existe una relación clara del SPI con otras enfermedades y situaciones que podrían considerarse factores de riesgo: edad, déficit de hierro, embarazo, diabetes, artritis reumatoide, insuficiencia renal.

La cafeína, el alcohol, el tabaco y ciertos medicamentos como metoclopramida, haloperidol o fenitoína, pueden desencadenar o agravar los síntomas.

El SPI también parece relacionado con el trastorno por movimientos periódicos en las extremidades (MPSS), en el que el paciente realiza movimientos bruscos delas piernas, repetitivos y estereotipados, cada 10-60 segundos, a veces durante toda la noche, pero en este caso de forma involuntaria. La existencia de enfermedades asociadas, guarda relación directa con la rapidez en la progresión del SPI.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes tardan en consultar el problema con el médico. Cuando lo hacen, suelen quejarse de insomnio, pero tienen dificultades para describir los síntomas que lo causan; a veces los definen como «calambres», «hormigueos», «intranquilidad» o «desasosiego»; otras veces, como «dolor».

Las molestias o disestesias suelen afectar la parte inferior de las piernas, se perciben como «profundas», y lo característico es que provocan una sensación subjetiva de «inquietud motriz», que de forma irresistible y urgente obliga al paciente a mover las piernas o incluso a levantarse de la cama para pasear o darse baños fríos. El movimiento alivia las molestias, pero generalmente de forma momentánea.

Los síntomas aparecen en situaciones de inmovilidad y reposo, fundamentalmente por la noche, cuando el paciente se acuesta.

Comienzan casi siempre de forma episódica, pero su gravedad y frecuencia pueden aumentar con el tiempo hasta hacerse casi diarios.

El paciente llega a evitar las actividades en las que tiene que estar quieto durante mucho tiempo: viajes, cine, teatro, conciertos, conferencias, etc.

Cuando el cuadro es severo, el paciente presenta somnolencia diurna que puede afectar de forma significativa a su atención, su carácter y su rendimiento laboral.

Diagnóstico

Es fundamentalmente clínico, y se basa en los cuatro criterios esenciales de la enfermedad:

  1. Necesidad urgente de mover las piernas, habitualmente acompañada o causada por sensaciones desagradables en las extremidades inferiores.
  2. Inquietud motriz que empeora o aparece solo durante períodos de reposo o de inactividad, como estar sentado o acostado.
  3. Sensaciones desagradables que ceden con el movimiento parcial o totalmente, al menos durante el tiempo que dura la acción.
  4. Urgencia de movimiento por sensaciones desagradables que empeoran u ocurren únicamente durante la tarde o la noche.

La exploración neurológica, el EMG, la ecografía DOPPLER y el resto de exploraciones complementarias son normales, siempre que no haya otra enfermedad asociada.

La realización de un estudio del sueño mediante polisomnografía puede ser una ayuda para determinar las alteraciones del paciente y confirmar o descartar procesos como la apnea del sueño, que pueden agravar los síntomas del SPI o las consecuencias de los mismos. La analítica puede descubrir anemia, almacenamiento reducido de hierro, diabetes, insuficiencia renal, etc.

Debido al desconocimiento del cuadro y a las dificultades del paciente para definir sus síntomas, el médico debe mantener una actitud de búsqueda activa ante situaciones de sospecha, como insomnio de conciliación o somnolencia diurna, y ante la existencia de factores o enfermedades de riesgo de padecer SPI porque se trata de una patología que afecta de forma importante la calidad de vida de los pacientes.

Hay que tener presente que ciertos fármacos (haloperidol, antidepresivos tricíclicos Beta bloqueantes, metoclopramida, fenitoína…) pueden estar implicados en la etiopatogenia del cuadro o agravar su sintomatología.

Tratamiento

El tratamiento del SPI debe ser individualizado; teniendo en cuenta las características del paciente, la posible comorbilidad y la frecuencia y gravedad de los síntomas. El control adecuado de las enfermedades asociadas, proporciona generalmente una mejoría en la frecuencia y severidad de los síntomas. Los cambios en el estilo de vida (disminución de la cafeína, el alcohol y el tabaco) y la higiene del sueño, pueden ser positivos.

El tratamiento farmacológico debe establecerse de acuerdo a la frecuencia y gravedad de los síntomas. Cuando el trastorno afecta de forma significativa la calidad de vida del paciente, los fármacos con actividad dopaminérgica y en concreto los agonistas dopaminérgicos (pergolida, pramipexol y ropinirol), se consideran el tratamiento de elección.

Ropinirol ha demostrado en varios estudios que reduce los movimientos periódicos de las piernas, y mejora la eficiencia del sueño en relación con el período basal. Sus efectos secundarios, casi siempre de carácter leve, son los propios de su acción dopaminérgica. En general, es bien tolerado por los pacientes con SPI. En ocasiones, cuándo esta contraindicada la terapia dopaminérgica, existen efectos secundarios importantes o los síntomas no responden de forma adecuada, se utilizan opiodes (codeína, propoxifeno, oxicodona…) o fármacos antiepilépticos (gabapentina) para controlar síntomas severos o dolorosos. En cuadros con sintomatología leves o moderada pueden ser útiles las benzodiacepinas de vida media corta (lorazepan, alprazolan…), para evitar en lo posible la habituación. Deben evitarse en enfermos que presentan apnea del sueño y otras alteraciones respiratorias.

MIOCLONÍAS

Definición

Son movimientos rápidos, de aparición brusca, involuntarios, muy breves y de amplitud variable, que se originan en el sistema nervioso central por lesión o disfunción de cualquiera de las estructuras que participan en la función motora. Su distribución es asimétrica y pueden comprometer a un solo músculo, a un grupo muscular o incluso presentarse de forma más o menos generalizada. Si producen contractura simultánea de músculos agonistas y antagonistas se denominan mioclonías positivas, y si producen inhibición del tono se denominan mioclonías negativas o asterixis. Es muy frecuente su relación desencadenante con ciertos estímulos externos sensitivos (cutáneos o musculares), y sobre todo sensoriales (luminosos o auditivos). En este caso se denominan mioclonías reflejas. Pueden aparecer de forma aislada o en secuencia repetitiva, y pueden afectar a una o más zonas corporales.

Etiología y Clasificación

La etiología de las mioclonías es muy variada e incluye enfermedades de depósito, mitocondriales, metabólicas, degenerativas, infecciosas, tratamientos farmacológicos, agentes físicos, lesiones del SNC.

Su clasificación puede hacerse teniendo en cuenta diferentes aspectos:

  • Según la causa: fisiológicas, esenciales, epilépticas, sintomáticas.
  • Según el origen: corticales, reticulares, espinales.
  • Según la distribución: focales, segmentarias, multifocales, generalizadas.
  • Según las características: rítmicas, arrítmicas, oscilatorias.
  • Según la forma de presentación: espontáneas, de acción, reflejas.

Tabla 4. etiología de las mioclonías

Mioclonías fisiológicas

Hípnicas.

Inducidas por ejercicio.

Inducidas por ansiedad.

Hipo.

 

 

 

 

 

Mioclonías esenciales

Sin enfermedad neurológica conocida.

 

 

Mioclonías epilépticas

Epilepsia mioclónica.

Mioclonías sintomáticas

Enfermedades por depósito: Lipidosis, sialidosis, E. de Lafora…

Encefalomiopatías mitocondriales: Ataxia mioclónica progresiva…

Encefalopatías por priones: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Kuru, enfermedad de las vacas locas.

Enfermedades neurodegenerativas: E. de Alzheimer, E. de Wilson…

Encefalopatías infecciosas: V. Herpes, complejo SIDA-demencia…

Encefalopatías metabólicas: Insuf. hepática o renal, diabetes…

Tóxicos: bismuto, plomo, estricnina…

Fármacos: antidepresivos, anestésicos, antineoplásicos, clozapina, levodopa, litio, carbamazepina, morfina, ácido valproico…

Agentes físicos: traumatismos, asfixia, golpe de calor, electrocución…

Lesiones del SNC o periférico: tumores, infecciones…

Síntomas

Entre las mioclonías fisiológicas más frecuentes se encuentra la hípnica, que está relacionada con el sueño y aparece en forma de sacudidas periódicas, fundamentalmente durante el adormecimiento o el despertar. También son fisiológicas las mioclonías inducidas por el ejercicio o la ansiedad y el hipo. Este último se produce por contracciones periódicas e involuntarias del diafragma, que pueden aparecer por un trastorno central, o por alteración del frénico, como ocurre por ejemplo en el cáncer de esófago cuando afecta al tercio distal.

Entre las mioclonías esenciales destaca la mioclonía esencial familiar, con crisis mioclónicas generalizadas. Presenta un patrón hereditario dominante con penetrancia variable y afecta por igual a ambos sexos. Tiene la característica de responder de forma favorable al alcohol. En la epilepsia mioclónica existen formas focales aisladas y formas generalizadas. Es más común en niños y adolescentes. Algunas formas están asociadas a estímulos como la luz (epilepsia mioclónica fotosensible). En ocasiones el cuadro es hereditario, como ocurre en la epilepsia mioclónica familiar (síndrome de Rabot).

La mioclonía palatina, que se manifiesta con contracción continua y rítmica de los músculos faríngeos en forma de temblor, aparece como consecuencia de una lesión en el circuito dentado olivocerebeloso. La asterixis se caracteriza por sacudidas irregulares y bilaterales, de flexión y extensión de la muñeca. Es una mioclonía negativa que se produce por una interrupción brusca y momentánea del tono muscular. Aparece fundamentalmente en el coma por insuficiencia hepática («aleteo hepático» o «flapping tremor»).

Las mioclonías que aparecen después de hipoxia, isquemia o traumatismo craneal pueden aumentar con los movimientos intencionales; por ello, se han denominado mioclonías de acción. Cuando las mioclonías son sensibles a estímulos sensitivos o sensoriales (situación bastante frecuente) se denominan mioclonías reflejas.

Diagnóstico

Como en todos los trastornos del movimiento, el diagnóstico de las mioclonías está fundamentalmente basado en una anamnesis detallada y en las características de los movimientos involuntarios: características del movimiento (contracción o atonía), forma de inicio del trastorno, evolución temporal, antecedentes personales y familiares, tipo y número de crisis, factores desencadenantes (mioclonías reflejas), síntomas acompañantes, etc. En muchos casos es necesario la realización de un registro electromiográfico que confirme el tipo de movimiento involuntario (contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas).

El diagnóstico diferencial debe hacerse preferentemente con el temblor y los tics. La exploración neurológica adecuada confirmará o descartará la presencia de otras alteraciones neurológicas que puedan orientar el diagnóstico. Es fundamental valorar la posible utilización, por parte del paciente, de fármacos o sustancias potencialmente responsables, así como la presencia de enfermedades neurodegenerativas, anomalías metabólicas, lesiones del SNC o periférico, etc., que pueden ser causa de mioclonías sintomáticas.

Tratamiento

Debe intentarse el tratamiento etiológico, con la corrección de cualquier anomalía metabólica, infecciosa, farmacológica o tóxica subyacente. Cuando esto no es posible o no conocemos la causa, el tratamiento sintomático puede realizarse con clonazepam, piracetam, primidona, ácido valproico o incluso con L-5 hidroxitriptófano (L-5-HTP) asociado a carbidopa. En la mayoría de los pacientes es necesaria la asociación de varios fármacos para conseguir un control adecuado de los síntomas. En general, responden mejor al tratamiento las mioclonías corticales que las reticulares. El clonazepam y el piracetam son más eficaces en las mioclonías corticales y suelen administrarse asociados. La primidona es muy eficaz, pero puede producir tolerancia. También se administra asociada a clonazepam o piracetam. El ácido valproico es especialmente útil en las mioclonías

COREAS

Definición

El término corea procede del latín coreus, que significa «baile» o «danza». Se utiliza para designar movimientos involuntarios, irregulares, de duración breve y de baja amplitud, que no son predecibles y no tienen una finalidad aparente; fluyen de una parte del cuerpo a otra sin una secuencia definida. Suelen localizarse en las partes distales de los miembros, generalmente en las manos o en la cara, y suelen asociarse a hipotonía o a impersistencia motora: dificultad para mantener una contracción muscular sostenida. En las primeras fases de la enfermedad, los movimientos coreicos pueden aparecer al final de la ejecución de movimientos normales, o quedar ocultos entre ellos y pasar desapercibidos, pero en fases más avanzadas se hacen muy frecuentes, dispersas y amplias, por lo que terminan siendo muy incapacitantes.

Etiología y clasificación

Los síndromes coreicos suelen relacionarse con lesiones o alteraciones funcionales del neoestriado (caudado y putamen). Su fisiopatología, desde el punto de vista neuroquímico, responde a una situación de hiperactividad dopaminérgica. Esto viene apoyado por la eficacia terapéutica de los fármacos antidopaminérgicos y por la capacidad de agravar o incluso inducir estos trastornos, que poseen los agonistas de la dopamina. La etiología de los síndromes coreicos es muy variada. Existen algunas formas hereditarias, otras se presentan de forma secundaria durante el curso de diversas enfermedades, con cierta frecuencia por la utilización de fármacos y, a veces, por la exposición a sustancias tóxicas

Tabla 5. clasificación etiológica de los síndromes coreicos

1. Coreas hereditarias

Enfermedad de Huntington

Coreoacantocitosis

Corea hereditaria benigna

Corea paroxística familiar

Enfermedades metabólicas hereditarias

Aminoácidos: cistinuria, homocistinuria, fenilcetonuria, enfermedad de Hartnup…

Carbohidratos: galactosemia, mucopolisacaridosis…

Lípidos: gangliosidosis GM1 y GM2, enfermedad de Gaucher…

Otras: enfermedad de Wilson, encepalopatías mitocondriales, taxia-telangiectasia…

2. Coreas secundarias

Fármacos: neurolépticos, levadopa, agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos, amantadita, antiepilépticos, estimulantes noradrenérgicos, corticoides, opiáceos, clebopride, metoclopramida, antidepresivos, reserpina, estrógenos, antihistamínicos…

Tóxicos: alcohol, monóxido de carbono, manganeso, mercurio, organofosforados…

Alteraciones metabólicas: hipoglucemia, hiperglucemia…

Alteraciones nutricionales: pelagra, beriberi…

Enfermedades endocrinológicas

Embarazo

Infecciones y parasitosis del SNC: sarampión, varicela, herpes, toxoplasmosis, VIH, sífilis, tuberculosis…

Enfermedades autoinmunes: corea de Sydenham, artritis reumatoide, lupus…

Neoplasias

Otras enfermedades neurológicas: infartos y hemorragias de los ganglios basales…

3. Coreas del desarrollo

Corea fisiológica de la infancia

Dscinesia bucolinguofacial del anciano

Corea senil

Manifestaciones clínicas

Los movimientos coreicos suelen acompañarse de hipotonía y de impersistencia motora: el paciente no puede realizar una contracción muscular sostenida; ello hace imposible que pueda mantener la lengua protruida o el puño cerrado, si se le pide, durante la exploración. A veces, el enfermo puede intentar disimular los movimientos anormales, incorporándolos a su repertorio de movimientos habituales. También puede tratar de suprimirlos parcialmente, añadiendo movimientos semivoluntarios (paracinesias).

Los diferentes síndromes coreicos, aunque tienen algunas manifestaciones clínicas similares, presentan características diferenciales en su etiología, inicio, cuadro clínico, evolución y tratamiento; por ello, es más práctico definir los síndromes más frecuentes de una forma individualizada:

Enfermedad de Huntington

Es la forma de corea hereditaria más frecuente. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa que se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa, precisando un solo gen defectuoso en uno de los progenitores. Los hijos de una persona afectada, tienen el 50% de probabilidad de padecer la enfermedad.

Existen casos esporádicos (1-3%), generalmente seniles, en los que no se descubre historia familiar y probablemente aparecen por una mutación genética. El gen responsable (IT 15) se localiza en el locus G-8 del brazo corto del cromosoma 4, que no está ligado al sexo, por lo que las mujeres y los hombres tienen el mismo riesgo de padecer la enfermad. En los casos de transmisión paterna, los síntomas aparecen más precozmente en los hijos que en los padres. Hay atrofia cortical relacionada con el grado de evolución de la enfermedad, y también atrofia estriatal, fundamentalmente a nivel del núcleo caudado. Las neuronas afectadas por el proceso degenerativo son las de mediano tamaño.

La disfunción estriatal, contraria a la que caracteriza a la enfermedad de Parkinson, es la responsable de que aparezcan las hipercinesias; y la degeneración neocortical y del núcleo caudado es la responsable de que aparezca demencia. El cuadro clínico de la enfermedad de Huntington suele iniciarse de forma insidiosa hacia la cuarta década de la vida (aunque existen formas infantiles o juveniles y de inicio tardío o del anciano); tiene una prevalencia de 7-10 casos/100.000 habitantes y afecta por igual a ambos sexos.

Las manifestaciones clínicas incluyen síntomas motores, trastornos psiquiátricos y alteraciones cognitivas:

  • Síntomas motores: los más frecuentes son los movimientos coreicos, que afectan inicialmente a la parte distal de las extremidades y posteriormente se van extendiendo a la musculatura craneal, faríngea y laríngea. Las anormalidades en la motilidad ocular, con dificultad para seguir con la mirada un objeto móvil, aparecen en fases precoces de la enfermedad. En fases tardías, aparecen posturas distónicas axiales y de las extremidades, así como disfagia y disartria coreica por movimientos coreoatetósicos de los labios, la lengua, el paladar y el diafragma. La forma juvenil puede iniciarse como un síndrome rigidoacinético.
  • Trastornos psiquiátricos: en ocasiones son la primera manifestación de la enfermedad. Puede haber cambios en la personalidad, depresión, apatía, agitación, manía, alucinaciones, insomnio… En casos graves es frecuente el suicidio; más del 30% lo intentan durante el desarrollo de la enfermedad.
  • Alteraciones cognitivas: comienzan con déficitde la memoria, la atención, la concentración y el aprendizaje; pueden llegar a una demencia con afectación de las funciones frontales: trastorno de la atención y de las funciones ejecutivas, sin afasia, apraxia o agnosia.

Con la progresión de la enfermedad, se van deteriorando las actividades de la vida diaria y aumentando la dependencia del paciente. El curso clínico es invariablemente progresivo, más rápido en las formas de inicio juvenil. La muerte se produce entre 13 y 20 años después del inicio de los síntomas, debida a una infección (como neumonía por aspiración); a las consecuencias de una caída; a una sepsis relacionada con las úlceras de decúbito o a otras complicaciones. La forma senil tiene una evolución diferente a la forma clásica: puede producir sólo movimientos coreicos, su progresión es más lenta y no aparece un deterioro mental ni motor tan significativo.

El diagnóstico de sospecha de la enfermedad de Huntington se realiza mediante la clínica, la historia familiar positiva y la neuroimagen. Para las personas con antecedentes familiares de la enfermedad, es importante el consejo genético. La confirmación se consigue por genética molecular, que tiene una sensibilidad diagnóstica del 98% y puede utilizarse incluso en fase presintomática. Con las técnicas de genética molecular también se puede realizar un test prenatal, con marcadores ligados al DNA, para saber si el feto ha heredado el cromosoma 4 de un abuelo afectado o sano (muchos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio).

No existe un tratamiento específico de la enfermedad. Se están realizando ensayos con GABA, baclofeno, corticotropina (ACTH) y antagonistas selectivos de los receptores D2. Algunos de estos ensayos han conseguido una disminución de los movimientos coreicos, pero sin obtener una mejoría funcional del enfermo. El tratamiento sintomático consiste en la administración de fármacos para controlar los diferentes síntomas. Los movimientos anormales se pueden tratar con antagonistas de los receptores dopaminérgicos (haloperidol, clorpromacina, pimozida, sulpirida); con depletores de catecolaminas (reserpina, tetrabenazina), o también con antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona). Todos ellos tienen efectos secundarios importantes, incluso a veces pueden exacerbar las hipercinesias o incrementar la morbilidad del paciente aumentando la rigidez, la sedación o la apatía. Si se utilizan estos fármacos debe comenzarse con dosis bajas, aumentando progresivamente en función de la respuesta y de la presencia o ausencia de efectos secundarios. La toxina botulínica se utiliza con éxito en las distonías localizadas, como la distonía cervical, que aparece en la forma juvenil de la enfermedad.

Los trastornos psiquiátricos se tratan con benzodiazepinas (diazepam y clonazepam), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) e inhibidores de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, paroxetina y sertralina). Cuando existen alucinaciones, pueden añadirse antopsicóticos. Las alteraciones cognitivas no tienen tratamiento; los fármacos neuroprotectores como los antagonistas del glutamato, se encuentran todavía en fase experimental. El tratamiento quirúrgico mediante el trasplante de células neurales de tejido fetal parece una vía futura, pero todavía está muy discutida y en fase experimental. Los estudios publicados han puesto de manifiesto una gran morbilidad y mortalidad.

Coreoacantocitosis

Es el segundo cuadro en frecuencia de corea hereditaria. Su nombre se debe a la presencia en sangre periférica de acantocitos (eritrocitos deformados, que parecen «erizados de espinas»). Se trata de una enfermedad hereditaria con carácter autosómico recesivo. Se conocen cinco tipos diferentes según la alteración cromosómica y de las lipoproteínas.

Los síntomas suelen iniciarse entre los 20 y los 35 años de edad, con disfagia, disartria y discinesia bucolingual que a veces es mutilante. Posteriormente aparecen movimientos coreicos en la cabeza y extremidades, tics motores y fónicos, y a veces parkinsonismo. En algunos casos (hasta el 30%) existen convulsiones. Muchas veces se acompaña de neuropatía motora periférica, con amiotrofia de pies y manos, hipotonía y arreflexia. No se acompaña de deterioro intelectual ni cognitivo significativos, pero el curso es progresivo y la muerte sucede a los 15-30 años de comenzar la sintomatología.

El diagnóstico diferencial se plantea siempre con la enfermedad de Huntington, y se basa en la clínica, la ausencia de deterioro intelectual y la presencia de acantocitos en sangre periférica del paciente, que también puede aparecer en algunos familiares asintomáticos. No existe tratamiento curativo. Los movimientos anormales se tratan con los mismos fármacos que se emplean en otros trastornos coreicos.

Enfermedad de Wilson

Se conoce también como degeneración hepatolenticular. Es una enfermedad hereditaria con carácter autosómico recesivo, caracterizada por la acumulación de cobre en diversos tejidos, especialmente hígado y cerebro. El gen responsable se localiza en el cromosoma 13. El cuadro clínico comienza en la adolescencia o en la juventud, e incluye síntomas neurológicos y otros que son derivados de la afectación multiorgánica:

  • Síntomas neurológicos: temblor proximal y aleteante, que afecta a una o ambas extremidades superiores y que es intencional al principio y finalmente también de reposo; está relacionado con disfunción cerebelosa. Se acompaña de rigidez muscular similar a la enfermedad de Parkinson, disartria, movimientos coreoatetósicos, alteraciones de la marcha y trastornos de la personalidad que progresan hacia la demencia.
  • Síntomas no neurológicos: afectación hepática, que suele manifestarse antes que los síntomas neurológicos y que suele terminar en cirrosis. Alteraciones oculares, como el anillo de Kayser-Fleicher y la catarata «en girasol»; musculoesqueléticas, como el raquitismo y la osteomalacia; hematológicas, como la anemia hemolítica; cutáneas y renales, como la tubulopatía con aminoaciduria.

Cuando la enfermedad está avanzada se observa la triada: cirrosis, anillo de Kayser-Fleischer en el limbo esclero-corneal y enfermedad de los ganglios basales. El diagnóstico debe ser precoz, porque la enfermedad es progresiva y el pronóstico siempre fatal si no se trata adecuadamente. Debe sospecharse en todo paciente joven que presente trastornos del movimiento, especialmente síndrome rigidoacinético de comienzo precoz. Además de la clínica, existen signos y datos exploratorios específicos: anillo de Kayser-Fleicher con lámpara de hendidura; ceruloplasmina < 200 mg/L; excreción de cobre en orina de 24 h > 0,10 mg; cobre en tejido hepático > 250 mg/g; análisis del DNA.

El tratamiento debe durar toda la vida e incluye las siguientes medidas:

  • Dieta pobre en cobre
  • Fármacos que disminuyen la absorción intestinal del cobre: disulfuro potásico, acetato o sulfato de zinc, tetratiomolibdato. Penicilamina en dosis inicial de 1 g/día, repartido en cuatro tomas y asociado a piridoxina. Puede provocar efectos secundarios graves, como síndrome nefrótico, lupus, aplasia ósea o polineuropatía. En pacientes que presenten efectos secundarios graves con la penicilamina, se utiliza zinc (150-250 mg/día), que presenta menos efectos secundarios.

Los movimientos anormales se tratan con los mismos fármacos que se usan en otros síndromes coreicos. A veces es necesario el tratamiento quirúrgico mediante trasplante, en pacientes con fallo hepático grave.

Corea de Sydenham

Es un cuadro de corea aguda, que aparece generalmente en la infancia en relación con una infección por el estreptococo betahemolítico. Está considerada como uno de los criterios mayores de la fiebre reumática. Su fisiopatología parece estar relacionada con un proceso autoinmune, en el que los anticuerpos antibacterianos provocan reacciones cruzadas con los antígenos tisulares en el cuerpo estriado.

Los síntomas pueden aparecer hasta seis meses después de una infección por el estreptococo, que a veces no se consigue documentar y que hace el diagnóstico más difícil. En los primeros momentos son frecuentes la labilidad emocional, los cambios de conducta o la irritabilidad; posteriormente se desarrolla el cuadro coreico, que suele ser generalizado y que afecta a la cara y las extremidades. Provoca una marcha de carácter saltante, conocida popularmente como baile de «San Vito». El cuadro empeora durante un tiempo, para después remitir hacia los 5-6 meses; aunque pueden aparecer ataques recurrentes.

La enfermedad afecta con más frecuencia a las adolescentes del sexo femenino en una relación de 2/1. Se acompaña de artritis reactiva, y en un tercio de los casos de carditis reumática. El diagnóstico es clínico; los niveles de antiestreptolisinas pueden ser normales. En general, el pronóstico es bueno y no es necesario el tratamiento con neurolépticos. La administración de antibióticos previene la aparición de complicaciones como artritis y carditis; pero si aparecen, pueden necesitar la utilización de corticoides.

Hemicorea-hemibalismo

El balismo se caracteriza por movimientos coreiformes, rápidos, violentos, de gran amplitud, de predominio proximal y con un patrón aleteante estereotipado. Se relaciona con lesiones de origen vascular subtalámico, aunque también puede estar causado por tumores o malformaciones. Según afecte a una sola extremidad, a un hemicuerpo o a las cuatro extremidades, se denomina monobalismo, hemibalismo o bibalismo. La etimología griega de la palabra balismo significa «tirar» y es muy descriptiva, porque la extremidad que lo sufre da la impresión de dispararse como un proyectil.

El tratamiento consiste en la utilización de neurolépticos clásicos (haloperidol, clorpromacina, sulpiride) o atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona) o de reductores de la dopamina (reserpina, tetrabenacina).

En algunos casos, cuando no se consigue un buen control de los síntomas con el tratamiento farmacológico, hay que recurrir a la cirugía (talamotomía, palidotomía.).

referencias

Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: una actualización

Resumen

Se estima que existen entre 7.000 y 8.000 enfermedades raras, que afectan globalmente al 7% de la población, lo que permite estimar la población conjunta de este tipo de pacientes en más de 35 millones en la Unión Europea y de 3,3 millones en España. Más del 80% de estas enfermedades tienen un origen genético y aunque frecuentemente se asocia la idea de enfermedad rara con el de infancia, en realidad más de la mitad de los casos comienzan a manifestarse clínicamente durante la vida adulta. En conjunto, afectan a un 3-4% de todos los recién nacidos. Desgraciadamente, solo se dispone de conocimiento científico detallado sobre menos de 1.000 enfermedades raras y tratamiento farmacológico específico menos de 100. En el último informe de Orphanet sobre prevalencia de enfermedades raras en Europa, en 137 de ellas se habían registrados casos en menos de 10 familias y en 60 enfermedades raras en una sola familia en toda Europa. Desde el año 2000 se han autorizado en la Unión Europea un total de 100 medicamentos huérfanos; cerca de la mitad (44) son antineoplásicos e inmunomoduladores y la quinta parte (18) son fármacos para metabolopatías congénitas.

En la Unión Europea se define como enfermedad rara aquella que tiene una prevalencia inferior a 50 casos por 100.000 habitantes (1:2.000), mientras que en Estados Unidos se define como aquella que afecta a menos de 200.000 personas en ese país (lo que supone una prevalencia de 1:1.200, aproximadamente), y en Japón es de 40 por 100.000 (1:2.500). Con estos parámetros, el número máximo de pacientes de una enfermedades concreta para que pueda ser considerada rara sería de 253.500 en toda la Unión Europea (507 millones, estimación para 2015) y de aproximadamente 23.386 en España (46,8 millones a 1 de enero de 2014, según el padrón municiapal1). No obstante, una enfermedad rara no solo se define en función de su baja prevalencia sino también por su relevancia clínica. En este sentido, debe tratarse de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una discapacidad crónica o grave, o pueda implicar una merma notable de la calidad de vida del paciente.

Se estima que existen entre 7.000 y 8.000 enfermedades raras, que afectan globalmente al 7% de la población, lo que permite estimar la población conjunta de este tipo de pacientes en más de 35 millones en la Unión Europea y de 3,3 millones en España. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que algunas enfermedades pueden ser raras en un área geográfica determinada o en una población concreta pero no en otras, como consecuencia de factores genéticos, condiciones ambientales, difusión de agentes patógenos, estilo de vida, etc. Más del 80% de estas enfermedades tienen un origen genético y aunque frecuentemente se asocia la idea de enfermedad rara con el de infancia, en realidad más de la mitad de los casos comienzan a manifestarse clínicamente durante la vida adulta. En conjunto, afectan a un 3-4% de todos los recién nacidos. Desgraciadamente, solo se dispone de conocimiento científico detallado sobre menos de 1.000 enfermedades raras y tratamiento farmacológico específico2 menos de 100.

Orphanet es un consorcio de alrededor de 40 países, coordinado por el equipo francés del INSERM. Está dirigido por diferentes comités que, de forma independiente, supervisan el proyecto a fin de garantizar su coherencia, evolución y fiabilidad. Entre las actividades que realiza, está la revisión sistemática de la literatura para proporcionar una estimación de la prevalencia de las enfermedades raras en Europa, que publica de forma regular.

En el último informe publicado3 (mayo 2014) sobre prevalencia de enfermedades raras en Europa, se recopilan datos de unas 660 enfermedades raras. Según este informe, las diez enfermedades raras con una mayor prevalencia (más de nuevos 46 casos al año por 100.000 habitantes) son: ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes, lupus eritematoso cutáneo, obesidad por déficit del receptor de melanocortina-4, persistencia del conducto arterioso, síndrome de Noonan, síndrome de poliposis hiperplásico, esofagitis eosinofílica, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello (útero) y tumor testicular germinal seminomatoso.

Algunas enfermedades raras que han conseguido un cierto grado de notoriedad pública tiene una prevalencia estimada inferior a las anteriores: esclerodermia (42/100.000), policetemia vera (30), retinosis pigmentaria (30), tetralogía de Fallot (29), déficit de alfa-1 antitripsina (25), púrpura trombocitopénica inmune (25) o fibrosis quística (mucoviscidosis, 13).

En el extremo inferior de la lista, figuran como las enfermedades con menor prevalencia (entre las citadas en el mencionado informe): síndrome de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn (0,035/100.000 = 1 caso por cada 2,9 millones de habitantes); déficit de carbamil-fosfato sintetasa, distrofia muscular congénita con déficit de alfa-7 integrina, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, linfoma hepatoesplénico de células T, con una prevalencia de 0,03/100.000 (1 caso por cada 3,3 millones), enfermedad de Gaucher tipo 2, forma fetal de la enfermedad de Gaucher y mucopolisacaridosis de tipo 7, con una prevalencia de 0,01/100.000 (un caso por cada 10 millones), síndrome de Hutchinson-Gilford (0,005; un caso por cada 20 millones) y acidemia propiónica (0,002; un caso por cada 50 millones). Del conjunto de 660 enfermedades raras consignadas en el informe, en 137 se habían registrados casos en menos de 10 familias y, de ellas, 60 en una sola familia en toda Europa (por ejemplo, la retinopatía hereditaria vascular).

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Un medicamento huérfano es aquel destinado a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras o de enfermedades graves más comunes pero que difícilmente sería comercializado por falta de perspectivas de venta una vez en el mercado.

En la Unión Europea se ha afrontado el problema desde la perspectiva comunitaria para aunar esfuerzos en la recogida de información epidemiológica y científica, puesto que al haber pocos pacientes y muy diseminados por la Comunidad su control se hace más difícil si se hace por cada Estado miembro por separado. A finales de 1999 aprobó un Reglamento donde los definió legalmente, entrando en vigor en 2000. Implica un registro centralizado obligatorio para todos los países de la Unión, a través de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), aunque no todos los medicamentos autorizados en la EMA están efectivamente comercializados en cada uno de los Estados Miembros de la Unión Europea. En Estados Unidos, la iniciativa legal fue anterior, con la Orphan Drug Act, de 1983.

Como criterios generales, la regulación europea de los medicamentos huérfanos emplea el registro centralizado obligatorio y la aplicación de incentivos para la industria farmacéutica, basados en la exclusividad del mercado para un medicamento huérfano, durante 10 años del tratamiento para esa enfermedad rara, de tal manera que solo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable. También se establecen exenciones y reducciones de tasas de asesoramiento, registro e inspección por la EMA. En Estados Unidos, la exclusividad de mercado a un medicamento huérfano se está aplicando desde 1983, tras la aprobación de la Orphan Drug Act.

En la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) existe un Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP, Committee for Orphan Medicinal Products), que es responsable de revisar las solicitudes de designación de medicamento huérfano para aquellos productos que pretenden desarrollar para el diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades raras. También es responsable de asesorar a la Comisión Europea sobre el establecimiento y desarrollo de una política europea sobre medicamentos huérfanos, y asistir a la Comisión en el diseño de guías y comunicaciones internacionales sobre la materia.

Es importante tener en cuenta que la designación de un medicamento como huérfano por el COMP es solo un paso preliminar y no garantiza su uso en la condición designada ni implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo serán evaluados tras presentar la correspondiente solicitud de autorización de comercialización, evaluación que es realizada por el Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la EMA. Una vez autorizada la comercialización por la Comisión Europea, cada Estado de la Unión Europea establece las condiciones administrativas y económicas de dispensación farmacéutica en su ámbito territorial. Desde noviembre de 2007 es posible utilizar un procedimiento administrativo común para la EMA europea y la FDA (Food & Drug Administration) estadounidense, para solicitar la designación de un medicamento huérfano.

Designación y autorización de medicamentos huérfanos

Tal como aparece en la Tabla 1, desde la puesta en marcha del COMP, en el año 2000, éste ha recibido hasta el 31 de diciembre de 2014 un total 2.128 solicitudes de designación de medicamentos huérfanos, evaluando un total de 2.003 y dictaminando una opinión favorable para casi tres de cada cuatro (72%).

En la tabla 1 se puede apreciar el incremento constantemente progresivo de solicitudes de designación y de informes favorables, totalizando 1.406 designaciones de medicamentos huérfanos en el periodo 2000-14.

Tabla 1. Designación de medicamentos huérfanos en la Unión Europea*

Año

Solicitudes remitidas

Solicitudes evaluadas por el COMP

Opiniones Positivas

Solicitudes Retiradas

Opiniones Negativas Finales

Designaciones efectuadas por la Comisión

Fármacos Huérfanos autorizados

2014

329

259

196 (76%)

61 (24%)

2 (1%)

187

15

2013

201

197

136 (70%)

60 (30%)

1 (1%)

136

7

2012

197

192

139 (71%)

52 (27%)

1 (1%)

148

10

2011

166

158

111 (70%)

45 (29%)

2 (1%)

107

5

2010

174

176

123 (70%)

51 (29%)

2 (1%)

128

4

2009

164

136

113 (82%)

23 (17%)

0 (1%)

106

9

2008

119

118

86 (73%)

31 (26%)

1 (0%)

73

6

2007

125

117

97 (83%)

19 (16%)

1 (1%)

98

13

2006

104

103

81 (79%)

20 (19%)

2 (2%)

80

9

2005

118

118

88 (75%)

30 (25%)

0 (0%)

88

4

2004

108

101

75 (74%)

22 (22%)

4 (4%)

73

6

2003

87

96

54 (56%)

41 (43%)

1 (1%)

55

5

2002

80

75

43 (57%)

30 (39%)

2 (4%)

49

4

2001

83

92

64 (70%)

27 (29%)

1 (1%)

64

3

2000

72

32

26 (81%)

6 (19%)

0 (0%)

14

0

Total

2.128

2.003

1.449 (72%)

534 (27%)

20 (1%)

1.406

100

* European Medicines Agency (EMA). Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) meeting report on the review of applications for orphan designation. January 2015.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2015/01/WC500180405.pdf

Desde el año 2000 (inicio del registro de medicamentos huérfanos en la Unión Europea) hasta el 31 de diciembre de 2014, se han autorizado un total de 100 medicamentos huérfanos, aunque 17 de ellos han perdido tal condición por haber transcurrido más de 10 años desde su autorización o por otros motivos; igualmente, cuatro medicamentos huérfanos inicialmente autorizados han sido retirados del mercado. De todos ellos, como puede apreciarse en la tabla 2, cerca de la mitad (44) son fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores (L), y la quinta parte (18) son fármacos para metabolopatías congénitas (A).

Beneficio significativo y plausibilidad médica

Un aspecto muy relevante de la designación como medicamento huérfano es que ésta solo podrá hacerse “si el Patrocinador puede establecer que no existe un método satisfactorio de diagnóstico, prevención o tratamiento de la condición en cuestión que haya sido autorizado en la Unión Europea o, si tal método existe, que el nuevo medicamento supondrá un beneficio significativo para aquellos afectados por tal condición”, según se especifica en el artículo 3 de la Regulación 141/2000. En este sentido, el concepto de beneficio significativo es definido como “una ventaja clínicamente relevante o una contribución importante para el cuidado del paciente” en la regulación oficial, para los cual habrá de realizarse una justificación basada en principios farmacológicos bien establecidos y datos preclínicos rigurosos o datos clínicos, aunque sean preliminares o de casuística muy reducida.

Tabla 2. Medicamentos huérfanos autorizados en la Unión Europea

Principio Activo

Medicamento

GT

Laboratorio

Estado**

Autorizado

Indicación

Ramucirumab

Cyramza

L01XC

Lilly

Autorizado

19/12/2014

Cáncer de estómago

Olaparib

Lynparza

L01XX46

AstraZeneca

Autorizado

16/12/2014

Cáncer de ovario

Ketoconazol

Ketoconazole HRA

J02AB02

HRA

Autorizado

19/11/2014

Síndrome de Cushing

Ibrutinib

Imbruvica

L01XE27

Janssen Cilag

Autorizado

21/10/2014

Linfoma de células del manto

Ataluren

Translarna

M09AX03

PTC

Autorizado

31/07/2014

Distrofia muscular de Duchenne

Obinutuzumab

Gazyvaro

L01XC15

Roche

Autorizado

23/07/2014

Leucemia linfocítica crónica

Siltuximab

Sylvant

L04AC11

Janssen Cilag

Autorizado

22/05/2014

Enfermedad de Castleman

Delamanid

Deltyba

J04AK06

Otsuka

Autorizado

28/04/2014

Tuberculosos multirresistente

Elosulfasa alfa

Vimizim

A16AB12

BioMarin

Autorizado

28/04/2014

Mucopolisacaridosis IVA (síndrome de Morquio A)

4-Aminosalicílico, ácido

Granupas

J04AA01

Lucane

Autorizado

07/04/2014

Tuberculosos multirresistente

Cólico, ácido

Kolbam

A05AA03

FGK

Autorizado

04/04/2014

Deficiencia congénita de ácidos biliares

Riociguat

Adempas

C02KX05

Bayer

Autorizado

27/03/2014

Hipertensión pulmonar tromboembólica

Cabozantinib

Cometriq

L01XE26

TMC

Autorizado

21/03/2014

Cáncer medular de tiroides

Bedaquilina

Sirturo

J04AK05

Janssen Cilag

Autorizado

05/03/2014

Tuberculosis multirresistenete

Macitentan

Opsumit

C02KX04

Actelion

Autorizado

20/12/2013

Hipertensión pulmonar

Defibrotida

Defitelio

B01AX01

Gentium

Autorizado

18/10/2013

Enfermedad hepática veno-oclusiva

Cólico, ácido

Orphacol

A05AA03

CTRS

Autorizado

12/09/2013

Deficiencia congénita de ácidos biliares

Mercaptamina

Procysbi

A16AA04

Raptor

Autorizado

06/09/2013

Cistinosis nefropática

Pomalidomida

Imnovid

L04AX06

Celgene

Autorizado

05/08/2013

Mieloma múltiple

Ponatinib

Iclusig

L01XE24

Ariad

Autorizado

01/07/2013

Leucemia mieloide crónica

Bosutinib

Bosulif

L01XE14

Pfizer

Autorizado

27/03/2013

Leucemia mielógena crónica

Bromelaina

NexoBrid

D03BA03

Teva

Autorizado

18/12/2012

Quemaduras

Alipogen tiparvovec

Glybera

C10 AX10

uniQure

Autorizado

25/10/2012

Deficiencia de lipoprotein lipasa

Brentuximab

Adcetris

L01XC12

Takeda

Autorizado

25/10/2012

Linfoma de Hodgkin

Rilonacept

Rilonacept Regeneron

L04AC04

Regeneron

Retirado

24/10/2012

Síndromes periódicos asociados a criopirinas

Decitabina

Dacogen

L01BC08

Janssen-Cilag

Autorizado

20/09/2012

Leucemia mieloide aguda

Catridecacog

Novothirteen

B02BD11

Novo Nordisk

No Huérfano

03/09/2012

Déficit congénito de Factor XIII

Teduglutide

Revestive

A16AX08

NPS

Autorizado

30/08/2012

Síndrome del intestino corto

Ruxolitinib

Jakavi

L01XE18

Novartis

Autorizado

23/08/2012

Mielofibrosis primaria

Ivacaftor

Kalydeco

R07AX02

Vertex

Autorizado

23/07/2012

Fibrosis quística

Pasireotido

Signifor

H01CB05

Novartis

Autorizado

24/04/2012

Enfermedad de Cushing

Porfímero sódico

PhotoBarr

L01XD01

Pinnacle

Retirado

24/04/2012

Esófago de Barret

Manitol

Bronchitol

R05CB16

Pharmaxis

Autorizado

13/04/2012

Fibrosis quística

Mercaptopurina

Xaluprine

L01BB02

Nova

Autorizado

09/03/2012

Leucemia linfoblástica aguda

Tafamidis

Vyndaqel

N07XX08

Pfizer

Autorizado

16/11/2011

Amiloidosis transtiretina

Hidrocortisona

Plenadren

H02AB09

ViroPharma

Autorizado

03/11/2011

Insuficiencia adrenal

Everolimus

Votubia

L01XE10

Novartis

Autorizado

02/09/2011

Astrocitoma de células gigantes

Tobramicina

Tobi Podhaler

J01GB01

Novartis

Autorizado

20/07/2011

Infección por Pseudomonas en fibrosis quística

Celecoxib

Onsenal

L01XX33

Pfizer

Retirado

24/03/2011

Poliposis adenomatosa familiar

Sitaxentan

Thelin

C02KX03

Pfizer

Retirado

02/03/2011

Hipertensión pulmonar

Pirfenidona

Esbriet

L04AX05

InterMune

Autorizado

28/02/2011

Fibrosis pulmonar idiopática

Velaglucerasa alfa

Vpriv

A16AB10

Shire

Autorizado

26/08/2010

Enfermedad de Gaucher

Ofatumumab

Arzerra

L01XC10

Glaxo

Autorizado

19/04/2010

Leucemia linfocítica crónica

Tiotepa

Tepadina

L01AC01

Adienne

Autorizado

15/03/2010

Trasplante de médula ósea

Eltrombopag

Revolade

B02BX05

Glaxo Smith Kline

No Huérfano

11/03/2010

Púrpura trombocitopénica idiopática

Amifampridina

Firdapse

N07XX05

BioMarin

Autorizado

23/12/2009

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Canakinumab

Ilaris

L04AC08

Novartis

No Huérfano

23/10/2009

Síndromes periódicos asociados a criopirinas

Aztreonam

Cayston

J01DF01

Gilead

Autorizado

21/09/2009

Infección por Pseudomonas en fibrosis quística

Plerixafor

Mozobil

L03AX16

Genzyme

Autorizado

31/07/2009

Movilización de células hemotopoyéticas

Cafeína

Peyona

N06BC01

Chiesi

Autorizado

02/07/2009

Apnea primaria neonatal

Mifamurtida

Mepact

L03AX15

Takeda

Autorizado

06/03/2009

Osteosarcoma

Romiplostim

Nplate

B02BX04

Amgen

Autorizado

04/02/2009

Púrpura trombocitopénica idiopática

Azacitidina

Vidaza

L01BC07

Celgene

Autorizado

17/12/2008

Trasplante de médula ósea

Sapropterina

Kuvan

A16AX07

Merck Serono

Autorizado

02/12/2008

Fenilcetonuria

Histamina

Ceplene

L03AX14

Meda

Autorizado

07/10/2008

Leucemia mieloide aguda

Icatibant

Firazyr

C01EB19

Shire

Autorizado

11/07/2008

angioedema hereditario

Ambrisentan

Volibris

C02KX02

Glaxo

Autorizado

21/04/2008

Hipertensión pulmonar

Talidomida

Thalidomide Celgene

L04AX02

Celgene

Autorizado

16/04/2008

Mieloma múltiple

Nilotinib

Tasigna

L01XE08

Novartis

Autorizado

19/11/2007

Leucemia mielógena crónica

Temsirolimús

Torisel

L01XE09

Pfizer

Autorizado

19/11/2007

Carcinoma de células renales

Trabectedina

Yondelis

L01CX01

Pharma Mar

Autorizado

17/09/2007

Sarcoma de tejidos blandos

5-Aminolevulínico, ácido

Gliolan

L01XD04

Medac

Autorizado

07/09/2007

Visualización de glioma maligno

Nelarabina

Atriance

L01BB07

Glaxo

Autorizado

22/08/2007

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Mecasermia

Increlex

H01AC03

Ipsen

Autorizado

03/08/2007

Deficiencia primaria de IGF-1

Hidroxicarbamida

Siklos

L01XX05

Addmedica

Autorizado

29/06/2007

Anemia falciforme

Eculizumab

Soliris

L04AA25

Alexion

Autorizado

20/06/2007

Hemoglobuinuria paroxística nocturna

Lenalidomida

Revlimid

L04AX04

Celgene

Autorizado

14/06/2007

Mieloma múltiple

Everolimús

Afinitor

L01XE10

Novartis

No Huérfano

05/06/2007

Cáncer de células renales

Betaina

Cystadane

A16AA06

Orphan Europe

Autorizado

15/02/2007

Homocistinuria

Rufinamida

Inovelon

N03AF03

Eisai

Autorizado

16/01/2007

Síndrome de Lennox Gastaut

Idursulfasa

Elaprase

A16AB09

Shire

Autorizado

08/01/2007

Síndrome de Hunter

Estiripentol

Diacomit

N03AX17

Biocodex

Autorizado

04/01/2007

epilepia generalizada

Dasatinib

Sprycel

L01XE06

Bristol-Myers Squibb

Autorizado

20/11/2006

Leucemia mielógena crónica

Deferasirox

Exjade

V03AC03

Novartis

Autorizado

28/08/2006

Sobrecarga crónica de hierro

Dexrazoxano

Savene

V03AF02

Norgine

Autorizado

28/07/2006

Extravasación de antraciclinas

Sorafenib

Nexavar

L01XE05

Bayer

Autorizado

19/07/2006

Carcinoma hepatocelular

Sunitinib

Sutent

L01XE04

Pfizer

No Huérfano

19/07/2006

Cáncer de células renales

Clofarabina

Evoltra

L01BB06

Genzyme

Autorizado

29/05/2006

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Alglucosidasa alfa

Myozyme

A16AB07

Genzyme

Autorizado

29/03/2006

Enfermedad de Pompe

Galsulfasa

Naglazyme

A16AB08

BioMarin

Autorizado

24/01/2006

Mucopolisacaridosis VI

Sildenafilo

Revatio

G04BE03

Pfizer

Autorizado

28/10/2005

Hipertensión pulmonar

Oxibato sódico

Xyrem

N07XX04

UCB

No Huérfano

13/10/2005

Narcolepsia/Cataplejía

Nitisinona

Orfadin

A16AX04

Swedish Orphan Biovitrum

Autorizado

21/02/2005

Tirosinemia hereditaria de tipo 1

Ziconotida

Prialt

N02BG08

Eisai

Autorizado

21/02/2005

Dolor crónico

Anagrelida

Xagrid

L01XX35

Shire

Autorizado

16/11/2004

Trobocitemia esencial

Zinc, acetato

Wilzin

A16AX05

Orphan Europe

Autorizado

13/10/2004

Enfermedad de Wilson

Ibuprofeno

Pedea

C01EB16

Orphan Europe

Autorizado

29/07/2004

Conducto arterioso patente

Cladribina

Litak

L01BB04

Lipomed

Autorizado

14/04/2004

Leucemia de células peludas

Iloprost

Ventavis

B01AC11

Bayer

No Huérfano

16/09/2003

Hipertensión pulmonar

Busulfan

Busilvex

L01AB01

Pierre Fabre

No Huérfano

09/07/2003

Trasplante de médula ósea

Carglúmico, ácido

Carbaglu

A16AA05

Orphan Europe

No Huérfano

24/01/2003

Hiperamonemia por déficit enzimático

Miglustat

Zavesca

A16AX06

Actelion

No huérfano

20/11/2002

Enfermedad de Gaucher

Pegvisomant

Somavert

H01AX01

Pfizer

No Huérfano

13/11/2002

Acromegalia

Bosentan

Tracleer

C02KX01

Actelion

No Huérfano

15/05/2002

Hipertensión pulmonar

Trióxido de arsénico

Trisenox

L01XX27

Teva

No Huérfano

05/03/2002

Leucemia promielocítica

Imatinib

Glivec

L01XE01

Novartis

No Huérfano

07/11/2001

Varios cánceres

Agalsidasa alfa

Replgal

A16AB03

Shire

No Huérfano

03/08/2001

Enfermedad de Fabry

Agalsidasa beta

Fabrazyme

A16AB04

Genzyme

No Huérfano

03/08/2001

Enfermedad de Fabry

Laronidasa

Aldurazyme

A16AB05

Genzyme

No Huérfano

14/02/2001

Mucopolisacaridosis I

** Algunos de los medicamentos inicialmente designados como huérfanos han perdido dicha condición o han sido retirados del mercado.

El concepto de beneficio significativo está estrechamente relacionado con el de plausibilidad médica, relativa a la solidez científica de los argumentos y de los datos preliminares que permiten extrapolar el potencial beneficio terapéutico con un margen razonable de seguridad.

LOS FARMACÉUTICOS, LAS ENFERMEDADES RARAS Y LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

Los farmacéuticos españoles han mantenido un interés permanente en el ámbito de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos, colaborando desde hace muchos años con las organizaciones de pacientes, tanto desde una perspectiva profesional sanitaria como en la sensibilización social sobre grave problema. La participación profesional de los farmacéuticos, más allá de sus obvias responsabilidades asistenciales y de control de los medicamentos en el ámbito de su actuación (comunitaria u hospitalaria), se complementa particularmente en el caso de los farmacéuticos comunitarios con la posibilidad de suministrar información a un amplio sector de la población y redirigir a pacientes no diagnosticados y a sus cuidadores a los centros sanitarios y dependencia oficinales, donde pueden recibir una respuesta especializada y eficaz a su problema.

Como muestra de la precoz implicación de los farmacéuticos en la atención a los pacientes afectados por enfermedades raras, el Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla (RICOF Sevilla) organizó en febrero del año 2000, con la colaboración del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, el I Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, un encuentro entre investigadores, profesionales sanitarios, responsables de las administraciones públicas y pacientes, en el que se debatió la evolución en esta área y la forma de transformar los avances científicos en prestaciones sanitarias y sociales específicas. Este encuentro internacional se ha venido repitiendo regularmente, habiéndose constituido en un auténtico referente en el ámbito de las enfermedades raras y de los medicamentos huérfanos a nivel internacional.

Precisamente, entre los días 14 y 16 de febrero de 2015 se ha celebrado en Sevilla el VII Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras4, organizado por el RICOF Sevilla con el lema “Consolidando esfuerzos: Una responsabilidad compartida”. Sus conclusiones son las siguientes;

  1. Los registros específicos de pacientes con enfermedades raras son una herramienta imprescindible para abordar la atención integral de estos pacientes y requieren de un marco jurídico que asegure su sostenibilidad y una adecuada coordinación con las CCAA.
  2. La investigación en enfermedades raras, tanto aplicada al diagnóstico como al tratamiento, requiere ser potenciada desde una visión innovadora que combine financiación pública y privada.
  3. Las enfermedades raras comparten bases patológicas con las enfermedades más prevalentes. Por ello, su investigación aporta un valor adicional general en el campo de la salud.
  4. La formulación magistral tiene razón de ser como tratamiento en ausencia de formulaciones industriales de medicamentos huérfanos autorizados y registrados. Siempre la formulación debe dar respuesta a las necesidades de los pacientes.
  5. En cualquier comité farmacoterapéutico o farmacoeconómico donde se evalúen las enfermedades raras y sus tratamientos, deben participar de pleno derecho los representantes de estos pacientes.
  6. Debe garantizarse la equidad en el acceso a la atención sociosanitaria integral y la unión entre niveles asistenciales, dentro del sistema nacional de salud.
  7. Es preciso favorecer estrategias de comunicación y transparencia para dar a conocer a los pacientes los recursos actualmente disponibles para su diagnóstico y tratamiento.
  8. Para asegurar la equidad de una adecuada asistencia sanitaria se precisa establecer un fondo de cohesión nacional en los presupuestos generales del Estado, debidamente dotado.
  9. La concienciación de los equipos de Atención Primaria y su coordinación con la Atención Especializada son clave para que se entienda la necesidad de detectar y registrar correctamente a los pacientes con enfermedades raras. Las recomendaciones sanitarias de los profesionales en este ámbito, deberán incluir aspectos relacionados con la vida doméstica, desplazamientos, tiempo libre, actividad laboral y autocuidado.
  10. El asociacionismo de los pacientes con enfermedades raras en España está experimentando una evolución favorable. En nuestro país, FEDER agrupa a 285 asociaciones que totalizan más de 83.000 pacientes. Asimismo, FEDER es la entidad nacional que más asociaciones aporta a la agrupación europea EURORDIS, con 60 de sus 667 entidades.
  11. Es necesario desarrollar completamente el proyecto EUROPLAN como forma de coordinar y armonizar la atención de los pacientes entre las Comunidades Autónomas y con la Unión Europea.
  12. El cuidador del paciente con una enfermedad rara es una figura primordial en la atención de estos pacientes y se requiere un mayor compromiso por parte de la administración pública para asegurar soporte económico, social y formativo para éste.
  13. La actuación contra la exclusión social de los pacientes con enfermedades raras debe considerar también a la familia y a los entornos de acogida.
  14. Los derechos del niños deben garantizarse y protegerse especialmente en el caso de los pacientes pediátricos con enfermedades raras, dada su particular vulnerabilidad.
  15. Es necesario el consenso de todos los partidos políticos a favor de la causa de las enfermedades raras, en el que se comprometan a que, gobierne quien gobierne, anualmente se celebre en la televisión pública programas que permitan la concienciación y la recaudación de fondos, como un telemaratón, en pro de la investigación de las enfermedades raras.
  16. No debe olvidarse que en las enfermedades raras lo que está en juego es la vida de los pacientes y, aunque aquellas sean infrecuentes, cada paciente es único y exige un abordaje multidisciplinar en centros de referencia y unidades de expertos.
  17. En definitiva, consolidar esfuerzos es una responsabilidad compartida.

En este VII Congreso se han hecho público los resultados y las conclusiones de la Encuesta Nacional sobre Enfermedades Raras y Profesionales de Oficina de Farmacia, realizada con los objetivos de conocer las necesidades socio-sanitarias de los pacientes aquejados por Enfermedades Raras (ER), orientar a las Oficinas de Farmacia sobre las necesidades de estos pacientes en relación con medicamentos, productos sanitarios y productos de parafarmacia, y contribuir a una mejor atención dichos pacientes desde la Oficina de Farmacia. La encuesta fue realizada durante el primer semestre del año 2014, a través de Oficinas de Farmacia de todas las provincias de España, recopilándose 500 cuestionarios válidos. El margen de error de la encuesta fue del ±4,38% para un nivel de confianza del 95,5%.

Los resultados indican que 9 de cada 10 personas con enfermedades raras que acuden a la Oficina Farmacia tienen un diagnóstico confirmado, aunque la dispersión de diagnósticos es muy alta (más de un centenar de patologías, aunque las más frecuentemente citadas son: Behçet, Arnold Chiari, Fibrosis Quística, Angioedema, Mastocitosis, Linfagiomatosis, Miastenia Gravis, Prader Willi, Esclerosis Múltiple, Lupus, Distrofia Muscular de Duchenne, Esclerodermia y Tourette). De las patologías que disponen de tratamiento, 5 de cada 10 pacientes lo reciben de forma completa, siendo la mayoría de los tratamientos (89%) de larga duración y sin fecha de finalización. La Oficina de Farmacia es la fuente mayoritaria de obtención de productos sanitarios y/o farmacéuticos (93%, aunque un 28,8% también lo obtiene en centros sanitarios). Casi un 5% de los encuestados los obtiene por otras vías (establecimientos varios, internet, teléfono,…).

El 80% de estos pacientes acude más de una vez al mes a la Farmacia. Al menos uno de cada cuatro experimenta dificultades relacionadas con el precio y la falta de existencias para obtener los productos que necesita; en este sentido, las principales dificultades son:

  • 27,00%: El producto es demasiado caro.
  • 23,00%: Falta de existencias.
  • 18,00%: Indicación diferente.
  • 7,00%: No comercializado en España (se ha de obtener en otro país).
  • Un 21% reconoce acudir con frecuencia a la Farmacia en busca de asesoramiento.

Además de los medicamentos de fabricación industrial (82%), los productos que con mayor frecuencia demandan los pacientes con ER en la Farmacia son productos de dermofarmacia (20%), de nutrición y alimentación (18%), fórmulas magistrales (16%) y material de cura (15%). Además, un 30% de los encuestados, manifiesta demandar servicios de asesoramiento e información, no vinculados a la dispensación de producto alguno.

El 56% de los pacientes encuestados ha obtenido el reconocimiento de discapacidad y el 21% de dependencia; un 31% reconoce disponer de las ayudas técnicas que necesita, aunque la mayoría se reconoce insatisfecha por los apoyos que recibe del sistema de dependencia. El 83% tiene a una persona del hogar como apoyo personal principal, casi siempre mujeres. El 67% pertenece a una asociación de Enfermedades Raras. Un 49% manifiesta haber sentido discriminación por su enfermedad.

Como conclusiones de esta encuesta, puede indicarse que la población con enfermedades raras que acude a las Oficinas de Farmacia, no sufre incertidumbre en el diagnóstico; se trata de una población con elevados niveles de dependencia, que experimenta con frecuencia falta de ayudas técnicas y otros apoyos; acude con elevada frecuencia a las Oficinas de Farmacia, donde adquiere no sólo medicamentos, si no muchos otros productos sanitarios, así como servicios de orientación, asesoramiento e información; el impacto de la enfermedad en el presupuesto del hogar es considerable y se han evidenciado dificultades para la adquisición de determinados productos relacionadas con el coste de los mismos.

Afortunadamente, cada vez son más las instituciones y organizaciones que participan en la divulgación de esta problemática y participan en su resolución. En esta línea se inscriben las campañas realizadas por otros Colegios Oficiales de Farmacéuticos y entidades de distribución farmacéutica, en coordinación con la Federación y Fundación de Enfermedades Raras, con el objetivo de facilitar a pacientes con enfermedades raras los productos sanitarios necesarios para paliar las enfermedades que padecen y que suponen en muchas ocasiones un alto coste para cada paciente. Por su parte, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha estado implicado desde el principio en este movimiento de sensibilización y afrontamiento de este grave problema sanitario y social, a través de la colaboración institucional, participando activamente en los congresos y manteniendo de forma permanente fuentes de información contrastada y actualizada sobre esta materia a través de sus medios de comunicación telemáticos (Portalfarma) e impresos (Farmacéuticos y Panorama Actual del Medicamento).

El Día Mundial de las Enfermedades Raras (World Rare Disease Day) se celebra todos los años el 28 de Febrero, con el fin de sensibilizar a la sociedad y a las instituciones nacionales e internacionales sobre estas enfermedades, y ayudar a tomar conciencia real sobre la situación especialmente delicada en la que viven gran parte de los pacientes afectados y, también en buena medida, sus familiares y cuidadores.

PUBLICACIONES Y PÁGINAS WEB DE INTERÉS

Instituciones y redes españolas

Instituciones y redes europeas

Otras instituciones y redes internacionales

Terapéutica farmacológica de la hepatitis C

Resumen

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a 130-150 millones de personas en todo el mundo (1,8-2,0%), con una incidencia anual de 3-4 millones de nuevos casos. Tras una primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, en 2014 llegó una nueva oleada de agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias: simeprevir, daclatasvir y sofosbuvir; todos ellos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos por un procedimiento acelerado, dada la relevancia de su aportación terapéutica. En el estado actual del conocimiento científico es difícil establecer un protocolo definitivo de uso de los diferentes agentes antivirales disponibles para la hepatitis C. La continua y abundante incorporación de nuevos fármacos y de nuevos datos procedentes de los numerosos ensayos clínicos que están finalizando o que están en pleno desarrollo, provoca un cierto grado de incertidumbre a la hora de diseñar el protocolo terapéutico más adecuado a cada situación. El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de España ha desarrollado un Plan Estratégico para el Abordaje de la Hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud, en el que se contemplan varias líneas fundamentales de actuación.

Se estima que la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a 130-150 millones de personas en todo el mundo (1,8-2,0%), con una incidencia anual de 3-4 millones de nuevos casos1. En España, la prevalencia de la infección por VHC C se sitúa en torno al 1,7% de la población general, lo que supone alrededor de 700.000 personas infectadas, la mayoría aún sin diagnosticar actualmente; de ellas, entre 400.000 y 600.000 desarrollarán hepatitis crónica. En cualquier caso, más del 50% de los pacientes que han necesitado un trasplante de hígado son pacientes con hepatitis C que han evolucionado a una enfermedad hepática terminal.

Generalmente, la infección aguda por VHC es asintomática y muy raramente se asocia a una enfermedad mortal. Entre un 15% y un 45% de las personas inicialmente infectadas eliminan el virus espontáneamente en un plazo de tres a seis meses sin necesidad de tratamiento alguno, pero no parece haber casos de curación espontánea más allá del primer año tras la infección. El restante 55-85% desarrolla hepatitis crónica; de estos, un 70-85% se estabilizan mientras que el 15-30% restante evoluciona a cirrosis hepática a lo largo de un periodo muy variable, que oscila entre 5 y más de 30 años, de los cuales muchos acabarán por padecer un cáncer de hígado (hepatocarcinoma), a un ritmo de un 2% anual.

Las formas más graves y progresivas de hepatitis C aguda acontecen en pacientes trasplantados y en aquellos coinfectados por el virus de la hepatitis B (VHB) o el de la inmunodeficiente humana 1 (VIH-1); de hecho, se estima que entre el 20% y el 25% de los pacientes con VIH están coinfectados por VHC. Según la OMS, entre 300.000 y 500.000 personas mueren anualmente en todo el mundo por enfermedades hepáticas relacionadas con la hepatitis C.

Biología del VHC

El virus de la hepatitis C (VHC) está encuadrado en el género Hepacivirus, que forma parte de la familia Flaviviridae. Se trata de un virus envuelto de un diámetro aproximado de 50 nm; contiene con una única cadena de ARN en sentido positivo (5’-3’).

Existen numerosos genotipos y subgenotipos del VHC. En Europa y EEUU el más frecuente es el 1 (a y b, 70% de los casos), seguido por el 2 (a y b) y 3 (25%). El 2 y 4 (b, c, e y m) son más frecuentes en África del Norte y Central, y el 6p y 2i en Asia. En particular, en Europa predomina el subgenotipo 1b, seguido de 2a, 2b, 2c y 3a; por su parte, en Norte América predomina el 1a, seguido de 1b, 2a, 2b y 3a. Concretamente, en España30 el genotipo 1b supone 44% de los casos, frente al 26% del 1a, 20% del 3, 8% del 4 y 3% del 2.

Tras la infección aguda y su distribución sanguínea, una vez en el hígado, el VHC utiliza la maquinaria celular del hepatocito para replicarse. La expresión del ARN viral conduce a la síntesis de una única proteína (poliproteína) de gran tamaño (3.011 aminoácidos), que requiere de la acción de varias proteasas para liberar las formas activas de las proteínas virales, que incluyen a tres proteínas estructurales (E) y siete no estructurales (NS). Esta poliproteína (C(F)-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) genera al menos diez proteínas maduras al ser procesada por la señal peptidasa del retículo endoplásmico, liberando las proteínas C, E1, E2 y p7 que forman la cápside viral (C) y la envoltura de la partícula (E1 y E2); por su parte, la p7 forma los canales iónicos en la envoltura viral necesarios para la liberación del genoma2.

Por su parte, la región de las proteínas no estructurales (NS2 a NS5B) que participan en la replicación son procesadas por dos enzimas virales: NS2 y NS3 que generan un corte autocatalítico en las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A respectivamente y permiten la formación del complejo serina-proteasa NS3/4A que procesa el resto de la poliproteína viral, provocando la maduración de las proteínas NS4B, NS5A y NS5B con función de polimerasa de ARN dependiente de ARN (NS5B) y de fosfoproteína (NS5A); por el momento, la función de la proteína NS4B no está plenamente comprendida. Estas proteínas NS toman el ARN viral formando un complejo de replicación – sistema replicón – que es asociado a membranas citoplasmáticas modificadas. En este sentido, la capacidad de replicación del VHC es enorme, calculándose en un billón (1012) el número de nuevos virus que son capaces de ser producidos durante un solo día en una persona infectada.

La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura una actividad de serina-proteasa y en el resto una función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína anfipática de 54 aminoácidos que se asocia no covalentemente con las cadenas A0 y A1 de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A en la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína viral.

Por su parte la proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral. Esta última es la NS5B, la cual desarrolla un papel esencial en la replicación del ARN viral, utilizando la cadena de este última como molde para nuevas cadenas y catalizando el proceso de polimerización de los ribonucleótido-trifosfato (rNTP) durante este proceso de replicación. Es responsable de producir la hebra de ARN complementaria – ARN(-) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicados y traducidas, o bien empaquetados en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis.

El hecho de que el VHC sea un virus ARN implica que su material genético es más inestable que el de los virus ADN, por lo que la tasa de mutaciones es, también, mucho mayor. En este sentido, el VHC posee un elevada variabilidad genética (1.400-1.900 sustituciones/nucleótido/año), debida principalmente a la sustitución nucleotídica que ocurre durante el proceso replicativo y por la falta de actividad de exonucleasa de la polimerasa viral, que impide la corrección de errores en la secuencia replicada. Sin embargo, esta variabilidad no es uniforme, ya que existen regiones altamente conservadas, como la secuencia que codifica para la proteína de la cápside viral (C), la región para la proteasa de serina NS3 y los extremos 5’ y 3’ no traducibles de la cadena de ARN; mientras que otras regiones, como las que codifican las proteínas NS4B, NS5A y las regiones hipervariables 1 y 2 (RHV-1 y RHV-2) en la proteína de envoltura E2, difieren hasta en más de 50%. Todas estas diferencias en el genotipo del VHC dan origen a las variantes genotípicas virales mencionadas anteriormente.

Estado actual del tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico de la hepatitis C crónica consistía hasta hace apenas cinco años en la administración de interferón alfa (generalmente, como peginterferón alfa) subcutáneo y ribavirina oral durante 24-72 semanas. Este tratamiento se asocia con una respuesta viral sostenida no demasiado satisfactoria (30-50%) y un perfil notable de efectos adversos3.

En el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, al comercializarse el boceprevir (Victrelis®) y el telaprevir (Incivo®) – la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 – para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (naïve) como tratados, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (terapia triple). En estas circunstancias, las tasas de respuesta tanto en pacientes naïve como en pretratados llegaban a alcanzar hasta un 70% en algunas subpoblaciones de pacientes, permitiendo acortar la duración del tratamiento en algunos casos de 48 a 24 semanas. Sin embargo, boceprevir y telaprevir presentan un perfil toxicológico importante que obliga a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes netamente superior a los tratados solo con peginterferón alfa y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas, lo cual, asociado con la propia complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora4,5.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC, en 2014 llegó una nueva oleada de agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias. Se trata del simeprevir (Olysio®), inhibidor dual de NS3 y NS4A, del daclatasvir (Daklinza®), inhibidor de la NS5A, y del sofosbuvir (Sovaldi®), inhibidor de la NS5B. Todos ellos fueron autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency) por un procedimiento acelerado, dada la relevancia de su aportación terapéutica.

Aspectos farmacológicos

El boceprevir actúa inhibiendo específicamente la proteasa NS3 implicada en el fraccionamiento de la poliproteína que es codificada por el ARN viral, impidiendo por tanto la replicación del VHC. Concretamente, se une de forma selectiva y reversible al sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139), través de un resto cetoamida, bloqueándolo. El grado de capacidad inhibitoria sobre la proteasa NS3 no es igual para todos los genotipos de VHC. En este sentido, es máximo para 1a y 1b, pero es dos veces menor para 3a y tres veces menor para 2a. La resistencia del VHC al boceprevir se asocia a mutaciones únicas localizadas en diferentes posiciones (V36, Q41, F43, T54, Q86, S122, A150, R155, A156, V170 y E176), que reducen en varias veces la sensibilidad al fármaco. La incorporación de una segunda mutación puntual, en especial de la A156T, llega a reducir la sensibilidad en 80 veces. En los estudios clínicos realizados sobre genotipo 1b, la incidencia de cepas variantes resistentes afectó al 15% de los pacientes4.

El telaprevir actúa de forma idéntica al boceprevir. El grado de capacidad inhibitoria del telaprevir sobre la proteasa NS3 es máximo para 1a, 1b y 2, pero es sustancialmente menor para el 3 y el 4. La resistencia del VHC al telaprevir se asocia a mutaciones únicas localizadas en diferentes posiciones (V36, T54 y R155), que reducen entre 3 y 25 veces la sensibilidad al fármaco. Aún mayor resistencia confiere la mutación A156 y la doble sustitución V36+R155, asociada con una reducción de la eficacia del telaprevir de más de 25 veces. En cualquier caso, todas las variantes resistentes al telaprevir mantienen su nivel de sensibilidad al interferón alfa y a la ribavirina5.

El simeprevir actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. La proteína NS3 del VHC es multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura una actividad de serina-proteasa y en el resto función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína que se asocia con las cadenas de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A sobre la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína viral. El fármaco es especialmente activo frente a los genotipos 1a y 1b (es tres veces más potente bloqueando la proteasa NS3 del 1a que del 1b), aunque también tiene efectos significativos sobre los genotipos 2a, 4a y 6a; por el contrario, la proteasa de los genotipos 3a y 5a es menos susceptible.

La resistencia del VHC a simeprevir está directamente relacionada con mutaciones que conducen a determinadas variaciones en la secuencia peptídica de la proteasa NS3, en particular de los aminoácidos localizados en las posiciones 40, 80, 122, 155, 156 y 168, siendo las más comúnmente descritas como causantes de resistencia clínica al fármaco en pacientes con VHC (no alcanzaron una respuesta virológica sostenida) las mutaciones por sustitución D168E (ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 168; 14,5% para pacientes con VHC 1a y 17,4% para 1b), D168V (valina por ácido aspártico; 10,3% en 1a y 60,5% en 1b), Q80R (arginina por glutamina; 4,3% para 1a y 12,3% para 1, b) y R155K (lisina por arginina; 76,7% para 1a y 0% para 1b). En cuanto a la resistencia cruzada, las cepas de VHC infectantes de los pacientes tratados con simeprevir que no experimentaron curación virológica (especialmente, con la mutación R155K) también presentaban una susceptibilidad reducida a telaprevir y boceprevir. No obstante, las variantes resistentes a simeprevir mostraron en general susceptibilidad a los inhibidores de NS5A (daclatasvir, etc.) y, viceversa16.

El daclatasvir actúa inhibiendo específicamente la NS5A, una proteína con diversas funciones relacionadas con la replicación del VHC y el ensamblaje de los viriones. El fármaco se une selectivamente en concentraciones picomolares a la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral. Cabe recordar que la proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B). A pesar de su extraordinaria actividad frente al VHC, que se manifiesta en prácticamente los genotipos virales más comunes (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a), el daclatasvir tiene una baja barrera de resistencia a las mutaciones para algunos genotipos, particularmente para 1a, 2a, 2b y 3a, mientras que es bastante más elevada para los genotipos 1b, y 4a. El grado de susceptibilidad (expresado como EC50) de las cepas salvajes (no mutadas) oscila entre 0,003 nM (1b) y 0,26 (3a), lo que implica una diferencia de casi 100 veces en potencia antiviral. La mayoría las mutaciones más resistentes en la NS5A del VHC de genotipo 1a se deben a la sustitución de un solo aminoácido, siendo una de las más peculiares la Q30E (sustitución de glutamina por ácido glutámico en la posición 30), lo que eleva la EC50 a 111 nM, 18.500 veces mayor que en el tipo salvaje (0,006 nM). Otras mutaciones únicas que confieren resistencia a daclatasvir en genotipo 1a son M28T, Q30E, Q30H, Q30R, Q30S, L31M, L31V, Y93C y Y93H, con valores de EC50 entre 1 y 111 nM; algunas mutaciones dobles, como Q30R-L31M y Q30H-Y93H también producen altos niveles de resistencia a al genotipo 1a (EC50 410-868 nM); por el contrario, estas mutaciones – salvo la Q30H-Y93H – no afectan sustancialmente a la sensibilidad al daclatasvir por los VHC de genotipo 1b. La mutación L31M reduce la susceptibilidad al daclatasvir de los genotipos 2a y 2b en 440 y 2.600 veces, respectivamente. La frecuencia de cepas mutadas encontradas17 en pacientes no tratados previamente oscila entre el 1% y el 7% para el genotipo 1a, llegando al 60% en los genotipos 2.

El sofosbuvir actúa inhibiendo específicamente la NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral; esta inhibición impide la replicación del material genético viral. En realidad, el sofosbuvir es un profármaco que requiere ser fosforilado hasta formar el trifosfato, la forma biológicamente activa. Como tal compite con el uridilato por la ARN polimerasa, provocando la finalización prematura del proceso de replicación de la nueva cadena de ARN viral en formación. El sofosbubir es activo sobre los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 del VHC, con valores de la concentración inhibitoria para el 50% (CI50%) que van desde 0,01 a 2,6 µM.

La resistencia del VHC a sofosbuvir está directamente relacionada con mutaciones que conducen a determinadas variaciones en la secuencia peptídica de la ARN polimerasa NSB5, siendo la más comúnmente descrita como causante de una reducida susceptibilidad al fármaco por los VHC la mutación S282T, por sustitución de serina por treonina en la posición 282 de la cadena peptídica. Esta mutación no parece afectar a la susceptibilidad del VHC a otros tipos de antivirales de acción directa2.

Eficacia y seguridad clínica

La adición del boceprevir a la combinación de interferón o peginterferón alfa y ribavirina mejora notablemente la respuesta a estos últimos, cuantificada como respuesta virológica sostenida durante 12 semanas tras finalizar el tratamiento (RVS-12), ampliando entre 20 y 30 puntos porcentuales la respuesta, con una elevada significación tanto estadística como clínica. Por otro lado, los pacientes naïve (no tratados previamente) se benefician de un acortamiento de la duración del tratamiento estándar, pasando de 48 a 28 semanas, con mejora en la eficacia y en la seguridad (se ahorran 20 semanas de tratamiento con interferón alfa y ribavirina). Asimismo, la eficacia de la adición de boceprevir al tratamiento estándar en pacientes parcialmente refractarios a éste o en aquellos que experimentan recidivas tras él, también ha sido robustamente demostrada, lo que amplía sustancialmente el abanico de pacientes potencialmente beneficiados6,7. Desde el punto de vista de la seguridad, el boceprevir supone un incremento significativo de la incidencia de efectos adversos, incluyendo los más graves, si bien la tasa de suspensiones del tratamiento por este motivo no es significativamente diferente del tratamiento estándar. De todos ellos, el principal problema es la anemia, que requiere la administración de epoetina o análogos, con el consiguiente aumento de efectos adversos, de molestias para el paciente y de los costes del tratamiento4.

La eficacia del telaprevir en asociación con peginterferón alfa y ribavirina ha sido demostrada frente a esta combinación (más placebo) en pacientes naïve, con una superioridad manifiesta (respuesta viral sostenida del 75% vs. 44%, lo que permite acortar el tratamiento actual de 48 a 24 semanas en el 60% de los pacientes, aproximadamente8-10. Asimismo, esta superioridad ha sido demostrada con una magnitud similar a la anterior en pacientes previamente tratados con interferón alfa y ribabvirina de forma insatisfactoria (respuesta nula o parcial, o recaída). Además, los resultados han demostrado ser muy consistentes, sin que la superioridad sobre el placebo variase de forma notable considerando los subgenotipos virales (1a o 1b), el grado de daño hepático preexistente o la presencia de cepas variantes (IL28B). La mayoría de fracasos del tratamiento con telaprevir se relacionan con cepas resistentes – con resistencia cruzada, posiblemente, con el boceprevir – sin que se sepa por el momento cuál será su efecto sobre posibles nuevos intentos de tratamiento. No obstante, parece que dichas cepas resistentes revierten a las formas salvajes – sensibles – cuando se suspende el tratamiento con telaprevir.

El telaprevir es un fármaco con una toxicidad importante, con tasas de eventos adversos graves de 6,9%, frente a un 2,9% con placebo. En cualquier caso, la suspensión del tratamiento en los estudios clínicos de referencia fue del 14,2% vs. 4,1%, y hasta un 22% de los pacientes requirieron reducir la dosis de ribavirina cuando se utilizaba telaprevir en combinación, frente a 9% con placebo. Es más relevante aún el riesgo de erupciones exantemáticas graves (5% de grado ≥3), habiéndose descritos varios casos de síndrome de Stevens Johnson. Es muy notable, asimismo, el perfil de interacciones farmacológicas5.

Los resultados de los ensayos clínicos con simeprevir muestran tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas hasta 40 puntos porcentuales por encima de las conseguidas solo con la terapia doble de peginterferón alfa y ribavirina: 80 vs. 50% en pacientes no tratados anteriormente (naïve), 79 vs. 37% en pacientes tratados y respondedores pero con recaída viral posterior, 76 vs. 9% en parcialmente respondedores e incluso 51 vs. 19% en no respondedores11-13. Los resultados son también satisfactorios en pacientes coinfectados por VIH y VHC. No obstante, es preciso indicar que la eficacia en pacientes infectados por VHC de genotipo 1a y con polimorfismo Q80K es solo marginal con respecto a la terapia doble; este polimorfismo viral es frecuente en el genotipo 1a (19-48%) y se asocia con un cierto grado de resistencia al simeprevir14. Datos adicionales15 aportan resultados muy convincentes asociando simeprevir y sofosbuvir, tanto en pacientes pretratados no respondedores al peginterferón como en naïve y con independencia del nivel de fibrosis hepática.

A diferencia de telaprevir y boceprevir, el simeprevir es un fármaco relativamente bien tolerado, sin que su incorporación a la terapia doble de peginterferón alfa y ribavirina dé lugar a un incremento significativo de la toxicidad general ni obligue a más pacientes a suspender el tratamiento por este motivo. Los eventos adversos descritos con algo más de frecuencia que el placebo son prurito, náusea, exantema, mialgia, etc., y no se ha descrito ningún riesgo especial. También a diferencia de telaprevir y boceprevir, el simeprevir solo requiere una única dosis oral diaria, frente a las tres de aquellos16.

Por su parte, la eficacia de la combinación de daclatasvir con sofosbuvir ha sido claramente demostrada18 en pacientes con genotipo viral 1, 2, 3 y 4, con tasas de respuesta viral sostenida por encima del 90%. En el caso de los genotipos 1a y 1b también se ha demostrado esta misma elevada tasa de respuesta en pacientes que habían experimentado un fallo viral previo a boceprevir o telaprevir. Presenta un perfil de seguridad muy benigno, con efectos adversos inespecíficos (fatiga, cefalea, náusea) y poco intensos17.

En pacientes con VHC de genotipo 1 tratados con sofosbuvir las tasas globales de respuesta virológica sostenida son, en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina, muy elevadas (90% y 80% en pacientes sin y con cirrosis, respectivamente). Por otro lado, la utilización de pautas de 24 semanas de duración y sin interferón obtiene tasas del 50-70%, superiores a las obtenidas con pautas de interferón y ribavirina de 48 semanas. Por otro lado, se obtienen tasas cercanas al 80% en pacientes coinfectados con VIH utilizando pautas de 12 o 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina (con o sin tratamiento previo para el VIH). En infecciones por VHC de genotipo 2, las tasas de respuesta están en torno al 95% en pacientes naïve y del 93% en aquellos inelegibles o intolerantes al interferón, con pautas de sofosbuvir y ribavirina de 12 semanas. Por su parte, en los casos ligados al genotipo 3 se requieren tratamientos de sofosbuvir y ribavirina de 24 semanas de duración, ya que las de 12 semanas producen resultados notablemente inferiores. Por último, los datos correspondientes19,21,23,24-26 a los genotipos 4, 5 y 6 – que son raros en la Unión Europea – son escasos, aunque no parecen diferir sustancialmente de los obtenidos para el genotipo 1.

El sofosbuvir tiene presenta una buena tolerabilidad en combinación con ribavirina, con o sin interferón, sin que se hayan observado efectos adversos específicos del fármaco, mostrando mejor tolerabilidad que el interferón2.

Nuevos antivirales de acción directa frente al VHC

Ya ha sido autorizada por la EMA europea1 y la FDA estadounidense la combinación de ledipasvir, un inhibidor de la NS5A, con sofosbuvir (Harvoni®), que ha obtenido excelentes resultados en pacientes con VHC de genotipo 1, tanto en pacientes naïve con tasas de respuesta virológica sostenida del 97-99% con tratamientos de 12 y 24 semanas19 y del 96-99% en pacientes previamente tratados20, e incluso en tratamientos abreviados de 8 semanas de duración22. Asimismo, también hay datos consistentes que apuntan la utilidad en pacientes sometidos a trasplante hepático, algo especialmente relevante; a lo que hay que agregar la utilidad del fármaco en el retratamiento de pacientes no curados anteriormente.

También están autorizados por EMA y FDA paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir, que inhiben, respectivamente, la proteasa, la NS5A y la polimerasa. Paritaprevir y ombitasvir se han combinado en una única formulación, asociados a ritonavir2 (Viekirax®) y mientras que dasabuvir es formulado independientemente (Exviera®)3. La combinación de ambas formulaciones ha mostrado tasas de respuesta viral sostenida del 96-100% en pacientes no cirróticos con hepatitis C con VHC de genotipo 1b tratados durante 12 semanas, con independencia del uso de ribavirina; asimismo, se encontraron tasas de respuesta del 95-97% en pacientes infectados con el genotipo 1a. Igualmente, en pacientes con cirrosis se alcanzaron tasas del 92% y en aquellos que no había respondido previasmente a peginterferón y ribavirina llegaron a un 89-94%, aunque con 24 semanas de tratamiento27.

Finalmente, aún no ha sido comercializada la combinación de grazoprevir (un inhibidor de la proteasa) y elbasvir (inhibidor de la NS5A), que se asocia con una tasa de respuesta viral sostenida del 87-98% en pacientes con hepatitis C mono o coinfectados por VIH, en 12 semanas de tratamiento28. Además de los fármacos citados anteriormente, hay un amplio grupo de agentes antivirales de acción directa activos frente al VHC cuya autorización por la EMA está previsiblemente próxima: asunaprevir (inhibidor de la NS3), vaniprevir (inhibidor dual de NS3 y NS4A) y deleobuvir (inhibidor de la NS5B), etc.

Protocolos terapéuticos

En el estado actual del conocimiento científico es difícil establecer un protocolo definitivo de uso de los diferentes agentes antivirales disponibles para la hepatitis C. La continua y abundante incorporación de nuevos fármacos y de nuevos datos procedentes de los numerosos ensayos clínicos que están finalizando o que están en pleno desarrollo, provoca un cierto grado de incertidumbre a la hora de diseñar el protocolo terapéutico más adecuado a cada situación. Tanto es así, que las guías clínicas quedan desfasadas en cuestión de semanas y, por ello, cualquier pretensión de establecer una guía terapéutica permanente resulta ilusoria. Por si fuera poco, la problemática relacionada con la financiación pública de estos medicamentos eleva la cuestión a un grado notable de complejidad.

En cualquier caso, lo que parece evidente es que la documentación clínica avala la elevada eficacia y el aceptable perfil toxicológico de los nuevos agentes activos simeprevir, daclatasvir, ledispasvir, paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir y, en particular, sofosbuvir. Y todo ello sin olvidar a los nuevos fármacos y sus combinaciones que están “asomando” por el horizonte.

El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de España ha desarrollado29 un Plan Estratégico para el Abordaje de la Hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud, en el que se contemplan cuatro líneas estratégicas fundamentales: cuantificar la magnitud del problema, determinar las características epidemiológicas de los pacientes y establecer medidas preventivas; definir una estrategia terapéutica con los fármacos antivirales de acción directa; establecer mecanismos de coordinación y fomentar el avance del conocimiento de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis C.

Uno de los criterios fundamentales en la estrategia terapéutica es considerar el nivel de fibrosis hepática que presenta el paciente en el momento del diagnóstico, que determina la potencial utilidad de los tratamientos disponibles. Cabe recordar que la fibrosis hepática implica la acumulación de tejido cicatricial en el hígado, con acumulación progresiva de fibras de colágeno en su parénquima y cuyo estadio final es la cirrosis. La progresión de la fibrosis hepática altera la estructura normal del hígado, lo que da lugar – entre otros muchos y diversos problemas – a trastornos en su circulación con aumento de la presión de la vena porta abdominal y cuando este aumento es importante conduce a la aparición de varices esofágicas, retención de agua, con edemas en miembros inferiores y ascitis, que comprometen la vida del paciente.

Se suele cuantificar el nivel de fibrosis hepática mediante Fibroscan, una técnica ultrasonográfica no invasiva basada en la elastografía, que mide la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado. Valores menores de 7 kPa (kiloPascal), equivalen a niveles 0 y 1 de fibrosis de la biopsia hepática (F0 y F1); la fibrosis es moderada entre 7 a 9,4 kPa (F2); valores entre 9,4 y 12 kPa indican una fibrosis avanzada (F3) y por encima de 12 kPa, la fibrosis es grave (F4), típicamente cirrosis. En caso de ausencia de biopsia o Fibroscan, se consideran otros factores, tales como la presencia de varices esofágicas o ascitis, contemplándose la posibilidad de diagnóstico por imagen mediante TAC (tomografía axial computadorizada) o RMN (resonancia magnética nuclear).

La Estrategia propone tratar con los nuevos antivirales a pacientes tanto monoinfectados como coinfectados con el VIH:

  • Pacientes con fibrosis hepática significativa (F2 a F4) con independencia de la existencia o no de complicaciones previas a la hepatopatía.
  • Pacientes en lista de espera de trasplante hepático o trasplantados (hepáticos que hayan vuelto a infectarse y no hepáticos con hepatitis C).
  • Pacientes que no hayan respondido a la triple terapia con inhibidores de la proteasa de primera generación.
  • Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del virus de la hepatitis C, sea cual sea el grado de fibrosis.
  • En cualquier caso, y también con independencia del grado de fibrosis, se debe indicar el tratamiento en pacientes con elevado riesgo de trasmisión y mujeres en edad fértil que deseen un embarazo.
  • Genotipo 1. Cualquiera de los siguientes regímenes (no hay datos comparativos entre ellos):
    • Pacientes previamente no tratados (naïve) o con recaída tras un éxito inicial con terapia triple (INF+RBV+boceprevir o telaprevir)4
      • SOF+SIM ± RBV
      • SOF+DAC ± RBV
      • SOF+LED ± RBV
      • PER/RIT+DAS+OMB ± RBV
    • Pacientes con fracaso previo a terapia triple
      • SOF+SIM+RBV
      • SOF+LED+RBV
      • SOF+DAC+RBV
  • Genotipo 2:
    • SOF+RBV
    • SOF+RBV+IFN (si se tolera)
  • Genotipo 3:
    • SOF+LED+RBV
    • SOF+RBV+IFN (cirróticos que no hayan respondido anteriormente)
    • SOF+DAC (solo pacientes con nivel F2 y F3)
  • Genotipo 4:
    • Pacientes previamente no tratados (naïve) o con recaída tras un éxito inicial con terapia triple (INF+RBV+boceprevir o telaprevir)
      • SOF+LED
      • PAR/RIT+OMB+RBV (pacientes no cirróticos)
      • SOF+RBV
      • SOF+SIM
    • Pacientes no respondedores a terapia triple:
      • SOF+SIM±RIB
      • SOF+LED±RIB
      • PAR/RIT+OMB+RBV (pacientes no cirróticos)
      • SOF+RBV
  • Genotipos 5 y 6: Son de muy baja prevalencia en España, por lo que su tratamiento debe ser individualizado, aunque podrían ser tratados de forma similar al genotipo 1.
  • Pacientes con cirrosis y con requerimiento de trasplante hepático:
    • SOF+SIM±RIB
    • SOF+DAC±RIB
    • SOF+LED±RIB
    • PAR/RIT+OMB+RBV
  • Pacientes transplantados hepáticos con recidiva:
    • Genotipo 1:
      • SOF+SIM±RIB
      • SOF+DAC±RIB
      • SOF+LED±RIB
      • PAR/RIT+OMB+RBV
    • Genotipo 2: SOF+RBV
    • Genotipo 3:
      • SOF+LED±RIB
      • SOF+DAC±RIB
    • Genotipo 4:
      • SOF+SIM±RIB
      • SOF+LED±RIB
      • PAR/RIT+OMB+RBV

¿Erradicar la hepatitis C?

Con la llegada de los nuevos agentes antivirales, se ha especulado con la posibilidad de que la hepatitis C pudiera llegar a ser erradicada. De hecho, hay argumentos sólidos que pueden sustentar este objetivo: se dispone de medicamentos con muy altas tasas de eliminación viral, no existen reservorios para el VHC además del hombre y la cadena de transmisión es perfectamente conocida (intravenosa y sexual) y puede ser interferida satisfactoriamente.

Sin embargo, frente a los anteriores argumentos existen otros no menos consistentes: una parte importante de los pacientes (la mayoría, en los países en vías de desarrollo) desconocen su condición de infectados, los tratamientos potencialmente erradicadores no son asequibles más que para una minoría localizada fundamentalmente en los países desarrollados ( y ello con limitaciones) y hasta un 15% de los pacientes virológicamente curados vuelven a reinfectarse por el VHC30, porcentaje que algunos investigadores31 elevan hasta el 23%. Esto puede ilustrarse con el ejemplo de la sífilis, que sigue siendo una de las enfermedades de transmisión sexual más prevalentes en el mundo, a pesar de que se dispone de fármacos eficaces, seguros y que cuestan apenas unos pocos céntimos por tratamiento.

En definitiva, la erradicación de una enfermedad infecciosa no solo necesita de una eficaz estrategia sanitaria multifactorial y multinacional, y de una importante aportación financiera; también requiere una voluntad política y social globalizada que lo defina como un objetivo prioritario e irrenunciable.

El papel del farmacéutico

Los nuevos medicamentos antivirales directos activos sobre el VHC han sido calificados administrativamente para su dispensación exclusiva en los servicios de farmacia hospitalaria, a pesar de que su uso por los pacientes es, en su inmensa mayoría, extrahospitalario. Ninguno de estos medicamentos requieran medidas especiales de control, como la monitorización continua durante la administración o tras ésta, única justificación clínica que soportaría la exclusividad de uso intrahospitalario de un medicamento5, más allá de los formatos diseñados específicamente para un manejo más conveniente por la farmacia hospitalaria. Es más, todos los nuevos fármacos antivirales activos sobre VHC son de administración oral (muchos solo requieren una única dosis diaria), lo que hace particularmente sencilla su administración por el propio paciente.

Sin embargo, los datos de eficacia y de seguridad ofrecidos por los ensayos clínicos proceden de grupos de pacientes estrechamente controlados a nivel clínico. Para alcanzar los elevados niveles de eficacia y de seguridad referidos se requiere, en la práctica cotidiana, tratar de proyectar esos controles y hacerlos asequibles y personalizados para cada paciente. En definitiva, los farmacéuticos comunitarios pueden colaborar activamente para la consecución de dichos objetivos, promoviendo medidas de prevención y educación sobre la reducción de la transmisión del VHC, mejorar la adherencia a la medicación, ayudar en el seguimiento de los efectos clínicos y adversos, recomendar estrategias de tratamiento para minimizar los efectos adversos e interacciones medicamentosas, y facilitar la disponibilidad de los medicamentos, implicándose en la sostenibilidad del sistema de salud32.

Es especialmente importante tener en cuenta que para aumentar las tasas de adherencia al tratamiento y de cumplimentación total del mismo, se requiere un enfoque centrado en el paciente que se ocupe de sus necesidades de apoyo social, prácticas y emocionales de los pacientes y las estrategias adaptativas de afrontamiento33. Por otro lado, el control de las posibles interacciones clínicamente más relevantes de los antivirales de acción directa sobre el VHC es un aspecto que requiere un especial cuidado y atención personalizada, sobre todo teniendo en cuenta que muchas de dichas interacciones se producen con medicamentos de uso habitual fuera del entorno hospitalario e, incluso que no requieren prescripción médica. En este sentido, un reciente estudio34 realizado sobre 4.251 pacientes con hepatitis C ha mostrado que la prevalencia de interacciones clínicamente relevantes de los tratamientos conteniendo simeprevir o sofosbuvir fueron del 12,6% y 4,7%, respectivamente. Pero tan importante como esto es que el único factor predictor relacionado con los tratamientos fue el uso de 6 o más medicamentos por el paciente en su propio hogar.

La localización de la oficina de farmacia, más próxima al paciente y, en muchos casos, el conocimiento personal del paciente por parte del farmacéutico comunitario, puede facilitar un seguimiento más estrecho del plan de gestión y de minimización de riesgos de los medicamentos, incluyendo la comunicación de sospecha de reacciones adversas por los propios pacientes. Cuando no se trata de una situación de urgencia o emergencia, para el paciente es más fácil, cómodo y rápido acudir a una oficina de farmacia – abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas – que a la consulta del médico especialista, necesariamente sujeta a planificación. Todo ello, sin perjuicio – obviamente – de los necesarios controles médicos que cada paciente requiera. En última instancia, la farmacovigilancia y el seguimiento farmacoterapéutico desde la oficina de farmacia no es una alternativa al seguimiento clínico directo por parte del médico prescriptor, sino un complemento de este seguimiento, que permite optimizar la gestión del control farmacoterapéutico, adaptándose a las necesidades y circunstancias específicas de cada paciente y dándole un valor añadido a los recursos asistenciales sanitarios, tanto en el ámbito público como en el privado.

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Cáncer

Resumen

El cáncer no es propiamente una enfermedad, sino más bien un concepto genérico que engloba a diversos tipos de neoformaciones que pue­den aparecer en casi todos los tejidos del organismo, aunque todos comparten un compor­tamiento biológico común; su aparición, incidencia, curso y factores asociados pueden variar sustancialmente. A nivel mundial, se prevé que para 2015 el número de nuevos casos de cáncer será de 15,2 millones; en Europa se registra el 26% (3,9 millones) de todos los tumores, a pesar de que la población europea representa menos del 10% de la población mundial y por lo que respecta a España, el número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015 es de unos 227.000, siendo los más comunes el colorrectal (15,0%), próstata (13,0%), pulmón (12,5%), mama (11,6%) y vejiga (6,4%). Dada la extraordinaria variabilidad del origen, desarrollo y evolución de las formas de cáncer, así como la complejidad de su etiología y la dificultad para actuar de forma selectiva sobre las células tumorales, afectando lo mínimo posible a las sanas, es fácil entender que actualmente se recurra a un amplio grupo de actuaciones terapéuticas que, en muchas ocasiones, se practican de forma secuencial o incluso combinada. Existe un amplio arsenal de medicamentos anticancerosos, que va creciendo en número, eficacia y seguridad cada vez con mayor velocidad. No obstante, la toxicidad constituye uno de los factores más limitantes; por ello, la valoración del perfil toxicológico de un agente antitumoral tiene, al menos, tanta importancia como la del posible beneficio antitumoral a la hora de instau­rar el tratamiento. Por ello, la prestación de los servicios personalizados de seguimiento farmacoterapéutico por el farmacéutico ayuda a optimizar los resultados terapéuticos y ayuda a prevenir la incidencia de eventos adversos y de interacciones farmacológicas.

Biología celular oncológica

Aspectos generales

En realidad, el cáncer no es propiamente una enfermedad, sino más bien un concepto genérico que engloba a diversos tipos de neoformaciones que pue­den aparecer en casi todos los tejidos del organismo; esto incluye a los carcinomas (originados en los epitelios), los sarcomas (tejido conectivo), gliomas (células de la glía del sistema nervioso central), leucemias y linfomas (tejidos he­matopoyéticos), etc. Aunque todos comparten un compor­tamiento biológico común, su aparición, incidencia, curso y factores asociados pueden variar sustancialmente; todo lo cual implica que su tratamiento es también extremadamente variado.

En términos generales, puede decirse que el cáncer implica un proceso de pérdida progresiva de los mecanismos fisiológicos de control sobre el crecimiento y la proliferación de las células, junto con la puesta en marcha de mecanismos de angiogénesis para garantizar la llegada de oxígeno y nutrientes a las nuevas células tumorales o neoplásicas, facilitando también una vía de esca­pe para el desarrollo de la invasión de tejidos próximos o distantes.

Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis se produce una mutación en genes con funciones críticas de control del crecimiento celular, mientras que en la siguiente, de promo­ción, tiene lugar la acumulación a lo largo del tiempo de otras mutaciones que desequilibran todos los sistemas de control de la proliferación y división celulares, impidiendo la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva acumulación.

Sin embargo, no todas las células neoplásicas son iguales. De hecho, la población de las células tumorales es bastante heterogé­nea y no tienen por qué tener la misma capacidad de proliferación indefinida, de invasividad o de diseminación. En este sentido, la ca­pacidad de diseminación está determinada genética­mente, pero también está influida por la generación de diferentes señales de atracción procedentes del órgano diana en el que se puede asentar la célula tumoral, así como del microambiente celular próximo al tumor pri­mario, como también en el órgano diana. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular participan dife­rentes procesos de señalización, todo lo cual está permitiendo investigar nuevas es­trategias de tratamiento y es la base para el progresivo establecimiento de las terapias personalizadas del cáncer (Ilie, 2014).

El cáncer puede desarrollarse en prácticamente cualquier tejido del or­ganismo. Lo que diferencia a las células tumorales de las normales es que su división celular ha escapado de los mecanismos de control, además se han producido determinados cambios en la diferenciación celular, han desarrollado un cierto grado de resistencia a los mecanismos de muerte celular programada o apoptosis y, lo que es especialmente importante, han desarrollado la capacidad para atravesar el estroma del tejido en el que el tumor se ha originado, llegar a los vasos linfáticos y sanguíneos, y finalmente invadir tejidos distantes, todo lo cual queda englobado en el término metástasis.

Sin embargo, el desarrollo tumoral tiene una naturaleza dinámica, aunque no siempre uniforme, progresando a través de varias fases o estadios cuya duración y características específicas pueden diferir en los diferentes tipos de neoplasias:

  • Displasia: implica la presencia de determinadas anomalías morfológicas en algunas células funcionalmente normales o casi normales, lo que indica la existencia de transformaciones en su regulación genética, pero sin que ello implique cambios en el control proliferativo1.
  • Cáncer in situ (estadio 0): supone la existencia de anomalías tanto de tipo morfológico como proliferativo, pero las células que lo componen no llegan a atravesar la membrana basal que las recubre y se mantiene en el tejido de origen.
  • Cáncer localizado (estadio 1): se produce una invasión y alteración de los tejidos próximos, formando una lesión o foco primario, aunque a veces puedan coexistir varios focos primarios (tumores multifocales).
  • Extensión regional inicial o avanzada (estadios 2 y 3): cuando existe afectación de los ganglios linfáticos regionales como consecuencia de la invasión de los vasos linfáticos próximos (2) o distales (3) al foco primario.
  • Cáncer diseminado o metástasis (estadio 4): cuando las células tumorales alcanzan el torrente sanguíneo y consiguen colonizar un tejido no ganglionar u órgano distante al tumor primario, formando las metástasis.

Quizás el sistema más universalmente utilizado actualmente para describir el desarrollo tumoral es la Clasificación TMN, cuya denominación alude a los elementos principales considerados en la gradación tumoral. Aunque inicialmente desarrollada en Francia entre 1943 y 1952 por Pierre Denoix, ha ido evolucionado hasta la actualidad convirtiéndose en elemento descriptor imprescindible en cualquier historia clínica oncológica. Consiste básicamente en describir el estadio de desarrollo tumoral mediante una simple fórmula consistente en la combinación de varias letras y números2 (Sobin, 2009):

  • T: se refiere al grado de extensión del tumor y viene a equivaler a los mencionados estadios, oscilando entre T0 y T4; cuando no puede determinarse, se indica como TX
  • N: indica la posible afectación de nódulos linfáticos regionales. La graduación va de N0 a N3. Como en el caso anterior, si no puede determinarse se indica como NX.
  • M: refleja la existencia (M1) o no (M0) de metástasis distales.

En función de la localización del tumor se definen las correspondientes escalas. Por ejemplo, un cáncer de pulmón no microcítico con fórmula T2bN2M0 correspondería a un tumor de más de 5 cm pero no mayor de 7 cm en su dimensión mayor (en el caso de que no sea esférico), con metástasis el nódulo linfático mediastínico o carinal (bifurcación traqueal) ipsilateral (en el misma mitad del cuerpo) y sin metástasis distales.

Además de los mencionados, existen otros descriptores secundarios de graduación:

  • C: Factor de certidumbre del diagnóstico. C1, métodos convencionales (inspección física, radiografía, endoscopia, etc.); C2, uso de técnicas especiales (tomografía computadorizada, ultrasonografía, etc.); C3, exploración quirúrgica (citología, biopsia), C4, seguimiento tras resección quirúrgica del tumor y análisis citológico del mismo, y C5, datos de autopsia.
  • G: G1, bien diferenciado histopatológicamente; G2, moderadamente diferenciado; G3, poco diferenciado y G4, indiferenciado. GX indica que no se ha podido establecer el grado de diferenciación.
  • L: Sin (L0) o con (L1) invasión linfática. LX (sin datos)
  • R: Sin (R0) o con tumor residual microscópico (R1) o macroscópico (R2). RX, sin datos.
  • V: Sin (V0) o con invasión venosa microscópica (V1) o macroscópica (V2). VX, sin datos.
  • Pn: Sin (Pn0) o con (Pn1) invasión perineural. PnX, sin datos.

Como se ha indicado, es característica la acumulación de varios defectos genéticos en el desarrollo de una neoplasia. Este tipo de alteraciones acostumbran a ser mutaciones en la secuencia del ADN, que pueden corresponder a la pérdida de algún gen (deleción), a la variación de la localización o ubicación de uno o varios genes o de sus fragmentos (traslocación), o incluso a un aumento del número de copias de un gen específico (amplificación génica). De una manera o de otra, cualquiera de estas alteraciones condiciona la modificación del efecto naturalmente asociado a los genes afectados, pudiendo implicar la pérdida de la fun­ción del gen (típico en los genes supresores del crecimiento celular) o un incremento de su función, lo que suele implicar un aumento del crecimiento celular (característico de los oncogenes).

En condiciones fisiológicas normales, hay un equilibrio entre los estímulos que inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado. Son numerosos los elementos, tanto naturales como artificiales, que se han asociado con una ca­pacidad para inducir la transformación tumoral de las células normales (capacidad carcinogénica) y que pueden actuar tanto directa como indirectamente.

Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis, las alteraciones suelen producirse mediante reacciones de intercambio electrónico en zonas intensamente electronegativas, como son las cadenas de ADN o de ARN, o ciertas proteínas. Es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, que alteran una fracción de la cadena. Afortunadamente, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de las lesiones del ADN, pero estos no siempre son competentes, por lo que no es posible recomponer la lesión generada en el ácido nucleico. Algunas de estas lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula y, en ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión. Se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, al que se denomina apoptosis. La importancia biológica de la apoptosis es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarín gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas (Koff, 2015).

No todas las lesiones de la doble hebra de ADN son lo suficientemente importantes como para inducir la apoptosis; sin embargo, estas lesiones leves se transmiten a las células «hijas» en las sucesivas divisiones de la célula «madre», pudiendo acumularse progresivamente. Por otro lado, no siempre los mecanismos de prevención de los ataques de los agentes carcinógenos funcionen de igual manera en todas las células y personas.

La etapa de la promoción tumoral es mucho más lenta que la de iniciación y suelen requerir una exposición prolon­gada a los agentes carcinógenos y una importante acumulación de di­ferentes lesiones en el ADN que conllevan finalmente una pérdida de la función de un gen o grupos de ge­nes. Durante el proceso de promoción se seleccionan aquellos gru­pos celulares que adquieren una mayor capacidad de crecimiento y, mediante la acumulación de nuevas alteraciones genéticas, acaban teniendo propieda­des invasivas y de diseminación. Por este motivo, durante la etapa de promoción se pue­den observar varios estadios o fases: proliferación de las células que se encuentran en un estado de premaligni­dad, estímulo a la conversión maligna y la progresión e invasión de las células del tumor. En cada uno de estos estadios el proceso implica la aparición de nuevas muta­ciones en los genes de las células.

Malignificación celular

Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas).

Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la trans­formación maligna y el crecimiento tumoral se deno­minaron oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: muta­ción, fusión génica, traslocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promo­ción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remo­deladores de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis.

Los factores de transcripción son proteínas que esti­mulan la transcripción de otros genes diferentes del propio oncogén, aunque en algunos tumores es necesaria la interacción de varias moléculas para activar la transcripción. Por su parte, los denominados remodeladores de cromatina juegan un importante papel, ya que el grado de compactación de la cromatina – el material genético presente en el núcleo celular – resulta crítico para la expresión, re­plicación y reparación de numerosos genes. En este sentido, algunos datos recientes sugieren que algunos cambios epigenéticos ligados alteraciones metabólicas a través de una remodelación del conjunto del material genético del núcleo (cromatina); muchos de estos cambios se observan en la génesis y desarrollo tumoral, por lo que el conocimiento de este proceso de remodelación cromatínica es fundamental para profundizar en la patogénesis y en el tratamiento del cáncer.

Se ha identificado un gran número de factores de crecimiento; unos están relacionados con procesos fisiológicos muy específicos pero, al mismo tiempo, parecen estar implicados con la transformación maligna celular. La mayor parte de estos factores de crecimiento ejer­ce su acción gracias a la existencia de un receptor específico de membrana, cuya identificación ha permitido diseñar y producir anticuerpos monoclonales para bloquearlos y, con ello, inhibir su papel en la malignificación celular. Finalmente, determinadas alteraciones de los genes que codifican las proteínas responsables de la apoptosis conducen a un bloqueo de este proce­so, impidiendo la muerte celular programada de las células «defectuosas» (incluyendo las tumorales).

Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten controlar el crecimiento celu­lar ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el DNA celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián del genoma. Sin embargo, esta consideración ha sido cuestionada por una serie de reciente en estudios y su papel ha ido perdiendo algo de relevancia; con todo, la biología del p53 sigue siendo un elemento importante para la terapia del cáncer y la supresión tumoral (Speidel, 2015).

Tradicionalmente, el ciclo celular es dividido en cinco fases. La fase G1 (growth, crecimiento) es la más larga – si se escluye la fase no proliferativa o de reposo, G0 – y durante la cual se lleva a cabo la síntesis del ARN y de proteínas; la fase S o de síntesis y duplicación del ADN es previa a la división celular; la fase G2 corresponde al intervalo premitótico, durante el cual la célula organiza su ADN y se prepara para la siguiente fase de división; durante la fase M o de mitosis se lleva a cabo el proceso de condensación, orientación, segregación y recondensa­ción de los cromosomas, consiguiéndose un reparto igual del material genómico en las dos nuevas células formadas. Tras la fase M, las células pueden proseguir a la fase G1, para reiniciar el proceso de proliferación, o bien entrar en la fase G0 o de reposo, en la que las células forman parte de una po­blación celular con una mínima actividad metabólica. La transición entre las diferentes fases del ciclo celular está regulada por un complejo sistema de señales estimu­ladoras e inhibidores de la progresión a los que genéricamente se denominan reguladores del ciclo celular, cuya importancia en la proliferación tumoral resulta obvia. Entre los estimulantes se encuentra las cinasas dependientes de ciclinas (CDK), mientras que actúan como inhibidora la mencionada proteína p53, entre otras.

Por si todos los anteriores mecanismos inductores, inhibidores y reguladores no fueran suficientes, existen otros adicionales que participan necesariamente en la génesis tumoral o en su difusión. En este sentido, merece la pena destacar a los denominados micro-ARN (mi-ARN) que, como su nombre sugiere, se trata de cadenas muy cortas de ARN (21-23 nucleótidos), y cuya función consiste en regular – generalmente, inhibiéndola – la expresión de numerosos genes. Estos pequeños fragmentos de ARN son capaces de unirse de forma muy selectiva a su fracción complementaria de una molécula de ARN mensajero e inhibir la transcripción del fragmento. Esto puede afectar a tanto a la transcrpción de un oncogén como de un gen supresor tumoral, por lo que los micro-ARN pueden relacionarse con el pronóstico o agre­sividad de una neoplasia, pero también proporciona una nueva vía para la terapéutica anticancerosa. El análisis bioinformático indica que cada mi-ARN puede regular cientos de genes y pueden actuar funcionalmente como oncogenes o como genes supresores tumorales, y coordinar múltiples procesos celulares implicados en la progresión del cáncer. En concreto, hay numerosos estudios que han demostrado que los mi-ARN juegan un papel capital en la génesis tumoral, metástasis, proliferación y diferenciación de las células tumorales mamarias (Goh, 2015).

Ya se ha comentado la importancia de la angiogénesis como vía a través de la cual todas las células humanas, incluyendo las tumorales, reciben oxígeno y nutrientes para sobrevivir. Aunque las células solas, o formando un pequeño grupo, pueden obtener los recursos bioquímicos necesarios para su supervivencia por procesos de difusión y ósmosis, pero a partir de un cierto número de células, aquellas que se encuentran en el centro se encuentran en una situación de hipoxia. Por ello, se pone en marcha un proceso de señalización con la secreción de diferentes factores de crecimiento que estimulan a las células endoteliales a generar nue­vos vasos (neovasos) para garantizar el aporte sanguíneo a todas las células tumorales, al mismo tiempo que se estimu­la la eritropoyesis. Al mismo tiempo, este proceso permite que determinadas células tu­morales puedan introducirse en la red vascular normal y, a través de ella, migrar a otros puntos del organismo para dar lugar a las metástasis.

La importancia de la angiogénesis en el cáncer determina que se haya convertido en una auténtica diana terapéutica de primer orden. Sin embargo, las terapias antiangiogénicas desarrolladas hasta ahora tienen un efecto limitado sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer, si no se asocian a otros tipos de tratamientos antitumorales. Por este motivo, se está investigando la utilización de vacunas específicas frente a células endoteliales neovasculares o a ciertos componentes de éstas, como proteínas o fracciones de ADN, con el fin de potenciar la eficacia antitumoral. De hecho, algunos ensayos clínicos preliminares están ofreciendo resultados prometedores (Wentink, 2015).

Aunque no está claro por qué unos tumores tienen mayor capacidad que otros para diseminarse y hacer metástasis en zonas lejanas del tumor primario, la diseminación y la metástasis son propiedades características de las células neoplásicas. Frente a lo que ocurre con las células normales, que requieren para crecer y multiplicarse estar unidas entre sí (gracias a la existencia de ciertas proteínas, como la E-cadherina) y, a la vez, a la matriz extracelular (mediante las integri­nas), las células tumorales deben haber perdido parte de su adherencia para poder migrar. Para ello, desarrollan la capacidad para sintetizar un conjunto de pro­teasas (entre ellas, la catepsina-D y las metaloproteinasas), mediante las cuales rompen los puntos de anclaje con la matriz ex­tracelular y la degradan. Asimismo, gracias a la acción de diferentes proteínas del citoesqueleto y diferentes factores que participan en los procesos inflamatorios, las células tumorales son ca­paces de moverse a lo largo del estroma. A partir de ahí, algunas de estas células podrán introducirse en los vasos sanguíneos, viajar a través del torrente circulatorio (células tumorales circulantes o CTC) y dar lugar a metástasis.

Tabla 1. Número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015

 

Colorrectal

Próstata

Pulmón

Mama

Vejiga

Estómago

Hígado

Útero

(cuerpo)

Ovario

Útero

(cervix)

Resto de

Cánceres

TOTAL

CÁNCER

ESPAÑA Varones

20.408

29.602

23.119

 

12.254

5.147

4.245

 

 

 

41.179

135.954

%

15,0%

21,8%

17,0%

 

9,0%

3,8%

3,1%

 

 

 

30,3%

100%

Mujeres

13.688

 

5.205

26.282

2.323

3.100

1.599

5.410

3.395

2.587

27.533

91.122

%

15,0%

 

5,7%

28,8%

2,5%

3,4%

1,8%

5,9%

3,7%

2,8%

30,2%

100%

TOTAL

34.096

29.602

28.324

26.282

14.577

8.247

5.844

5.410

3.395

2.587

68.712

227.076

%

15,0%

13,0%

12,5%

11,6%

6,4%

3,6%

2,6%

2,4%

1,5%

1,1%

30,3%

100%

EUROPA Varones

268.085

443.887

338.983

 

138.374

102.411

49.512

 

 

 

725.009

2.066.261

%

13,0%

21,5%

16,4%

 

6,7%

5,0%

2,4%

 

 

 

35,1%

100%

Mujeres

226.170

 

131.483

511.851

36.752

66.836

24.447

112.066

72.814

68.431

560.013

1.810.863

%

12,5%

 

7,3%

28,3%

2,0%

3,7%

1,4%

6,2%

4,0%

3,8%

30,9%

100%

TOTAL

494.255

443.887

470.466

511.851

175.126

169.247

73.959

112.066

72.814

68.431

1.285.022

3.877.124

%

12,7%

11,4%

12,1%

13,2%

4,5%

4,4%

1,9%

2,9%

1,9%

1,8%

33,1%

100%

MUNDO Varones

813.713

1.201.619

1.356.530

 

360.875

688.408

600.654

 

 

 

3.035.866

8.057.665

%

10,1%

14,9%

16,8%

 

4,5%

8,5%

7,5%

 

 

 

37,7%

100%

Mujeres

663.689

 

631.379

1.790.861

107.476

345.716

246.018

344.995

255.660

560.505

2.202.073

7.148.371

%

9,3%

 

8,8%

25,1%

1,5%

4,8%

3,4%

4,8%

3,6%

7,8%

30,8%

100%

TOTAL

1.477.402

1.201.619

1.987.909

1.790.861

468.351

1.034.124

846.672

344.995

255.660

560.505

5.237.938

15.206.036

%

9,7%

7,9%

13,1%

11,8%

3,1%

6,8%

5,6%

2,3%

1,7%

3,7%

34,4%

100%

De forma paralela, las células de determina­dos órganos diana excretan proteínas que actúan como elementos de atracción de las CTC y facilitan su implan­tación en localizaciones específicas; algunas de ellas se dividen y dan lugar a las células tumorales metastásicas que acaban creciendo en el tejido colonizado. Finalmen­te, las células tumorales del tumor de origen sintetizan un conjunto de citocinas inflamatorias que ejercen un papel de atracción de las CTC para que regresen al tumor primario para encontrar un microambiente más propicio, vuelvan a circular por el torrente sanguíneo y se puedan adaptar con mayor faci­lidad al microambiente de los focos metastásicos.

Epidemiología del cáncer

Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (International Agency for Reasearch on Cancer, IARC), de la Organización Mundial de la Salud, la incidencia3 de cáncer ha ido creciendo los últimos años en prácticamente todos los países y, especialmente, en los industrializados, donde el número de nuevos casos se ha duplicado en las últimas dos décadas. Esto puede deberse a muchos y muy diversos motivos, aunque aparecen como especialmente relevantes el envejecimiento de la población y un diagnóstico más accesible y, por tanto, frecuente.

A nivel mundial, se prevé que para 2015 el número de nuevos casos de cáncer será de 15,2 millones, correspondiendo un 53,3% a varones y el restante 46,7% a mujeres (Tabla 1)4. En Europa se registra el 26% de todos los tumores, a pesar de que la población europea representa menos del 10% de la población mundial. En Europa, de los 3,9 millones de nuevos casos previstos para 2015, 2,1 (53%) corresponden a varones y 1,8 a mujeres (47%).

Por lo que respecta a España, el número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015 es de unos 227 mil, 134 mil en varones (60%) y 91 mil en mujeres (40%). Los tumores más comunes globalmente en España son el colorrectal (15,0%), próstata (13,0%), pulmón (12,5%), mama (11,6%) y vejiga (6,4%); considerando específicamente cada género, el orden de prelación es próstata (21,8%), pulmón (17,0%), colorrectal (15,0%), vejiga (9,0%) y estómago (3,8%) en los varones; por su parte, la prelación prevista de nuevos casos de cáncer en mujeres para 2015 es de mama (28,8%), colorrectal (15,0%), cuerpo uterino (5,9%), pulmón (5,7%), ovario (3,7%) y estómago (3,4%).

En general, la proporción de cánceres en los varones españoles es mayor que los europeos en cáncer colorrectal (15,0 vs. 13,0%), vejiga (9,0 vs. 6,7%) e hígado (3,1 vs. 2,4%); pero es menor en cáncer de estómago (3,8 vs. 5,0%). En el caso de las mujeres españolas, las proporciones de cáncer fueron mayores que la europea en cáncer colorrectal (15,0 vs. 12,5%) y vejiga (2,5 vs. 2,0%), siendo menores para el cáncer de pulmón (5,7 vs. 7,3%), y cérvix uterino (2,8 vs. 3,8%).

Tabla 2. Mortalidad por cáncer prevista para 2015

 

Pulmón

Colorrectal

Mama

Próstata

Estómago

Vejiga

Hígado

Ovario

Útero

(cuerpo)

Útero

(cervix)

Resto de

cánceres

TOTAL

CÁNCER

ESPAÑA Varones

18.481

9.217

 

5.743

3.522

4.319

3.226

 

 

 

22.621

67.129

%

27,5%

13,7%

 

8,6%

5,2%

6,4%

4,8%

 

 

 

33.7%

100%

Mujeres

3.887

6.284

6.381

 

2.163

953

1.566

1.981

1.279

866

15.901

41.261

%

9,4%

15,2%

15,5%

 

5,2%

2,3%

3,8%

4,8%

3,1%

2,1%

38,5%

100%

TOTAL

22.368

15.501

6.381

5.743

5.685

5.272

4.792

1.981

1.279

866

38.522

108.390

%

20,6%

14,3%

5,9%

5,3%

5,2%

4,9%

4,4%

1,8%

1,2%

0,8%

35,5%

100%

EUROPA Varones

297.919

126.958

 

107.566

78.862

47.536

46.363

 

 

 

431.189

1.136.393

%

26,2%

11,2%

 

9,5%

6,9%

4,2%

4,1%

 

 

 

37,9%

100%

Mujeres

109.700

112.890

148.993

 

53.370

14.488

26.093

47.902

27.084

28.863

320.250

889.633

%

12,3%

12,7%

16,7%

 

6,0%

1,6%

2,9%

5,4%

3,0%

3,2%

36,0%

100%

TOTAL

407.619

239.848

148.993

107.566

132.232

62.024

72.456

47.902

27.084

28.863

751.429

2.026.026

%

20,1%

11,8%

7,4%

5,3%

6,5%

3,1%

3,6%

2,4%

1,3%

1,4%

37,1%

100%

MUNDO

Varones

1.200.478

407.121

 

335.643

511.378

134.351

564.585

 

 

 

1.909.252

5.062.808

%

23,7%

8,0%

 

6,6%

10,1%

2,7%

11,2%

 

 

 

37,7%

100%

Mujeres

531.707

345.610

560.407

 

274.180

45.402

242.288

163.765

82.435

284.923

1.291.670

3.822.387

%

13,9%

9,0%

14,7%

 

7,2%

1,2%

6,3%

4,3%

2,2%

7,5%

33,8%

100%

TOTAL

1.732.185

752.731

560.407

335.643

785.558

179.753

806.873

163.765

82.435

284.923

3.200.922

8.885.195

%

19,5%

8,5%

6,3%

3,8%

8,8%

2,0%

9,1%

1,8%

0,9%

3,2%

36,0%

100%

Con relación a los datos mundiales, la proporción de cánceres en los varones españoles es mayor que los europeos en cáncer colorrectal (15,0 vs. 10,1%), próstata (21,8 vs. 14,9%) y vejiga (9,0 vs. 4,5%); pero es menor en cáncer de estómago (3,8 vs. 8,5%) e hígado (3,1 vs. 7,5%); en el caso de las mujeres españolas, las proporciones de cáncer fueron mayores que las mundiales en cáncer colorrectal (15,0 vs. 9,3%), mama (28,8 vs. 25,1%), cuerpo uterino (5,9 vs. 4,8%) y vejiga (2,5 vs. 1,5%), siendo menores para el cáncer de pulmón (5,7 vs. 8,8%), estómago (3,4 vs. 4,8%), hígado (1,8 vs. 3,4%) y cérvix uterino (2,8 vs. 7,8%).

En cuanto el número de muertes asociadas al cáncer, se estima que en 2015 será de 8,9 millones a nivel mundial, correspondiendo 5,1 a varones (57%) y 3,8 a mujeres (43%, Tabla 2). En Europa se registra el 23% de todos los tumores a escala mundial (mientras que supone apenas el 10% de la población mundial), donde se prevén 1,1 millones de fallecimientos por este motivo entre los varones (56%) y 890 mil entre las mujeres (44%).

En España, el número de fallecimientos debidos al cáncer previstos para 2015 es de unos 108 mil, 67 mil en varones (62%) y 41 mil en mujeres (38%). Los tumores que más fallecimientos provocaron en los varones españoles son los de pulmón (27,5%), colorrectal (13,7%), próstata (8,6%), vejiga (6,4%) y estómago (5,2%); por lo que respecta a las mujeres, los más mortales fueron los de mama (15,5%), colorrectal (15,2%), pulmón (9,4%), estómago (5,2%) y ovario (4,8%).

La proporción de muertes asociadas al cáncer del pulmón con respecto al total fue mayor en los varones españoles que entre los europeos (27,5 vs. 26,2%), así como en cáncer colorrectal (13,7 vs. 11,2% y vejiga (6,4 vs. 4,2%); por el contrario fue menor en cáncer de próstata (8,6 vs. 9,5%) y estómago (5,2 vs. 6,9%). En el caso de las mujeres españolas, la proporción de muertes asociadas al cáncer colorrectal con respecto al total fue mayor que en las europeas (15,2 vs. 12,7%) y cérvix uterino (2,1 vs. 3,2%); por el contrario, fue inferior en cáncer de pulmón (9,4 vs. 12,3%) y mama (15,5 vs. 16,7%).

Con relación a los datos mundiales, la proporción de muertes asociadas al cáncer del pulmón con respecto al total fue mayor en los varones españoles (27,5 vs. 23,7%), así como en cáncer colorrectal (13,7 vs. 8,0%), próstata (8,6 vs. 6,6%) y vejiga (6,4 vs. 2,7%); sin embargo, fue menor en cáncer estómago (5,2 vs. 10,1%) e hígado (4,8% vs. 11,2%). En el caso de las mujeres españolas, la proporción de muertes asociadas al cáncer colorrectal con respecto al total fue mayor (15,2 vs. 9,0%) y vejiga (2,3 vs. 1,2%); por el contrario, fue inferior en cáncer de pulmón (9,4 vs. 13,9%), estómago (5,2 vs. 7,2%), hígado (3,8 vs. 6,3%) y cérvix uterino (2,1 vs. 7,5%).

Factores implicados en el cáncer

El cáncer se ha asociado a determinados factores y circunstancias. Algunos de ellos – como la edad o el sexo de las personas – son imposibles de modificar, pero otros muchos sí pueden ser evitados.

Factores invariables

En general, el cáncer tiende a ser una enfermedad asociada al envejecimiento, aunque existen formas tumorales específicamente pediátricas e incluso fetales. Con el alargamiento de la esperanza de vida es previsible un incremento del número de casos de cáncer en los próximos años, lo que supone un evidente reto sanitario, económico y social. En última instancia, el envejecimiento es una disminución progresiva en la estabilidad, la continuidad y la sincronización de los procesos biológicos, con tendencia a un estado temporal desorganizado (Belancio, 2015).

Por otro lado, aunque es obvio que determinadas formas de cáncer están directamente ligadas al sexo – mama, próstata, útero, ovario, testículos, etc. –, también pueden observarse diferentes incidencias de otros tipos tumorales según el sexo. Basta con repasar las cifras de incidencia indicadas anteriormente para comprobar cómo el número de casos de cáncer de pulmón previstos para 2015 son 4,4 veces más elevadas entre los varones que entre las mujeres en España, mientras que las correspondientes proporciones para el cáncer de estómago y el colorrectal fueron de 1,7 y 1,5. Obviamente, esto tiene que ver con los hábitos establecidos y ciertos roles sexuales; por ejemplo, el tabaquismo es más común entre los varones que entre las mujeres, aunque actualmente esta diferencia está disminuyendo rápidamente en España, lo que está modificando la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres. En este sentido, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón en 2012 entre las mujeres fue de 4.935, mientras que se prevén 5.205 en 2015 (+5,5%), mientras que las previsiones sugieren una disminución de 23.119 a 21.780 casos en los varones (-5,8%). Aunque se ha sugerido que existen ciertas diferencias fisiológicas ligadas al sexo en algunos procesos de destoxificación, es improbable que estas solas den cuenta de toda la magnitud de las diferencias observadas.

Las particularidades étnicas – ligadas a la raza – también pueden justificar ciertas diferencias en la incidencia de determinados cánceres. Por ejemplo, en Estados Unidos se han registrado diferencias significativas en la incidencia y los patrones evolutivos del cáncer de mama entre las mujeres de raza blanca, raza negra y las de origen hispano. En el caso de la raza negra, los tumores mamarios suelen tener un fenotipo más agresivo y responden peor al tratamiento. Asimismo, la distribución geográfica de algunos tumores no es uni­forme. Así, el cáncer de estó­mago tiene una incidencia muy elevada en el Japón (79,6 ca­sos por 100.000 habitantes/año), mientras que en la India la incidencia es de sólo de 8,9 (es decir, nueve veces menos). Frente a ello, la incidencia de cáncer de mama es muy baja en el Japón comparada con Europa o Estados Unidos. Conviene, no obstante, no magnificar en exceso las variaciones relacionadas con la raza o el entorno geográfico. Por ejemplo, al analizar la incidencia de cáncer de mama entre las mujeres inmigrantes a Estados Unidos proceden­tes de países asiáticos, se observó que, como se esperaba, era similar a la del país de origen de las inmigrantes. Pero este efecto solo se dio en la primera generación, igualándose la incidencia a la del país de destino a partir de la segunda generación, lo que evidencia la importancia de los factores ligados al estilo de vida.

Otro aspecto fundamental a considerar son los factores hereditarios del cáncer. Se ha identificado la presencia de ciertas alteraciones afectando a genes que ejercían alguna una función de supresión de la proliferación celular o que intervenían en los mecanismos de reparación del ADN, hasta el punto de que las mutaciones heredadas son determinantes para el 5-10% de todos los cánceres. En este sentido, se han identificado mutaciones genéticas asociadas con más de 50 síndromes hereditarios de cáncer, lo que da una idea de la relevancia creciente que están adquiriendo las pruebas genéticas para determinar si una persona de una familia con alguno de tales síndromes tiene una de estas mutaciones (NCI, 2015).

En el cáncer de mama se han identificado dos genes, BRCA1 y BRCA2, que actúan como genes supresores. La presencia de mutaciones inhabilitantes en uno de es­tos genes en las mujeres portadoras se asocia con un incremento en­tre el 50% y el 80% del riesgo de padecer una neoplasia de mama o de ovario a lo largo de su vida. Asimismo, un 20% de los casos de cáncer colorrectal tienen un claro componente genético; como la mutación del APC, un gen que codifica normalmente una proteína que juega un papel determinante en la supresión tumoral antagonizando el WNT (un oncogén), previniendo la progresión tumoral a través de varios mecanismos celulares. Por otra parte, existen en nuestro organismo ciertos sistemas enzimáticos encargados de detoxificar medicamentos u otras sustancias, entre las que figuran algunos carcinógenos. La existencia de polimorfismos genéticos conlleva una capacidad de metabolización diferente para cada individuo y ello podría condicionar la sus­ceptibilidad a padecer determinadas neoplasias.

Factores evitables

En general, son mucho más relevantes que los anteriores los factores relacionados con lo que se ha dado en llamar estilo de vida, un conjunto de circunstancias que se asocian con el consumo de determinados productos o con la realización – o no – de determinadas actividades. Considerando que dicho estilo de vida puede ser modificado por la mayor parte de los individuos, nos encontramos ante factores evitables en su mayor parte. Sin duda alguna, el tabaquismo (incluyendo el pasivo) y la dieta alimentaria son los más relevantes, habiéndose estimado que entre ambos podrían responsabilizarse hasta de un 60% de todas las muertes inducidas por cáncer.

A estas alturas nadie debería alegar desconocimiento sobre la relación entre tabaquismo y cáncer, en especial de pulmón. Se ha estimado que el 30% de las muer­tes por cáncer son debidas a la exposición al tabaco, en cuyo humo se han identificado más de 7.000 potenciales sustancias carcinógenas, procedentes de la combustión del tabaco y del papel. Además de las neoplasias de pul­món, el tabaquismo se ha asociado a un incremento de la incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas de leucemia.

La relación con el cáncer de pulmón está directamente ligada a la cuantía del consumo de tabaco. Por ejemplo, los fumadores que consumen entre 1 y 14 cigarri­llos al día tienen hasta 8 veces mayor riesgo de pade­cer un cáncer de pulmón a lo largo de su vida; si el consumo es superior de 25 cigarrillos/día el riesgo aumenta hasta 25 veces. Tras 10 años de haber dejado de fumar, el riesgo de aparición de un cáncer bronco­pulmonar desciende en un 50% y casi en un 90% tras haber transcurrido 15 años, si bien algunas personas pueden desarrollarlo incluso transcurridos más años. Todo ello sin olvidar el pro­blema de la exposición pasiva al tabaco entre los no fumadores, que ha sido asociada con un incremento del riesgo de padecer una neoplasia de pulmón. Y, por si fuera poco, se ha confirmado un efecto sinérgico en­tre el consumo de tabaco y la exposición a otros factores ambientales como el arsénico, el asbesto o el radón para el cáncer broncopulmonar; también con el alcohol, en el cáncer de la cavidad oral, la faringe, la laringe y el esófago; y con el virus del papiloma en el caso del cáncer de cérvix.

Otro 30% de las muertes ligadas al cáncer se relaciona con los hábitos alimentarios. En general, el exceso de peso y una baja actividad física parecen estar claramente relacionadas con la alteración del equilibrio hormonal de los estrógenos en las mujeres posmenopáusicas, con un incremento de la actividad enzimática de la aromatasa (un enzima clave en la síntesis de hormonas sexuales), as­pecto que se ha asociado con un incremento del ries­go de aparición de cáncer de mama, de endometrio y de ovario. Por otra parte, la obesidad se ha relacio­nado con un incremento de la síntesis de insulina, de un factor de crecimiento, el insulin-like growth factor-1 (IGF-1), y de su receptor, que se han relacionado con el cáncer de próstata en el varón y el de mama en la mujer.

El consumo de grasas animales y carnes rojas se ha asociado con un incremento del riesgo de aparición de cáncer de mama, colon, próstata, riñón y estómago. La ingesta elevada de grasas saturadas se asocia igualmente con un mayor riesgo de aparición de algunos tumores antes citados. A todo ello que hay que agregar los efectos cardiovasculares claramente adversos (hipertensión, aterosclerosis, síndrome metabólico, etc.). Por otro lado, se ha comprobado que muchas plantas producen pesticidas naturales para defenderse de colonizaciones por insectos u hongos, por lo que la ingesta prolongada de estas plantas podría asociarse con el desarrollo de algunos tumores del tracto digestivo. Las toxinas producidas por hongos microscópicos y, en particular, las aflatoxinas fabricadas por Aspergillus han demostrado ser inductoras del carcinoma hepático, cuya incidencia es elevada en muchos países de África y Asia.

Asimismo, la preparación culinaria también tiene importancia en este aspecto. En este sentido, las aminas aromáticas heterocíclicas presentes en ali­mentos fritos y asados (en especial a la parrilla), los hi­drocarburos aromáticos policíclicos presentes en asados y ahumados, y los compuestos nitrogenados presentes en alimentos ahumados, salazones y escabeches se han relacionados con un aumento del riesgo de aparición de neo­plasias de estómago y colon. Por otra parte, los pes­ticidas industriales, algunos colorantes, edulcorantes y conservantes han sido relacionados con un incremento del riesgo de algunas neoplasias digestivas. A todo ello hay que agregar que un 3% adicional de las muertes inducidas por cáncer podrían ser debidas al consumo crónico de alcohol, el cual se aso­cia con una mayor probabilidad de aparición de tu­mores de orofaringe, esófago, hígado, mama y colo­rrectal. Y otro 3% adicional es achacable al sedentarismo, que predispone a la aparición de determinadas neoplasias, como las de colon, de endometrio y de mama.

Se atribuye a los microorganismos hasta un 6% de las muertes por cáncer en los países desarrollados, porcentaje que aumenta hasta el 22% en los países con un menor desarrollo. Las infecciones más habitualmente relacionadas con cáncer son las producidas por los virus de la hepatitis B y C, ligadas al hepatocarcinoma; las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), en especial los tipos 16, 18, 31, 33 y 35, se asocian con el cáncer de cuello uterino, así como con los tumores de vulva, vagina, pene y canal anal. Por otra parte, la infección por VPH-16 se asocia específicamente con los tumores de cabeza y cuello, en especial de orofoaringe. La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con el carcinoma de nasofaringe y el linfoma de Burkitt, mientras que la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu­mana (VIH), que se asocia con el sarcoma de Kaposi y linfomas de tipo no Hodgkin.

Aunque la mayoría de los casos de cáncer relacionados con infecciones microbianas corresponden a infecciones virales, también se han establecido asociaciones con infecciones bacterianas, como el Helicobacter pylori, relacionado – no sin controversia – con un incremento del riesgo de cáncer de estómago y de algunos linfomas. Igualmente, las infestaciones por parásitos como el Schistosoma haematobium se han relacionado con el cáncer escamoso de vejiga urinaria, o las de Opisthorchis viverrini con el colan­giocarcinoma.

Los hábitos sexuales de riesgo están estrechamente relacionados en muchos casos con las infecciones virales, aunque por sí mismos son responsabilizados de hasta un 3% de las muertes por cáncer. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la ausencia de sexualidad no implica un factor de protección especial; en este sentido, entre las comunidades religiosas de monjas se ha observado una incidencia más alta de cáncer de mama, que se ha asociado con la ausencia de gestaciones y de la lactancia, las cuales tendrían un cier­to efecto protector para esta neoplasia. Por otro lado, en las comunidades judías se ha observado una menor incidencia de cáncer de pene debido al efecto protec­tor de la circuncisión.

Ya en el siglo XIX, se observó que los deshollinadores padecían con mayor fre­cuencia tumores en escroto. Posteriormente, se han relacionado determinadas sustancias extraídas de la minería o utilizadas en la industria que se han relacionado con diversas formas de cáncer. El ejemplo paradigmático es el caso de la expo­sición al asbesto entre los trabajadores de fábricas de frenos y el incremento del riesgo de aparición de un mesotelioma (frecuentemente en la pleura); o los trabajadores de fábricas de pinturas con la exposición a determinadas anilinas y un incremento del riesgo de cáncer urotelial.

Las radiaciones ultravioletas y radiaciones ionizantes son responsabilizadas del 2% de los casos de cáncer. En concreto, la exposición prolongada a las radiaciones ultraviole­ta se asocia con un incremento del riesgo de tumores cutáneos (carcinoma basocelular, carcinomas escamosos); también la exposición intensa, aun­que sea intermitente, en especial durante la infancia y la adolescencia, se relaciona con un aumento de la incidencia de melanoma cutáneo. Igualmente, la exposición a las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos gamma, etc.) es capaz de deteriorar el ADN y fomentar la transformación neoplásica. Se ha constatado que las perso­nas expuestas al gas radón (radiactivo) en las minas de ura­nio tienen una mayor incidencia de cáncer de pulmón, y ello sin olvidar los desastres nucleares de Hiroshima y Nagasaki y, más recientemente, en Chernóbil, donde se detectó un aumento de la incidencia de leucemias agudas, cáncer de tiroides y de pulmón, así como de tumores mesenquimales. Otra asociación observada es el aumen­to de riesgo de segundos tumores, esencialmente de mama y sarcomas, en los pacientes que, muchos años antes, habían sido tratados con quimioterapia y radiote­rapia mediastínica por un linfoma de Hodgkin.

Finalmente, también algunos medicamentos han sido relacionados con un aumento del riesgo de determinados cánceres. Curiosamente, algunos agentes antineoplásicos, como los agentes alquilantes (en especial, ciclofosfamida, malfalán y busulfán) se han relacionado, cuando se usaban durante periodos prolongados, en dosis elevadas o asociados a radioterapia, con ciertas formas de leucemia, a veces varios años después de haber finalizado el tratamiento quimioterápico. También la administración prolongada de hormonas sexuales parece asociarse a un aumento del riesgo de cáncer de mama y ovario (estrógenos).

Terapéutica del cáncer

Tipos de tratamiento

Dada la extraordinaria variabilidad del origen, desarrollo y evolución de las formas de cáncer, así como la complejidad de su etiología y la dificultad para actuar de forma selectiva sobre las células tumorales, afectando lo mínimo posible a las sanas, es fácil entender que actualmente se recurra a un amplio grupo de actuaciones terapéuticas que, en muchas ocasiones, se practican de forma secuencial o incluso combinada.

Cada modalidad terapéutica tiene sus ventajas, sus ries­gos e interacciones entre ellas que pueden afectar al resultado final del tratamiento, por lo que la elección de una u otra está condicionada por las características particulares cada paciente individual (patologías con­comitantes, estado funcional general, tolerancia a los fármacos, funcionalidad renal y hepática, la reserva de la médula ósea, etc.; sin olvidar su voluntad de seguir un tratamiento y su estado emocional para afrontarlo), el tipo de tumor, el estado evolutivo de éste e incluso la expe­riencia del equipo oncológico (Fernández del Pozo, 2011ª).

La cirugía cumple varios objetivos en oncología. De un lado, puede ser diagnóstica, para la toma de mues­tras para biopsia, cada vez más frecuentemente apoyada por técni­cas de diagnóstico por imagen. La visualización tumoral mediante ecografía, resonancia nuclear magnética (RMN) o tomografía axial computadorizada (TAC) facilitan el diag­nóstico histológico del tumor, de su implantación anatómica, de sus posibles recidivas y de tumores secundarios o metastáticos. Sin embargo, también la cirugía puede ser curativa, cuando se practica la extirpación total y defi­nitiva de un tumor localizado y de su drenaje linfático regional; también puede ser paliativa, cuando el objetivo es reducir las complicaciones como el dolor o la compresión de estructuras vecinas producida por tumores irresecables, imposibles de elimi­nar quirúrgicamente y que se han diseminado. Incluso en cánceres metastáticos, la cirugía también puede ser útil cuando la metástasis tumoral es única y accesible.

La radioterapia del cáncer se fundamenta en la capacidad de las radiaciones ionizantes de alterar el ADN, induciendo la muerte celular o una alteración susceptible de inducir la apop­tosis. Aunque actualmente la radioterapia ha alcanzado un nivel de selectividad extraordinaria, es todavía difícil evitar la aparición de efectos adversos: reacciones inflamatorias agudas de los órga­nos irradiados (epitelitis, mucositis, neumonitis), que pueden dar lugar a síntomas característicos, como dis­fagia, disnea o diarrea. A medio y largo plazo, pueden aparecer manifestaciones clínicas asociadas a lesiones tisulares irreversibles (xerostomía, fibrosis pulmonar, estenosis intestinal, rectitis, cistitis, etc.).

Según la forma de administración, la radioterapia puede ser externa, cuando la radiación es producida por un generador externo y dirigida al área corporal afectada; puede ser braquiterapia o radioterapia a corta distancia que, a su vez y de­pendiendo de su localización, puede ser intersticial (insertando la fuente radiante en el propio tejido objetivo del tratamiento) o de con­tacto, donde la fuente radiante se sitúa en un espacio próximo al tejido diana, como la piel (contacto superfi­cial), una cavidad fisiológica como el útero (braquiterapia endocavitaria), el lumen de un órgano (braquiterapia endolumi­nal) o la luz vascular (braquiterapia endovascular).

La radioterapia metabólica implica la administración oral o intravenosa de un isótopo radiactivo asociado a un ligando determinado para forzar la distribución tisular selectiva. En algunas ocasiones, es la propia naturaleza química del isótopo la que es aprovechada para el tropismo hacia determinados tejidos para conseguir un efecto más selectivo; este es el caso, por ejemplo, del iodo radiactivo y la tiroides, o del estroncio-89 y del samario-153 para tratar lesiones óseas difusas.

Según su objetivo, la radioterapia puede considerarse radical, útil en cuadros neoplásicos de radiosensibilidad mo­derada o alta, y es relativamente común asociarla a quimioterapia previa (neoadyuvante) o simultánea (radioquimioterapia). Se considera complementaria cuando se practica de forma pre- o postoperatoria, para disminuir el riesgo de recidiva local o regional. También puede ser paliativa para reducir la sintomatología (dolor, compresión) asociada a cánceres localmente avanza­dos que no pueden ser extirpados quirúrgicamente (irresecables), o a sus metástasis.

Aspectos generales de la farmacoterapia antineoplásica

La farmacoterapia del cáncer implica el empleo de fármacos capaces de impedir o limitar la proliferación y/o la diseminación de las células neoplásicas, a través de diferentes mecanismos de acción. Aunque tradicionalmente se ha empleado el término quimioterapia para designar el empleo de fármacos con una acción tóxica directa sobre las células neoplá­sicas, en la práctica este término engloba a cualquier fármaco susceptible de prevenir, frenar o detener el crecimiento, destruir con mayor o menor selectividad las células tumorales, o bien inducir respuestas fisioló­gicas susceptibles de provocar un efecto de este tipo. Incluso en este campo es habitual incluir también otros fármacos destinados a prevenir y tratar determinadas reacciones adversas asociadas al uso de agentes antineoplásicos, para potenciar el efecto terapéutico de estos – reduciendo la resistencia de las células neoplásicas a los fármacos anticancerosos – o para señalizar las células tumorales mediante imagen en procesos diagnósticos y terapéuticos. Por todos estos motivos, farmacoterapia y quimoterapia del cáncer son términos comúnmente utilizados de igual manera, aunque el término quimioterapia es quizá más conocido popularmente (Cuéllar, 2011ª).

Dependiendo de su objetivo, la quimioterapia anticancerosa puede considerarse neoadyuvante si se administra pre­viamente a la cirugía para reducir el tamaño del tumor, adyuvante o complementaria si su objetivo es eliminar las metástasis subclínicas en el momento del primer tratamiento – habitualmente tras un tratamiento local de erra­dicación –, de inducción, cuando lo que se pretende es con­seguir una remisión rápida y masiva del tumor. Por otro lado, en función del área de aplicación, puede diferenciarse la quimioterapia sistémica y la quimio­terapia local o dirigida (intraarterial, intrapericárdica, intratecal, intrapleural, intraperitoneal, etc.), que persi­gue aumentar la eficacia y limitar la toxicidad. Finalmente, dependiendo de la forma de admi­nistración, puede considerarse la quimioterapia alter­nante (alternando consecutivamente el empleo individual de dos o más fármacos), secuencial (uno detrás del otro u otros, en orden lineal) o concurrente (al mismo tiempo).

Igualmente, es frecuente encontrar otros términos habitualmente referidos a las terapias anticancerosas. Así, se denominan ablativas aquellas terapias destinadas a suprimir una función o secreción hormonal, o un tejido u órgano (fracción o completo), utilizando medios quirúrgicos (ovariec­tomía, orquiectomía), radiológicos o farmacológicos. Una terapia determinada puede ser aditiva si se basa en la administración de fármacos que modifican el ambiente hormonal en determinados tumores, como los estrógenos en el cáncer de próstata, los progestágenos en los cánceres de mama, endometrio, próstata y riñón; o los glucocorticoides en las hemopatías malignas. Por último, hablamos de terapia competitiva si se busca impedir la acción de determinadas sustancias bloqueando la acción de ciertos receptores fisiológicos por diferentes mecanismos; es el caso de los antiestrógenos, antiandrógenos, inhibidores de la aromatasa (enzima clave para la síntesis de estrógenos), agonistas de la LHRH, somatostatina y análogos, etc.

Este último tipo de tratamiento enlaza con otro término, como es el la homonoterapia antineoplásica, que especifica claramente su tipología: empleo de hormonas fisiológicas (o análogos, o modificadores de su liberación o de su respuesta) con el fin de reducir la actividad de las células neoplásicas en cánceres hor­mono-dependientes, como son el de mama o el de próstata, por ejemplo.

El concepto moderno de medicamento incluye también a los productos que ejercen sus efectos a través del sistema inmunológico, empleando para ello diferentes productos que van desde moléculas muy sencillas, hasta proteínas de alto peso molecular (anticuerpos y fracciones proteicas) e incluso de células y tejidos modificados (terapia celular somática e ingeniería tisular). Estos últimos, junto con la terapia génica – modificación del genoma de ciertos tipos celulares ligados a cánceres específicos – forman parte de lo que se denominan terapias avanzadas.

La inmunoterapia del cáncer busca estimular, mediante la administración de determinados agentes, la respuesta inmune del pa­ciente frente al tumor, de tal manera que permita una acción selectiva sobre las células malignas, respetando las normales. En la terapia celular somática se extraen células efectoras, se activan, se expanden ex vivo y se vuelven a administrar al paciente como células asesinas activadas por linfocinas (LAK, lymphokine-activated killer cells) o células NK (natural killers) activadas por interleucina 2 (IL-2), capaces de actuar selectivamente sobre las células tumorales.

Hasta hace relativamente poco tiempo – apenas tres décadas – la farmacoterapia tenía un papel casi marginal en la terapéutica del cáncer, reservándose de forma prácticamente exclusiva para cuadros neoplásicos muy avanzados o incluso metastáticos, donde la cirugía o la radioterapia habían fracasado anteriormente o, en el mejor de los casos, como un complemento a estas últimas. Afortunadamente, el espectacular desarrollo de la farmacología, de la biotecnología y de la citología ha permitido afrontar incluso desde los primeros estadios numerosos tipos tumorales y ofrecer notables mejoras en los resultados, tanto en términos de eficacia antitumoral y aumento de la supervivencia de los pacientes, como de calidad de vida para estos últimos.

Sin duda, la cirugía y la radioterapia anticancerosa también han evolucionado muy satisfactoriamente y es obvio que los tumores sólidos perfectamente localizados y delimitados son un claro motivo de preferencia de estas técnicas sobre la farmacoterapia. Sin embargo, no es menos cierto que ésta se añade cada vez con mayor frecuencia para limitar al máximo los riesgos de metástasis. Por otro lado, la farmacoterapia antineoplásica está indicada especialmente en neoplasias que se consideran diseminadas en el momento del diag­nóstico, como es el caso de las hematológicas.

Los elementos fundamentales a considerar en la terapéutica farmacológica del cáncer son la potencia para destruir o transformar a las células neoplásicas, la especificidad para actuar sobre éstas, la aparición de posibles mecanismos de resistencia a los medicamentos antineoplásicos y la toxicidad general y específica de estos medicamentos. Obviamente, todos ellos están íntimamente relacionados entre sí.

Por otro lado, es importante tener en cuenta que las células tumorales son biológicamente mucho más inestables que las normales, en el sentido de durante la proliferación y crecimiento sufren más mu­taciones que les confieren características distintas de carácter bioquímico, morfológico e inmunológico. Todo ello redunda en diferencias de sensibilidad a la ac­ción de los fármacos antineoplásicos y, en términos prácticos, en la aparición de diferentes poblaciones celulares tumorales, que responden de forma diferente a los fármacos antineoplásicos. Por otro lado, la sensibilidad celular a los antineoplásicos varía según la fase del ciclo en que se encuentra la célula en el momento de la administración del fármaco.

Todo este conjunto de aspectos parece indicar claramente la conveniencia o incluso la necesidad de combinar varios antineoplásicos con propiedades complementarias, que cubran el máximo espectro posible, tanto en términos de acción antitumoral como toxicológicos, empleando las dosis máximas toleradas (DMT).

Un tratamiento oncológico se considera eficaz si con­sigue la curación del proceso o modifica favorable­mente el curso de la enfermedad, ya sea reduciendo la masa tumoral, prolongando la supervivencia o me­jorando la sintomatología en el paciente. Sin embargo, es preciso cuantificar todos estos aspectos para poder determinar el auténtico valor y utilidad de los fármacos y de sus combinaciones, para lo cual se llevan a cabo ensayos clínicos controlados.

La mayoría de los en­sayos clínicos en oncología se atienen actualmente a los crite­rios definidos en el año 2000 por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for Reseach and Treatment of Cancer, EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) de los Esta­dos Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Institu­to Nacional del Cáncer de Canadá. De acuerdo con dichos criterios, las variables de eficacia y de seguridad más relevantes desde el punto de vista clínico son:

  • Supervivencia global: tiempo (expresado habitualmente como mediana estadística) transcurrido desde el inicio del tratamiento y la muerte de los pacientes por cualquier motivo. También es habitual expresarlo a plazo fijo, como el porcentaje de pacientes que se mantienen vivos al cabo de un periodo determinado (un año, cinco años, etc.). La forma más habitual de visualizar la supervivencia es mediante la curva de Kaplan-Meier, que evidencia de forma acumulada los fallecimientos observados con dos tratamientos diferentes, en función del tiempo transcurrido.
  • Tiempo trascurrido hasta la progresión tumoral: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de evidencia de progresión tumoral. Está relacionado con la respuesta tumoral y la duración de la respuesta.
  • Supervivencia libre de enfermedad: El intervalo libre de enfermedad es el espacio de tiempo que media entre la erradicación clínica de un tumor por cualquier método terapéutico y su reaparición.
  • Respuesta tumoral: Se suele definir como respuesta completa una reducción, según el tipo de neoplasia, que oscila entre el 75 y el 99% de la masa tumoral o del recuento de células tumorales. En muchos casos, la respuesta completa (RC; CR, complete response) implica que el tumor primario no es detectable anatómicamente. Por su parte, la respuesta parcial (RP; PR, partial response) suele implicar una reducción de la masa tumoral entre el 50 y el 75%; en cualquier caso, implica la permanencia de un tumor residual. Si la reducción del tumor es inferior al 50% (o se observa un incremento inferior al 25%), se suele emplear el término de enfermedad estable (EE; SD, stable disease). También se emplea la tasa de respuesta objetiva (ORR, objective response rate), como suma de RC y RP, y la tasa de control de la enfermedad (DE, disease control), definida por la suma de RC, RP y EE.
  • Calidad de vida de los pacientes (Quality of Life, QoL): Son cuestionarios y escalas de valoración que permiten evaluar el grado de satisfacción del paciente en relación a su vida cotidiana, referido fundamentalmente a su estado general de salud y la influencia del tratamiento o de la enfermedad en dicho estado. Entre las más comunes pueden citarse las siguientes: Functional Assesment of Chronic Illness Therapy (FACIT), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ), Quality of Life Index (QLI-C), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Indice de Karnofsky, Functional Living Index-Cancer, Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT), etc.

El desarrollo de resistencia a los agentes antineoplásicos por parte de las células tumorales constituye el principal obstáculo para la erradicación del cáncer. La propia presión que realiza agente antineoplásico sobre la población celular provoca una selección de las células resistentes al mismo. Éste es uno de los motivos principales por los que la monoterapia farmacológica del cáncer no suele ser eficaz, requiriéndose habitualmente el empleo de combinaciones de dos o más agentes antitumorales, que se conocen como regímenes, protocolos o cócteles. Tales combinaciones deben cumplir las siguientes premisas:

  • Que debiliten o anulen los mecanismos de resistencia frente a alguno de los antineoplásicos.
  • Que los fármacos tengan diferen­te mecanismo de acción antineoplásica.
  • Que cada uno presente perfi­les de toxicidad diferentes.
  • Que puedan ser administrados con frecuencias y cantidades tales que no se superen las dosis máximas toleradas (DMT).

Es importante tener en cuenta que los tumores de crecimiento rápido son más susceptibles a los antineoplásicos que actúan sobre las fases S (síntesis de ADN) o M (mitosis) del ciclo celular; sin embargo, hay muchos tejidos sanos que presentan normalmente una renovación celular extremadamente rápida, tal como ocurre con los epitelios (piel, intestino, etc.), los folículos pilosos o la médula ósea, lo que implica que también ellos son afectados drásticamente por este tipo de fármacos: lesiones cutáneas, diarrea, vómitos, alopecia, neutropenia, etc. Por su parte, los tumores de crecimiento lento respon­den mejor, por ejemplo, a los fármacos electrofí­licos, que alteran el ADN de forma extensa, o a antimetabolitos de tipo pirimidínico (gemcitabina, fluorouracilo, etc.), que mantienen durante mucho tiempo elevadas concen­traciones intracelulares.

Medicamentos antineoplásicos

Existe un amplio arsenal de medicamentos anticancerosos, que va creciendo en número, eficacia y seguridad cada vez con mayor velocidad. Sin duda alguna, es la forma de terapia anticancerosa que más rápidamente ha evolucionado y con mejores resultados.

Antineoplásicos activos sobre ADN

Cronológicamente, el primer grupo de fármacos activos sobre ADN fue el de los agentes elecrofílicos. Como su nombre indica, el mecanismo de acción an­tineoplásico de estos fármacos implica la formación de especies químicas de carácter electrofílico (que se orientan hacia átomos o zonas moleculares con alta densidad electronegativa, conocidos como nucleófilos) muy reactivas. En este sentido, las bases nucleicas contienen algunos puntos fuertemente nucleofílicos.

La actuación de los agentes electrofílicos sobre las bases nucleicas del ADN conduce a la formación de «puentes» entre bases nucleicas de una misma o de diferentes hebras de la doble hélice de ADN. Cuando este fenómeno tiene lugar en varios puntos del ADN, provoca una grave interferencia con los procesos de transcrip­ción y replicación del ADN. Producen un efecto citotóxico durante todo el ciclo celular, aunque su mayor actividad tiene lugar sobre las células en rápida división, fundamentalmen­te las que se encuentran al final de la fase G1 o en la fase S. La posible resistencia tumoral a estos fárma­cos se debe a varios mecanismos: incremento de la capacidad para reparar los daños del ADN, inactiva­ción por conjugación con el glutatión (que presenta gran afinidad de reacción covalente con los agentes electrofílicos), aumento de los niveles intracelulares de la aldehído deshidrogenasa (enzima desintoxicante) o disminución de la capacidad del transportador. Es fre­cuente que no exista resistencia cruzada entre los di­ferentes agentes de este grupo, por ello la combinación de varios de ellos o su administración a dosis más altas puede revertir una resistencia previa (Cuéllar, 2011ª). Los subgrupos de medicamentos más importantes son:

  • Mostazas nitrogenadas: fosforamidas (ciclofosfamida, ifosfamida), análogos metabólicos (melfalán), análogos de bases nucleicas (bendamustina).
  • Azaridinas: mitomicina, tiotepa.
  • Metanosulfonatos: busulfano
  • Metilhidrazinas (tetrazinas): dacarbazina, procarbazina, temozolomida.
  • Nitrosoureas: carmustina, fotemustina.
  • Complejos de Platino (II): cisplatino, carboplatino, oxaliplatino.

Estos fármacos presentan una serie de efectos se­cundarios comunes a todos ellos, entre los que des­taca la mielosupresión y la inmunosupresión. Su uso prolongado puede producir amenorrea en las mujeres y oligospermia en los varones. Son carcinógenos, de manera que pueden producir segundas neoplasias, siendo la leucemia aguda la más frecuente. Se han ob­servado efectos teratógenos asociados a los mismos.

Los agentes intercalantes actúan interponiéndose entre las pare­jas de bases de la doble hebra de ADN, provocando la consiguiente deformación de la cadena, amén de otros importantes cambios químicos. Aunque generalmente la intercalación se puede producir en cualquier parte de la cadena de ADN, algunos de estos fármacos mues­tran un cierto grado de especificidad hacia secuencias determinadas de bases nucleicas. El proceso de intercalación en la doble hebra de ADN es un proceso muy complejo, aunque general­mente reversible. Pueden participar varias formas de interacción atómica y/o molecular, por separado o a la vez, tales como las fuerzas de Van der Waals, enlaces por puente de hidrógeno, interacciones elec­trostáticas o fuerzas hidrofóbicas. Todos estos tipos se caracterizan por ser fuerzas de carácter débil, de ahí la reversibilidad que suele acompañar a la intercalación.

La principal consecuencia del efecto intercalante en el ADN –al menos en el caso de las antraciclinas– es el bloqueo de la enzima topoisomerasa II, también cono­cida como ADN girasa. Esta enzima, presente en los nú­cleos celulares de todos los seres vivos (a excepción de los virus), tiene una importancia capital en los procesos de reproducción celular. Entre sus misiones, una de las más decisivas es la de provocar un giro reversible alrededor de la horquilla de replicación, evitando que la cadena de ADN en for­mación (ADN «hijo») se enrede durante la separación mitótica, lo que supondría la rotura del nuevo ADN (Cuéllar, 2011b).

Las antraciclinas forman un grupo de sustancias de origen microbiano (proceden de cultivos de diversas especies de Streptomyces), originalmente aislados e investigados por sus propiedades antibacterianas. Su elevada toxicidad provocó su deriva hacia el campo de los antineoplásicos, habida cuenta de su potencial para impedir el crecimiento de diversas líneas celula­res tumorales. El efecto de las antraciclinas, así como el de otros intercalantes, es alterar la estructura del ADN, estabi­lizando el complejo ADN-topoisomerasa II, bloquean­do de esta manera la síntesis de nuevo ADN; por consiguiente, nos encontramos ante antineoplásicos específicos de la fase S. Otros mecanismos de acción que parecen tener menos importancia son la produc­ción de radicales libres (que son los causantes de la cardiotoxicidad característica de las antraciclinas) y la unión a proteínas de la membrana celular. En España están comercializadas daunorubicina, doxorubicina (con formulación liposomal), epirubicina e idarubicina. La mitoxantrona es un análogo antracénico con propiedades similares a las antraciclinas.

La toxicidad fundamen­tal y limitante de dosis de las antraciclinas es la cardiotoxicidad (en particular, con la doxorubicina y la daunorubicina), especialmente en pacientes mayores de 70 años y menores de cuatro años (aunque algunos autores elevan la barrera tóxica de edad a los 15 años), sexo femenino, radioterapia concomitante, uso conjunto de otros antineoplásicos (en especial, dosis altas de ciclofosfa­mida), historial de hipertrofia ventricular, de insuficien­cia cardiaca compensada, hipertensión o de cardiopa­tía isquémica. En relación con la administración, son factores de riesgo asociados a la cardiotoxicidad la dosis total acumulada y por ciclo y un tiempo de infusión breve (menos de 3 horas). Otros efectos se­cundarios habituales son mielosupresión, mucositis, emesis importante y alopecia en casi to­dos los pacientes. Además, son sustan­cias muy vesicantes, que pueden producir úlceras necróticas cuando se extravasan, y que obligan a una administración intra­venosa. Es típica la tinción rosa o roja de la orina durante 48 horas tras la adminis­tración del derivado antraciclínico.

La trabectedina es un derivado isoquinolínico que se une al ADN provocando la deformación de la doble hélice de ADN, doblándose hacia el surco mayor, lo que afecta significativamente a la transcripción, a la unión a las proteínas ligadas al ADN y a los sistemas de reparación del ADN, dando lugar a la detención del ciclo celular en la interfase G2/ M (inmediatamente previa a la mitosis).

Por su parte, las epipodofilotoxinas (alcaloides del podófilo) actúan inhibiendo la topoisomerasa II, como las antraciclinas y análogos, aunque lo hacen sin interca­larse en el ADN, sino mediante la unión directa a la en­zima. Posiblemente, en este proceso tenga algo que ver la capacidad de estas estructuras para formar radicales libres. Esto mismo podría ser capaz de inhibir ciertas funciones mitocondriales y el transporte de nucleósidos. El efecto más marcado se observa en la fase G2, aunque también pueden verse afectadas las fases S y M. Está disponible el etopósido.

El grupo de las camptotecinas (irinotecán y topotecán) actúan inhibiendo de forma selec­tiva la topoisomerasa I, la enzima intranuclear implica­da en el desenrollamiento de las hebras de ADN, pro­ceso previo a la replicación y transcripción del ADN. La enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN. Posteriormente, la enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrollado. Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo ADN-topoiso­merasa I y lo estabilizan. Esto permite el primer paso de la acción enzimática, pero impide el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada la síntesis de nuevas moléculas de ADN. Se ha sugerido que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las cé­lulas normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las células tumorales.

El único fármaco actualmente disponible que actúa desnaturalizando el ADN es la bleomicina, que actúa como quelante de metales, incorporan­do hierro ferroso (Fe2+), tras lo cual interacciona con oxígeno (O2), lo que oxida al hierro hasta el estado férrico (Fe3+). Esto conduce a la formación de radica­les superóxido (•O2) e hidroxilo (•OH), intensamente reactivos, que son responsables del daño de la cade­na de ADN que, en última instancia, acaba provocan­do la apoptosis celular. Asimismo, la bleomicina impi­de la incorporación de timina a los ácidos nucleicos, especialmente al ADN. Actúa especialmente durante las fases G2 y M, pero es también capaz de actuar sobre células en reposo (G0).

Antimetabolitos

El concepto farmacológico de antimetabolito es muy simple. Básicamente, consiste en administrar sustancias muy parecidas a las que fisiológicamente participan en procesos celulares esenciales, pero con propiedades químicas lo suficientemente diferentes como para provocar el bloqueo de dichos procesos hasta un grado en que el deterioro de la maquinaria celular conduzca por sí mismo a la apoptosis celular.

Una de las dianas más evidentes para este tipo de productos es la maquinaria genética de la célula y, en particular, los procesos de síntesis de los componen­tes, reparación y duplicación del ADN. En el caso de los antimetabolitos de las bases nucleicas (tanto púricas como pirimídicas), el objetivo original era proporcionar bases «falsas», con el fin de bloquear las enzimas implicadas en la síntesis y reci­clado bioquímico de las bases nucleicas normales y/o incorporar dichas bases falsas al ADN para impedir el normal funcionamiento de este último. El objetivo es, pues, detener la proliferación celular de aquellos teji­dos con tasas de división elevados, una característica típicamente tumoral.

En congruencia con todo lo anterior, los anti­neoplásicos antimetabolitos actúan fundamentalmen­te durante la fase S (de síntesis del material genético) del ciclo celular. Y, por el mismo motivo, este tipo de antineoplásicos se emplean preferentemente en cua­dros neoplásicos caracterizados por una alta tasa de proliferación celular, particularmente de aquellos tipos celulares que duplican su material genético (en el pro­ceso de división celular) por vía de la síntesis de novo de los nucleótidos, término que se refiere a los proce­sos citoquímicos que permiten sintetizar nucleótidos a partir de sustancias químicas no procedentes del reciclado químico o reutilización de los nucleótidos procedentes de la degradación de material genético previo. Esto ocurre especialmente –aunque no exclusi­vamente– en muchos de los cánceres hematológicos, en especial las leucemias y los linfomas; de ahí que este tipo de indicaciones abunden entre las autoriza­das oficialmente para los antineoplásicos antimetabo­litos. Por el mismo motivo –su acción especialmente marcada sobre los leucocitos–, algunos de estos medicamentos también están indicados en cuadros patológicos de tipo autoinmune (artritis reumatoide, lupus sistémico, etc.) o en trasplante de órganos o de tejidos, como preventivo de las reacciones de rechazo del órgano/tejido trasplantado o como preparación –eliminación de los clones neoplásicos– antes del tras­plante de médula ósea (Cuéllar, 2011c).

De la misma manera que este mecanismo de ac­ción condiciona que la mayoría de las indicaciones te­rapéuticas de los antimetabolitos sea para neoplasias hematológicas, el perfil de seguridad de la mayoría de estos productos se caracteriza por una importante toxicidad hematológica, principalmente mielotoxici­dad, anemia y trombocitopenia.

Entre los antimetabolitos de bases púricas encontramos los no nucleosídicos y los nucleosídicos (que incluyen un resto glucídico). Los antimetabolitos purínicos nucleosídicos (cladribina, clofarabina, fludarabina, nelarabina y pentostatina) cons­tituyen la versión más moderna de los antimetabo­litos, y es en este campo donde se han conseguido los avances más interesantes del grupo en los últimos años, en especial en lo referido al tratamiento de las leucemias crónicas.

Por su parte, dentro del grupo de los antimetabolitos de bases pirimídicas se pueden encontrar los análogos de uridina (uracilo) y los de citidina. Entre los antimetabolitos uridínicos, el más ampliamente empleado en clínica, incluso en la actualidad tras casi 60 años de uso inin­terrumpido, es el fluorouracilo (5-FU). El otro antime­tabolito uridínico disponible en clínica es el tegafur, un profármaco del 5-FU, en el que se convierte por acción de la enzima timidina fosforilasa (TF), que se encuentra en concen­traciones más altas en los tejidos tumorales que en los sanos. El tegafur es formulado en asociación a otros productos con el fin de optimizar su actividad farma­cológica; se trata de análogos moleculares del 5-FU que carecen de propiedades antineoplásicas propias, como el gimeracilo, un inhibidor selectivo de la dihi­dropiridina deshidrogenasa (DPD), utilizado para pre­venir la degradación prematura del 5-FU en el organis­mo; también se asocia al oteracilo, un inhibidor de la orotato fosforibosil transferasa (OPRT), que limita las indeseables acciones locales del 5-FU sobre la mucosa gastrointestinal normal. Por su parte, entre los antimetabolitos citidínicos, la citarabina constituye la forma más simple, ya que se trata de un epímero de la citidina; además de ésta se incluyen en este grupo a la azacitidina, capecitabina, decitabina y gemcitabina.

El ácido fólico, a través de su forma activa el ácido tetrahidrofólico (FH4), actúa como factor de transferencia de grupos metilo (–CH3) en diversos procesos implicados en la síntesis de aminoácidos, así como en la síntesis de bases nucleicas. Por consiguiente, el ácido fólico es indispensable para la síntesis del ADN, ya que un déficit de su actividad –por antagonismo competiti­vo– compromete críticamente la síntesis o el reciclado natural de las bases nucleicas. El más conocido es los antimetabolitos del ácido fólico es el metotrexato, pero también están comercializados pemetrexed y raltitrexed.

Antineoplásicos activos sobre reguladores celulares

Los factores de crecimiento son un grupo heterogéneo de péptidos –algunos de los cuales son capaces de actuar sobre varios tipos diferentes de células– que, además del crecimiento, pueden participar en la regulación de la diferenciación, en la adquisición de un fenotipo diferenciado y en la generación de una amplia gama de respuestas celulares (movilidad, adhesión intercelular, angiogénesis, etc.), fenómenos también implicados en el crecimiento y en la expansión tumoral. Por eso, ellos mismos y sus receptores celulares se han convertido en dianas farmacológicas de primer orden en oncología, teniendo en cuenta que la expresión excesiva de formas normales de receptores de los factores de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes que codifican su expresión.

Tras el acoplamiento de los factores de crecimiento a sus correspondientes receptores, existen diversos mecanismos bioquímicos a través de los cuales la señal es transferida al núcleo celular, que expresa o bloquea la expresión de proteínas específicas. Uno de los más extendidos implica la activación de la tirosina cinasa y otras proteína cinasas que, a su vez, activan a otros mediadores intermedios de distintas vías de señalización implicadas en la proliferación tumoral. Habida cuenta de la existencia de múltiples tirosina cinasas, se han desarrollado líneas farmacológicas capaces de actuar sobre varios tipos, como en el caso de la serie encabezada por el imatinib y los inhibidores selectivos de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (temsirolimús, etc.), un grupo farmacológicamente –pero no químicamente– relacionado con el anterior, cuyos componentes fueron inicialmente desarrollados como agentes inmunomoduladores (Cuéllar, 2011d).

A partir del hecho de que el ácido retinoico y otros retinoides derivados de la vitamina A tienen importantes efectos morfogenéticos durante la embriogénesis, y de la constatación de la existencia de dos tipos de receptores del ácido retinoico, RAR y RXR, se han desarrollado una serie de medicamentos antineoplásicos activos sobre los receptores de retinoides (bexaroteno, etc.), cuyas características farmacológicas también son revisadas.

La inclusión de los antineoplásicos activos sobre los microtúbulos en este grupo de fármacos activos sobre reguladores celulares obedece a la participación de dichos microtúbulos en el proceso de mitosis y en otras actividades celulares, algunas de las cuales implican un alto nivel de especialización funcional, como es el caso de la mayoría de los procesos ligados al movimiento.

La expresión excesiva de formas normales de recepto­res de factores de crecimiento es mucho más frecuen­te que las mutaciones de los protooncogenes que codifican su expresión. Hoy en día, el ejemplo mejor conocido es el de los receptores de los factores de cre­cimiento epidérmico (ErbB, eukaryotic ribosome bio­genesis protein tipo B), de los que se conocen cuatro variantes: ErbB-1 o Her-1 (human epidermal growth factor receptor tipo 1) o EGFR (epidermal growth factor receptor), ErbB-2 (Her-2/neu), ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4). El receptor Her-1 o EGFR se encuentra sobreex­presado en, aproximadamente, el 40-80% de los glio­blastomas y en los carcinomas de cabeza y cuello, de colon, de próstata, gástricos, de páncreas, de ovario, mamarios y de pulmón (excluyendo los de célula pe­queña). Her-2 está amplificado en el 20% de los car­cinomas de mama y en algunas neoplasias de ovario, de pulmón, de estómago y de glándulas salivales. En el cáncer de mama, parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de Her-2 y la invasión, las me­tástasis a distancia, el fenotipo agresivo, las mutacio­nes en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad; y, además, se ha encontrado cierta asociación entre la expresión de Her-2 y una mejor respuesta a las an­traciclinas y los taxanos y peor a la ciclofosfamida, el metotrexato, el 5-fluorouracilo y el tamoxifeno.

Estos receptores pueden ser atacados mediante dos estrategias: blo­queando con anticuerpos monoclonales específicos la unión de los factores de crecimiento con su receptor o impidiendo el proceso de transducción, mediante el empleo de inhibidores específicos de tirosina cina­sas que, en última instancia, inhiben la proliferación, la angiogénesis y la progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas.

El mecanismo citotóxico de los inhibidores de tirosi­na cinasas se basa en un proceso competitivo molecular con el ATP (adenosín-trifosfato) por el lugar de unión de éste sobre la tirosina cinasa en cuestión (y sobre otras proteína cinasas, como las serina cinasas). En definitiva, blo­quean la fosforilación, indispensable en el proceso de transducción. La inhibición de la tirosina cinasa ligada al receptor del factor de crecimiento de turno impide la activa­ción o la sobreexpresión de diversas vías bioquímicas esenciales para las células malignas.

Tabla 3. Inhibidores de tirosina cinasas comercializadas en España

Fármaco

Medicamento®

Laboratorio

Año

Imatinib

Glivec

Novartis

2002

Erlotinib

Tarceva

Roche

2006

Sunitinib

Sutent

Pfizer

2007

Dasatinib

Sprycel

Bristol Myers Squibb

2007

Sorafenib

Nexavar

Bayer

2007

Lapatinib

Tyverb

Glaxo

2008

Nilotinib

Tasigna

Novartis

2008

Gefitinib

Iressa

AstraZeneca

2010

Pazopanib

Votrient

Glaxo

2011

Crizotinib

Xalkori

Pfizer

2014

Vemurafenib

Zelboraf

Roche

2014

Dabrafenib

Tafinlar

GlaxoSmithKline

2014

Axitinib

Inlyta

Pfizer

2014

Afatinib

Giotrif

Boehringer Ingelheim

2014

Ruxolitinib

Jakavi

Novartis

2015

Vandetanib

Caprelsa

AstraZeneca

2015

Sin duda alguna, este grupo de fármacos ha revolucionado auténticamente la quimioterapia del cáncer y de otras patologías proliferativas (como la mielofibrosis). Prueba de su éxito es que en este momento ya hay comercializados 16 principios activos de este grupo, cuya cabeza de serie es el imatinib.

Los inhibidores de las tirosina cina­sas son, en general, menos tóxicos que los antineoplásicos más convencionales. En general, sus principales manifestacio­nes adversas son de tipo hematológico (neutropenia, trombopenia, anemia), digestivo (diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia), dermatológico (dermatitis, erupciones exantemáticas, edema) y osteomuscular (espasmos musculares, dolor osteomuscular). Afortunadamen­te, la mayoría desaparece o responde satisfactoriamente al tratamiento y no es frecuente tener que suspender el tratamiento por este motivo.

La acción antitumoral de los inhibidores selectivos de mTOR deriva de la unión de es­tos fármacos a una proteína citosólica específica, la FKPB-12, con la que forman un complejo capaz de inhi­bir la activación de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una serina/treonina cinasa críti­ca para muchas funciones celulares, tales como la pro­liferación y la supervivencia, y la transcripción y síntesis de proteínas, todo lo cual tiene una clara repercusión sobre la progresión del ciclo celular y, específicamen­te, produce la detención del ciclo celular en la fase G1, debido a la interrupción selectiva de la traducción de algunas de las proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descar­boxilasa. Igualmente, el bloqueo de la mTOR supone la inhibición de la regulación de los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1 y HIF-2 alfa), que facilitan la ca­pacidad tumoral para adaptarse a entornos tisulares hipóxicos, y la angiogénesis, a través del VEGF. Están autorizados en España everolimús y temserolimús.

El ácido retinoico y otros retinoides derivados de la vitamina A tienen importantes efectos morfogené­ticos durante la embriogénesis, pues participan en la determinación del eje anteroposterior en el embrión y afectan la función de diferentes epitelios. Deben su acción al efecto agonista sobre receptores específicos de retinoides, de los que existen dos variedades: RAR y RXR; el RAR se une con la misma afinidad a formas cis y trans de ácido retinoico, mien­tras que el RXR tiene baja afinidad por las formas trans y su ligando endógeno parece ser el ácido 9-cis-reti­noico. El RXR parece desempeñar un papel esen­cial en la regulación de la transcripción por los recep­tores nucleares. Aprovechando estas acciones, se han comercializado varios antineoplásicos activos sobre receptores de retinoides: bexaroteno, alitretinoina y tretinoína.

Los microtúbulos son unos orgánulos citoplasmáti­cos que participan muy activamente en el proceso de mitosis, constituyendo el huso mitótico, el cual tiene como misión fundamental separar definitivamente cada una de las partes de cada par cromosómico. Además, participan en otras actividades celulares, algunas de las cuales implican un alto nivel de espe­cialización funcional, como es el caso de la mayoría de los procesos ligados al movimiento.

Atendiendo a la importancia de estos mecanismos de regulación celular, se han desarrollado dos grupos de fármacos antineoplásicos que actúan alterando la formación de microtúbulos: los alcaloides citotóxicos de la vinca y los taxanos.

El mecanismo de acción antineoplásico de los al­caloides citotóxicos de la vinca rosada se basa en su unión selectiva a dos puntos diferentes del dímero de la tubulina, de forma rápida aunque reversible. Con ello, impiden la polimerización de novo de la tubulina. Pero, además, los microtúbulos formados con anterio­ridad pierden su estructura, con lo que se produce el deterioro de los protofilamentos y se inicia un proceso muy rápido de despolimerización. Estos fármacos penetran en las células eucariotas a través de un me­canismo transportador; actúan sobre el ciclo celular, produciendo la disociación y rotura del huso mitótico, con lo que los cromosomas no pueden ser separados de forma efectiva y forman agregados anómalos (bo­las, estrellas, etc.), que determinan inexorablemente la muerte celular. Al actuar sobre los microtúbulos, también afectan al mantenimiento de la forma de las células y de su movilidad, adhesión e integridad. Así, los leucocitos son afectados en sus movimientos (qui­miotaxis y fagocitosis) y el transporte axonal lo es en las neuronas. La acción de los alcaloides citotóxicos de la vinca supone la detención del ciclo celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular mediante la inducción de apoptosis. Se encuentran comercializadas vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina y vinorelbina.

Por su parte, los taxanos – que deben su nombre al Taxus brevifolia o tejo del Pacífico, en cuya corteza se aisló el primer taxano, el paclitaxel – afectan a los microtúbulos celulares a través de un mecanismo diferente que el de los alcaloides de la vinca rosada. Mientras estos impiden la poli­merización de la tubulina y, con ello, la síntesis de los microtúbulos, los taxanos inhiben la despolimerización e inducen una po­limerización anómala de las tubulinas; con ello, los microtúbulos formados así presentan más puntos de crecimiento que los fisio­lógicos, por lo que son más cortos y menos tubulares; de hecho, tienen el aspecto de una cinta aplanada. El resultado es la formación de auténticos nudos entre los microtúbulos formados, hasta el punto de hacerlos no funcionales. Con ello se impide la división celular y el resto de las actividades en las que están implicados los microtúbulos (angiogénesis y metástasis tumoral, entre otras).

Además, los taxanos reducen la expresión de Bcl-2, uno de los oncogenes que actúan bloqueando la apoptosis. También estimulan la síntesis de enzimas y factores de transcripción relacionados con la prolife­ración celular, la apoptosis y la inflamación. Además, tienen un efecto radiosensibilizante, al impedir la progresión del ciclo celular en G2, que es cuando la célula es más susceptible al daño inducido por las radiaciones ioni­zantes. Están registrados en España paclitaxel, que el producto de referencia del grupo, el docetaxel y el cabazitaxel.

La eribulina no forma parte de ninguno de los dos grupos anteriores, aunque está farmacológicamente relacionada con ambos ya que inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, aunque sin afectar a la fase de acortamiento y secuestra la tubulina en agregados no productivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la dis­rupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. La toxicidad predominante recuerda a la de los taxanos y de los alcaloides de la vinca, con­sistiendo fundamentalmente en mielotoxocidad y neurotoxicidad, aunque la reacción adversa que da lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina con más frecuencia es la neuropatía periférica, que tarda en desarrollarse una media de 4 ciclos de trata­miento. Ciertamente, la neuropatía periférica es un problema inherente a todos los agentes antineoplásicos que actúan sobre los microtúbulos, aunque en el caso de la eribulina la mayor parte de los episodios son leves o moderados.

Antineoplásicos activos sobre factores hormonales

Las hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos y progesterona) pueden estimular el creci­miento y la progresión de células tumorales implica­das en algunos cánceres, como los de mama, endometrio o próstata, entre otros, de ahí el interés de la hormonoterapia como forma de tratamiento de tumores hormono-dependientes. En términos gene­rales, el tratamiento hormonal se basa en la privación a las células cancerosas de las hormonas que intervienen en su crecimiento, de manera que se actúa alterando la producción o impidiendo la acción de los estróge­nos, los andrógenos o la progesterona sobre las células tumorales. La hormonoterapia está dirigida por tanto sobre todo al tratamiento de cánceres con dependencia hormonal, aunque también se utiliza en el tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome carcinoide, o de síntomas relaciona­dos con los tumores como la anorexia/caquexia (Núñez, 2011).

Dos terceras partes de los cánceres de mama son hor­mono-dependientes, lo que quiere decir que las células tumorales expresan receptores de estrógenos (RE), de progestero­na (RP) o ambos y, por tanto, son candidatos a la hormonoterapia. También se sabe que los andrógenos son imprescindibles para el mantenimiento de la función fisiológica de la próstata y para el desarro­llo del cáncer de próstata, ya que en los individuos con deficiencia de la 5-α-reductasa (enzima clave en la síntesis de andrógenos) o con el síndrome de testículo feminizante, este tumor no se produce. Por tanto, la hor­monoterapia es también una opción en su tratamiento.

La utilización de progestágenos en pacientes con cáncer se justifica en razón de sus efectos sobre el metabolismo de los es­trógenos, disminuyendo sus concentraciones plasmá­ticas y, en consecuencia, suprime el crecimiento de los tumores estrógeno-dependientes. Tienen un efecto estimulante del apetito, aunque se desconoce su mecanismo de acción. Durante tratamientos prolon­gados, han sido comunicados eventos tromboembólicos que incluyeron trombofle­bitis y embolismo pulmonar (en algunos casos, fatal). Por ello, se debe usar con precaución en pacientes con un historial de tromboembolismo. Durante la administración crónica se han observado casos de supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adre­nal, por lo que se debe evitar la suspensión brusca. Trata­mientos prolongados pueden precipitar nuevos casos de diabetes o empeoramiento de la diabetes existente. Los progestágenos pueden causar ocasionalmente una dis­minución de la tolerancia a glucosa. Están registrados con indicaciones antineoplásicas el megestrol y la medroxiprogesterona.

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas son de 50 a 100 veces más potentes que la propia hormona liberadora de gonadotrofinas (gonadorelina; GnRH, gonadotropin release hormone; también es conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH) y tienen además una actividad más prolongada. La síntesis y la liberación de las hormonas gona­dotrópicas hipofisarias FSH (hormona folículoestimulante) y LH (hormona luteninizante) están reguladas por la liberación pulsátil de la gonadorelina (GnRH), la cual es transportada hasta la adenohipófisis, donde es cap­tada por las células gonadotropas hipofisarias, sobre las que ejerce su acción para liberar FSH y LH. Estas hormonas, una vez liberadas, actúan sobre las gónadas para producir estrógenos y andrógenos que, a su vez, inhiben la liberación hipofisaria de FSH y LH por un proceso de retroalimentación negativa.

La administración pulsátil de GnRH es usada comúnmente para inducir la ovulación en mu­jeres con infertilidad de origen hipotalámico. De for­ma contraria, la administración continua de GnRH suprime la respuesta endógena de los recep­tores gonadotropos de la hipófisis a la acción de la GnRH endógena, causando disminución de la produc­ción de hormonas sexuales.

Las reacciones adversas están muy relacionadas con sus efectos farmacológicos y son ocasionadas por la ausen­cia de hormonas sexuales. Son más frecuentes durante las primeras semanas de tratamiento. Al inicio del tra­tamiento hay una elevación de los niveles de testoste­rona y de estradiol con exacerbación de algunos de los síntomas o desarrollo de nuevos síntomas (efecto flare up). En pacientes con cáncer de próstata, se ha observado dolor óseo, mialgia, neuropatía, mayor dificultad urinaria y compre­sión de la médula espinal. La administración concomitante de un antiandró­geno (bicalutamida, ciproterona, etc.) una semana antes y durante las primeras semanas de tra­tamiento con un agonista de la GnRH reduce la exa­cerbación de los síntomas en pacientes con cáncer de próstata.

El incremento transitorio de las concentraciones de estrógenos en mujeres que están recibiendo estos fármacos origina, en muchos casos, empeoramiento temporal de las manifestaciones del cáncer de mama. Son muy frecuentes los sofocos, la sensación de calor y la amenorrea en el 70% de las mujeres después de la primera dosis, así como hipoestrogenismo mani­festado por sofocos, sudoración, cefalea, depresión, alteraciones del humor y reducción de la libido; tam­bién se ha descrito impotencia sexual y ginecomastia. Se ha observado osteoporosis tanto en mujeres como en hombres, con pérdida significativa de tejido óseo trabecular (hasta un 10% en 6 meses), con esca­sos efectos sobre el hueso cortical. Están comercializadas en España con indicaciones antineoplásicas buserelina, goserelina, histrelina, leuprorelina y triptorelina.

Entre los antiestrógenos hay fármacos capaces de desarrollar una acción antiestrogénica en algunos tejidos mien­tras que tienen acción estrogénica en otros. Estas sus­tancias son denominadas moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM). El tamoxifeno y el tore­mifeno son antagonistas de receptores estrogénicos en tejido mamario y, por el con­trario, son agonistas parciales sobre endometrio y el hueso. Esta última acción los relaciona con un aumento de 4-6 veces en la incidencia del cáncer de endometrio, pero también con un efecto beneficioso sobre la conservación ósea, con reducción del riesgo de osteoporosis. El fulvestrant tiene un me­canismo de acción similar al ta­moxifeno y el toremifeno, pero carece de actividad agonista estrogénica sobre endometrio y hueso. Recientes estudios han comprobado que el tamoxifeno parece ofrecer un muy largo período de protección, incluso después de la interrupción del tratamiento, mejorando sustancialmente con ello su relación beneficio-riesgo para la prevención del cáncer de mama (Cuzick, 2014).

Las reacciones adversas están relacio­nadas con sus propiedades antiestrogéni­cas y son más frecuentes al comienzo del tratamiento. En pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de abandono del tratamiento como consecuencia de los efectos adversos se sitúa alrededor del 15% para el tamoxifeno, frente al 9% con placebo. Los efectos adversos observados con mayor fre­cuencia son secreción vaginal excesiva y sofocos (a veces graves), sudoración nocturna y fatiga. Una diferencia notable entre el tamoxifeno y el to­remifeno es que el toremifeno incrementa el intervalo QT de forma dosis-dependiente. La hipercalcemia, a veces grave, está acompañada de empeoramiento a corto plazo de los síntomas tu­morales, con regresión del tamaño del tumor y otros síntomas como dolor óseo y eritema. Además del tamoxifeno y del toremifeno, está comercializado el fulvestrant.

En la próstata, los andrógenos dirigen el crecimiento, la dife­renciación y la supervivencia de las células epiteliales, sin embargo, también participan en el desarrollo y pro­gresión de patologías como la hiperplasia prostática benigna y el cáncer de próstata, de ahí que el tratamiento clásico de este último consista en bloquear la acción de los andrógenos mediante el empleo de antiandrógenos. A pesar de ello, tarde o temprano el tejido tumoral prostático puede hacerse independiente del tratamiento antiandrogé­nico.

Los efectos de los andrógenos testiculares pueden inhibirse mediante la resección quirúrgica o con la ad­ministración de agonistas o antagonistas de la GnRH. Asimismo, las acciones de los andrógenos de origen suprarrenal, que se convierten en 5-α-dihidrotestos­terona, pueden interrumpirse con antiandrógenos. En consecuencia, puede lograrse un bloqueo androgénico máximo con la indicación conjunta de un agonista del LHRH y un fármaco antiandrógeno. Están comercializados flutamida, bicalutamida y enzalutamida. Esta última tiene entre cinco a ocho veces mayor afinidad que la bicalutamida hacia el receptor androgénico y además reduce la translocación nuclear del receptor androgénico activado, resultando en una disminución significativa de la cantidad de receptores presente en el citoplasma, y dificulta la unión del receptor activado con el ADN celular e interfiere con el reclutamiento del co-activador, todo lo cual resulta en una disminución del crecimiento celular y la producción de apoptosis celular y, en definitiva conduce a una reducción del volumen tumoral prostático. En este sentido, puede considerarse como una evolución farmacológica dentro de este grupo (Aragón-Ching, 2014).

Los efectos adversos más frecuentes en monotera­pia son ginecomastia, sofocos, sensibilidad mamaria, galactorrea, disminución de la libido, mareos, náu­seas, vómitos, diarrea y erupción cutánea. El efecto adverso más grave es la hepatotoxicidad, con casos aislados de fallo hepático fulminante.

La abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos a todos los niveles orgánicos, provocando una drástica reducción de los niveles de testosterona – hasta niveles indetectables en suero – cuando se administra a pacientes tratados con agonistas de la gonadorelina (LHRH) o castrados quirúrgicamente (orquiectomía bilateral). Se trata de un inhibidor irreversible y selectivo del enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), que impide la síntesis de todos los precursores biológicos de la testosterona, concretamente de la deshidroepiandrosterona (DHEA) y de la androstenodiona, lo que conduce a la práctica desaparición de la testosterona a nivel testicular, suprarrenal y prostático (incluyendo a las células tumorales productoras de testosterona) y, además, a un incremento colateral de la síntesis de mineralcorticoides en las suprarrenales.

La abiraterona carece de efectos significativos sobre la aromatasa ni la 5α reductasa. Presenta un moderado perfil toxicológico, manejable mediante medidas relativamente sencillas, que deriva de la activación mineralcorticoide – una derivación secundaria, consecuencia del bloqueo del CYP17 –, que se manifiesta fundamentalmente como edema periférico, hipopotasemia e hipertensión. El tratamiento supresor androgénico es un elemento esencial en la terapéutica del cáncer avanzado de próstata. Sin embargo, la castración quirúrgica o el tratamiento con agonistas de la gonadorelina solo son eficaces para reducir la síntesis de andrógenos a nivel testicular, pero no afectan a otras rutas bioquímicas minoritarias de producción de andrógenos, como las glándulas suprarrenales o las propias células tumorales prostáticas. Por otro lado, cada vez hay más datos que confirman que muchas células tumorales prostáticas, en cuadros avanzados de adenocarcinoma, siguen siendo sensibles a la señalización androgénica. Por este motivo, la supresión androgénica completa, incluyendo las vías marginales minoritarias, tiene un papel relevante en el tratamiento de los cuadros metastáticos de cáncer de próstata.

Los estrógenos son sintetizados a partir de precursores androgénicos mediante la participación de la enzima aromatasa. La inhibición de esta enzima resulta una vía eficaz para reducir la síntesis de estrógenos y, por tan­to, son una estrategia útil en el tratamiento del cáncer de mama estrógeno-dependiente. Anastrozol y letrozol son inhibidores competitivos de la aromatasa, mientras que el exemestano es un inhibidor irreversible. Además, el anastrozol y el letrozol no poseen actividad pro­gestagénica, androgénica ni estrogénica, mientras que el exemestano presenta una ligera acti­vidad androgénica, que se manifiesta con aumento de peso e hirsutismo, especialmente a dosis elevadas.

Los inhibidores de la aromatasa tienen, en general, muy buen perfil de seguridad. Los efectos adversos no suelen ser graves y muchos están relacionados con la supresión de estrógenos. En los ensayos clínicos comparativos con tamoxife­no, produjeron una menor incidencia de alteracio­nes tromboembólicas y de alteraciones ginecológicas tales como secreción vaginal excesiva o hemorragias vaginales. Por el contrario, las alteraciones musculoes­queléticas y gastrointestinales fueron más frecuentes que con tamoxifeno. La administración de un inhibidor de la aromatasa puede originar dolor musculoesquelético que puede llevar a que el 10-20% de las mujeres abandonen el tratamiento. Las reacciones adversas más comunes de los inhibidores de la aromatasa son sofocos, aumento de la sudoración, sequedad vaginal, astenia, cansancio, erupciones cutáneas, mo­lestias gastrointestinales y cefalea. Con mucha fre­cuencia causan dolor muscular y rigidez y/o dolor en las articulaciones.

El mitotano es un inhibidor funcional de las glándulas corticosuprarrenales y además modifica el metabolis­mo periférico de los corticosteroides endógenos. El medicamento es capaz de inducir un estado de in­suficiencia suprarrenal, con el fin de contrarrestar los síntomas del síndrome de Cushing asociado al adeno­carcinoma suprarrenal. Inhibe de forma selectiva la función adrenocortical mediante un efecto citotóxico directo, provocando la degeneración focal en la zona fascicu­lada y reticular de la corteza adrenal, que conduce a la atrofia de la misma. El mitotano produce reacciones adversas en más del 80% de los pacientes, algunas de ellas graves. Son muy frecuentes las molestias gastrointestinales (mu­cositis, vómitos, diarrea, náuseas, molestias epigás­tricas). La neurotoxicidad aparece en el 40% de los pacientes y está muy relacionada con la duración del tratamiento. Las erupciones cutáneas son frecuentes, así como la leucopenia. El aumento del tiempo de hemorragia es muy frecuente (90% de los pacientes).

Antineoplásicos biológicos

Aunque pueda parecer extraño, la utilización de productos biológicos en el tratamiento de determinados tipos de cáncer data de hace más de un siglo, cuando el 1890 Coley demostró que un preparado a base de extractos bacterianos (toxina de Coley) producía efectos beneficiosos sobre algunos tumores inoperables. Sin embargo, el primer estudio publicado sobre ello no se produjo hasta 1953. Ya en la década de los 60′ se comienzan a tener las primeras evidencias de la eficacia de la eficacia de la vacuna de Calmette Guerin (Mycobacterium tuberculosis) utilizada como adyuvante en el tratamiento de ciertas formas de cáncer de vejiga.

La notable mejora del conocimiento de los efectos moduladores de los tumores sólidos sobre el sistema inmunológico del paciente, así como de la respuesta de éste a través de citocinas y quimiocinas, y la modulación de las células inmunológicas efectoras y moduladoras, junto el con el desarrollo de la biotecnología ha permitido desarrollar un amplio abanico de fármacos biológicos de origen recombinante, mayoritariamente glucoproteínas (Fernández del Pozo, 2011b).

Prácticamente, la mitad de los anticuerpos monoclonales introduci­dos recientemente en la terapéutica tienen indicaciones antineoplásicas. Los mecanismos por los que los anticuer­pos pueden ejercer su acción antineoplá­sica son por un efecto inductor de citotoxicidad celular (media­da por anticuerpos o mediada por el complemento), el bloqueo de receptores específicos impidiendo su activación y su función biológica, o mediante la activación de los mecanismos de apoptosis. En resumen, los anticuerpos monoclonales pueden facilitar la lisis de la célula tumoral al inducir la cito­toxicidad celular mediada por células o dependiente del complemento, o bien al activar los mecanismos de apoptosis.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico de tipo 2 (EGFR-2/HER-2) es una proteína de membrana que desempeña un papel clave en el crecimiento y desarro­llo de las células epiteliales. Su dominio extracelular (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. El gen que codifi­ca esta proteína está sobreexpresado en el cáncer de mama (en el 25-30% de los casos de cáncer primario) y ovario y, en ambos casos, se asocia con un mal pro­nóstico. También se ha observado sobreexpresión de HER-2 en el cáncer colorrectal y de pulmón. Están comercializados en España como anticuerpos frente al receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano (EGFR/HER), trastuzumab, cetuximab y panitumumab.

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) HER2, lo que bloquea la formación de heterodímeros de HER2 con otros miembros de la familia HER activados por sus ligandos. En contraste con el pertuzumab, el trastuzumab se une al subdominio IV del dominio extracelular de HER2 y altera las interacciones independientes de los ligandos, pero no es eficaz en el bloqueo de la heterodimerización de HER2 con otros miembros de la familia HER (ErbB) activados por ligandos (EGFR, HER3 o HER4). El pertuzumab ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente recidivante irresecable o metastásico, que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Por su parte, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es un potente inductor de la formación de vasos sanguí­neos durante el desarrollo embrionario (vasculogénesis) y tiene un papel fundamental en el crecimiento de vasos nuevos en el adulto (angiogénesis), por lo que se consi­deró una potencial diana para impedir el crecimiento tu­moral. El bevacizumab se une al VEGF, inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), que normalmente se expresan en las células endotelia­les, estando prácticamente ausentes en otras células del organismo, a excepción de las del glomérulo renal. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tu­mor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. Los efectos adversos más frecuentes son hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal. Las más graves son perforaciones gastrointestinales, hemorragias y tromboembolismo arterial.

El aflibercept no es un anticuerpo monoclonal, sino una proteína de fusión recombinante formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1 humana. El fármaco actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que los propios receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Todo ello da lugar a un bloqueo de la proliferación de células endoteliales, inhibiendo, así, el crecimiento de nuevos vasos que proporcionan oxígeno y nutrientes a los tumores (neovasos tumorales).

El receptor CD20 se expresa en los linfocitos pre-B y B maduros, tanto normales como tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos nor­males. Su ligando endógeno se expresa en la superficie de las células B, implicada en la restricción de la diferenciación de las mismas, denominada Bp35, que es expresada duran­te las fases más precoces. Se ha observado que este receptor se expresa en la mayoría de los linfomas no Hodgkin de células B y en lecuemia linfocítica crónica. Como anticuerpos monoclonales dirigidos frente al receptor CD20 están registrados en España rituxmab, ofatumumab e ibritumomab.

El alemtuzumab se une específicamente a CD52, una glucoproteína de membrana que se encuentra presente en más del 95% de todos los linfocitos (B y T) y monocitos, tan­to normales como malignos (expresada prácticamente en el 100% de los casos de leucemia linfocítica crónica, así como en la mayoría de los casos de linfomas no Hodgkin), presentes en sangre periférica.

Por su parte, el ipilimumab – autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado – es un anticuerpo monoclonal que impide la acción del Antígeno 4 de los Linfocitos T Citotóxicos (CTLA-4), el cual es un regulador negativo de la activación de los linfocitos, por lo que el efecto del ipilimumab se traduce en la activación y proliferación de linfocitos T, así como de su infiltración tumoral, lo que provoca la destrucción de las células tumorales. Atendiendo a su condición de agente inmunoestimulante, su perfil toxicológico es complejo e importante, resaltando sobre todo la diarrea como efecto más frecuente y grave, que puede obligar a suspender el tratamiento. No obstante, la mayoría de los efectos adversos responde al tratamiento médico.

El brentuximab vedotina es un anticuerpo monoclonal conjugado con un agente citotóxico (vedotina) que es capaz de provocar la apoptosis específicamente de células que presenten la proteína CD30 en su superficie. El anticuerpo se une selectivamente a la parte extracelular del CD30 presente en la superficie de la membrana, formando un complejo que es internalizado mediante endocitosis. Una vez en el interior celular, el fármaco accede al interior de los lisosomas donde sufre un proceso de escisión proteolítica liberando la vedotina (monometil auristatina E). La vedotina es un potente agente citotóxico que actúan interfiriendo con la polimerización de la tubulina; por ello, impide la formación del huso mitótico durante la división celular bloqueando el ciclo celular en fase G2/M, lo que provoca la activación de los mecanismos de apoptosis (muerte celular programada) y, en definitiva, la muerte celular.

La proteína CD30 es expresada por los linfocitos B de los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) y en algunas formas de linfoma no Hodgkin, como el linfoma anaplásico de células grandes (LACG); también expresada en algunas células de tumores sólidos, como el cáncer de testículo de tipo germinal. La CD30 forma parte de la superfamilia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y se expresa en linfocitos normales (no malignas) de tipo B, T y NK, pero solo en aquellos que hayan sido previamente activados, no en fase de reposo; también se expresa, aunque débilmente, en monocitos. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recaída o refractario después de trasplante autólogo de células madre o después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica; también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída o refractario.

Inmunoestimulantes y citoprotectores

El mejor conocimiento de la fisiología del sistema in­mune y el desarrollo de la biotecnología han permitido la obtención de mediadores celulares análogos a los naturales, que permiten abordar el tratamiento del pa­ciente oncológico desde 2 perspectivas: por un lado, la potenciación de la respuesta del sistema inmune frente al cáncer; y, por otro, combatir los efectos adversos de los inespecíficos citostáticos tradicionales.

La mielodepresión asociada a la mayoría de los agentes quimioterápicos empleados en el tratamiento del cáncer constituye el principal factor limitante de su uso. Hoy, la biotecnología nos facilita la disponibilidad de citocinas, obtenidas por recombinación genética, que permiten la recuperación de las distintas líneas celulares hematopoyéticas afectadas por la quimio­terapia, posibilitando el empleo de dosis más altas o combinaciones de fármacos, minimizando los efectos adversos graves, como la neutropenia febril.

Las citocinas se pueden clasificar en función de sus efectos funcionales, aunque teniendo en cuenta que cada citocina tiene múltiples acciones y puede perte­necer a más de una categoría:

  • Mediadores de la inmunidad natural: implica­dos mayoritariamente en la inflamación aguda y en las defensas antes de que se inicie la respuesta inmu­nitaria. Entre ellos pueden citarse al TNF-α, la inter­leucina 1 (IL-1), la IL-6, la IL-8 y los interferones. Son inducidas por agentes infecciosos en los fagocitos mononucleares.
  • Reguladores linfocitarios. Producidas mayoritariamente por linfocitos CD4 en respuestas específicas de Ag. Entre ellas están algunas interleucinas: IL-2, IL-4 e IL-10.
  • Reguladores de leucocitos inmaduros. Implicados en la hematopo­yesis y en el crecimiento y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea. Se denominan colec­tivamente factores estimulantes de colonias (colony stimulating factor: CSF), dado que tienen la propie­dad de estimular la formación de colonias celulares en cultivos de médula ósea. Entre ellas están IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), M-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos), etc. Se utilizan básicamente en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica.

 

Los interferones fueron las primeras citocinas pro­ducidas en el laboratorio con fines terapéuticos, como modificadores de la respuesta biológica (inmunomo­duladores). Inicialmente, se les asoció a respuestas celulares frente a infecciones virales, descubriéndose posteriormente que, además, ejercían efectos regula­dores sobre la proliferación y la diferenciación de va­rios tipos celulares, incluyendo células cancerosas, y desarrollaban efectos moduladores sobre el sistema inmunitario, estimulando las células NK, los linfocitos T y los macrófagos. Los efectos de los interferones son complejos, afectando a la producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación, depleción de metabolitos esenciales, modulación del sistema inmunitario mediado por células y acción citotóxica directa. Están comercializados con indicaciones antineoplásicas los interferones alfa 2ª y 2b, y sus versiones pegiladas (peginterferones).

Por su parte, las interleucinas forman un grupo heterogéneo de sustancias que son expresadas de forma natural por los leucocitos y que tienen como principal misión la intercomunicación química en­tre diferentes subpoblaciones de leucocitos, formando parte esen­cial de la respuesta del sistema in­munitario. Muchas de ellas tienen efectos directos o indirectos sobre el crecimiento y/o la diferenciación celular hematopoyética. Solo está comercializada la aldesleucina, una forma recombinante de interleucina 2 (IL-2).

Como se ha indicado, los factores estimulantes de colonias (colony stimulating factor, CSF) se encuentran implicados en la hematopo­yesis y en el crecimiento y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea. El G-CSF produce sobre todo incremento de neutrófilos y solo con dosis altas puede haber un aumento de macrófagos; los recuentos de eosinófilos no se ven afectados. El GM-CSF produce un aumento importante de neutrófilos, pero además aumentan los macrófagos y los eosinófi­los. El resto de las células blancas no se modifican en ningún caso. Los únicos actualmente utilizados en España son derivados del G-CSF: filgrastim (proteína pura) y lenograstim (glucoproteína idéntica al G-CSF na­tural). El pegfilgrastim es un conjugado de filgras­tim con polietilenglicol (PEG), que hace que el complejo presente un peso molecular excesivamente grande como para permitir que sea filtrado en los glomérulos renales, manteniéndose más tiempo en el interior del organismo. El lipegfilgrastim es una forma glucosilada del pegfilgrastim, con similares perfiles de seguridad y de eficacia que este último.

Las cepas de Mycobacterium bovis son capaces de provocar una respuesta inflamatoria local que implica a distintas células inmunes (macró­fagos, células NK y células T) favoreciendo así la res­puesta frente a las células neoplásicas. La mifamurtida es un derivado sintético del muramil dipéptido (MDP), uno de los componentes de las pa­redes celulares de las especies de Mycobacterium; ha sido autorizada para el tratamiento del osteosarcoma. La tasonermina es una forma recombinante del Factor de Necrosis Tumoral alfa y sus efectos an­titumorales han sido observados en varios tipos de cánceres, particularmente en sarcomas de tejidos blandos respondiendo tanto a un efecto citotóxico directo como a la destrucción de los vasos tumora­les.

Otros agentes empleados en terapias antineoplásicas

Existe una amplia variedad de fármacos que son difíciles de clasificar, a pesar de lo cual tienen un cierto papel en la quimioterapia del cáncer. El trióxido de arsénico es capaz de promover cambios morfo­lógicos y fragmentación del ADN, así como degrada­ción de la proteína de fusión PML/RARα en las células promielocíticas anómalas, posiblemente a través de una activación de los mecanismos de apoptosis celu­lar. Por su parte, el bortezomib es un inhibidor selectivo y reversible de la actividad quimotripsina del proteasoma 26S, implicado en múltiples funciones de control de la degradación proteica, espe­cialmente de las proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la apoptosis; se usa en mieloma múltiple. También se emplean en esta indicación la lenalidomida y la pomalidomida, dos análogos de la talidomida, que desarrollan efectos antitumorales a través de un complejo mecanismo que incluye acciones antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras sobre diferentes células. La hidroxicarbamida es empleada como agente citotóxico, cuyo principal mecanismo parece consistir en la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa, esencial para el proceso de síntesis del ADN.

El elevado metabolismo de las célu­las neoplásicas da lugar a un incremento de la síntesis, entre otros compuestos, de porfirinas, por lo que és­tas y sus compuestos intermedios fisiológicos tienden a acumularse intracelularmente. Dado que muchos de estos intermedios son compuestos fotoactivos y fluorescentes, capaces de emitir una radiación luminosa característica en respues­ta a la excitación con luz de determinada longitud de onda, las lesiones premalignas y malignas tienden a bri­llar, resaltando sobre los tejidos sanos. En algunos productos esta energía captada es susceptible de ser transferida a una molécula de oxígeno, lo que da lugar a la formación de radicales libres (oxígeno singlete) in­tensamente reactivos y citotóxicos. En este sentido, están comercializados varios precursores o derivados porfirínicos, como el ácido 5-aminolevulínico para la señalización del glioma maligno y en el tratamiento de la queratosis actínica; el aminolevulinato de metilo para la queratosis actínica fina, carcinoma basocelular superficial y/o nodular, así como para el carcinoma de células escamosas in situ; el aminolevulinato de hexilo, para la detección citoscópica del cáncer de vejiga, y la verteporfina para la degeneracion macular asociada a la edad exudativa (húmeda).

Agentes coadyuvantes antineoplásicos

Existe un amplio grupo de medicamentos que, aun no siendo directamente anticancerosos, son utilizados en paralelo con algunos antineoplásicos, para reducir la incidencia de determinados efectos adversos de estos últimos o para tratar determinadas complicaciones tumorales. La palifermina es una forma recombinante del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF, keratinocyte growth factor); el KGF es una citocina que participa activamente en la respuesta general del organismo frente a agresiones de tipo químico o por quemaduras, encontrándose en cantidades significativas en las úlceras cutáneas, así como en el epitelio intestinal en pacientes con enfer­medades inflamatorias intestinales. Por ello, se usa en mucositis oral en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con fármacos con especial toxicidad sobre los epitelios. Por su parte, la rasburicasa es una forma recombinante de la urato oxidasa de la levadura de cerveza, que permite la transformación fisiológica de ácido úrico a alantoína, la cual es fácilmente eliminada. Por ello, se emplea en hiperuricemia aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna, cuando existe una eleva carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.

Otro grupo de fármacos ampliamente usado en quimioterapia del cáncer son los coadyuvantes en metástasis óseas, fundamentalmente para prevenir o tratar la hipercalcemia de origen tumoral y la osteolisis (microfracturas) provocada por las metástasis. Los más utilizados son los bisfosfonatos, estando específicamente autorizados para estas indicaciones el ácido clodrónico, el ibandrónico, el pamidrónico y el zoledrónico. También para prevenir la destrucción ósea secundaria a tumores malignos se emplea el denosumab, un anticuerpo mono­clonal dirigido frente al RANKL (ligando del receptor del activador del fac­tor nuclear kappa-B), impidiendo la ac­tivación de su receptor en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos, inhibiendo la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos lo que, a su vez, provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.

Junto a estos habría que indicar también a los antibacterianos de amplio espectro, antifúngicos sistémicos y/o antivirales empleados para combatir las infecciones relacionadas con los cuadros de neutropenia intensa que con frecuencia se producen durante las terapias antineoplásicas más mielosupresoras.

El dolor en el paciente oncológico constituye una verdadera urgencia que debe tratarse de inmediato y en él están representados todos los tipos de dolor posibles. Puede ser un dolor continuo y constante, si bien no es infrecuente que aparezcan períodos de agudización en relación con la expansión del proceso tumoral. Además está agravado por una serie de factores como insomnio, fatiga, anorexia, miedo a la muerte, rabia, tristeza, depresión, aislamiento…, lo que conforma un síndrome de dolor complejo. El dolor que presentan los enfermos neoplásicos puede clasificarse en tres grupos:

  1. a) Directamente relacionado con el crecimiento tumoral: compresión o infiltración nerviosa por células malignas, metástasis óseas, obstrucción de vísceras huecas, oclusión de vasos sanguíneos con aumento consiguiente de la isquemia local, inflamación o necrosis tisular, aumento de la presión intracraneal.
  2. b) En relación con el tratamiento antineoplásico efectuado: dolor postquirúrgico (miembro fantasma, síndrome postmatectomía, síndrome postoracotomía), dolor postradioterapia (fibrosis del plexo braquial o lumbosacro, mielopatía, neuralgias, mucositis), dolor postquimioterapia (polineuropatía dolorosa, necrosis aséptica del hueso, pseudorreumatismo esteroideo, mucositis).
  3. c) Dolor no relacionado con el cáncer ni con su terapia: dolor miofascial, neuralgia postherpética, molestias por drenajes, catéteres, entre otros.

Entre los síndromes dolorosos más frecuentes en pacientes oncológicos pueden citarse el provocado por invasión ósea (como lesión primitiva o metastásica), el de origen neuropático (por compresión nerviosa) y el visceral. Debido a la multietiología del mecanismo y las manifestaciones del dolor oncológico, generalmente es necesario utilizar un tratamiento farmacológico múltiple, además de una terapia psicológica conductual y de soporte. La estrategia del tratamiento farmacológico del dolor oncológico recomendada por la Organización Mundial de la Salud está basada en la utilización de analgésicos de forma escalonada («escalera analgésica de la OMS»):

  • Primer escalón: Dolor leve. Analgésicos no opiáceos ± Fármacos coadyuvantes. Si el dolor persiste o aumenta…
  • Segundo escalón: Dolor moderado. Analgésicos opiáceos con moderada acción analgésica ± Analgésicos no opiáceos ± Coadyuvantes. Si el dolor persiste o aumenta…
  • Tercer escalón: Dolor intenso. Analgésicos opiáceos potentes ± No opiáceos ± Coadyuvantes.

Los analgésicos no opiáceos como el paracetamol y los AINE, administrados cada 4-6 horas, son de primera elección en el primer escalón de la analgesia. Si el dolor persiste o aumenta, deben combinarse con analgésicos opiáceos débiles, utilizados en dolores de ligera a mediana intensidad. En este segundo escalón, el uso del tramadol o la buprenorfina puede prolongar o retardar el paso al tercer escalón. Si el dolor persiste o aumenta, los opiáceos potentes tipo morfina, metadona, tapentadol o fentanilo, por vía oral, subcutánea, endovenosa o transdérmica, deben sustituir a los analgésicos opiáceos débiles y ser utilizados en dolores de gran intensidad.

El paciente canceroso puede presentar dolores que no respondan a los opiáceos, tales como dolores por desaferenciación o por metástasis óseas, en cuyo caso deben emplearse fármacos coadyuvantes en la analgesia. Ciertos antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, etc.), anticonvulsivantes (pregabalina, gabapentina, etc.) y corticoesteroides (dexametasona, etc.), entre otros, son los más utilizados, pero generalmente nunca solos, sino asociados con los analgésicos opiáceos y no opiáceos. Esta pauta de tratamiento farmacológico permite el control del dolor en el 75% de los pacientes oncológicos.

Si el dolor persiste, es habitual remitir al paciente a una Unidad de Tratamiento del Dolor para aplicar otras pautas más específicas – administración de opiáceos por vía espinal a través de catéteres, reservorios o bombas de infusión, asociados o no a coadyuvantes por esta vía – anestésicos locales, clonidina, ketamina, midazolam, bloqueos neurolíticos, todo lo cual configura el cuarto escalón de la OMS. La vía de administración espinal o intratecal supone la introducción de uno o más analgésicos – o coadyuvantes – en el espacio que rodea la médula espinal y presenta la importante ventaja de facilitar el bloqueo de la transmisión del dolor en un sitio crítico y fácilmente abordable, como es el asta posterior de la médula espinal y las raíces dorsales, sin necesidad de que el fármaco alcance altas concentraciones en el cerebro. Por consiguiente, aumenta la eficacia terapéutica y reduce algunas de las reacciones adversas de los analgésicos, lo que significa un aumento sustancial de su índice terapéutico.

Actualmente, la administración intratecal de morfina se considera el tratamiento de referencia para los cuadros de dolor muy intenso, con independencia de su origen. No obstante, no son infrecuentes los fracasos y la incidencia de efectos adversos es relativamente alta: estreñimiento, retención urinaria, náusea, impotencia, vómitos, pesadillas, prurito, etc. Por este motivo, se continúa investigando nuevas líneas de analgésicos capaces de actuar sobre cuadros especialmente intensos o refractarios a los tratamientos convencionales.

En este sentido, hace algún tiempo se incorporó al arsenal de analgésicos potentes a la ziconotida, un análogo sintético de un ω-conopéptido, el MVIIA, presente en el veneno del caracol marino Conus magus, que actúa como un bloqueante reversible, selectivo y de alta afinidad sobre los canales de calcio de tipo N sensibles al voltaje (CCN), mayoritariamente presentes en los nervios aferentes nociceptivos – que utilizan principalmente sustancia P como mediador – en las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal. Estos canales regulan la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica en vías neuronales implicadas en el procesamiento medular del dolor. El bloqueo de los CCN por la ziconotida provoca la inhibición de la corriente sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que acaban en las indicadas capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal. Con ello, se bloquea la liberación de los neurotransmisores correspondientes, incluyendo la sustancia P, impidiendo por tanto la señalización medular del dolor.

Toxicidad de la farmacoterapia anticancerosa

Como es fácil de entender, la toxicidad constituye uno de los factores más limitantes de la utilización de los fármacos antineoplásicos; por ello, la valoración del perfil toxicológico de un agente antitumoral tiene, al menos, tanta importancia como la del posible beneficio antitumoral a la hora de instau­rar el tratamiento. Sin embargo, no siempre se puede evitar un cierto grado de toxicidad, en muchas ocasiones clínicamente muy relevante; por ello, a veces tan importante como la respuesta antitumoral es disponer de recursos para paliar determinados efectos adversos, permitiendo así mantener un tratamiento que puede tener una importancia capital desde el punto de vista de la supervivencia del paciente en condiciones de calidad de vida aceptables. En general, los tipos de efectos adversos relevantes más comunes de la farmacoterapia antineoplá­sica son tres: gastrointestinales, hematológicos y dermatológicos.

Entre los efectos adversos gastrointestinales, los más frecuen­tes son la mucositis, las náuseas, los vómitos y la diarrea. La inflamación de la mucosa (mucositis) del tracto gastroin­testinal es muy frecuente, progresando desde un eritema inicial hasta la formación de úlceras, que pueden llegar a ser muy dolorosas y requerir analgesia; cuando la mucositis es oral (estomatitis) provoca notables molestias al comer. La situación de inmunosupresión que frecuentemente manifiestan es­tos pacientes y la mucositis facilitan la aparición de infecciones.

Las náuseas y vómitos son los efectos adversos más frecuentes y temidos por los pacientes, pero en los últimos años se ha avanzado de forma notable en su prevención y control. Su incidencia y gravedad depende principalmente del tipo y la dosis del antineoplásico empleado, aunque existen otros fac­tores que incrementan el riesgo, como son el sexo femenino, la edad joven y el mal control previo de la emesis en una quimioterapia anterior. De acuerdo con el potencial emetógeno del régi­men quimioterápico empleado, debe establecerse el oportuno tratamiento profiláctico, tanto de la emesis aguda (inmediatamente relacionada con la administración del antineoplásica) como la diferida.

La diarrea es otra complicación frecuente en los pacientes oncológicos, que puede provocar proble­mas físicos y psicosociales importantes. Puede llegar a ocasionar desequilibrio hidroelectrolítico y, conse­cuentemente, otras complicaciones graves, inclui­da la muerte. Sus causas pueden ser múltiples (el propio proceso neoplásico, factores psicológicos, la cirugía o radioterapia abdo­minal, infecciones u otras enfermedades concomitan­tes, estar relacionada con la dieta y, cómo no, con la medicación). La diarrea puede ser, en los regímenes más agresivos, causa de disminución de la dosis e incluso de aban­dono del tratamiento. Además de medidas de carácter dietético, puede llegar a requerirse un tratamiento farmacológico con con agentes antidiarreicos específicos (loperamida, etc.). En cualquier caso, siempre habrá que discriminar la causa de la dia­rrea. En determinados tumores, como los gastroenteropancreáticos (vipomas, tumores car­cinoides, etc.), se requiere un tratamiento específico; en este caso, de oc­treótida.

Los efectos secundarios hematológicos suelen presentarse habitualmente entre la primera y la tercera semana tras el inicio de tratamiento, como consecuencia de la afectación del tejido hematopoyético – con una notable capacidad proliferativa natural – por los agentes citotóxicos. La anemia, definida como una disminución de los niveles de hemoglobina (Hb) en sangre y categorizada como leve (Hb ≥ 10 g/dL), moderada (8-10 g/dL) o grave (Hb < 8 g/dL), es un fenómeno frecuente en el paciente oncológi­co y puede tener un origen multifactorial: déficit nu­tricional, hemólisis, pérdidas hemáticas, insuficiencia renal o aplasia medular, que puede ser a su vez pro­vocada por un proceso neoplásico o ser resultado de efectos indeseados de la quimioterapia o de la radioterapia.

La incidencia de anemia asociada a la quimioterapia está rela­cionada con el tipo y la dosis del medicamento em­pleado y con el tipo de tumor. Su sintomatología es variada (astenia, disnea, etc.) y, dependiendo de su intensidad, puede afectar notablemente a la funcio­nalidad diaria del paciente y la efectividad del trata­miento. Su tratamiento depende de la gravedad y las circunstancias clínicas del paciente, aunque con valores de hemoglobina inferiores a 10 g/L se recomienda la administra­ción de eritropoyetina hasta que se alcancen nuevamente los 12 g/L. Si los valores de Hb son inferiores a 7-9 g/L, está indicada la transfusión de concentrados de hema­tíes y la administración de eritropoyetina que, al esti­mular la eritropoyesis, permite disminuir el número de transfusiones. En pacientes con cáncer, se recomienda administrar eritropoyetina de forma coincidente con la quimioterapia (hasta 6 semanas después), ya que la administración fuera de este periodo se relaciona con un incremento de la mortalidad y una disminución de la supervivencia.

En el paciente oncológico también puede presentarse trombopenia (recuento de plaquetas <100×109/L) tanto por infiltración tumoral de la médula ósea (especialmente en las neoplasias he­matológicas), como por los tratamientos antineoplá­sicos. La falta de plaquetas incrementa el riesgo de hemorragias, con complicaciones importantes por debajo de 20×109/L, pudiendo llegar a ser mor­tales si no se lleva a cabo una transfusión de plaque­tas. Si se van a llevar a cabo procedimientos diagnós­ticos invasivos o algún procedimiento quirúrgico, se deben trasfundir plaquetas si el recuento es <50×109/L. En tumores de vejiga o necróticos puede ser nece­sario con recuentos <20×109/L, mientras que con leuce­mia aguda, trasplante de médula o tumores sólidos distintos de los mencionados se deben transfundir con re­cuentos <10×109/L. Sin embargo, si existe sangra­do, fiebre, mucositis, hiperleucocitosis o alteraciones de la coagulación, puede considerarse con recuentos de entre 20 y 10×109/L.

Se considera por consenso que un recuento absoluto de neu­trófilos de entre 1.800 y 7.200/mm3 está dentro de los valores normales. Por el contrario, se considera que existe neutropenia cuando el recuen­to absoluto de neutrófilos es inferior a 1.500/mm3, siendo valorado como grave si el recuento es inferior a 500/mm3 y muy grave por debajo de 100/mm3. Si además se acompaña de fiebre alta (más de 38,5 ºC) hablamos de neutropenia febril. La disminución del número de neutrófilos conlleva un aumento de la incidencia de infecciones, proporcionalmente más graves cuanto mayor sea esta disminución, pudiendo conducir a la muerte del paciente.

En caso de neutropenia febril, está indicada la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF: filgrastim, lenogastrim, pegfilgastrim, lipegfilgrastim, etc.), especialmente si presenta fac­tores de mal pronóstico o se prevé riesgo de compli­caciones. Igualmente, puede estar indicado su uso preventivo al administrar por primera vez un régimen quimio­terápico a pacientes con riesgo de desarrollar neutro­penia febril o complicaciones graves a consecuencia de la misma. También se administrará igualmente profilaxis con G-CSF, al finalizar un nuevo ciclo quimioterápico, a aquellos pacientes que hayan padecido neutropenia febril en ciclos anteriores. Sin embargo, el G-CSF debe evitarse en caso de radioterapia concomitante, ya que se incrementa el riesgo de trom­bopenia.

Entre los efectos adversos dermato­lógicos de la quimioterapia, uno de los más frecuentes (ocurre casi en dos tercios de los casos) y llamativos es la alopecia. La pérdida del pelo suele producirse entre 1 y 3 semanas tras iniciar el tratamiento y suele recu­perarse entre 3 y 6 meses después de su finalización. El grado de alopecia en cada paciente es variable y puede depender del tipo de quimioterápico utiliza­do, de su dosis y de la vía de administración (altas dosis y por vía intravenosa producen más inci­dencia). Normalmente es un fenómeno reversible (aunque el nuevo pelo puede ser algo diferente al anterior en algunos pacientes) y puede llegar a tener una gran repercusión psicológica. No hay evidencias claras de que pueda combatirse eficazmente con ningún medicamento.

El síndrome mano-pie, conocido también como eritema acral o eritrodisestesia palmoplantar, se ca­racteriza por entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción o eritema (a veces, acompañado de dolor), descamación, aparición de vesículas o dolor intenso. Este cuadro, asociado a algunos antineoplá­sicos (bevacizumab, fluorouracilo, capecitabina, etc.) suele ser un fenómeno dependiente de la dosis, que se manifiesta con carácter simétrico y suele empeorar tras varios ciclos de tratamiento. Si se detecta, debe reducirse o interrumpirse la administración del fár­maco que lo ocasiona y puede aliviarse con la ad­ministración tópica de corticoides, queratolíticos e hidratantes y aplicando frío local; si es preciso, pueden administrarse analgésicos y es re­comendable proteger las zonas afectadas (vendas, guantes o calcetines de algodón). Suele remitir en 2-4 semanas (Palaniappan, 2014). Otros efectos adversos dermatologicos que pue­den observarse con frecuencia son hiperpigmenta­ción, reacciones cutáneas de hipersensibilidad, foto­sensibilidad o alteraciones en las uñas.

Las náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia constituyen uno de los problemas más comúnmente asociados a este tipo de tratamiento y, en no pocos pacientes, un aspecto limitante de su utilidad, especialmente en tratamientos relacionados con fármacos altamente emetógenos, como es el caso de los derivados del platino. Las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia reducen la calidad de vida de los pacientes y pueden provocar cuadros graves de deshidratación, desnutrición, alteraciones metabólicas y neumonía por aspiración del contenido gástrico.

Básicamente, existen dos fases en la inducción del vómito asociado a la quimioterapia. Una fase temprana o aguda, que finaliza 24 horas después del inicio del tratamiento y que, en el caso particular del cisplatino, alcanza su máximo a las cuatro horas, desapareciendo este efecto virtualmente durante las siguientes 16-18 horas. La fase retardada o tardía de la emesis quimioterápica aparece a partir de las 24 horas del inicio del tratamiento quimioterápico y puede perdurar hasta una semana; es aún más resistente al tratamiento que la fase aguda.

Hasta el presente no existe ningún tratamiento óptimo para prevenir o tratar los vómitos asociados con la quimioterapia anticancerosa, como lo demuestra el hecho de que, a pesar de los fármacos disponibles, hasta un 25% de los pacientes continua experimentando náuseas y vómitos con carácter inmediato tras ser tratados con quimioterapia, proporción que alcanza el 50% o más en el caso de la forma tardía de las náuseas. Los fármacos antieméticos más utilizados en oncología son:

  • Antidopaminérgicos de acción central. Los más empleados son las fenotiazinas (especialmente clorpromazina y tietilperazina) y butirofenonas (haloperidol). Bloquean los receptores D2 de la dopamina (y algunos otros más, lo que justifica el amplio perfil toxicológico de estos fármacos). Las fenotiazinas son poco eficaces en vómitos inbducidos por eméticos potentes, como la quimioterapia con cisplatino. Por otro lado, parece existir una relación dosis/efecto pero los efectos secundarios limitan la dosis máxima. Estos efectos son reacciones distónicas (sobre todo en niños), sedación e hipotensión. Las butirofenonas son más potentes como antieméticos pero también producen más efectos adversos.
  • Ortopramidas. Forman un amplio y variado grupo, cuyos representantes más conocidos son metoclopramida y domperidona. Bloquean los receptores serotoninérgicos 5-HT4 y también algunos subtipos de receptores D dopaminérgicos. Las ortopramidas comparten muchas de las propiedades e inconvenientes de las fenotiazinas (incluyendo las reacciones extrapiramidales, debido a sus efectos antidopaminérgicos centrales) pero tienen un mecanismo de acción más complejo y son preferibles en ciertos casos.
  • Antagonistas de los receptores 5-HT3 de la serotonina: Forman el grupo de antieméticos más potente disponible hasta ahora para vómitos por quimioterapia, y posiblemente muy eficaces también en vómitos postoperatorios y por radioterapia. Con todo, la eficacia parece mayor en vómitos inmediatos a la terapia que en los retardados. Tienen efectos secundarios poco importantes, consistiendo mayoritariamente en cefaleas. Están comercializados en España ondansetrón, granisetrón y palonosetrón.
  • Antagonistas de neurocininas (NK). El aprepitant desarrolla su acción a través del bloqueo selectivo y de alta afinidad de los receptores NK1 de la sustancia P (neurocinina 1) humana. Presenta un margen amplio de seguridad y tiene la peculiaridad de actuar tanto sobre las náuseas y vómitos agudos como sobre los diferidos. La observación de que la sustancia P es capaz de inducir por sí misma una intensa emesis, condujo a la suposición que el bloqueo de su actividad podría constituir una vía útil para prevenir los intensos cuadros de vómitos asociados a quimioterapia, especialmente los de tipo retardado.
  • Corticosteroides. Tienen una acción antiemética propia frente a vómitos de quimioterapia de intensidad moderada, pero lo más interesante es que la acción es aditiva con la de metoclopramida y ondansetrón (y seguramente con otros antagonistas de serotonina). La combinación ondansentrón/dexametasona proporciona la potencia antiemética más alta en la actualidad. En uso intermitente no se manifiestan los efectos secundarios típicos de los corticoides y no parece tampoco que favorezca la evolución tumoral.
  • Benzodiazepinas. Son poco potentes como antieméticos en uso aislado, pero son útiles como coadyuvantes. El lorazepam es utilizado para prevenir el vómito anticipatorio que suele aparecer con la repetición de tratamientos de quimioterapia.
  • Cannabinoides. Son los constituyentes activos de la marihuana (Cannabis sativa), como el THC (tetrahidrocannabinol), o se trata de derivados de los mismos (dronabinol y cannabidiol). Aunque se ha especulado mucho sobre el potencial de los cannabinoides en cáncer, a veces con datos escasamente fiables, sí puede afirmarse que los cannabinoides han demostrado tener una utilidad contrastada en el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, siendo significativamente superiores a placebo y antipsicóticos (neurolépticos), y es la opción preferida por los pacientes en estos casos (Machado, 2008). No obstante, la incidencia de efectos adversos es elevada, especialmente en ancianos, y hay diferencias notables en las respuestas: los vómitos por carmustina responden bien, los del cisplatino o ciclofosfamida bastante peor. Por otro lado, el único fármaco con agentes cannabinoides autorizado en España (Sativex®, una combianción de dronabinol y cannabidiol) solo ha recibido la autorización para su uso en el tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple.

Hay un grupo de medicamentos utilizados fundamentalmente como desintoxicantes de antineoplásicos. Es el caso de la amifostina, indicado en la prevención de sequedad de boca (xerostomía) aguda y tardía, neutropenia y nefrotoxicidad asociada a la poliquimioterapia; se trata de un profármaco de un diaminotiol, que es capaz de bloquear la formación de radicales libres generados por tratamientos con quimioterapia y radioterapia. El mesna forma complejos con la acro­leína (metabolito urotóxico de las oxazafosforinas, como la ciclofosfamida, res­ponsable de la cistitis hemorrágica), dando lugar a un tioéter inocuo. Por su parte, el dexrazoxano es un agente quelante capaz de cap­turar iones férricos (Fe3+), evitando o reduciendo la formación de complejos antraciclina-Fe+3, usándose en la prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa con antraciclinas y en extravasación de éstas.

Los agentes antineoplásicos antimeta­bolitos del ácido fólico (metotrexato, etc.) son antago­nistas del ácido folínico y, en contrapartida, éste puede neutralizar los efectos de los antineoplásicos de este tipo cuando se empleen en dosis inadecuadas o cuando la respuesta tóxica sea mayor de lo tolerable. Por otro lado, la actividad citotóxica del fluorouracilo puede ser incrementada con la administración de ácido folínico, al prolongar la inhibición de la timidilato sintasa por el fluo­rouracilo mediante una mayor estabilización del comple­jo. Con este tipo de indicaciones han sido autorizados el folinato cálcico y el levofolinato cálcico.

La atención del paciente canceroso y el papel del farmacéutico

La prestación de los servicios personalizados de seguimiento farmacoterapéutico por el farmacéutico optimiza los resultados terapéuticos y ayuda a prevenir la incidencia de eventos adversos y de interacciones farmacológicas. Aunque lo más habitual es que la administración parenteral de los tratamientos o ciclos de quimioterapia antineoplásica se hagan en un medio hospitalario – para monitorizar directamente la respuesta del paciente y atender de forma inmediata cualquier posible complicación clínica – la inmensa mayoría de los pacientes con cáncer retorna a continuación a sus domicilios y, en gran parte, vuelven a realizar su vida cotidiana. Por otro lado, cada vez son más los tratamientos que se administran exclusivamente por vía oral.

En cualquier caso, las instrucciones dadas por parte del oncólogo tienen que ser estrictamente seguidas por el paciente, aunque pueden ir complementadas con otras del médico de atención primaria, relativas a los cuidados y precauciones cotidianas así como a la prescripción de cualquier tratamiento de continuación o complementario, y con las del farmacéutico a la hora de realizar el correspondiente control en la dispensación de la misma y, en general, en el seguimiento farmacoterapéutico en el ámbito de la oficina de farmacia.

Es importante instruir al paciente acerca de los signos y síntomas de los efectos adversos más relevantes del tratamiento, no solo para facilitar su racionalización por el paciente sino también para que éste sea capaz de identificarlos y, en su caso, comunicarlos al oncólogo para la adopción de las medidas pertinentes en cada caso. Obviamente, es fundamental insistir en que el paciente no debe tomar ningún otro medicamento sin conocimiento de su oncólogo. Por otra parte, en el caso de algunas neoplasias inducidas por virus, la utilización de algunas vacunas, concretamente contra la hepatitis B o contra diferen­tes tipos del virus del papiloma (VPH), admi­nistradas a poblaciones determinadas permite reducir el riesgo de aparición del hepatocarcinoma en pobla­ciones endémicas, o del carcinoma de cérvix de forma más amplia, respectivamente.

De nada sirve el diagnóstico más certero y la prescripción del régimen farmacológico más idóneo, si el paciente no colabora cumpliendo estrictamente las indicaciones recibidas. Por ello, es especialmente relevante vigorizar desde la oficina de farmacia dicho comportamiento colaborador del paciente con su oncólogo, controlando con la debida discreción la adherencia mediante preguntas sobre la evolución de los síntomas y el registro de las fechas de dispensación de los medicamentos, así como cualquier otra información de carácter sanitario que voluntariamente quiera aportar el paciente como complemento de lo anterior.

Para un adecuado seguimiento farmacoterapéutico es imprescindible controlar la dispensación de los medicamentos, incluso de aquellos dispensados en otras oficinas de farmacia y/o prescritos por otros médicos para otras indicaciones. No solo debe considerarse el riesgo potencial de interacciones, sino también la posible interferencia con análisis clínicos y la existencia de contraindicaciones o precauciones que deben adoptarse para evitar problemas serios. En particular, el riesgo de interacciones no debe minusvalorarse, como lo demuestra un reciente estudio llevado a cabo sobre 302 pacientes holandeses a los que se había instaurado recientemente un nuevo tratamiento anticanceroso (van Leeuwen, 2015): tras analizar el profundidad sus tratamientos, se encontraron nada menos que 603 interacciones farmacológicas, de las que 120 fueron valoradas como clínicamente relevantes, en un total de 81 pacientes (27% de los pacientes), obligando a intervenir modificando los tratamientos. No es menos importante el hecho de que muchas de las interacciones más notables se observaron entre los agentes antineoplásicos y medicamentos que no requerían receta médica. Este es uno de los motivos por lo que es especialmente recomendable a los pacientes oncológicos no hospitalizados la oferta de un servicio personalizado de dispensación (SPD).

También es muy reciente la publicación del estudio EPIC (Evaluation of Pharmaceutical Intervention in Cancer Care), de tres años de duración y cuyo objetivo era recoger y analizar las intervenciones farmacéuticas en oncología (Vantard, 2015). En total, se analizaron 29.589 tratamientos farmacológicos oncológicos (totalizando 77.004 prescripciones de medicamentos). Se registraron 894 intervenciones farmacéuticas (3,0% de los tratamientos), identificando el 54,1% de los problemas relacionados con medicamentos (PRM) como sobre- o infradosificación. Las tres principales causas de los problemas de dosificación fueron debidos a errores de cálculo (50%), omisión de ajuste de la dosis (20%) y mala elección del régimen antineoplásico (12%). Alrededor del 14% de los PRM fueron efectos adversos y un 4% fueron interacciones fármaco-fármaco. Asimismo, el 22% de los eventos adversos podría haberse evitado sustituyendo simplemente un fármaco por otro de su misma familia y el 72% de las interacciones farmacológicas habría dado lugar a un aumento de la toxicidad neoplásica. En opinión de los autores de este amplio estudio, el farmacéutico tiene un papel que desempeñar en la optimización de la gestión de los pacientes con cáncer en términos de ajuste de la dosis, la gestión de la toxicidad del fármaco, la mejora de la administración y de las interacciones entre medicamentos.

Una parte relevante de la actuación asistencial del farmacéutico para los pacientes con cáncer es el asesoramiento sobre su estilo de vida y de cómo una adecuada actuación en este campo puede mejorar notablemente la calidad de vida, reduciendo el riesgo de complicaciones. Debe recordarse que el ejercicio físico moderado – siempre a la medida de la capacidad del paciente – puede ayudar a mejorar su calidad de vida y superar algunas de las limitaciones autoimpuestas por el mismo. Igualmente, realizar determinadas actividades de carácter lúdico, como el baile o la música, mejora el estado psicológico. El tabaco y los estilos de vida insanos son responsables del 60% de todos los casos de cáncer. Es obvio, por tanto, que la prevención tiene una importancia capital en cualquier enfoque de salud pública que se haga frente al cáncer. Las oficinas de farmacia españolas ofrecen una oportunidad extraordinaria de divulgar y actuar en este sentido: más de dos millones de personas pasan cada día por las 21.500 farmacias españolas.

No obstante, los hábitos cotidianos no se cambian de un día para otro; las modificaciones de alimentación y la actitud hacia el ejercicio físico requieren un proceso educativo y aleccionador adeucados. Con todo, la reiteración sistemática de los mensajes, junto con las explicaciones pertinentes suelen acabar dando frutos, aunque a medio o largo plazo. En cualquier caso, recomendar la realización de activi­dad física regular, ingerir dietas ricas en frutas y verdu­ras, reducir el consumo del alcohol y evitar fumar son mensajes que, no por tópicos, dejan de tener un impacto muy positivo en la salud de la población, no solo ayudando a reducir la incidencia y mortalidad por cán­cer, sino también las de otras enfermedades (cardiovasculares, metabólicas, etc.).

Hay una serie de me­didas dietéticas que pueden ayudar al paciente a controlar las náuseas, tales como seguir una dieta blanda y poco condimentada, y distribuir la ingesta de agua y alimentos en pequeñas porciones a lo largo del día. Igualmente, la diarrea puede ser relativamente común, incluso tras la finalización del ciclo antineoplásico. La primera opción es adecuar la dieta y la ingesta de líquido para no contribuir al proceso y compensar la pérdida hídri­ca. El paciente debe evitar los lácteos y los alimentos grasos y especiados, los ricos en fibra y los flatulentos, la cafeína (o teína) y las bebidas con gas. Por el contrario, son recomendables el arroz, la manzana o el plátano, pollo, pavo o pescado hervido o asado, patatas cocidas, huevos o yogur natural des­natado. Las verduras se debe comer siempre guisadas (las envasadas son una buena opción). Debe insistirse en la necesidad de ingerir una cantidad adecuada de lí­quido (agua, té descafeinado, sopas, gelatinas) y, si fuera necesario, soluciones de rehidratación oral.

Aunque hay tratamientos específicos, la forma más habitual de prevenir la mucositis oral y sus complicaciones es mediante una higiene bucal escrupulosa y si el paciente manifiesta dolor, puede hacer enjuagues con anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína) o recurrir a comprimidos de di­solución oral o geles que los contengan. Las sustancias demul­centes y los analgésicos orales como la bencidamina también pueden aliviar parcialmente las molestias. Para minimizar las molestias al comer, debe reco­mendarse a los pacientes con estomatitis tomar alimen­tos blandos o triturados y evitar los alimentos muy calientes, ácidos o muy condimentados y las bebidas gaseosas. Si la inges­ta es reducida, la dieta debe incluir alimentos con alto contenido en proteínas (huevo, queso, pollo), grasas (nata, mantequilla) e hidratos de carbono (miel).

Como ocurre con otras enfermedades, el cáncer es un claro ejemplo de que la participación en grupos o sociedades de pacientes y familiares puede resultar de gran ayuda, facilitando la obtención de información especializada y como apoyo psicológico tanto al paciente como a la familia y cuidadores. En este sentido, el Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC) es un ejemplo de organización independiente y sin ánimo de lucro, creado y desarrollado para representar los intereses de los pacientes afectados por cáncer y sus familias a nivel estatal e internacional. Entre sus objetivos están los de facilitar el acceso rápido a un diagnóstico, información sobre los mejores tratamientos disponibles y a una atención integral y multidisciplinar; promover el avance en la investigación, lograr que el cáncer sea una prioridad en la agenda política sanitaria y garantizar el respeto a los derechos de los pacientes con cáncer y sus familias. GEPAC presentó en noviembre de 2012 la Declaración de Madrid, un documento que contó con la firma y el compromiso de 57 organizaciones vinculadas a la atención de los pacientes con cáncer y de sus familiares.

Bibliografía

Vesículas extracelulares y cáncer

Se conoce como microambiente tumoral al tejido – muy complejo y dinámico – formado no sólo por las células neoplásicas, sino también otras células residentes en el medio, tales como el estroma y células vasculares (neovasos), además de un infiltrado celular diverso procedente de la periferia. En este entorno actúa una amplia serie de factores, tales como factores de crecimiento, quimiocinas, eicosanoides etc., todos los cuales participan en la modulación de este entorno. Últimamente, están siendo objeto de un interés creciente las vesículas extracelulares, dado que parecen intervenir en muchos de los procesos que rigen el microambiente tumoral, particularmente en la capacidad para escapar de la respuesta inmunológica, en la angiogénesis y en la activación del estroma. En este sentido, hay nuevos datos que evidencian que la comunicación mediada por vesículas tiene una gran influencia en los aspectos clave de crecimiento y progresión del cáncer. Por este motivo, parece razonable considerar que el diseño de nuevas terapias anticancerosas debería reconocer la existencia y funciones de las vesículas extracelulares, y considerar seriamente las estrategias terapéuticas para eludir sus efectos.

 

Enfermedad celíaca y sensibilidad no celíaca al gluten

Hasta hace poco, el espectro de los trastornos relacionados con el gluten se restringió a la enfermedad celíaca y a la alergia al trigo, pero actualmente se está abriendo camino una nueva entidad patológica conocida como sensibilidad no celíaca al gluten.

La fisiopatología y biomarcadores de la enfermedad celíaca y la alergia al trigo son bien conocidos, pero este no es el caso de la sensibilidad al gluten no celíaca. Ésta es definida como la presencia de una variedad de síntomas relacionados con la ingestión de gluten, en pacientes en los que se ha excluido la enfermedad celíaca y la alergia al trigo. No está claro si la sensibilidad al gluten no celíaca es causada por el consumo de gluten o por el de oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables, los denominados FODMAP (en inglés, Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols). Esta relativamente nueva entidad se viene estudiando con detalle en los adultos, pero los ensayos aleatorizados sobre la sensibilidad no celíaca al gluten en niños son muy escasos y resultan indispensables para evaluar el papel que este tipo especial de sensibilidad no celíaca al gluten tiene en los pacientes pediátricos de gastroenterología, con el fin de evitar el uso de dietas restrictivas innecesarias en los niños y de interferir con un diagnóstico adecuado de la enfermedad celíaca.

 

  • Meijer CR, Shamir R, Mearin ML.Coeliac Disease and Non-Coeliac Gluten Sensitivity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Jan 5. [Epub ahead of print]

ADN mitocondrial y respuesta inmune antiviral

El ADN mitocondrial (ADNmt) está normalmente presente en miles de copias por célula y se empaqueta en varios cientos de estructuras conocidas como nucleoides, cuya arquitectura, abundancia y segregación es regulada por la unión con la proteína TFAM (factor de transcripción A, mitocondrial). Se ha podido comprobar que este ADN mitocondrial es determinante para los procesos de fosforilación oxidativa, de señalización bioquímica ligada a la concentración intracelular de calcio y de adaptación metabólica; de hecho, se ha observado en muy diversas patologías humanas la existencia de alteraciones celulares ligadas a una inestabilidad del ADNmt.

Un reciente trabajo ha venido a confirmar el relevante papel del ADNmt y, particularmente, que el deficiente empaquetamiento de éste podría promover su salida del citosol, donde resulta determinante – entre otras funciones – para incrementar la expresión genética estimulada por interferón. En definitiva, un defecto del ADN mitocondrial podría reducir o anular uno de los principales mecanismos inmunológicos de respuesta innata antiviral.

 

  • West AP, Khoury-Hanold W, Staron M, Tal MC, Pineda CM, Lang SM, et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature. 2015 Feb 2. doi: 10.1038/nature14156.