Resumen

El daclatasvir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C (VHC), que actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, una proteína con diversas funciones relacionadas con la replicación del VHC y el ensamblaje de los viriones. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos. Presenta un mecanismo de acción diferente de los fármacos hasta ahora utilizados y su potencia antiviral es, sin duda, muy elevada, actuando – al menos in vitro – sobre todos los genotipos de VHC. No obstante, el daclatasvir tiene una baja barrera de resistencia a las mutaciones para algunos genotipos, particularmente para 1a, 2a, 2b y 3a. Aunque actualmente está siendo objeto de varios ensayos clínicos, los datos clínicos disponibles hasta ahora para el daclatasvir no son equiparables en cantidad ni en diversidad a los de simeprevir y, especialmente, de sofosbuvir; en este sentido, es particularmente relevante la muy escasa experiencia clínica actual en pacientes con cirrosis o enfermedad hepática avanzada.

HEPATITIS C

El virus de la hepatitis C (VHC) se clasifica dentro de la familia Flaviviridae por ser un virus envuelto, de aproximadamente 50 nm de diámetro, con una sola cadena de ARN en sentido positivo (5’-3’), formando parte del género Hepacivirus. Su prevalencia global se estima entre 150 y 180 millones (2-3 % de la población general), con una incidencia anual de 3-4 millones de nuevos casos. En España, la prevalencia de la infección por VHC C se sitúa en torno al 1,2-1,7% de la población general, lo que supone en torno a 800.000 personas infectadas, la mayoría aún sin diagnosticar; más del 50% de los pacientes que han necesitado un trasplante de hígado son pacientes con hepatitis C que han evolucionado a una enfermedad hepática terminal.

Existen varios genotipos del VHC. En Europa y EEUU, el más frecuente es el 1 (70% de los casos), seguido por el 2 y 3 (25%). El 2 (a y b) y 4 (b, c, e y m) son más frecuentes en África del Norte y Central, y el 6p y 2i en Asia. En concreto, en Europa predomina el genotipo 1b, seguido de 2a, 2b, 2c y 3a; por su parte, en Norte América predomina el genotipo 1a, seguido de 1b, 2a, 2b y 3a.

Una vez en el interior del hepatocito, el virus de la hepatitis C (VHC) utiliza la maquinaria celular para replicarse. La expresión del ARN viral conduce a la síntesis de una única proteína (poliproteína) de gran tamaño (3.011 aminoácidos), que requiere de la acción de varias proteasas para dar lugar a las formas activas de las proteínas virales, que incluyen a tres proteínas estructurales (E) y a siete no estructurales (NS). Esta poliproteína (C(F)-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) genera al menos diez proteínas maduras al ser procesada por la señal peptidasa del retículo endoplásmico, liberando las proteínas C, E1, E2 y p7 que forman la cápside o núcleo viral (C), la envoltura de la partícula (E1 y E2) y p7 que se parece intervenir en la liberación del genoma al formar canales iónicos en la envoltura viral; la región de las proteínas no estructurales (NS2-NS5B) que participan en la replicación son procesadas por dos enzimas virales: NS2 y NS3 que generan un corte autocatalítico en las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A respectivamente y permiten la formación del complejo proteasa de serina NS3/4A que procesa el resto de la poliproteína viral, provocando la maduración de las proteínas NS4B, NS5A y NS5B con función de polimerasa de ARN dependiente de ARN (NS5B) y de fosfoproteína (NS5A); por el momento, la función de la proteína NS4B no está plenamente comprendida.

Las proteínas NS toman el ARN viral formando un complejo de replicación – sistema replicón – que es asociado a membranas citoplasmáticas modificadas. La capacidad de replicación del VHC es enorme, calculándose en un billón (1012) el número de nuevos virus que son capaces de ser producidos durante un día en una persona infectada.

La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura una actividad de proteasa de serina y en el resto una función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína anfipática de 54 aminoácidos que se asocia no covalentemente con las cadenas A0 y A1 de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A a la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína viral.

Por su parte la proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B). Finalmente, la NSB5 es la ARN polimerasa dependiente del ARN viral que desarrolla un papel esencial en la replicación del ARN viral, utilizando la cadena de este última como molde para nuevas cadenas y catalizando el proceso de polimerización de los ribonucleótido-trifosfato (rNTP) durante este proceso de replicación, siendo responsable de producir la hebra de ARN complementaria – ARN(-) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicados y traducidas, o bien empaquetados en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis.

En el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, al comercializarse el boceprevir y el telaprevir – la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 – para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (naïve) como tratados, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (terapia triple). En estas circunstancias, las tasas de respuesta tanto en pacientes naïve como en pretratados llegaban a doblarse prácticamente (de un 40% a un 70%, en término medio), permitiendo acortar la duración del tratamiento en muchos de los pacientes de 48 a 24 semanas. Sin embargo, boceprevir y telaprevir presentan un perfile toxicológico importante que obliga a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes netamente superior a los tratados solo con peginterferón alfa y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas, lo cual, asociado con la propia complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC ha llegado una nueva oleada de agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias, que está en la fase final del proceso de autorización o ya la han recibido. Se trata del asunaprevir, inhibidor de la NS3); simeprevir, faldaprevir y vaniprevir, inhibidores duales de NS3 y NS4A; daclatasvir y ledipasvir, de la NS5A; y sofosbuvir y deleobuvir, de la NS5B (Cuéllar, 2014).

ACCIÓN Y MECANISMO

El daclatasvir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C (VHC), que actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, una proteína con diversas funciones relacionadas con la replicación del VHC y el ensamblaje de los viriones. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos.

Daclatasvir es el primero de la clase de los inhibidores de NS5A y el inhibidor de VHC más potente hasta ahora conocido. El fármaco se une selectivamente en concentraciones picomolares a la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral. La proteína NS5A es una proteína intensamente fosforilada que, una vez escindida de la poliproteína viral, localiza a las membranas donde se une a la fracción 3’-terminal del ARN viral recién sintetizado y participa en la replicación del genoma viral, en parte a través de interacciones con la ARN polimerasa dependiente del ARN viral (NS5B).

A pesar de su extraordinaria actividad frente al VHC, que se manifiesta en prácticamente los genotipos virales más comunes (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a), el daclatasvir tiene una baja barrera de resistencia a las mutaciones para algunos genotipos, particularmente para 1a, 2a, 2b y 3a, mientras que dicha barrera es bastante más elevada para los genotipos 1b, y 4a. El grado de susceptibilidad (expresado como EC50¹) de las cepas salvajes (no mutadas) oscila entre 0,003 nM (1b) y 0,26 (3a), lo que implica una diferencia de casi 100 veces en potencia antiviral.

La mayoría las mutaciones más resistentes en la NS5A del VHC de genotipo 1a se deben a la sustitución de un solo aminoácido, siendo una de las más peculiares la Q30E (sustitución de glutamina por ácido glutámico en la posición 30), lo que eleva la EC50 a 111 nM, 18.500 veces mayor que en el tipo salvaje (0,006 nM). Otras mutaciones únicas que confieren resistencia a daclatasvir en genotipo 1a son M28T, Q30E, Q30H, Q30R, Q30S, L31M, L31V, Y93C y Y93H, con valores de EC50 entre 1 y 111 nM; algunas mutaciones dobles, como Q30R-L31M y Q30H-Y93H también producen altos niveles de resistencia a al genotipo 1a (EC50 410-868 nM); por el contrario, estas mutaciones – salvo la Q30H-Y93H – no afectan sustancialmente a la sensibilidad al daclatasvir por los VHC de genotipo 1b. La mutación L31M reduce la susceptibilidad al daclatasvir de los genotipos 2a y 2b en 440 y 2.600 veces, respectivamente. La frecuencia de cepas mutadas encontradas en pacientes no tratados previamente oscila entre el 1% y el 7% para el genotipo 1a, llegando al 60% en los genotipos 2.

ASPECTOS MOLECULARES

Daclatasvir presenta una característica estructura simétrica, en la que destacan básicamente dos aspectos fundamentales. En primer lugar, el núcleo central de la molécula está formado por un grupo bifenilo ligado por sus dos extremos a sendos anillos imidazólicos, formando los cuatro anillos aromáticos un amplio sistema resonante, de alta densidad electrónica, el cual facilita la unión a la proteína NS5A, estabilizando su estructura y bloqueando sus funciones. En segundo lugar, se aprecian sendas estructuras en los extremos de la molécula que emulan secuencias peptídicas (son, en realidad, carbamatos), que facilitan la inserción del fármaco en los huecos (bolsillos) de la proteína.

A diferencia de las proteínas NS3 (inhibidas por simeprevir, telaprevir y boceprevir) y NS5B (sofosbuvir), no se ha identificado ninguna función enzimática específica hasta el momento para la proteína NS5A, aunque es crucial en la producción de virus y se ha demostrado que está implicada en la modulación de la respuesta inmune del huésped y en la patogenicidad y la replicación del VHC. La proteína NS5A del VHC tiene 447 aminoácidos y su forma activa es como un homodímero que se organiza en tres ámbitos diferentes, de los cuales el dominio I es el más conservado y con una estructura más compleja. La NS5A puede existir en estado fosforilado o hiperfosforilado.

Daclatasvir tiene un mecanismo único, con un sitio de unión simétrico. Los anillos de bifenilo descansan en la parte superior de los dos grupos metilo del aminoácido Thr(T)95 en los dos monómeros de la NS5A. Los anillos de los dos residuos Tyr(Y)93 extienden el canal hidrófobo para acomodar el resto del grupo bifenilo y uno de los anillos laterales del daclatasvir. Las cadenas de Lys(K)26, Ile(I)27, y Ile(I)28 de las dos α-hélices y Pro(P)97 de cada monómero completan las esquinas hidrófobas, permitiendo que el fármaco se ajuste fácilmente en la ranura hidrófoba formada en la esquina de los bolsillos de la proteína NS5A. Los restos Arg(R)30 y Gln(Q)54 forman cuatro enlaces de hidrógeno simétricos con daclatasvir (Barakat, 2014).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad del daclatasvir en la indicación autorizada han sido contrastadas mediante dos ensayos clínicos principales de fase III, tanto en pacientes naïve (no tratados previamente) como en aquellos pretratados. En todos los casos, la variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa de pacientes con respuesta virológica sostenida, es decir, aquellos con niveles séricos de menos de 25 copias/ml de ARN del VHC, medidos 12 semanas después de haber finalizado el tratamiento completo antiviral (RVS12). La dosis empleadas fueron de 60 mg/24 h de daclatasvir, 400 mg/24 h de sofosbuvir, 500 o 600 mg/12 h (según peso) de ribabvirina, en todos los casos por vía oral, y de la peginterferón alfa-2a fue de 180 µg/semana, por vía subcutánea.

El estudio principal (AI444040; Sulkowski, 2014) es un ensayo clínico abierto y multicéntrico realizado sobre 211 pacientes en total, en el que se incluyeron pacientes con infección por VHC de genotipo 1a/1b no tratados previamente (naïve, 126 pacientes) o pretratados y con fallo virológico a boceprevir/telaprevir (41 pacientes), así como pacientes naïve con VHC de genotipo 2/3 (44 pacientes).

Los pacientes naïve con VHC de genotipo 1a/1b fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento de 12 semanas con daclatasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina (DAC/SOF/RBV12, DAC/SOF12) o de 24 semanas (DAC/SOF/RBV24, DAC/SOF24); los pacientes pretratados con boceprevir/telaprevir y con fallo virológico y los pacientes naïve con VHC de genotipo 2/3 fueron tratados durante 24 semanas (DAC/SOF/RBV24, DAC/SOF24).

En los pacientes naïve con VHC de genotipo 1a/1b (122), la mediana de edad era de 54-56 años, un 51% eran varones y un 80% eran de raza blanca; la mediana de la carga viral era de 6,1-6,8 log10 (1,3-6,3 millones de copias de ARN por ml). Un 79% presentaban VHC de genotipo 1a y el 21% restante 1b. La tasa global de respuesta (RVS12) fue del 98,2% con DAC/SOF/RBV (con ribavirina) y del 100% con DAC/SOF (sin ribavirina). Las tasas fueron del 100% en ambos grupos de 24 semanas de duración (DAC/SOF/RBV24 y DAC/SOF24), del 100% con DAC/SOF12 y del 95,1% con DAC/SOF/RBV12.

En los pacientes con VHC de genotipo 1a/1b pretratados y con fallo virológico al boceprevir/telaprevir (41) la mediana de edad era de 57-59 años, un 61% eran varones y un 90% eran de raza blanca; la mediana de la carga viral era de 6,3-6,4 log10 (2,0-2,5 millones de copias de ARN por ml). Un 80% presentaban VHC de genotipo 1a y el 20% restante 1b. La tasa global de respuesta fue del 98% tanto con DAC/SOF/RBV24 (con ribavirina) como DAC/SOF24 (sin ribavirina).

Finalmente, en los pacientes con VHC de genotipo 2/3 naïve (44) la mediana de edad era de 50-52 años, un 50% eran varones y un 86% eran de raza blanca; la mediana de la carga viral era de 6,7-6,9 log10 (5,0-7,9 millones de copias de ARN por ml). Un 59% presentaban VHC de genotipo 2 y el 41% restante 3. La tasa global de respuesta fue del 93,2%, un 92,9% con DAC/SOF/RBV24 (con ribavirina) y un 93,3% con DAC/SOF24 (sin ribavirina). Considerando específicamente los genotipos virales, la tasa de respuesta viral sostenida fue del 96,2% para el genotipo 2 y del 88,9% para el 3.

El estudio AI444042 es un ensayo clínico abierto y multicéntrico realizado sobre 125 pacientes naïve con infección por VHC de genotipo 4, asignados aleatoriamente a recibir peginterferón alfa y ribavirina (IFN/RBV), junto con daclatasvir (60 mg/24 h) o placebo. En aquellos pacientes que mostraron niveles indetectables de ARN viral, se completó el tratamiento hasta la semana 24, mientras que los restantes siguieron recibiendo la combinación IFN/RBV hasta la semana 48. La mediana de edad de los pacientes era de 48 años, un 73% eran varones y un 77% eran de raza blanca; la mediana de la carga viral era de 5,7 log10 (0,5 millones de copias de ARN por ml). La la tasa de respuesta viral sostenida fue del 81,7% con daclatasvir vs. 42,9% con placebo.

Los datos de seguridad clínica del daclatasvir muestran un perfil toxicológico benigno, sin efectos adversos específicos, que motiva la suspensión del tratamiento solo en el 1-2% de los casos. En el ensayo clínico principal ninguno de los pacientes experimentó ningún evento adverso de grado 3/4 relacionado con el tratamiento, a pesar de recibir también sofosbuvir y, en algunos pacientes, ribavirina. Los eventos adversos más comunes fueron fatiga (31,7% para DAC/SOF/RBV12 vs. 30,6% para DAC/SOF/RBV24, y 31,7% para DAC/SOF12 vs. 25,0% para DAC/SOF24), cefalea (14,6% vs. 26,5% y 14,6% vs. 18,8%) y náusea (12,2% vs. 20,4% y 17,1% vs. 10,0%).

ASPECTOS INNOVADORES

El daclatasvir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C (VHC), que actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, una proteína con diversas funciones relacionadas con la replicación del VHC y el ensamblaje de los viriones. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos.

La eficacia de la combinación con sofosbuvir ha sido claramente demostrada en pacientes con genotipo viral 1, 2, 3 y 4, con tasas de respuesta viral sostenida por encima del 90%. En el caso de los genotipos 1a y 1b también se ha demostrado esta misma elevada tasa de respuesta en pacientes que habían experimentado un fallo viral previo a boceprevir o telaprevir. Presenta un perfil de seguridad muy benigno, con efectos adversos inespecíficos (fatiga, cefalea, náusea) y poco intensos.

Se trata de un nuevo agente activo frente al VHC que presenta un mecanismo de acción diferente de los fármacos hasta ahora utilizados y su potencia antiviral es, sin duda, muy elevada, actuando – al menos in vitro – sobre todos los genotipos de VHC. No obstante, el daclatasvir tiene una baja barrera de resistencia a las mutaciones para algunos genotipos, particularmente para 1a, 2a, 2b y 3a. Aunque actualmente está siendo objeto de varios ensayos clínicos (16 en la Unión Europea; EMA, 2015), los datos clínicos disponibles hasta ahora para el daclatasvir no son equiparables en cantidad ni en diversidad a los de simeprevir y, especialmente, de sofosbuvir; en este sentido, es particularmente relevante la muy escasa experiencia clínica actual en pacientes con cirrosis o enfermedad hepática avanzada.

La última versión de la Guía de Práctica Clínica de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, 2014) establece como opciones preferentes de tratamiento de la hepatitis C crónica producida por VHC de genotipo 1a y 1b las combinaciones de sofosbuvir o de simeprevir con peginterferon alfa + ribavirina. Como alternativas recomienda daclatasvir junto con peginterferon + ribavirina, sofosbuvir + simeprevir durante 12 semanas o sofosbuvir + daclatasvir durante 12 o 24 semanas, según las condiciones de los pacientes. Para el genotipo 2 se recomienda una combinación de ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas (16-20 en casos de pacientes cirróticos). Para el genotipo 3, la combinación es de sofosbuvir con peginterferon alfa-2a y ribavirina durante 12 semanas, y como alternativas ribavirina y sofosbuvir durante 12 semanas (no aconsejable en pacientes cirróticos) o sofosbuvir y daclastavir durante 12 (naïve) o 24 semanas (pretratados). Para los cuadros asociados al genotipo 4, se aconseja el simeprevir durante 12 semanas asociados a peginterferón y ribavirina durante 24 o 48 semanas (naïve o pretratados), citándose como alternativas peginterferón más ribavirina y daclastavir durante 24 semanas o sofobuvir y ribavirina durante 24 semanas.

Tras la primera oleada de antivirales específicos frente al VHC, con boceprevir y telaprevir, que ciertamente modificaron en 2011 el pronóstico y las expectativas terapéuticas en este campo, el daclatasvir forma parte de una segunda oleada – junto con simeprevir y sofosbuvir, incorporados en 2014 – que completa el perfil de mecanismos farmacológicos relacionados con el bloqueo de la proteasa del VHC. Estos tres fármacos, con el sofosbuvir a la cabeza como referente, presentan elevadas tasas de curación en diversos subtipos de pacientes, a través de regímenes orales sencillos y bien tolerados, con la particularidad de que permiten eliminar en algunos casos la otrora imprescindible presencia del interferón alfa e incluso de la ribavirina en el tratamiento, origen de importantes y frecuentes efectos adversos, amén de acortar sustancialmente la duración del tratamiento y con ello facilitar la adherencia al mismo y su tolerabilidad.

A esta tríada de nuevos inhibidores de la proteasa del VHC habrá que añadir próximamente otros fármacos, como ledipasvir o asunaprevir, pero ya no aportarán nuevos mecanismos y es poco probable que se mejoren sustancialmente la tasa de respuesta viral (ya muy elevada); también es inminente la autorización de combinaciones (combos) de varios antivirales en formulaciones únicas, al estilo de las existentes para el tratamiento de la infección por VIH.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El fumarato de dimetilo es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector, que ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. Desde el punto de vista de la seguridad, no parece que la toxicidad sea un problema grave, aunque la frecuencia de eventos adversos puede ser relativamente alta. Los más relevantes son sofocos, diarrea, dolor abdominal y exantema, con una incidencia ligeramente mayor que la observada con glatirámero. Se trata de una nueva opción terapéutica a considerar en el tratamiento de la forma remitente-recurrente de la esclerosis múltiple. Su mecanismo de acción es complejo y todavía no bien comprendido, aunque los datos clínicos resultan contundentes y la mejora clínica ha sido objetivamente contrastada, aunque está por ver en qué medida podría afectar a la progresión de la enfermedad.

ACCIÓN Y MECANISMO

El fumarato de dimetilo es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector, que ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. En realidad, se trata de un profármaco que es hidrolizado en el interior celular, dando lugar al monometiléster (fumarato ácido de metilo) y al ácido fumárico libre, aunque se desconoce en qué grado contribuye cada uno de estas sustancias a la respuesta farmacológica.

En general, el fumarato de dimetilo activa el sistema del factor nuclear eritroide-2 Nrf2, que representa una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species, ROS) son radicales libres y peróxidos que presentan electrones no apareados y, por ello, son químicamente muy reactivos, siendo capaces de oxidar a numeras sustancias, tanto orgánicas como inorgánicas. Las ROS se forman espontáneamente como subproductos normales del metabolismo oxidativo y ejercen papeles decisivos en la señalización bioquímica celular. Sin embargo, cuando se generan en exceso o no son neutralizadas adecuadamente por los sistemas antioxidantes del propio organismo, pueden provocar daños sustanciales a las estructuras celulares en lo que se conoce como estrés oxidativo. De hecho, las ROS parecen estar íntimamente implicadas en la fisiopatología de la esclerosis múltiple, actuando como promotores de la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular, responsables últimos del daño axonal y de la mielina de las vías nerviosas en la esclerosis múltiple. En este sentido, el fumarato de dimetilo ha demostrado tener un efecto protector neto sobre las neuronas y oligodendrocitos en la esclerosis múltiple (di Nuzzo, 2014).

El factor nuclear eritroide-2 o Nfr2 regula la expresión inducible de numerosos genes de enzimas destoxificantes y antioxidantes, mediante su unión a una secuencia específica del ADN (ARE, Antioxidant Response Element), que puede ser activada por diversos compuestos oxidantes y/o electofílicos. La actividad del factor Nrf2 se encuentra constitutivamente reprimida debido a su unión con un dímero de la proteína citoplásmica Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) y al citoesqueleto. Dicha unión fomenta la permanente degradación de Nrf2 por el sistema ubiquitina-proteosoma, por lo que el control primario de su función radica principalmente en su distribución subcelular, más que en la síntesis de novo. La activación de Nrf2 conduce a la inducción de genes que codifican enzimas que destruyen las ROS o que aumentan los niveles de glutatión, tales como la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa, la tioredoxina y la hemo oxigenasa 1, todas las cuales resultan fundamentales para los mecanismos preventivos del daño oxidativo.

El fumarato de dimetilo activa la vía de Nrf2 mediante una depleción inicial de los depósitos fisiológicos de glutatión, pero sin llegar a alcanzar el límite que activaría los mecanismos celulares de apoptosis (muerte celular programada). Este mecanismo, conocido como hormesis, es similar a otros implicados en sistemas defensivos como el de tolerancia a la isquemia, a través del cual el cerebro se protege de los efectos negativos de la isquemia cerebral mediante mínimos efecto isquémicos, que permiten acondicionar el cerebro y prevenir un mayor daño neuronal.

Los astrocitos y la microglía, igualmente implicados en la cascada neuroinflamatoria de la esclerosis múltiple, son también objetivo del fumarato de dimetilo a través de la activación de la vía Nrf2 y de la inhibición del Factor Nuclear potenciador de las cadenas ligeras Kappa de las células B activadas (NF-kB). Esto último es asociado con la inducción del hemo oxigenasa-1, la activación de la síntesis de glutatión y la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias.

El fumarato de dimetilo inhibe la maduración de las células dendríticas y la diferenciación de los linfocitos T en las formas autorreactivas TH1 y TH17, implicadas en la respuesta inmune adaptativa que participa de forma relevante en la patogénesis de la esclerosis múltiple. En su lugar, el fármaco facilita la formación de células dendríticas de tipo II, que producen interleucina 10 (IL-10) en lugar de IL-12 e IL-23, y linfocitos TH2 (productores de IL-4) en lugar de los TH1 y TH17.

ASPECTOS MOLECULARES

La acción farmacológica del fumarato de dimetilo (trans-1,2-etilendicarboxilato de metilo) se debe fundamentalmente a sus propiedades químicas de tipo electrofílico, siendo responsable de la activación del sistema Nfr2. En efecto, el ácido fumárico y sus ésteres constituyen un sistema α,β-insaturado – es decir, conjugado – con la reactividad característica de estas sustancias, entre las que cabe destacar las reacciones de tipo Diels-Alder, susceptibles de producir modificaciones moleculares múltiples¹.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del fumarato de dimetilo en la indicación autorizada han sido contrastadas mediantes dos ensayos clínicos principales de fase III, multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo (DEFINE) o con placebo y acetato de glatirámero (CONFIRM), realizados en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente, utilizando dosis orales de fumarato de dimetilo de 240 mg/12 h o 240 mg/8 h, vs. placebo o acetato de glatirámero (20 mg/24 h, SC), a lo largo de 96 semanas (2 años).

El primero de estos estudios (DEFINE; Gold, 2012) se llevó a cabo sobre un conjunto de 1.234 pacientes mayores de edad (18-55 años) con diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple remitente recurrente con un nivel basal de discapacidad de ≤5 puntos en la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale), con al menos una recaída en los últimos doce meses y diagnóstico por imagen (RMN) positivo mostrando lesiones cerebrales congruentes con la esclerosis múltiple en los últimos seis meses. Los pacientes tenían una mediana de edad de 39 años (52% <40 años), un 74% eran mujeres y un 79% eran de raza blanca, con una mediana de peso de 68 kg. La mediana de tiempo desde los primeros síntomas de esclerosis era de 7,0 años y desde el diagnóstico de 4,0, con una mediana de 2 recaídas en los tres últimos años (al menos una de ellas en el último) y con una puntuación mediana de 2,0 en la escala EDSS. Un 55% de los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento (interferón beta 1A, 27%; interferón beta 1B, 14%; glatirámero, 15%; natalizumab, 3%; corticosteroides, 24%; etc.).

La variable primaria de eficacia utilizada fue la proporción de pacientes que tuvieron una recaída confirmada por un comité independiente en los dos años de estudio. Como variables secundarias se determinaron las tasas anualizadas de recaídas, el tiempo medio hasta progresión confirmada de la discapacidad (al menos 1 punto en la escala EDSS durante al menos tres meses) y las variaciones experimentadas en las imágenes de RMN, particularmente de nuevas lesiones T2 hipertensas o un agrandamiento de las anteriores.

Los resultados mostraron que el porcentaje de pacientes que habían experimentado al menos un recaída en los dos años de estudios fue del 24% con 240 mg dos veces al día (cada 12 h) de fumarato de dimetilo (FDM2), 23% con FDM3 y 42% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo del 49% con FDM2 (hazard risk, HR=0,51; IC95% 0,40 a 0,66; p<0,0001) y del 50% con FDM3 (HR=0,50; IC95% 0,39 a 0,65; p<0,0001), con respecto al placebo. Las tasas anualizadas de recaídas fueron de 0,172 (IC95% 0,138 a 0,214) con FDM2, de 0,189 (IC95% 0,153 a 0,231) con FDM3 y de 0,364 (IC95% 0,303 a 0,436) con placebo, lo que implica unas reducciones del 53% (HR=0,47; IC95% 0,37 a 0,61; p<0,0001) con FDM2 y del 48% (HR=0,52; IC95% 0,40 a 0,67; p<0,0001) con FDM3, en relación al placebo.

Asimismo, la proporción de pacientes que experimentaron progresión de la discapacidad en los dos años fueron del 16,4% con FDM2, del 17,7% con FDM3 y del 27,1% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo de progresión del 38% (HR=0,62; IC95% 0,44 a 0,87; p=0,005) con FDM2 y del 34% (HR=0,66; IC95% 0,48 a 0,92; p=0,0128) con FDM3, con respecto al placebo. Los valores medios de nuevas lesiones (o aumento del tamaño de antiguas) determinadas por RMN fue de 2,6 con FDM2, 4,4 con FDM3 y 17,0 con placebo, lo que supone unas reducciones del 85% (HR=0,15; IC95% 0,10 a 0,23; p<0,0001) con FDM2 y del 74% (HR=0,26; IC95% 0,17 a 0,38; p<0,0001) con FDM3, en relación al placebo.

En general, los efectos favorables del tratamiento en relación al placebo fueron demostrados en cada uno los subgrupos de pacientes analizados (edad, sexo, tamaño y número de las lesiones cerebrales, etc.) comprobándose que las reducciones del riesgo de recaída oscilaron entre un 68% y un 26% con FDM2 y del 66% al 25% con FDM3 (Bar-Or, 2013). Asimismo, se registró una mejora significativa en las puntuaciones de calidad de vida, utilizando el cuestionario breve SF-36 (Kappos, 2014).

El segundo estudio (CONFIRM; Fox, 2012) comparó el fumarato de dimetilo en dos difentes psoologías (FDM2 y FDM3) con placebo y con glatirámero, aunque el estudio no fue diseñado para ensayar la superioridad o no inferioridad del fumarato de dimetilo sobre el glatirámero. Fue desarrollado en 1.417 pacientes adultos con una mediana de edad de 37 años (59% <40 años), un 70% eran mujeres y un 84% eran de raza blanca, con una mediana de peso de 69 kg. La mediana de tiempo desde los primeros síntomas de esclerosis era de 7,1 años y desde el diagnóstico de 3,0, con una mediana de 2 recaídas en los tres últimos años (al menos una de ellas en el último) y con una puntuación mediana de 2,5 en la escala EDSS. Un 55% de los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento (interferón beta 1A, 21%; interferón beta 1B, 11%; natalizumab, 1%; corticosteroides, 15%; etc.), pero ninguna glatirámero.

La variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa anualizadas de recaídas y como variables secundarias se determinaron las variaciones experimentadas en las imágenes de RMN, particularmente de nuevas lesiones T2 hipertensas o un agrandamiento de las anteriores, la proporción de pacientes que tuvieron una recaída confirmada en los dos años de estudio y la progresión de la discapacidad.

Los resultados mostraron que las tasas anualizadas de recaídas fueron de 0,224 (IC95% 0,179 a 0,282) con FDM2, de 0,198 (IC95% 0,156 a 0,252) con FDM3, de 0,286 (IC95% 0,232 a 0,353) con glatirámero (GLA) y de 0,401 (IC95% 0,329 a 0,488) con placebo, lo que implica unas reducciones del 44,0% (HR=0,560; IC95% 0,423 a 0,740; p<0,0001) con FDM2, del 50,5% (HR=0,495; IC95% 0,369 a 0,662; p<0,0001) con FDM3 y del 28,6% (HR=0,714; IC95% 0,548 a 0,931; p=0,0128) con GLA, en relación al placebo.

El porcentaje de pacientes que habían experimentado al menos un recaída en los dos años de estudios fue del 26% con FDM2, del 22% con FDM3, del 30% con GLA y del 39% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo del 34,0% con FDM2 (HR=0,66; IC95% 0,51 a 0,86; p=0,002), del 44,6% con FDM3 (HR=0,55; IC95% 0,41 a 0,73; p<0,0001) y del 28,6% con GLA (HR=0,71; IC95% 0,55 a 0,92; p=0,0097), con respecto al placebo.

Por otro lado, la proporción de pacientes que experimentaron progresión de la discapacidad en los dos años fueron del 12,8% con FDM2, del 13,0% con FDM3, del 15,6% con GLA y del 16,9% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo de progresión del 21,4% (HR=0,79; IC95% 0,52 a 1,19; p=0,2536) con FDM2, del 23,8% (HR=0,76; IC95% 0,50 a 1,16; p=0,2041) con FDM2 y del 7,3% (HR=0,93; IC95% 0,63 a 1,37; p=0,7036) con GLA, con respecto al placebo.

Los valores medios de nuevas lesiones (o aumento del tamaño de antiguas) determinadas por RMN fue de 5,7 con FDM2, 5,1 con FDM3, 5,1 con GLA y 19,9 con placebo, lo que supone unas reducciones del 71% (HR=0,29; IC95% 0,21 a 0,41; p<0,0001) con FDM2, del 73% (HR=0,27; IC95% 0,20 a 0,38; p<0,0001) con FDM3 y del 54% (HR=0,46; IC95% 0,33 a 0,63; p<0,0001) con GLA, en relación al placebo.

Como en el estudio anterior, los efectos favorables del tratamiento en relación al placebo fueron demostrados en cada uno los subgrupos de pacientes analizados (edad, sexo, tamaño y número de las lesiones cerebrales, etc.) comprobándose que las reducciones del riesgo de recaída oscilaron entre un 53% y un 34% con FDM2 y del 67% al 13% con FDM3 (Hutchinson, 2013). También se registró una mejora significativa en las puntuaciones de calidad de vida, utilizando el cuestionario breve SF-36 (Kita, 2014).

Tal como se indicó, este estudio no fue diseñado para determinar la posible superioridad o no inferioridad del fumarato de dimetilo (FDM2 y FDM3) frente a glatirámero (GLA), aunque los datos comparativos directos muestran una reducción de la tasa de anualizada de recaídas del 22% favorable a FDM2 (HR=0,78; IC95% 0,59 a 1,05; no significativa) y del 31% favorable a FDM3 (HR=0,69; IC95% 0,51 a 0,94), una reducción del número nuevas lesiones o agrandamiento de estas del 36% favorable a FDM2 (HR=0,64; IC95% 0,46 a 0,88) y del 41% favorable a FDM3 (HR=0,59; IC95% 0,43 a 0,82).

La reducción en la proporción de pacientes que recayeron fue de 8% favorable a FDM2 (HR=0,92; IC95% 0,70 a 1,22) y del 22% favorable a FDM3 (HR=0,78; IC95% 0,58 a 1,04), mientras que la reducción de la progresión de la discapacidad fue del 15% favorable a FDM2 (HR=0,85; IC95% 0,56 a 1,29) y del 18% favorable a FDM3 (HR=0,82; IC95% 0,54 a 1,26). Las diferencias entre fumarato de dimetilo y glatirámero en estas dos variables no fueron estadísticamente significativas.

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, el perfil toxicológico del fumarato de dimetilo es amplio, aunque no parece revestir una especial gravedad en relación al placebo y al glatirámero. Los eventos adversos más frecuentemente descritos en los dos ensayos clínicos anteriores, con una diferencia de al menos 3 puntos porcentuales con respecto al placebo son: sofocos (34% FDM2, 29% FDM3, 2% GAL y 5% Placebo), diarrea (14%, 17%, 4% y 10%), náusea (12%, 14%, 5% y 9%), dolor abdominal (9%, 8%, 1% y 4%), exantema (8%, 7%, 3% y 3%) y rubefacción (7%, 7%, 1% y 2%). El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fue del 8% con fumarato de dimetilo, 3% con glatirámero y 4% con placebo.

ASPECTOS INNOVADORES

El fumarato de dimetilo es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector, que ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. Su eficacia y la seguridad clínicas han sido contrastadas mediantes dos amplios ensayos clínicos principales de fase III, multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo y glatirámero, utilizando dosis orales de fumarato de dimetilo de 240 mg/12 h o 240 mg/8 h, a lo largo de dos años.

Los resultados de dichos ensayos clínicos son robustos y concluyentes, encontrándose unas tasas de reducción con respecto al placebo del 44-50% en el porcentaje de pacientes que experimentaron alguna recaída, en el 21-38% de aquellos que experimentaron progresión en la discapacidad neurológicas asociada a la esclerosis y del 71-85% en el número de nuevas lesiones neurológicas o agrandamiento de las antiguas. Esta diferencia se mantiene en todos los subgrupos analizados (sexo, edad, tamaño y número de las lesiones neurológicas, discapacidad basal, etc.).

Los datos comparativos con glatirámero muestran una tendencia a la superioridad favorable para el fumarato de dimetilo, pero las diferencias no llegaron a ser significativas estadísticamente. En cualquier caso, el estudio comparativo no fue específicamente diseñado para mostrar superioridad o no inferioridad del fumarato de dimetilo frente al glatirámero, sino frente al placebo.

Desde el punto de vista de la seguridad, no parece que la toxicidad sea un problema grave para el fumarato de dimetilo, aunque la frecuencia de eventos adversos puede ser relativamente alta. Los más relevantes son sofocos, diarrea, dolor abdominal y exantema, con una incidencia ligeramente mayor que la observada con glatirámero.

En definitiva, una nueva opción terapéutica a considerar en el tratamiento de la forma remitente-recurrente de la esclerosis múltiple (la más común). Su mecanismo de acción es complejo y todavía no bien comprendido, aunque los datos clínicos resultan contundentes y la mejora clínica ha sido objetivamente contrastada, está por ver en qué medida podría afectar a la progresión de la enfermedad. Actualmente, hay diversas opciones que dan lugar a respuestas terapéuticas significativas y que tienen una amplia experiencia clínica; por ello, se ha sugerido que en los pacientes recientemente diagnosticados los tratamientos inyectables como el interferón beta (1a y 1b) o el acetato de glatirámero irán siendo progresivamente reemplazados por los nuevos tratamientos orales, como el fumarato de dimetilo o la teriflunomida, más cómodos de manejar. No obstante, no parece que haya justificación para cambiar el tratamiento en aquellos pacientes que venían siendo tratados con los fármacos inyectables con una buena tasa de respuesta y un perfil aceptable de efectos adversos (Sorensen, 2014).

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

La teriflunomida es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica. Los datos clínicos disponibles muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.), con una reducción en torno al 30% del riesgo de progresión. Por otro lado, la mayor parte de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos presentan un bajo nivel de afectación (EDSS 2,0-2,5; sobre un nivel máximo de 10). Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la toxicidad no parece ser un problema importante, aunque son comunes los trastornos de naturaleza hepática y digestiva. El mecanismo inmunológico es ciertamente poco específico, pero eso mismo puede achacarse a la mayoría de sus teóricos competidores. Como una potencial – y modesta – ventaja frente a estos, podría mencionarse su cómoda administración oral, una vez al día; pero nada más.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, habitualmente de carácter lentamente progresivo, caracterizada por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización, distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal. La enfermedad se caracteriza por múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del sistema nervioso central, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. En general, los que suelen manifestarse más precozmente son parestesias en una o más extremidades, el tronco o un lado de la cara; debilidad o torpeza de un miembro inferior o la mano; o trastornos visuales; debilidad muscular o fatiga inusual de un miembro, alteraciones leves de la marcha, dificultad en el control vesical, vértigo y trastornos emocionales leves. El curso habitual de la enfermedad se caracteriza por la presencia de remisiones y recaídas, con alguna discapacidad acumulativa, y aunque dicha discapacidad física puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente que comience a manifestarse tras varios años de evolución.

También es denominada como esclerosis en placas o diseminada. Las placas son en realidad lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis (destrucción de células gliales, que constituyen el elemento fundamental del tejido neurológico de sostén). La enfermedad afecta especialmente a adultos jóvenes, en los que produce manifestaciones clínicas muy diversas. Además, tiene un curso variable, observándose frecuentemente brotes y periodos de remisión. Es considerada como la causa de tipo no traumático más frecuente de invalidez o discapacidad neurológica del adulto joven en el mundo occidental.

El comienzo de la enfermedad sucede habitualmente entre los 16 y 50 años de edad, particularmente entre los 20 y los 40, y es dos veces más común en las mujeres, en las cuales suele comenzar más temprano. Es muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70 años de edad. Se estima que afecta a unos 2,5 millones de personas en todo el mundo, aunque distribuidos de forma irregular; en este sentido, la región de menor prevalencia (<5 casos por 100.000 habitantes) es Asia central, mientras que en la mayoría de los países occidentales, especialmente los más desarrollados (Unión Europea, Estados Unidos, Canadá, Australia, etc.), la prevalencia supera ampliamente los 30 casos por 100.000 habitantes. En la Unión Europea hay aproximadamente 500.000 pacientes, siendo la enfermedad más frecuente en el norte de Europa y menos común en el área mediterránea. En España hay aproximadamente unos 40.000 pacientes¹.

La esclerosis múltiple constituye la causa más frecuente de enfermedad por alteración de la mielina en el sistema nervioso central. Se estima que la susceptibilidad de padecer esclerosis múltiple depende de la interrelación con factores ambientales en determinadas áreas geográficas y que parecen operar antes de la pubertad, con una predisposición heredada de tipo multigénico. En este sentido, se ha cuantificado el grado de incremento del riesgo de padecer la enfermedad en función del parentesco familiar. Así, tener un primo afectado supone un 1%; padre o hijo, un 2%; hermano gemelo dicigótico, un 7%; padre y hermano, un 13%; padre y madre, un 20%; padre, madre y un hermano, un 23%; y un hermano gemelo monocigótico, un 30%.

Parece tratarse de una enfermedad de tipo autoinmune, es decir, producida por la reacción inmunológica contra elementos constitutivos del propio organismo, que son detectados – anómalamente – como antígenos. Se ha propuesto que un auténtico antígeno, todavía desconocido pero probablemente de origen externo, actuaría mimetizando proteínas de la mielina de las neuronas. Ese antígeno se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (helper, Th1) provocaría la expresión de LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1)² y de VLA-4 (Integrin alpha4beta1; Very Late Antigen-4), facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1, también conocido como CD54 o Cluster of Differentiation 54) y la VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1 o CD106, cluster of differentiation), la principal molécula responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio; actuando todos ellos sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central, donde atacarían a las células nerviosas y destruyendo específicamente su capa de mielina.

La destrucción de la mielina se debe a tres mecanismos complementarios:

• liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) por los linfocitos Th1
• liberación de TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por parte de macrófagos activados
• activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos

Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente herpesvirus o retrovirus humanos, como el HTLV-1, que causa la paraparesia espástica tropical) en la cual la activación vírica y su expresión desencadenan una respuesta inmune secundaria. Se considera, no obstante, que es más probable que infecciones comunes (tales como las producidas por virus del sarampión u otros similares) a una determinada edad desencadenen en personas susceptibles mecanismos de mimetismo molecular por los que presentarían una sensibilización cruzada contra la mielina. Por otro lado, la incidencia familiar y la asociación con ciertos alotipos HLA justifican la relativa susceptibilidad genética observada.

La esclerosis múltiple es, por consiguiente, una enfermedad básicamente desmielinizante, que conduce a la muerte neuronal desde las etapas iniciales de la enfermedad. Probablemente, esta pérdida neuronal es lo que contribuye decisivamente a la creciente discapacidad a la que se enfrentan los pacientes con esclerosis múltiple. Se caracteriza por la presencia de placas de desmielinización con destrucción de la oligodendroglía e inflamación perivenular diseminadas en el sistema nervioso central, especialmente en la sustancia blanca, con cierta especificidad por las columnas laterales y posteriores de la médula espinal, los nervios ópticos y las áreas periventriculares. También se encuentran afectadas las vías del mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo, al igual que la sustancia gris cerebral y medular.

El término de esclerosis se debe a la sustitución de la mielina normal por una proliferación de astrocitos. El infiltrado rodea a los pequeños vasos venosos – perivenular – y está formado por linfocitos T CD8+, CD4+, células fagocitarias, linfocitos B y células plasmáticas (estas últimas en menor número), y puede haber edema. A medida que las vainas de mielina van degenerando, se hace más apreciable la proliferación de células fagocitarias (macrófagos/microglia) y de astrocitos. Los cuerpos neuronales y los axones no suelen estar afectados, sobre todo en las lesiones recientes, pero posteriormente puede haber destrucción axonal, principalmente en las vías largas, y gliosis fibrosa que produce esclerosis de los haces de fibras, lo que justifica la irreversibilidad observada de algunos síntomas.

La principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal, el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular. La sintomatología de la enfermedad depende de este fenómeno. En el caso concreto de la temperatura tiene consecuencias clínicas importantes, ya que la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura corporal. Se distingue actualmente cuatro variedades o formas clínicas de esclerosis múltiple:

• Remitente-recurrente (RR). Es el tipo más frecuente y afecta a más del 80% de las personas con esclerosis múltiple. En las fases iniciales puede no haber síntomas, a veces incluso durante varios años; sin embargo, a pesar de la ausencia de síntomas, sí se van produciendo lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central. Los brotes son imprevisibles y pueden aparecer síntomas en cualquier momento – nuevos o ya conocidos – que pueden durar desde algunos días a varias semanas, desapareciendo posteriormente. Entre las recidivas no parece haber progresión de la enfermedad.
• Progresiva secundaria (SP). El grado de discapacidad persiste o incluso empeora entre brotes. Puede aparecer después de una fase recurrente-remitente y se considera una forma avanzada de la esclerosis múltiple. Entre un 30% y un 50% de los pacientes que sufren inicialmente la forma recurrente-remitente desarrolla la forma secundaria progresiva, habitualmente entre los 35 y los 45 años. Se caracteriza por una progresión continua con o sin recidivas ocasionales, remisiones poco importantes y fases de estabilidad.
• Progresiva primaria (PP). Afecta al 10% de todos los pacientes. Se caracteriza por la ausencia de brotes definidos, pero hay un comienzo lento y un empeoramiento constante de los síntomas sin un periodo intermedio de remisión. No hay episodios de recidiva ni periodos de remisión, sólo fases de estabilidad ocasionales y mejorías pasajeras poco importantes.
• Progresiva recidivante (PR). Es la forma más atípica, con progresión desde el comienzo, aunque a diferencia de aquellos con la forma progresiva primaria (PP), hay brotes agudos claros, con o sin recuperación completa. Los períodos entre brotes se caracterizan por una progresión continua.

Existe una gran controversia sobre la existencia real de una quinta forma de esclerosis múltiple, la benigna (B), que se caracterizaría por tener tan solo una recidiva inicial y, posiblemente, solo un brote adicional y una recuperación completa entre estos episodios, pudiendo transcurrir hasta 20 años hasta que se produzca una segunda recidiva, por lo que el proceso únicamente progresa de forma limitada. Para algunos especialistas, la forma benigna sería en realidad un cuadro recurrente-remitente (RR) sintomáticamente muy leve y con discapacidad mínima. No obstante, estos pacientes acaban progresando en su mayoría y experimentan deterioro cognitivo. Se estima que constituyen aproximadamente el 15% de todos los casos diagnosticados de esclerosis múltiple.

La forma sintomática de la enfermedad incluye una amplia variedad de síntomas y signos, entre los que resultan más frecuentes los mentales (apatía, alteración del juicio o inatención, etc.), los de pares craneales (especialmente oculares y acústicos), los motores (incremento de los reflejos tendinosos profundos, la combinación de espasticidad y ataxia cerebelosa puede llegar a ser totalmente incapacitante; además, las lesiones hemisféricas pueden producir hemiplejia), los sensitivos (parestesias, entumecimiento y embotamiento de la sensibilidad) y los autónomos (urgencia urinaria, dificultad para la micción, retención urinaria parcial o incontinencia leve, estreñimiento, etc.).

En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas, algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos de un 10 % es grave; un 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afectación leve y un 50% requieren ayuda para caminar. A los 20 años, un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.

Más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas; en este sentido, en España, un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio. De hecho, la mayoría de los pacientes con valores ≥4 en la escala EDSS³ tienen problemas para caminar y dos de cada tres consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad (Arroyo, 2013).

La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25 años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de incapacidad existen en los paciente: sólo el 7 % de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de forma permanente.

El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años es de uno anual). Igualmente, el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad y sus objetivos consisten en reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas, limitar la discapacidad persistente, aliviar los síntomas y promover la reparación tisular. El tratamiento de elección para las recaídas agudas son los corticosteroides, atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la esclerosis múltiple. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afecta a la progresión de la discapacidad. El régimen preferible consiste en el empleo de metilprednisolona IV en dosis elevadas (1 g durante tres días), aunque si se opta por la vía oral, la pauta recomendada es una dosis inicial de 60 mg de prednisona por día, durante una semana, reduciéndola posteriormente a lo largo de tres semanas. No obstante, en la forma recidivante-remitente la tendencia es que la eficacia de los corticosteroides disminuya con el tiempo. Por otro lado, en los cuadros agudos graves resistentes a corticosteroides, se opta por un cambio de plasma en días alternos, medida que produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados.

La terapia modificadora de la enfermedad se emplea únicamente en las formas recidivante-remitente y en la secundariamente progresiva, pero no en la progresiva primaria. En la forma recidivante-remitente, este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad asociada con la transición a la forma secundariamente progresiva. Hasta el momento las terapias inmunomoduladoras indicadas en la esclerosis múltiple son los interferones beta, el acetato de glatirámero, el fingolimod, el natalizumab y los agentes citotóxicos, como azatioprina o ciclofosfamida.

El interferón beta 1b consiste en una leve variación molecular del interferón beta humano, difiriendo en un aminoácido y no está glucosilado. En pacientes con forma recidivante-remitente, la administración de dosis subcutáneas de 8 MU cada dos días reduce en un 34% la tasa de recaídas, pero no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad. Por su parte, en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva el tratamiento de dos años ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retardar la necesidad de utilizar silla de ruegas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones. Por su parte, el interferón beta 1a es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en los restos glucídicos. Reduce en un tercio la tasa de recaídas, prolongando una media de cinco meses el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. También incrementa de forma significativa el periodo transcurrido hasta la progresión sostenida de la enfermedad.

El glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th1 y Th2. Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante. Sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre la duración o gravedad de la recaída. Tampoco hay datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad.

El fingolimod es, previa transformación en el fosfato correspondiente, un modulador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P), localizado en la superficie de los linfocitos y al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su desacoplamiento o internalización. Este proceso hace a los linfocitos insensibles al S1P, bloqueando así la señal bioquímica que induce la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria⁴. Como consecuencia de ésta, se reduce la infiltración de los linfocitos al sistema nervioso central, y con ello reduce el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple. El fingolimod ha sido autorizado en monoterapia para el tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para pacientes tratados con interferón beta o aquellos con una evolución rápida. El tratamiento crónico con fingolimod da lugar a una reducción del recuento de linfocitos, especialmente de linfocitos T y B que circulan a través de los órganos linfoides. Sin embargo, los linfocitos que circulan en sangre periférica – implicados principalmente en la defensa inmunológica periférica – no son afectados significativamente por el fármaco. En este sentido, el fingolimod reduce levemente (20%) los niveles de neutrófilos y prácticamente no afecta a los de monocitos.

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad a4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad. Se emplea en monoterapia en la forma remitente recidivante muy activa que no responda adecuadamente al interferón beta o en esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida. Presenta una pauta posológica cómoda, consistente una única administración al mes. Sin embargo, se ha mencionado la persistencia de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad. Aún más importante es que su uso ha sido asociado con la aparición – aunque excepcionalmente infrecuente: 1 caso por cada 2.000 pacientes tratados – de leucoencefalopatía multifocal (LMP), una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte. La sintomatología de la LMP es muy similar a un brote de esclerosis múltiple y el riesgo de desarrollar la enfermedad parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento.

Entre los tratamientos inmunosupresores, los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos. La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios. La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo; administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la discapacidad. Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mioxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato.

Desde el punto de vista de los tratamientos sintomáticos, el fármaco más relevante es la fampridina, un bloqueante de canales iónicos de potasio (K+) dependientes del voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolarización e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejorando algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes, particularmente la marcha en pacientes adultos. No obstante, sus efectos clínicos son modestos y solo son observados en un tercio de la población susceptible de su uso; por otro lado, presenta un perfil toxicológico nada desdeñable, todo lo cual limita su potencial terapéutico (Cuéllar, 2013).

ACCIÓN Y MECANISMO

La teriflunomida es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente.

La etapa limitante en la biosíntesis de bases nucleicas de tipo pirimidínico es la formación del N-carbamilaspartato, partiendo del carbamilfosfato y del aminoácido aspartato y gracias al enzima aspartato-transcarbamilasa. El núcleo pirimidínico se genera a partir del N-carbamilfosfato, formándose el dihidroorotato, el cual, mediante la DHODH, da lugar a orotato y, tras incorporar ribosa-fosfato, forma orotidilato, un precursor del uridilato (UMP), el cual a su vez puede ser convertido en los nucleótidos citidilato (en el ARN) y timidilato (en el ADN).

Los requerimientos de nucleósidos y de sus correspondientes bases nucleicas para la síntesis de ADN y ARN en los procesos de proliferación celular pueden ser cumplimentados mediante la administración exógena (fundamentalmente, con la dieta) o por la síntesis de novo a partir de precursores bioquímicos. Sin embargo, la capacidad para reutilizar o reconvertir nucleótidos a partir de restos de ácidos nucleicos propios, permite que el organismo humano pueda prescindir prácticamente de la obtención de bases purínicas y pirimidínicas a partir de la dieta. De hecho, la vía de la reutilización constituye la principal fuente de nucleótidos para la síntesis de ADN, ARN y cofactores enzimáticos (AMP, ATP, GMP, etc). Esto es así para la mayoría de las células humanas, pero no tanto para las células con alta capacidad de división (en función de las demandas orgánicas), como ocurre con los linfocitos B y T activados.

Por este motivo, el bloqueo de la síntesis de novo de pirimidinas en los linfocitos T y B es capaz de interferir con la síntesis proteica y de ARN en estas células, activando las moléculas sensoras que bloquean la progresión del ciclo celular en la fase G1 (crecimiento). Esto se manifiesta como un efecto fundamentalmente citostático. Este efecto es capaz de bloquear la acción combinada de los linfocitos T y B activados.

La esclerosis múltiple es considerada como una enfermedad de tipo autoinmune, posiblemente relacionado con la existencia de un antígeno – aún sin identificar – que se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas de clase 2 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). La resultante estimulación de los linfocitos T facilitadores (Th1) provocaría la expresión de LFA-1 y de VLA-4, facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión, como la ICAM-1 y la VCAM-1, sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el sistema nervioso central, donde atacarían a las células nerviosas y destruyendo específicamente su capa de mielina. Esta destrucción de la mielina se debe a tres mecanismos complementarios: liberación de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) por los linfocitos Th1, así como del propio TNFa y de radicales libres de oxígeno y óxido nítrico, y proteasas por parte de macrófagos activados y la activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos.

En este sentido, además de la inhibición de la proliferación de linfocitos B y T activados, y de la interferencia de la adhesión de estos a las células endoteliales, la teriflunomida disminuye la síntesis de citocinas inmunosupresoras, como el Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF–β). Asimismo, inhibe diversas isoenzimas tirosina cinasa, el Factor Nuclear potenciador de las cadenas ligeras Kappa de las células B activadas (NF-kB) y metaloproteasas (MMP). También parece desarrollar efectos antiinflamatorios específicos, al reducir la liberación de histamina e inhibir la inducción de la ciclooxigenasa 2 (COX 2).

ASPECTOS MOLECULARES

La teriflunomida es el estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, un agente inmunomodulador autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica. La leflunomida es transformada en el hígado humano mayoritariamente (70%) en el metabolito M1 principalmente a través del citocromo P450 (CYP), particularmente por el isoenzima CYP1A2, mediante la apertura del anillo isoxazólico y dando lugar a una mezcla interconvertible de estereoisómeros enólicos (E y Z) y de una cetona, de los que el estereoisómero enólico Z es el más estable y, por tanto, el predominante.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínica de la teriflunomida han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante tres ensayos clínicos principales de fase 3, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos, con diseño de grupos paralelos y controlados con placebo o con comparador activo (interferón beta 1a). Dichos ensayos clínicos fueron llevados a cabo sobre pacientes con esclerosis múltiple mayoritariamente (>91%) remitente-recurrente y moderadamente afectados, con una puntuación no superior a 5,5 (sobre un máximo de 10) en la escala de discapacidad de Kurtzke o EDSS⁵ (Expanded Disability Status Scale, Escala Expandida del Estado de la Discapacidad), que mide el estado funcional de los pacientes con esclerosis múltiple, aunque la mediana fue de 2,0 a 2,5; los pacientes experimentaron los primeros síntomas entre 4 y 7 años antes y habían sido diagnosticados hace entre uno y cuatro años. Asimismo, los pacientes debían haber experimentado al menos un recaída en el último año o dos recaídas en los dos últimos años.

En todos los estudios se empleó teriflunomida por vía oral, tanto en dosis de 7 como de 14 mg/24 h, durante un periodo no inferior a 48 semanas (en caso contrario, se valoró como suspensión prematura del tratamiento) y, en su caso, el correspondiente placebo. En el estudio comparativo con interferón beta 1a, éste se empleó con dosis de 44 µg tres veces por semana⁶, por vía subcutánea. Como variable primaria de eficacia se midió en los estudios controlados con placebo la tasa anualizada de recaídas confirmadas, mientras que entre las variables secundarias se determinó la mediana de tiempo trascurrido hasta progresión de la discapacidad (aumento persistente durante al menos 12 semanas de al menos un punto en la escala EDSS). En el estudio comparativo con interferón beta, se determinó la mediana de tiempo hasta fallo terapéutico (definido como la aparición de la primera recaída confirmada o la suspensión del tratamiento por cualquier causa, lo que sucediese en primer lugar). Otros parámetros determinados fueron la variación experimentada en la escala de impacto de fatiga (Fatigue Impact Scale, FIS) y el cuestionario de satisfacción del tratamiento (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM).

Dos de los estudios fueron controlados con placebo y tuvieron un diseño similar. El primero de ellos (TEMSO; O’Connor, 2011) se llevó a cabo sobre 1.088 pacientes con una mediana de edad de 38 años, 72% mujeres, 98% de raza caucásica, mediana de 2,5 en la escala EDSS (un 23% tenía >3,5) y un 27% habían recibido tratamiento previamente. El tratamiento se prolongó durante 108 semanas.

Los resultados mostraron una tasa anualizada de recaídas de 0,37 (IC95% 0,32 a 0,43) con teriflunomida 7 mg, de 0,37 (IC95% 0,31 a 0,44) con teriflunomida 14 mg y de 0,54 (IC95% 0,47 a 0,62) con placebo; esto supone una reducción del riesgo de recaída con respecto al placebo del 31%, tanto con la dosis de 7 mg (HR= 0,69; IC95% 0,56 a 0,84; p= 0,0002) como con la de 14 mg (HR= 0,69; IC95% 0,55 a 0,85; p= 0,0005). Por su parte, el porcentaje de pacientes con progresión de la enfermedad fue del 18,6% con teriflunomida 7 mg, del 17,3% con teriflunomida 14 mg y del 23,7% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad del 24% con la dosis de 7 mg (HR= 0,76; IC95% 0,56 a 1,05; p= 0,0835, no significativa) y del 30% con la de 14 mg (HR= 0,70; IC95% 0,51 a 0,97; p= 0,0279).

En un análisis secundario (O’Connor, 2013), los pacientes tratatados con las dosis de 7 y de mg de teriflunomida mostraron una reducción de la tasa anualizada de recaídas con secuelas neurológicas del 32% y del 36% respectivamente (ambas, estadísticamente significativas). También se apreció una reducción estadísticamente significativa en la tasa de recaídas que finalizaron en la hospitalización del paciente (36% y 59%, respectivamente para las dosis de 7 y 14 mg), así como en la de pacientes que requirieron la administración IV de corticosteroides para tratar las recaídas (29% y 34%).

El segundo estudio pivotal (TOWER; Confavreux, 2014) fue realizado en 1.169 pacientes con una mediana de 38 años, 71% mujeres, 82% de raza caucásica, mediana de 2,5 en la escala EDSS (un 24% tenía >3,5) y un 33% habían recibido tratamiento previamente (16% con interferón beta y 12% con glatirámero).

Se registró una tasa anualizada de recaídas de 0,39 (IC95% 0,33 a 0,46) con teriflunomida 7 mg, de 0,32 (IC95% 0,27 a 0,38) con teriflunomida 14 mg y de 0,50 (IC95% 0,43 a 0,58) con placebo; todo lo cual implica una reducción del riesgo de recaída con respecto al placebo del 22% con la dosis de 7 mg (HR= 0,78; IC95% 0,63 a 0,96; p= 0,0183) y del 36% con la de 14 mg (HR= 0,64; IC95% 0,51 a 0,79; p= 0,0001). Los correspondientes porcentajes de pacientes con progresión de la enfermedad fueron del 16,0% con teriflunomida 7 mg, del 11,9% con teriflunomida 14 mg y del 16,8% con placebo, lo que implica una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad del 4% con la dosis de 7 mg (HR= 0,96; IC95% 0,68 a 1,35; p= 0,7620, no significativa) y del 31% con la de 14 mg (HR= 0,69; IC95% 0,47 a 1,00; p= 0,0442).

El estudio comparativo con interferón beta 1a (TENERE; Vermersch, 2014) incluyó a 324 pacientes con una mediana de 35 años, 68% mujeres, 100% de raza caucásica, mediana de 2,0 en la escala EDSS (un 12% tenía >3,5) y un 19% habían recibido tratamiento previamente. Los datos registrados indicaron que el porcentaje de pacientes que habían experimentado fallo terapéutico fue del 48,6% con 7 mg de teriflunomida, del 37,8% con 14 mg y del 42,3% con interferón beta, siendo la probabilidad de fallo a las 96 semanas del 59% (HR= 0,59; IC95% 0,46 a 0,71) con teriflunomida 7 mg, del 41% (HR= 0,41; IC95% 0,31 a 0,51) con teriflunomida 14 mg y del 44% (HR= 0,44; IC95% 0,34 a 0,54) con interferón beta; en este sentido, no encontrándose superioridad de ninguna de las dosis de teriflunomida vs. interferón beta 1a (OR= 1,12; IC95% 0,75 a 1,67; p= 0,5190, no significativa, para la dosis de 7 mg; OR= 0,86; IC95% 0,56 a 1,31; p= 0,5953, no significativa, para la de 14 mg).Las puntuaciones en el índice de fatiga (FIS) indicaron una fatiga más frecuente con interferón beta, aunque las diferencias fueron solo estadísticamente significativas con teriflunomida 7 mg. También las puntuaciones en el cuestionario de satisfacción del tratamiento (TSQM) fueron más favorables para la teriflunomida.

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, los eventos adversos más frecuentemente asociados al tratamiento con teriflunomida son de carácter hepático, digestivo e inmunológico: alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas (17,8% con la dosis de 14 mg de teriflunomida; 17,0% con la de 7 mg y 10,5% con placebo), diarrea (17,3%; 14,5% y 8,3%), náusea/vómitos (16,6%; 11,7% y 9,0%), alopecia (14,7%; 11,4% y 4,3%), parestesia/disestesia (14,7%; 12,1% y 10,2%), neutropenia (4,6%; 2,3% y 0,7%), infecciones virales (6,5%; 4,4% y 1,9%), hipertensión (4,6%; 3,5% y 1,9%), metrorragia (3,1%; 1,2% y 0,5%), dolor muscular (3,1%; 4,0% y 1,4%). La tasa de eventos adversos graves fue del 16,1% (14 mg), 12,8% (7 mg) y 7,6% (placebo), provocando directamente la suspensión del tratamiento en un 11,8%, 9,1% y 7,6%, respectivamente.

ASPECTOS INNOVADORES

La teriflunomida es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica.

El meta-análisis de los datos agregados de los dos estudios controlados con placebo muestra una tasa anualizada de recaídas de 0,354 para la teriflunomida 14 mg y de 0,534 para placebo (P< 0,0001), siendo los respectivos porcentajes de pacientes con progresión sostenida del 17,9% vs. 25,2%, lo que supone una reducción del riesgo del 30,5%. Por lo que respecta a la comparación con interferón beta 1a, el ensayo pivotal correspondiente no ha sido capaz de mostrar superioridad con ninguna de las dos dosis de teriflunomida ensayadas. No se dispone de ningún otro estudio directamente comparativo con otros medicamentos utilizados en la esclerosis múltiple.

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la toxicidad no parece ser un problema importante, aunque son comunes los trastornos de naturaleza hepática y digestiva. Hasta un 12% de los pacientes tratados con la dosis de 14 mg suspendieron el tratamiento por eventos adversos, frente a un 9% con placebo. El perfil toxicológico no parece presentar diferencias con por su precursor farmacológico, la leflunomida, por lo que no son previsibles grandes sorpresas en este campo.

Los datos clínicos registrados solo corresponden a la forma recidivante-recurrente – por otro lado, la más común – y muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.), con una reducción en torno al 30% del riesgo de progresión. Por otro lado, la mayor parte de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos presentan un bajo nivel de afectación (EDSS 2,0-2,5; sobre un nivel máximo de 10).

El mecanismo inmunológico es ciertamente poco específico, pero eso mismo puede achacarse a la mayoría de sus teóricos competidores. Como una potencial – y modesta – ventaja frente a estos, podría mencionarse su cómoda administración oral, una vez al día; pero nada más.

* Se indican únicamente los primeros registros autorizados con ese principio activo.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las tirosina cinasas de tipo Janus JAK1 y JAK2, que participan en la señalización intracelular de diversas citocinas hepatopoyéticas implicadas en la proliferación de células hematológicas. Ha sido autorizado para el tratamiento de la esplenomegalia u otros síntomas en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (mielofibrosis idiopática crónica), secundaria a policitemia vera o secundaria a trombocitemia. Atendiendo a la condición de enfermedad rara, el medicamento fue designado como huérfano. El nuevo fármaco ha demostrado ser capaz de reducir de forma notable la esplenomegalia en el 29-42% de los pacientes, frente a menos del 0-1% con placebo o con el mejor tratamiento alternativo disponible. Desde el punto de vista de la seguridad, el ruxolitinib se comporta básicamente como un agente mielotóxico, dando lugar a trombocitopenia, anemia, hemorragias y neutropenia, como consecuencia directa del mismo mecanismo mielosupresor responsable de su uso terapéutico. Aunque se trata de un efecto mielotóxico importante, es previsible y manejable mediante transfusiones y ajustes de la posología del fármaco. En definitiva, se trata de un paso adelante en el tratamiento de una enfermedad rara, aunque su eficacia es modesta y su efecto real sobre la supervivencia global está todavía sujeto a estudio.

MIELOFIBROSIS

Las enfermedades mieloproliferativas crónicas comparten la característica de ser clonales; es decir, se originan en una célula madre de la médula ósea con capacidad de diferenciación pluri- y multipotente. En dichas patologías se produce una proliferación, diferencia­ción y maduración efectiva de las células en la médula ósea, generando una médula hipercelular y un núme­ro incrementado de células maduras en sangre peri­férica; asimismo, es frecuente encontrar hepatoesplenomegalia debida a hematopoyesis extramedular y/o a secuestro de las células sanguíneas (Novelli, 2011).

Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, los síndromes mieloproliferativos crónicos incluyen a la leucemia mieloide crónica Filadelfia+ BCR/ABL+, la leucemia neutrofílica crónica, la leucemia eosinofílica crónica/síndrome hipereosinofílico, la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis crónica idiopática, junto con otras enfermedades mieloproliferativas inclasificables.

En concreto, la mielofibrosis crónica idiopática (metaplasia mieloiode, mieloesclerosis) se caracteriza por una intensa fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia, hemato­poyesis extramedular y leucoeritroblastosis (granulocitos y eritrocitos inmaduros) en sangre periférica y glóbulos rojos en forma de lágrimas. En su fase temprana, se caracteriza por un número elevado de células CD34+ en la médula, mientras que las fases posteriores de fibrosis medular muestran una disminución de células CD34+ en la médula y un aumento de congestión esplénica y hepática con células CD34+. Además, hay formas secundarias de mielofibrosis, que derivan secundariamente de otros trastornos mieloproliferativos, especialmente la policitemia vera y la trombocitemia esencial¹.

La mielofibrosis se origina por una mutación somática en una célula madre hematopoyética pluripotente, lo que le confiere a ésta ciertas ventajas proliferativas respecto a los progenitores normales. Esa población celular anormal libera diversas citocinas y factores de crecimiento (PDGF, TGFβ, VEGF, bFGF y calmodulina) en la médula, dando lugar a la producción de fibrosis colágena, osteoesclerosis y angiogénesis, como fenómeno secundario y la colonización de órganos y sitios extramedulares, como el hígado y el bazo, a los que produce un sobrecrecimiento (hepato y esplenomegalia).

Presenta una incidencia de 4-14 casos por millón de habitantes/año, con una mediana de la edad de presen­tación de 65 años, aunque aproximadamente la tercera parte de los pacientes están asintomáticos al diagnóstico. Se suele diagnosticar entre los 50 y 80 años (menos del 10% son menores de 45 años), pero puede ocurrir a cualquier edad, y afecta tanto a hombres como a mujeres.

Aunque en muchos casos se ignora la etiología de esta enfermedad, en un 50% de los casos está presente una mutación del gen JAK2 y en un 10% una mutación del gen MLP². La expresión de los genes JAK conduce a la síntesis de la familia de tirosina cinasas Janus (Janus tirosine kinases, JAK; de los que se conocen cuatro tipos, de la JAK1 a la JAK4), un miembro de la superfamilia de los receptores de citocinas. Las JAK parecen ejercer un papel esencial en los procesos de transducción de señales bioquímicas de diversas citocinas; de hecho, la eritropoyetina, la trombopoyetina y el factor de estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) actúan exclusivamente sobre receptores que utilizan homodímeros de JAK2 en sus procesos de señalización intracelular.

En respuesta a la activación del receptor de citocinas, estas tirosina cinasas (que no forman parte propiamente de dicho receptor) son rápidamente fosforiladas dando lugar a una activación celular en cascada y supone la activación de varias vías de transducción de señales, que determinan la aparición de cambios en la expresión genética que promueven la progresión y maduración celular.

En realidad, la mutación de JAK2 no parece ser la causa primaria de la enfermedad sino más bien una mutación somática secundaria. Aunque la mutación JAK2V617F³ parece ser la más común (aproximadamente, el 65%) de las asociadas a la mielofibrosis primaria, se han identificado otras mutaciones que activan anormalmente al JAK2, como la MPLW515L/Kin del receptor de MPL. Sea como fuere, los altos niveles de citocinas encontradcos en los pacientes con mielofibrosis, particularmente de interleucina 6 (IL-6) parece ser los responsables del estado hipercatabólico y de los síntomas constitucionales de la enfermedad (pérdida de peso, fatiga, etc.). Muchas de estas citoxinas utilizan tirosina cinasas de tipo JAK1 en su mecanismo señalizador celular.

Las principales causas de muerte en los pacientes con mielofibrosis son la insuficiencia medular evolutiva, la transformación a leucemia no linfoblástica aguda, las infecciones oportunistas, las complicaciones trombohemorágicas, la insuficiencia cardíaca y la hipertensión portal. Los factores pronósticos más relevantes son:

• Edad de 65 años o más.
• Anemia (hemoglobina <10 g/dl).
• Síntomas inespecíficos: fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso.
• Leucocitosis (>25 × 109/l).
• ≥1% de blastocitos circulantes.

Los pacientes sin ninguna característica adversa, excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 a 15 años (mediana de 135 meses: 11,25 años), pero la presencia de uno de los mencionados factores adversos la reduce a 95 meses (7,9 años), dos factores a 48 meses (4 años) y tres o más a 27 meses (2,25 años). Las anomalías cariotípicas también pueden afectar el pronóstico. En este sentido, algunas series retrospectivas han permitido observar que las deleciones 13q y 20q y la trisomía 9 se han correlacionado con una mayor supervivencia y ninguna transformación leucémica, en comparación con el peor pronóstico de la trisomía 8, un cariotipo complejo, –7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p– o el reordenamiento 11q23.

Los pacientes asintomáticos de riesgo bajo solo requieren un seguimiento clínico, sin ninguna intervención terapéutica, que solo estaría justificada en caso de aparición de anemia sintomática, leucocitosis marcada, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso, fiebre o esplenomegalia sintomática.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento curativo de la mielofibrosis, pero su aplicabilidad está limitada por la avanzada edad de la mayoría de los pacientes y por la existencia de diversas condiciones comórbidas (Odenike, 2013)

Hasta ahora, el único tratamiento mielosupresor específicamente indicado en España (y algunos otros países de la Unión Europea, como Francia, Italia o Suecia) en la mielofibrosis. El ruxolitinib, atendiendo a su condición de inhibidor de JAK1 y JAK2, ha sido autorizado para reducir la esplenomegalia y los síntomas debilitantes de la pérdida de peso, la fatiga y los sudores nocturnos de los pacientes de mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a trombocitopenia esencial o mielofibrosis posterior a policitemia vera, tanto positivos como negativos para JAK2.

ACCIÓN Y MECANISMO

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las tirosina cinasas de tipo Janus JAK1 y JAK2, que participan en la señalización intracelular de diversas citocinas hepatopoyéticas implicadas en la proliferación de células hematológicas. Ha sido autorizado para el tratamiento de la esplenomegalia u otros síntomas en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (mielofibrosis idiopática crónica), secundaria a policitemia vera o secundaria a trombocitemia.

Las JAK parecen ejercer un papel esencial en los procesos de transducción de señales bioquímicas de citocinas hematopoyéticas como la eritropoyetina, la trombopoyetina y el factor de estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). En respuesta a la activación del receptor de citocinas, estas tirosina cinasas (que no forman parte propiamente de dicho receptor) son rápidamente fosforiladas dando lugar a una activación celular en cascada y supone la activación de varias vías de transducción de señales, que determinan la aparición de cambios en la expresión genética que promueven la progresión y maduración celular. El ruxolitinib impide dichos procesos de fosforilación al competir directamente con el ATP, impidiendo de esta manera los efectos proliferativos de dichas citocinas.

ASPECTOS MOLECULARES

El ruxolitinib está estrechamente relacionado farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de tirosina cinasas. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad, en los que las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser las más determinantes para el grado de inhibición y el tipo de tirosina cinasa susceptible.

En concreto, la estructura del ruxolitinib emula la del ATP (trifosfato de adenosina); de hecho, se trata de un análogo isostérico de la adenosina. En tal calidad, el ruxolitinib actúa como un antagonista competitivo del ATP específicamente en la JAK1 y JAK2, lo que conduce a un bloqueo del proceso de la fosforilación en la cadena de señalización bioquímica intracelular de determinadas citocinas hematopoyéticas.

La mutación genética más comúnmente registrada en pacientes con mielofibrosis afecta a la estructura de la JAK2 (JAK2V617F), pero lo hace en la región externa al bolsillo de unión al ATP del enzima, por lo que los inhibidores de la cinasa JAK2 competitivos del ATP – como el ruxolinitib – no son capaces de distinguir entre las enzimas JAK2 normales y las mutadas. Por ello, este tipo de fármacos producen una mielosupresión no selectiva que, si bien facilita el control la hiperproliferación de las células hematopoyéticas en mielofibrosis y en otras patologías mieloproliferativas (pero también es responsable de efectos adversos mielosupresores), pueden no ser capaces en eliminar los clones mutantes.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

Le eficacia y la seguridad clínica del ruxolitinib en la indicación autorizada han sido contrastadas mediante dos ensayos clínicos principales aleatorizados de fase III; el primero de ellos (COMFORT-I; 309 pacientes) es un estudio doblemente ciego y controlado con placebo, mientras que el segundo (COMFORT-II, 209 pacientes) es un estudio abierto, comparando el tratamiento con ruxolitinib con el mejor tratamiento disponible (seleccionado por el investigador en función de las circunstancias específicas de cada paciente). Las pautas posológicas de ruxolitinib fueron ajustadas en función del recuento plaquetario basal de los pacientes, con dosis orales de partida de 15 mg/12 h (100.000-200.000 plaquetas/µL) o 20 mg/12 h (>200.000 plaquetas/µL), con incrementos de 5 mg/12 h cada 4 semanas de tratamiento, de acuerdo a la evolución del recuento plaquetario y de la respuesta al tratamiento (según el volumen palpable del bazo).

La mediana de edad de los pacientes en ambos estudios es de 66 y 70 años (35-91); entre un 51% y un 58% eran varones. Presentaban mielofibrosis primaria en un 45-55% de los casos, secundaria a policitemia vera en un 27-33% y secundaria a trombocitemia esencial en un 14-23%. Un 40-47% tenían un grado 3 de fibrosis, un 33-41% de grado 2 y un 4-14% de grado 1. Tenían un tamaño mediano de bazo palpable bajo el margen costal de 14-16 cm, mutación de JAK2 en un 67-80% y habían sido tratados previamente con hidroxiurea en un 57-75%.

En el estudio COMFORT-I (Verstovsek, 2012) la duración del tratamiento fue de 24 semanas y la variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con una reducción del volumen esplénico de al menos un 35% al final de las 24 semanas de tratamiento, determinado por técnicas de imagen (resonancia magnética). Entre las variables secundarias se incluyeron la durabilidad de la respuesta, la variación en las puntuaciones de los síntomas (MFSAF, Formulario de Evaluación de los Síntomas de Mielofibrosis, v2.0) y la supervivencia global de los pacientes.

El 41,9% (IC95% 34,1 a 50,1) de los pacientes tratados con ruxolitinib alcanzaron la variable primaria, en comparación con el 0,7% (IC95% 0 a 3,6) con placebo. Asimismo, el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en la puntuación de síntomas al cabo de 24 semanas fue del 45,9% vs. 5,3% (p<0,0001), con una variación media de -8,6 puntos (desde un nivel basal de 18,0) vs. +3,2 (desde 16,5). La supervivencia global fue del 91,6% vs. 84,3%, con una reducción del riesgo de muerte del 50% (HR= 0,50; IC95% 0,25 a 0,98; p= 0,04). La tasa de descontinuación del tratamiento durante el estudio debido a eventos adversos fue del 11,0% con ruxolitinib vs. 10,6% placebo.

Tras un seguimiento medio de dos años (Verstovsek, 2013) de los pacientes que habían formado parte de la rama de tratamiento con ruxolitinib en el estudio anterior, 100 de los 155 inicialmente asignados al mismo mantenían el tratamiento (65%), mientras que todos aquellos asignados inicialmente a placebo comenzaron a ser tratados con el fármaco o suspendieron definitivamente su participación en el estudio, dentro de los tres meses posteriores al análisis primario. Los resultados mostraron una reducción media del volumen esplénico del 31,&% a la semana 24 y del 34,9% a la semana 96, manteniéndose igualmente los parámetros de calidad de vida de los pacientes. La supervivencia global al final del periodo fue claramente mejor con ruxolitinib, con una reducción del 42% del riesgo de muerte (HR= 0,58; IC95% 0,36 a 0,95; p= 0,03).

Por su parte, en el estudio COMFORT-II la duración del tratamiento fue de 48 seamanas, siendo la variable primaria de eficacia la proporción de pacientes con una reducción del volumen esplénico de al menos un 35% en las primeras 48 semanas de tratamiento, observándose que un 28,5% (IC95% 21,3 a 36,6) de los pacientes tratados con ruxolitinib habían alcanzado la variable primaria, en comparación con el 0% (IC95% 0 a 5,0) con el mejor tratamiento alternativo; a las 24 semanas, los valores correspondientes habían sido del 31,9% vs. 0%.

Un análisis sectorializado de los datos (Guglielmelli, 2014) ha mostrado que las respuesta sobre los síntomas y la esplenomegalia en el estudio COMFORT-II, así como el riesgo de desarrollar anaemia y trombocitopenia por el ruxolitinib fue similar entre los pacientes con diferentes perfiles mutacionales. Además, se apreció una reducción del riesgo de muerte entre aquellos portadores de mutaciones asociadas a peor pronóstico (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2), con una reducción del 43% (HR= 0,57; IC95% 0,30 a 1,08) vs. mejor tratamiento, aunque no se llegó a alcanzar la significación estadística.

Tras un seguimiento medio de tres años (151 semanas) de los pacientes que inicialmente habían sido tratados con ruxolitinib en el estudio COMFORT-II y que habían mantenido el tratamiento posteriormente (45% al final de este periodo de seguimiento), se observó que la reducción se la esplenomegalia se había mantenido durante al menos 144 semanas, con la probabilidad del 50% (IC95% 36 a 63) entre los pacientes que habían obtenido algún grado de respuesta (Cervantes, 2013). La tasa de mortalidad de los pacientes originalmente aleatoriamente asignados a ruxolitiniv fue un 52% inferior a la de aquellos asignados al mejor tratamiento alternativo (HR= 0,48; IC95% 0,28 a 0,85; p= 0,009).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del ruxolitinib se caracteriza fundamentalmente por la mielotoxicidad, manifestada comúnmente por trombocitopenia, anemia y neutropenia, consecuencia directa del mismo mecanismo mielosupresor responsable de su uso terapéutico. La incidencia de eventos adversos asociados al tratamiento con ruxolitinib en los ensayos clínicos principales es elevada, particularmente anemia (82%), trombocitopenia (70%), hemoorragias (33%) y neutropenia (16%); fueron también muy frecuentes las alteraciones de los valores de transaminasas (19-27%), hipercolesterolemia (17%), vértigo (15%), cefalea (14%), infecciones del tracto urinario (12%) y aumento de peso (10%). Considerando específicamente aquellos valorados como graves o muy graves (grados 3-4), los más comunes fueron anemia (43%), trombocitopenia (11%), neutropenia (6,6%), hemorragia (4,7%), aumento de niveles de transaminasas (1,3%) e infecciones del tracto urinario (1,0%).

Aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con ruxolitinib tuvieron reducciones en su poslogía y cerca del 30% suspendieron el tratamiento, aunque la mayoría lo hizo por motivos diferentes a efectos adversos. Aunque muy comunes y eventualmente graves, las citopenias pudieron ser manejadas adecuadamente mediante ajuste posológico y transfusiones sanguíneas.

ASPECTOS INNOVADORES

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las tirosina cinasas de tipo Janus JAK1 y JAK2, que participan en la señalización intracelular de diversas citocinas hepatopoyéticas implicadas en la proliferación de células hematológicas. Ha sido autorizado para el tratamiento de la esplenomegalia u otros síntomas en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (mielofibrosis idiopática crónica), secundaria a policitemia vera o secundaria a trombocitemia. Atendiendo a la condición de enfermedad rara, el medicamento fue designado como huérfano.

El nuevo fármaco ha demostrado ser capaz de reducir de forma notable la esplenomegalia en el 29-42% de los pacientes, frente a menos del 0-1% con placebo o con el mejor tratamiento alternativo disponible. Una reducción del 35% del volumen del bazo determinado mediante técnicas de imagen (resonancia magnética nuclear o tomografía computarizada) viene a equivaler a una reducción del 50% en el tamaño palpable externamente, lo que es considerado internacionalmente como un criterio objetivo de mejoría clínica, que se asocia con una mejora sustancial de los síntomas abdominales y del riesgo en caso de requerirse una esplenotomía. Por otro lado, es preciso indicar que la mayoría (57-75%) de los pacientes incluidos en los estudios habían sido tratados previamente con hidroxiurea, el único tratamiento actualmente autorizado de la mielofibrosis.

Los pacientes que más se benefician del tratamiento con ruxolitinib son los portadores de la mutación JAK2v617F+, con tasas de eficacia del 33-48% vs. 0-1%; una mutación que está presente, en término medio, en el 65% de los pacientes con mielofibrosis. Sin embargo, también es significativa la respuesta en pacientes no portadores de dicha mutación, con tasas de respuesta que siguen estando significativamente por encima (14-28% vs. 0-1%) de las obtenidas con placebo o con tratamientos alternativos (Becker, 2014).

Los datos procedentes de estudios de seguimiento de los estudios clínicos pivotales muestran que el tratamiento continuado es capaz de mantener la respuesta durante periodos de 1 a 3 años, si bien es cierto que en este tipo de estudios se produce la pérdida del seguimiento, por motivos diversos, de un buen número de los pacientes inicialmente incluidos, lo que limita la robustez de los resultados. No obstante, parece apreciarse un incremento de la supervivencia global de los pacientes tratados, que es preciso confirmar con nuevos estudios de seguimiento que incluyan un mayor número de pacientes y periodos más prolongados de observación.

Desde el punto de vista de la seguridad, el ruxolitinib se comporta básicamente como un agente mielotóxico, dando lugar a trombocitopenia, anemia, hemorragias y neutropenia, como consecuencia directa del mismo mecanismo mielosupresor responsable de su uso terapéutico. Aunque se trata de un efecto mielotóxico importante, es previsible y manejable mediante transfusiones y ajustes de la posología del fármaco.

El efecto mielotóxico del ruxolitinib no depende del estatus mutacional JAK2V617F, ya que esta mutación afecta a la estructura de la región por fuera del bolsillo de unión al ATP del enzima, por lo que los inhibidores de la cinasa JAK2 competitivos del ATP – como el ruxolitinib – no pueden distinguir entre las enzimas JAK2 normales y las mutadas. Por ello, este tipo de fármacos producen una mielosupresión no selectiva que, si bien es útil para controlar la hiperproliferación de las células hematopoyéticas en mielofibrosis y en otras patologías mieloproliferativas, pueden no ser capaces de eliminar los clones mutantes.

Aunque es evidente que el ruxolitinib forma parte del ya muy amplio grupo de inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tyrosine-kinase inhibitors) disponibles, es preciso matizar que se trata de un fármaco muy peculiar, dada su acción altamente selectiva sobre tirosina cinasas de tipo Janus (JAK), las cuales están estrechamente ligadas a los procesos de señalización celular hematopoyética, lo que determina marcadamente tanto su perfil farmacológico como el toxicológico, agrupados por el efecto mielosupresor del fármaco; en este sentido – pero solo en éste – cabría hablar de cabeza de serie. En cualquier caso, se ha convertido en un referente para el desarrollo de nuevos fármacos más selectivos y eficaces en esta indicación, ofreciendo asimismo la posibilidad de combinar varios mecanismos con un objetivo terapéutico común, permitiendo diluir las consecuencias toxicológicas (Rosenthal, 2014).

En definitiva, se trata de un paso adelante en el tratamiento de una enfermedad rara, aunque su eficacia es modesta y su efecto real sobre la supervivencia global está todavía sujeto a estudio.

BIBLIOGRAFÍA

Resumen

El vandetanib es un inhibidor de tirosina cinasas, particularmente VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR y RET; ha sido autorizado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad irresecable localmente avanzada o metastásica. Incrementa de forma significativa la duración de la supervivencia libre de progresión tumoral (mediana de 30,5 vs. 19,3 meses); sin embargo, no se ha podido confirmar hasta ahora un efecto sobre la supervivencia global. El medicamento presenta un perfil toxicológico importante, destacando la diarrea y, en particular, el alargamiento del segmento QT del electrocardiograma, un signo de riesgo de graves arritmias cardiacas (especialmente, torsades de pointes). El IPT recomienda el empleo de vandetanib en pacientes con cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático con enfermedad metastásica, en los que exista evidencia radiológica de una franca progresión tumoral, así como una clara sintomatología clínica asociada a la enfermedad; también en aquellos en los que las lesiones no sean evaluables radiológicamente y que presenten un tiempo de duplicación de CTN o CEA menor de 24 meses; igualmente, en los pacientes con enfermedad locorregional no controlada y claramente sintomática, tras cirugía y/o tratamiento con radioterapia (incluso en ausencia de metástasis).

CÁNCER MEDULAR DE TIROIDES

Los tumores malignos de tiroides son los más frecuentes y los que mayor mortalidad ocasionan del sistema endocrino; aun así solo son responsables del 1% de los fallecimientos producidos por cáncer. Tradicionalmente, los tumores malignos¹ epiteliales primarios o carcinomas de tiroides se clasifican según el tipo celular en carcinomas de células foliculares, de células parafoliculares C y mixtos. Los carcinomas de células foliculares pueden ser diferenciados (papilar y folicular), poco diferenciados (insular y otros) o indiferenciados (anaplásico), mientras que el único tipo de carcinoma de células parafoliculares (células C) es el cáncer medular. Adicionalmente, hay cánceres tiroideos constituidos por poblaciones celulares tumorales mixtas. Desde el punto de vista epidemiológico, la denominación de cáncer de tiroides incluye a todos los tumores derivados de células tiroideas, quedando por tanto excluidos los linfomas y los sarcomas que asientan en esta glándula. Más del 90% de las neoplasias tiroideas corresponden a tumores bien diferenciados (Bos, 2012).

La incidencia de cáncer de tiroides es considerablemente más elevada en mujeres que en varones. Sin embargo, la distribución por edad es semejante en ambos sexos; a partir de los 10-15 años, la incidencia comienza a aumentar (de forma más pronunciada en mujeres) hasta alcanzar un máximo en torno a los 60 años en mujeres y los 55 en varones, con unas tasas de, aproximadamente, 11 y 5 casos por 100.000 en mujeres y varones, respectivamente. A partir de esa edad la incidencia comienza a descender progresivamente. En España las tasas de incidencia oscilan entre el 3,6% y 4,9% en mujeres y el 0,6 y 1,3% en varones. Su incidencia a lo largo de las últimas décadas ha ido aumentando (Lope, 2005).

La exposición a radiación ionizante es el factor de riesgo mejor evidenciado en el cáncer de tiroides. Dicha glándula es uno de los órganos más radiosensibles del organismo, debido a su localización superficial, a su alto grado de oxigenación y a su alta tasa de división celular. El carcinoma papilar es el principal tipo celular inducido por radiación. Las principales fuentes de exposición son la irradiación terapéutica y la contaminación ambiental por accidentes industriales o detonaciones nucleares.

El bocio multinodular endémico asociado a un contenido inadecuado de iodo en la dieta que se presenta en ciertas áreas geográficas con suelos pobres en iodo (normalmente alejados de zonas costeras) parecen estar asociado con un alto riesgo de carcinoma folicular y posiblemente también de anaplásico, mientras que las áreas ricas en iodo tienden a presentar un aumento del riesgo de carcinoma papilar.

Hay abundantes datos que demuestran la marcada asociación entre la presencia de nódulos tiroideos benignos (adenomas) y bocio con el cáncer de tiroides. Esta asociación podría reflejar la existencia de diversas situaciones como una posible relación causal, una lesión precursora, el efecto de un tratamiento, o bien ser factores de riesgo independientes. Sin embargo, existe una discordancia importante en lo concerniente a la asociación entre tiroiditis de Hashimoto y el cáncer de tioides; igualmente, el papel de la tirotoxicosis en la etiología de este tipo de tumor permanece incierto. En relación con otras enfermedades no tiroideas, en algunos estudios se ha observado un exceso de carcinomas tiroideos entre pacientes con cáncer de mama, y viceversa; también, aunque en menor medida, se ha encontrado una asociación con otras neoplasias, hiperparatiroidismo, anemia aplásica, acromegalia y ataxia telangiectásica.

El hecho de que la incidencia del cáncer de tiroides sea de 2 a 3 veces mayor en mujeres que en varones, fundamentalmente durante su edad reproductiva, unido al cambio de tamaño y de actividad que sufre la glándula durante el ciclo menstrual, sugiere que las hormonas femeninas pueden desempeñar un papel importante en la etiología de este tumor. Concentraciones elevadas de la TSH están asociadas con un mayor riesgo de padecer cáncer de tiroides, y la tasa de secreción de esta hormona se eleva durante la pubertad, el embarazo, el parto, el uso de anticonceptivos orales, la tiroidectomía parcial, el consumo de productos bociógenos y la radiación del cuello. Sin embargo, no parece que exista una asociación clara entre el cáncer de tiroides y los factores menstruales y reproductivos, aunque algunos estudios han sugerido un exceso de riesgo de cáncer papilar asociado con el uso de anticonceptivos orales, principalmente entre usuarias habituales. Se han descrito también como posibles factores de riesgo los tratamientos para suprimir la lactancia y los tratamientos fertilizantes, el tratamiento hormonal posmenopáusico y el embarazo a edades tardías. Igualmente se ha comunicado un aumento de riesgo en los primeros años tras el parto, pero no se ha encontrado asociación con historia previa de abortos, infertilidad ni paridad.

El cáncer papilar de tiroides supone más del 70% de los tumores tiroideos y es el de mejor pronóstico (90% supervivencia a los 10 años). Es más frecuente en mujeres (3:1), en la cuarta década de la vida. Se suele presentar como un nódulo único, indoloro, con adenopatías también indoloras y de lento crecimiento. Metastatiza vía linfática y de forma precoz en la cadena ganglionar cervical pero sólo se aprecian metástasis a distancia si está muy avanzado puesto que su diseminación hematógena es rara. Histológicamente es un tumor multicéntrico (20%), bien diferenciado, que deriva de células foliculares, no encapsulado y con calcificaciones que forman los típicos cuerpos de psamoma.

Por su parte, el cáncer folicular supone el 10-15% de los tumores tiroideos. Es también más frecuente en mujeres (3:1), en la quinta década de la vida y en zonas de bocio endémico, debido a escaso aporte nutricional de iodo. Se suele presentar como un nódulo único, indoloro sobre un tiroides con bocio o ya en forma de metástasis. Metastatiza vía sanguínea afectando a pulmón (más típico en gente de edad avanzada y sin síntomas) y hueso (más común en la infancia, produciendo dolor, inflamación y fracturas osteolíticas). Histológicamente es un tumor prácticamente idéntico al tejido tiroideo normal que deriva de células foliculares y su pronóstico de supervivencia se halla entre 63-75 % los 10 años.

El cáncer anaplásico es el menos común y representa en torno al 2% de los tumores tiroideos. También es más frecuente en mujeres, pero solo por encima de los 65 años. Se presenta como un nódulo único, doloroso, de consistencia pétrea, de rápido crecimiento y adherido al tejido circundante, con invasión precoz hacia laringe produciendo afonía y hacia esófago produciendo disfagia. Su diseminación es ganglionar, metastatizando de manera precoz a distancia por lo que el pronóstico es malo y su supervivencia es muy baja, apenas unos meses. Deriva también de células foliculares del tiroides, pero al ser muy agresivo las células están muy distorsionadas e infiltra con rapidez. Algunos tumores papilares pueden degenerar en anaplásicos.

El cáncer medular de tiroides es también infrecuente, constituyendo en torno al 2,5-10% de los tumores tiroideos y, a diferencia de los anteriores, la frecuencia entre hombres y mujeres es casi idéntica (1:1,3). Los casos esporádicos son diagnosticados durante la sexta o séptima década de la vida, pero los ligados a factores genéticos se diagnostica habitualmente en pacientes jóvenes (generalmente, antes de los 20 años). Se presenta como uno o varios nódulos no dolorosos o como metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Es muy típico el aumento de calcitonina en sangre ya que histológicamente deriva de las células parafoliculares del tiroides, productoras de calcitonina (de ahí el término de células C). En más del 10% se observan episodios intensos de diarrea sin que se conozca su etiología. Se disemina rápidamente por vías linfática y hematógena, y su pronóstico es mejor que el anaplásico, pero peor que papilar y folicular.

El componente genético es particularmente importante en el cáncer medular de tiroides, ya que una cuarta parte de los casos aparecen ligados a síndromes hereditarios (síndromes de neoplasia endocrina múltiple, MEN) con herencia autosómica dominante. Las principales vías oncogénicas de inicio y progreso de la carcinogénesis tiroidea son la MAPK (RAS/RAF/mitogen-activated protein kinase) y la PI3/Akt (phophatidylinositide 3-kinase), debido a la importancia que tienen en la supervivencia, proliferación, diferenciación y motilidad, y considerando que la malignificación celular implica la progresiva acumulación cinasas activadas o de genes supresores inactivados. Entre los condicionantes genéticos relacionados con el cáncer medular de tiroides, los más relevantes son los polimorfismos del protooncogén RET (Rearranged during transfection), presentes en el 95% de todos los casos familiares de cáncer medular de tiroides y en el 40-50% de los esporádicos. Hasta un 10% de los casos esporádicos también se relacionan con mutaciones RAF (KRAS/HRAS/NRAS) (Alonso-Gordoa, 2015).

El tratamiento del cáncer medular sin metástasis a distancia es la cirugía que, si se practica convenientemente a tiempo, permite con frecuencia considerar curado al paciente. La intervención suele consistir en la extirpación del tiroides junto con los ganglios cervicales, lo que implica un tratamiento con tiroxina de por vida. El principal biomarcador para el seguimiento de la evolución tumoral es el nivel de calcitonina en sangre: Si después de la cirugía persisten altas las concentraciones de calcitonina, esto sugiere que el tumor ha metastasizado. En caso de recidiva tumoral, siempre que no haya metástasis distales, puede reintentarse la extirpación del tumor o, en los casos donde no proceda la cirugía, radioterapia local o regional.

En los cuadros con metástasis distales, el enfoque suele ser conservador dado que se trata de un tumor que crece lentamente y que, con un tratamiento adecuado de los síntomas, puede mantenerse asintomático durante largo tiempo. La quimioterapia tiene una eficacia muy limitada en estos casos (con tasas de respuesta que no superan el 20%), aunque los protocolos con dacarbacina, doxorubicina y fluorouracilo pueden producir una estabilización prolongada del tumor.

La supervivencia a los cinco años para los pacientes con cáncer medular de tiroides de diseminación regional es cercana al 80%, tasa que desciende a la mitad en aquellos con metástasis distales, con una supervivencia media de 2-3 años. Los pacientes con la forma hereditaria de cáncer medular tienen un mejor pronóstico que aquellos con la forma esporádica, aunque posiblemente esto pueda deberse – al menos en parte – a un diagnóstico más precoz y, por tanto, a un tratamiento más eficaz.

ACCIÓN Y MECANISMO

El vandetanib es un inhibidor de diferentes tipos de tirosina cinasas, pero particularmente del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2), del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también denominado HER-1, erbB1 o c-erbB) y del protooncogén RET (Rearranged during transfection), así como – en menor medida – del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3). El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica.

El vandetanib es un potente inhibidor de las tirosina cinasas mencionadas, compitiendo con el trifosfato de adenosina (ATP) en la zona catalítica de dichos enzimas, lo que da lugar a un bloqueo de la cascada de fosforilación y, por tanto, de la señalización bioquímica ligada al estímulo de los receptores mencionados por sus respectivos ligandos naturales.

La consecuencia farmacológica principal de la inhibición de las tirosina cinasas mencionadas es una inhibición de los procesos de angiogénesis tumoral; en concreto, la inhibición de las tirosina cinasas asociadas al VEGFR inhibe la formación de neovasos en los tumores. Por su parte, el efecto inhibidor del vandetanib sobre el EGFR impide la estimulación de las células tumorales y endoteliales. Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis de varios tipos de tumores sólidos, incluyendo la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF-a) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF-a son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular.

Adicionalmente, los polimorfismos del protooncogén RET están presentes en el 95% de todos los casos familiares de cáncer medular de tiroides y en el 40-50% de los esporádicos, donde el vandetanib – activo tanto sobre las formas naturales o salvajes como sobre la mayoría de las formas mutadas de este gen – inhibe específicamente la proliferación de las líneas celulares del cáncer medular de tiroides.

ASPECTOS MOLECULARES

El vandetanib está estrechamente relacionado farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de tirosina cinasas. Presenta una evidente relación estructural con el afatanib, un potente inhibidor de las tirosina cinasas asociadas al EGFR.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del vandetanib en la indicación autorizada han sido adecuadamente contrastadas mediante un ensayos clínico principal de fase III (Wells, 2012), multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, llevado a cabo sobre 331 pacientes con cáncer medular de tiroides no resecable localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente y con una esperanza de vida de al menos 12 semanas, en el que los pacientes recibieron por vía oral un tratamiento a base de vandetanib (300 mg/24 h) o placebo hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 51 años, (18% <40 años), un 57% eran varones, 95% caucásicos, con una mediana de peso de 70 kg. Un 90% de los casos eran esporádicos y en un 95% había metástasis. Un 90% había sido sometido anteriormente a tiroidectomía, un 81% había recibido radioterapia y un 21% quimioterapia. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión tumoral², valorada de forma ciega y centralizada de acuerdo a criterios RECIST³. Como variables secundarias se determinaron la tasa global de respuesta y la supervivencia global, así como otros parámetros de tipo bioquímico.

Tras un seguimiento medio de 24 meses, el porcentaje de pacientes con progresión tumoral o muerte fue del 31,6% con vandetanib vs. 51,0% con placebo, lo que reduce el riesgo en un 54% (HR=0,46; IC95% 0,31 a 0,69; p>0,001). La mediana de tiempo fue de 19,3 meses con placebo pero no pudo calcularse directamente para el vandetanib, debido al insuficiente número de eventos requeridos estadísticamente; no obstante, utilizando una aproximación estadística (modelo de Weibull) la mediana fue de 30,5 meses con vandetanib y de 19,3 meses con placebo. El efecto sobre la supervivencia libre de progresión tumoral fue homogéneo en todos los subgrupos analizados en función del estatus tumoral.

La tasa de respuesta objetiva global fue del 45% vs. 13,0% (HR=5,48; IC95% 2,99 a 10,79; p>0,0001), aunque ninguno de los pacientes manifestó una respuesta completa (todas las respuestas fueron parciales). En cuanto a la supervivencia global, no pudo apreciarse una diferencia estadísticamente significativa debido a que en el momento de la valoración se habían producido menos del 50% (14% de fallacimientos con vandetanib y 16% con placebo) de los eventos requeridos para dicha evaluación (HR=0,89; IC95% 0,48 a 1,65). El tiempo hasta el empeoramiento del dolor⁴ fue de 7,9 vs. 3,3 meses. Asimismo, hubo una mejoría en el peso en el 28,6% vs. 11,0% (HR=3,24; IC95% 1,69 a 6,76; p=0,0003).

Considerando el estatus genético de los pacientes, la tasa de progresión tumoral a los 12 meses fue del 34,3% vs. 54,0% en pacientes RET+ y del 27,2% vs. 43,2% con estatus RET desconocido (el número de casos de RET- fue pequeño e insuficiente para validación estadística).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento con vandetanib y placebo fue del 96,1% vs. 59,6% (55,4% vs. 24,2%, de grado ≥3). La tasa de mortalidad asociada a eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 2,2% vs. 2,0%. El porcentaje de pacientes que requirieron ajustes posológicos para controlar los efectos adversos fue del 35% vs. 3% y el de aquellos que suspendieron el tratamiento por este motivo fue del 12% vs. 3%.

Los eventos adversos más frecuentemente descritos con vandetanib y placebo en el ensayo clínico principal fueron diarrea (56,7% vs. 27,3%; 10,8% vs. 2,0% de grado ≥3 o 4), erupciones exantemáticas (88,7% vs. 23,2%; 6,9% vs. 0%), náusea (36,4% vs. 20,2%; 1,7% vs. 0%), hemorragias (15,6% vs. 11,1%; 1,7% vs. 0%), eventos relacionados con un alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma (15,6% vs. 4,0%; 8,6% vs. 1,0%), hipertensión (32% vs. 5%) y cefalea (26% vs. 9%).

ASPECTOS INNOVADORES

El vandetanib es un inhibidor de tirosina cinasas, particularmente VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR y RET; ha sido autorizado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad irresecable localmente avanzada o metastásica. En este caso, se entiende como agresivos y sintomáticos aquellos casos en los que se constata un rápido deterioro del estado clínico (determinado por síntomas y por signos bioquímicos y radiológicos); es decir, aquellos que tienen necesidad urgente de tratamiento. En estos casos, parece que debe considerarse como la primera opción (Cooper, 2014).

La superioridad clínica del vandetanib sobre el placebo ha quedado constatada en estos pacientes, en los que incrementa de forma significativa la duración de la supervivencia libre de progresión tumoral (mediana de 30,5 vs. 19,3 meses), una superioridad que ha sido comprobada en función del estatus tumoral. Sin embargo, no se ha podido confirmar hasta ahora (debido a que no se ha registrado un número suficiente de eventos) un efecto sobre la supervivencia global, es decir, la mortalidad general de los pacientes.

Aunque su efecto parece ser clara en pacientes con un estatus genético de RET+ y en aquellos con estatus desconocido, no puede decirse lo mismo de aquellos RET-, cuyos datos son inconcluyentes. Por este motivo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), dio un carácter condicional a su autorización de comercialización, condicionando la autorización definitiva a la realización de un ensayo clínico abierto en la Unión Europea⁵ en los que se comparen los resultados obtenidos en pacientes RET+ y RET- con cáncer medular de tipo esporádico (no familiar). En cualquier caso, la existencia de respuestas favorables en algunos casos de RET- como en pacientes con estatus RET desconocido, sugiere que el vandetanib podría ser útil en cuadros con otras mutaciones asociadas al cáncer medular de tiroides no relacionadas con RET (Alonso-Gordoa, 2015).

El medicamento presenta un perfil toxicológico importante, tanto por frecuencia como por relevancia clínica de los efectos adversos, destacando la diarrea y, en particular, el alargamiento del segmento QT del electrocardiograma, un signo de riesgo de graves arritmias cardiacas (especialmente, torsades de pointes). El vandetanib se asocia con un efecto dependiente de la dosis (que con la dosis recomendada de 300 mg/24 h es de 35 mseg de mediana), especialmente en las mujeres (75% vs. 25% en varones); en este sentido, la elevada semivida de eliminación del vandetanib (alrededor de 19 días) supone un problema, dado que la posología se ajusta fundamentalmente en función de la intensidad de los eventos adversos observados, particularmente con el alargamiento del segmento QT del electrocardiograma (y sus manifestaciones arrítmicas) y el potencial deterioro de la función renal, lo que podría conducir a la persistencia de altas concentraciones del fármaco durante periodos prolongados (incluso meses) después de haber finalizado el tratamiento o haber ajustado la posología. Por este motivo, la EMA ha requerido la remisión de datos adicionales para la selección de la dosis en la optimización del cociente beneficio/riesgo.

Por su parte, el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2013) recomienda el empleo de vandetanib en pacientes con cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático con enfermedad metastásica, en los que exista evidencia radiológica de una franca progresión tumoral, así como una clara sintomatología clínica asociada a la enfermedad; también en aquellos en los que las lesiones no sean evaluables radiológicamente y que presenten un tiempo de duplicación de CTN o CEA menor de 24 meses; igualmente, en los pacientes con enfermedad locorregional no controlada y claramente sintomática, tras cirugía y/o tratamiento con radioterapia (incluso en ausencia de metástasis).

BIBLIOGRAFÍA

1 O= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular
y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

F. Valoración Global

2 La brimonidina estaba previamente comercializada para el tratamiento tópico oftálmico del glaucoma.

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas. Asimismo, debe considerarse que ésta es una evolución que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible aparición de aspectos desfavorables (efectos adversos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.). Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

• SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas (♣)
• INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar (♣♣)
• INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar (♣♣♣).

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

• Evidencia clínica: mediante estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.
• Potencialidad: existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.