TRACCIÓN VITREOMACULAR

El gel vítreo es responsable de la forma y estabilización del globo ocular; a ello ayudan las fibras de colágeno (principalmente de tipo II) dispuestas en una dirección anterioposterior través de su centro, integrado en la base del vítreo anterior, que se insertan en la parte posterior de la corteza del vítreo. Los espacios entre las fibrillas de colágeno son mantenidos por una proteína, la opticina, y por condroitin sulfato. Dichos espacios están llenos de agua (que constituye más 98% del gel vítreo) y ácido hialurónico. En definitiva, la constitución del gel vítreo permite resistir fuerzas tanto de tracción como de compresión.

La interfaz entre el gel vítreo y la retina (interfaz vitreorretiniana) es una estructura compleja, en la que las fibrillas más densamente empaquetadas de colágeno de la corteza posterior del vítreo se encuentran en la mácula y superficialmente insertan en la membrana limitante interna de la retina. Estas están unidos por moléculas de adhesión tales como laminina, fibronectina y sulfato de heparán, que interactúan con la opticina en el gel vítreo. El propio gel vítreo está más firmemente unido a la retina en la base del vítreo, el disco óptico y la fóvea, y a lo largo de los principales vasos sanguíneos de la retina. En particular, la unión en la base del vítreo es muy fuerte y generalmente está fija, a menos que ocurra un traumatismo grave. De hecho, la unión es tan tenaz que, en tales circunstancias, el epitelio también se separa con la base del vítreo.

El envejecimiento normal se acompaña de una serie de cambios fisiológicos en el gel vítreo. Después de los 40 años, se produce una progresiva licuación (sinquisis), con escape de fluido a través de alteraciones de la corteza del vítreo posterior. Esto produce bolsas llenas de líquido, que generalmente empiezan en frente de la mácula, ampliando no solo el vítreo premacular sino también la cavidad vítrea central. Típicamente a la edad de 80 años alrededor de 50% del gel vítreo se ha licuado. Esto se corresponde con una disminución simultánea en el volumen de gel y una agregación lateral de las fibrillas de colágeno. Con el tiempo, los bolsillos llenos de líquido se fusionan y se agrandan, produciéndose una destrucción gradual de la red de colágeno-hialuronato, lo que resulta en un debilitamiento de la adherencia entre el vítreo y la retina. Esto conduce eventualmente a una separación inicialmente local y superficial del gel vítreo desde la zona de perifoveal de la retina, que progresa con el tiempo. Finalmente, el colapso total de la fibrillas de colágeno (sinéresis) completa el desprendimiento del vítreo posterior de la retina, ocupando el gel vítreo ahora una posición anterior en la cavidad vítrea.

Este proceso tiene lugar durante varios meses o años. En muchos casos, el proceso de desprendimiento del vítreo posterior es asintomático, hasta que se produce la separación del vítreo de la papila óptica. Los síntomas del desprendimiento completo son destellos de luz y flotadores (percepción de manchas, telarañas, hilos o puntos en movimiento). Los destellos son causados por la tracción del vítreo en la retina periférica, mientras que los flotadores pueden ser debidos a la presencia de sangre, condensaciones de colágeno vítreo o tejido glial arrancado del nervio óptico.

El DVP se relaciona con la edad, aunque puede verse complicado por la existencia de adherencias vitreomaculares persistentes (AVM) entre el córtex vítreo y el área macular tras la sinéresis. Tales adherencias pueden ser locales o amplias, abarcando sólo la foveola o de una región más amplia de la zona macular y el disco óptico. Las AVM simples (asintomáticas) no se asocian con una distorsión estructural de la arquitectura macular; sin embargo, pueden ejercer fuerzas de tracción sobre la mácula (tracción vitreomacular; TVM), incrementando los movimientos sacádicos y causando distorsión y rotura de la retina. En muchos casos de TVM se desarrolla una membrana epirretiniana de 10-20 mm de espesor durante las primeras etapas perifoveales de DVP, que también contribuye a las alteraciones morfológicas observadas en la interfaz vítreo-retiniana. Por otro lado, las adherencias vitreomaculares, con tracción vitreomacular, están presentes en el 20-25% de los ojos de pacientes con degeneración macular húmeda (exudativa) relacionada con la edad y, de hecho, en muchas veces el área de la adhesión corresponde al área de neovascularización coroidea. Del mismo modo, se ha observado que en un 25-30% de los casos avanzados de edema macular diabético hay tracción vitreomacular (Steel, 2014).

Como consecuencia de la tracción sobre la mácula, puede originarse un edema macular cistoide o la separación de las capas de la retina (retinosquisis macular). Todo ello conlleva una alteración de la visión), con distorsión (metamorfopsia) y/o contracción (micropsia) de las imágenes, lo cual constituye un factor de riesgo para la formación de agujeros en la mácula, lo que comporta la pérdida total o completa de la visión. Estos agujeros son catalogados en cuatro etapas de desarrollo: formación de pseudoquistes o desprendimiento de la fóvea (1), roturas completas de la retina de menos de 400 µm de tamaño (2), roturas mayores de 400 µm pero manteniendo cierto grado de adhesión o tracción (3), perdiéndose posteriormente en la fase 4, caracterizada por la presencia de un desprendimiento completo del vítreo posterior.

El desprendimiento vítreo posterior perifoveal localizado se produce en torno al 50% de los adultos sanos entre los 30 y 39 años, observándose un desprendimiento completo en el 50% o más de las personas mayores de 70 años, siendo más común en las mujeres postmenopáusicas que los hombres; la miopía incrementa 3-4 veces el riesgo de desprendimiento. Sin embargo, no se conoce cuál es la prevalencia real de la tracción vitreomacular; sí se sabe en cambio que los agujeros maculares ocurren aproximadamente en 1 de cada 3.300 personas a partir de los 60 años de edad. Entre un 30% y un 50% de los agujeros en fase 1 se resuelven de forma espontánea, mientras que los restantes progresan a fases más avanzadas (solo un 10% de los de fase 2 se cierran de forma espontánea), haciendo persistentes las alteraciones y pérdidas de la visión.

Hasta el momento no existía ningún tratamiento farmacológico curativo o preventivo, y la única opción terapéutica disponible era quirúrgica, concretamente con vitrectomía, mediante la que se extrae el vítreo, permitiendo eliminar las adhesiones de la superficie macular. Sin embargo, esta técnica está asociada a diversos riesgos no desdeñables, lo que limita su uso a los pacientes con graves problemas visuales o ceguera central.

ACCIÓN Y MECANISMO

La ocriplasmina es un enzima proteolítico, capaz de actuar sobre determinadas proteínas presentes en el vítreo ocular, especialmente laminina, fibronectina y colágeno, lo que se traduce en una desagregación de la matriz proteica responsable de la adherencia vitreomacular y de la tracción vitreomacular. Ha sido autorizada para su administración intravítrea en el tratamiento de la tracción vitreomacular (TVM), incluidos los casos en que ésta se presenta asociada a un agujero macular de diámetro menor o igual a 400 micrones.

La ocriplasma se corresponde con una fracción de la plasmina humana, de la que conserva su actividad proteolítica. Concretamente, se trata de una serina proteasa que escinde selectivamente los enlaces amida de las cadenas peptídicas correspondientes a los aminoácidos lisina y arginina, por lo que es capaz de fraccionar muchas y diversas proteínas, entre ellas fibronectina, fibrinógeno, colágeno, laminina y gelatina. Su actividad sobre estas proteínas es comparable a la de la plasmina humana, incluyendo su efecto sobre el vítreo. En este sentido, la actividad de la ocriplasmina en el vítreo, tras su administración intravítrea, se reduce rápidamente, siendo muy baja a las 24 horas y prácticamente inexistente a la semana.

ASPECTOS MOLECULARES

La ocriplasmina es una forma truncada de la plasmina humana, aunque retiene completamente su actividad proteolítica. Concretamente, la ocriplasmina está formada por dos cadenas peptídicas, unidas por dos puentes de diazufre (-S-S-), que totalizan 269 (19 + 230) aminoácidos, con un peso molecular aproximado de 27 kDa (la plasmina humana tiene 83 kDa).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la ocriplasmina en la indicación autorizadas han sido estudiadas principalmente en dos ensayos clínicos de fase III, de idéntico diseño (TG-MV-006 y 007; Stalmans, 2012): multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. El primero de ellos (006) fue realizado enteramente en Estados Unidos, mientras que el segundo (007) lo fue además en la Unión Europea.

El número de pacientes total de pacientes incluidos en ambos estudios fue de 652 (326 en cada uno), los cuales recibieron una única inyección intravítrea en el ojo de estudio (solo uno por paciente); 464 recibieron 125 µg de ocriplasmina en 0,1 ml de solución salina, mientras que los restantes 188 recibieron solo solución salina (placebo). Los pacientes incluidos en el estudio presentaban adhesiones vitreomaculares focales sintomáticas con 6 mm de campo OCT (tomografía de coherencia óptica) rodeada por una elevación de la corteza vítrea posterior y relacionada con una reducción de la función visual, cuantificada en una agudeza visual con la mejor corrección (best corrected visual acuity, BCVA) de 20/25 o peor en el ojo estudiado y de 20/800 o mejor en el otro. Entre las características demográficas de los pacientes incluidos en el estudio, un 32-37% eran varones, con una mediana de edad de 71-73 años, un 90-95% eran de raza blanca, un 22-25% tenían una adhesión vitreomacular mayor de 1.500 µm y presentaban membrana epirretinal el 37-40%.

Como variable principal de eficacia se determinó la proporción de pacientes que alcanzaron una resolución completa (determinada por OCT) de la adherencia vitreomacular al cabo de 28 días desde la inyección intravítrea. Como variables secundarias se determinaron el número de desprendimientos vítreos posteriores y el cierre de agujeros maculares, el porcentaje de pacientes que fueron sometidos a vitrectomía seis meses después, y la variación de la agudeza visual (determinada por la mejora de al menos 2 líneas de lectura).

Los resultados mostraron unos porcentajes de pacientes con resolución completa de la adhesión vitreomacular a los 28 días del 27,9% con ocriplasmina vs. 13,1% con placebo (estudio 006) y del 26,5 vs. 10,1% (007); agregando los datos de ambos estudios, los porcentajes fueron del 26,5 vs. 10,1%, con una diferencia de 16,4 puntos porcentuales (IC95% 10,5 a 22,3; p <0,001).

Por lo que respecta a las variables secundarias, la proporción de pacientes con desprendimiento vítreo posterior a los 28 días fueron del 16,4 vs. 6,5% (006) y 10,5 vs. 0% (007), con un resultado agregado del 13,4 vs. 3,7%, con una diferencia de 9,6 puntos (IC95% 5,5 a 13,8; p <0,001); la proporción de pacientes sometidos a vitrectomía (en los 6 meses posteriores) fue del 20,5 vs. 29,0% (006) y 15,1 vs. 23,5% (007), con un agregado del 17,7 vs. 26,6%, con una diferencia de -8,9 puntos (IC95% -16,1 a -1,7; p= 0,016); finalmente, se apreció una mejora de al menos 2 líneas de lectura en el 30,1 vs. 16,8% (006) y 26,1 vs. 17,5% (007), con un agregado del 23,7 vs. 11,2%, con una diferencia de 12,5 puntos (IC95% 6,6 a 18,5; p <0,001).

El porcentaje de eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento fue del 40% con ocriplasmina vs. 21% con placebo, aunque el correspondiente a los eventos adversos graves fue del 8,4 vs. 7,5%, obligando a suspender la aplicación en el 0,9% y 1,1%.

Los eventos adversos más comúnmente reportados¹ fueron la visualización de partículas flotantes en el vítreo (16,8% con ocriplasmina vs. 7,5 con placebo), dolor ocular (13,1 vs. 5,0%), fotopsia2 (11,8 vs. 2,7%), visión borrosa (8,4 vs. 3,2%), edema retiniano (5,4 vs. 1,1%) y edema macular (4,1 vs. 1,6%).

ASPECTOS INNOVADORES

La ocriplasmina es un enzima proteolítico, capaz de actuar sobre laminina, fibronectina y colágeno en el vítreo ocular, produciendo una desagragación de la matriz proteica responsable de la adherencia vitreomacular y de la tracción vitreomacular. Ha sido autorizada para su administración intravítrea en el tratamiento de la tracción vitreomacular, incluidos los casos en que ésta se presenta asociada a un agujero macular de diámetro menor o igual a 400 micrones.

Los resultados de los ensayos clínicos indican que la ocriplasmina resuelve completamiente la adherencia vitreomacular al cabo de un mes de forma significativamente mayor que el placebo (26,5 vs. 10,1%), lo que se manifiesta en un mayor porcentaje de pacientes que experimentan mejoras en su agudeza visual (23,7 vs. 11,2% mejoraron al menos 2 líneas de lectura). Los eventos adversos asociados a la ocriplasmina son en general leves y transitorios, tratables fácilmente en su mayoría; además, mayoritariamente están ligados al procedimiento de inyección intravítrea o a la propia evolución favorable del cuadro.

Se trata, sin duda alguna, de mejoras clínicas modestas (no hay que olvidar que tres de cada cuatro pacientes tratados no consiguieron alcanzar el criterio principal de eficacia del estudio) y clínicamente no demasiado relevantes (la mejora en la agudeza visual, incluso en la minoría de pacientes que alcanzaron el criterio secundario de eficacia, fue muy limitada). Por otro lado, aunque se constató un menor número de pacientes sometidos a vitrectomía durante los seis meses posteriores al tratamiento (17,7 vs. 26,6%), este parámetro es cuestionable por los diversos criterios empleados de la elección para vitrectomía.

Los factores predictivos de mejor respuesta a la ocriplasmina fueron una amplitud de la adhesión vitreomacular inferior a 1.500 µm y agujeros maculares de menos de 250 µm, lo que limita la indicación a pacientes con cuadros relativamente incipientes; por otro lado, está por establecer la eficacia general de la ocriplasmina en su uso en las condiciones clínica reales (es decir, no controladas), lo que contrasta con la elevada y predecible eficacia de la vitrectomía (Stafanini, 2014).

Sea como fuere, ofrece resuelve la adherencia entre el humor vítreo y la retina, lo que disminuye la necesidad de vitrectomía a corto plazo, aunque está por ver si lo hace en términos absolutos. En cualquier caso, ofrece una alternativa más cómoda y segura que la vitrectomía para los pacientes con agujeros maculares pequeños y en las fases iniciales sintomáticas de adherencia vitreomacular (Song, 2014).

VALORACIÓN

BIBLIOGRAFÍA

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC)

La leucemia linfocítica crónica es una neoplasia hematológica de células maduras cuya principal característica consiste en una proliferación y acumulación de linfocitos circulantes funcionalmente anormales pero morfológicamente similares a los normales, que expresan marcadores de superficie CD5, CD20 y CD23. La acumulación se inicia frecuentemente en la médula ósea, diseminándose posteriormente hacia los ganglios linfáticos y bazo, pudiendo haber esplenomegalia.

Es la leucemia más frecuente en los países occidentales, constituyendo el 30 % de todas las formas de leucemia y 75 % de las leucemias crónicas. Su incidencia es de 4,2 casos/100.000 habitantes/año, aunque aumenta con la edad, siendo rara antes de los 40 años; en cualquier caso, es evidente que se trata de una enfermedad rara. A la edad de 50 años alcanza los 5 casos y a los 80 años llega a los 30 casos; de hecho, la mediana de la edad en el momento del diagnóstico es 72 años (EMA, 2014). Existe un predominio en el sexo masculino (2:1). Afecta a más de 300.000 personas en el mundo y a más de 15.000 en España; concretamente, se diagnostican alrededor de 1.800 nuevos casos cada año en nuestro país.

Los pacientes con LLC activa se caracterizan por una acumulación progresiva de linfocitos, a veces con linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia y trombocitopenia. Asimismo, produce un estado de inmunosupresión que incrementa el riesgo de infecciones, que en última instancia es la principal causa de muerte en estos pacientes. El subtipo más frecuente de la LLC es la que afecta a células (linfocitos) B, que representa más del 97% de los casos. En restante el 2-3%, la proliferación clonal anormal se produce a partir de células T. También se han incluido otros patrones leucémicos crónicos dentro de la leucemia linfocítica crónica, tales como la leucemia prolinfocítica, la fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary), la leucemia de células peludas (tricoleucemia) y el linfoma leucemizado.

El origen de la LLC sigue siendo desconocido, aunque se apuntan varios hipotéticos, como las radiaciones ionizantes, los agentes alquilantes o ciertos productos leucemógenos, que parecen aumentar el riesgo de desarrollar LLC. Aunque la infección por el virus HTLV-I es la causante de la leucemia T del adulto, no parece tener ninguna responsabilidad en la etiología de la LLC de células B. En cualquier caso, la acumulación de linfocitos parece deberse un funcionamiento erróneo en la apoptosis (muerte celular programada). No obstante, se han descrito otros mecanismos que posiblemente colaboren de alguna manera en la acción proliferativa, como ciertas interleucinas o sus receptores, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o las interleucinas IL-4 e IL-6. Aproximadamente la mitad de los pacientes, y aún más en estadios avanzados, presentan algún tipo de alteración citogenética. La más frecuente (25-30%) es la trisomía del par cromosómico 12; otras alteraciones menos frecuentes afectan a los cromosomas 11,13, 14 y 17 (EMA, 2011).

Globalmente, la mediana de supervivencia desde el diagnóstico varía entre los 18 meses y más de 10 años, dependiendo de la presencia de factores de riesgo. En pacientes asintomáticos en estadios iniciales, la mediana de supervivencia es de más de 10 años, mientras que en pacientes con enfermedad avanzada, sintomática o progresiva, la mediana de supervivencia oscila entre 18 meses y 3 años (AEMPS, 2014). Debe tenerse en cuenta que los pacientes con LLC también son más propensos a desarrollar una segunda neoplasia.

Se han descrito 3 grupos pronósticos en función de la citogenética, siendo peor para los casos relacionados con una translocación t(11q;v) o una deleción del(11q) o del(17p); esta última confiere resistencia a la fludarabina (Novelli, 2011). Considerando un pronóstico de gravedad intermedia la trisomía del par 12 (+12), los casos con mejor pronóstico son aquellos cuya anomalía citogenética implica una deleción del(13q).

La terapia no está indicada en los pacientes con LLC hasta que aparezcan síntomas o progrese la enfermedad. El tratamiento específico incluye quimioterapia, corticoides, cirugía y radioterapia, aunque la cirugía o la radioterapia sólo son útiles en situaciones especiales. En cualquier caso, no se ha demostrado que ninguno de los tratamientos prolongue sustancialmente la supervivencia y generalmente se acepta que el sobretratamiento es más peligroso que el infratratamiento.

Los agentes quimioterápicos que han demostrado algún tipo de eficacia en el tratamiento de la LLC son fundamentalmente los agentes alquilantes (fundamentalmente, clorambucilo y bendamustina), los análogos de las purinas (fludarabina, cladribina) y los corticosteroides.

La monoterapia tradicional con agentes alquilantes del paciente con LLC previamente no tratado ha sido la utilización de clorambucilo en pauta continua o intermitente, en especial en los grupos de riesgo bajo e intermedio en los que se aprecia progresión o actividad de la enfermedad. La duración del tratamiento es variable ya que el objetivo es alcanzar algún tipo de respuesta. No obstante, no se ha demostrado que alcanzar una respuesta parcial o completa prolongue la supervivencia o la calidad de vida del paciente. En el 70 % de los pacientes se observa algún tipo de respuesta aunque sólo en un número reducido de ellos es completa (10-20 %).

Por su parte, la bedamustina ha demostrado una clara superioridad sobre el clorambucilo en pacientes con leucemia linfocítica crónica intolerantes a la fludarabina, consideraba como tratamiento de referencia (en combinación con rituximab y ciclfosfamida), si bien la toxicidad de bendamustina también es algo mayor que la del clorambucilo; con todo, el balance beneficio/riesgo parece claramente favorable a la bendamustina (Cuéllar, 2011).

Los análogos de purinas, fludarabina y cladribina, son algo más eficaces y menos tóxicas que los agentes alquilantes, produciendo remisiones más prolongadas, si bien tampoco se han demostrado ventajas sustanciales con respecto a la supervivencia global, al menos en monoterapia. En pacientes previamente no tratados, con la fludarabina se obtiene un 30-40 % de respuestas completas y un 8-20 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de más de 2 años y una supervivencia proyectada a los 6 años del 80 %. La respuesta máxima se obtiene en 2-3 meses y, en caso de no conseguirse respuesta, se debe detener el tratamiento. En pacientes con enfermedad refractaria o en recaída tras diversos tratamiento previos, han demostrado respuestas importantes en el 30-60 % de los casos (15-40 % respuestas completas y, adicionalmente, un 15-50 % respuestas parciales). La mayor parte de las respuestas se obtienen tras 3-4 ciclos. La mediana del tiempo hasta la progresión es de 21 meses sólo en los pacientes que obtuvieron algún tipo de respuesta. Los casos en que la respuesta es completa, con nódulos linfoides en médula ósea o sin ellos, no precisan tratamiento adicional. En pacientes que alcanzan respuestas parciales, se continúa el tratamiento hasta la estabilización de ésta. No se debe exceder la duración de un año de tratamiento por la posibilidad de toxicidad acumulativa.

La cladribina actúa tanto sobre linfocitos (proliferantes o en reposo) como monocitos. En pacientes no tratados previamente se ha obtenido un 25 % de respuestas completas y un 60 % de respuestas parciales, con un mediana de duración de la respuesta superior a 8 meses. En pacientes previamente tratados, se ha obtenido un 5 % de respuestas completas y un 40 % de respuestas parciales, con una mediana de duración de la respuesta de 4 meses. La toxicidad de fludarabina y cladribina es similar, especialmente en lo que se refiere a la mielosupresión y la inmunosupresión prolongadas. Aproximadamente, un 15 % de los pacientes experimentan alguna forma de neurotoxicidad, aunque normalmente leve. Adicionalmente, se observa en ocasiones el síndrome de lisis tumoral¹. Parece existir resistencia cruzada entre estos agentes.

En ocasiones se utilizan también corticosteroides para combatir la anemia y la trombocitopenia, cuando aparecen de forma marcada. En este sentido, la administración de prednisona puede producir una mejoría rápida en pacientes en fases avanzadas, pero la respuesta suele ser breve. Además, las complicaciones metabólicas asociadas a los corticosteroides, junto con la importante incidencia y gravedad de las infecciones limitan notablemente su uso prolongado. Numerosos expertos desaconsejan, de hecho, su utilización en este tipo de pacientes, en asociación a antineoplásicos.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico selectivo para un marcador biológico presente prácticamente en la membrana del 100% de los linfocitos B, tanto sanos como malignos, el CD20, una fosfoproteína no glucosilada. Aunque la selectividad para el marcador es importante, el hecho de que el propio marcador no lo sea para las células sanas y para los clones malignos viene a indicar lo que no puede esperarse de este tratamiento: la curación de la leucemia linfocítica crónica. Ha demostrado eficacia en pacientes intensamente pretratados (50% de respuesta global). Con posibilidad de retratamiento (44% de respuesta global). Disminución del tamaño del tumor (87% de los pacientes). En combinación con quimioterapia CHOP (95% de respuesta). El alemtuzumab es otro anticuerpo monoclonal que se une específicamente al antígeno de membrana CD20.

La quimioterapia con rituximab, en particular la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) se ha convertido en el tratamiento de referencia en primera línea (Bauer, 2012); sin embargo, su utilización requiere una función renal normal y un estado general adecuado, además de que la presencia de determinadas anomalías citogenéticas (como la del17p) son predictores de mala respuesta al tratamiento, lo que limita su utilidad. Cuando la fludarabina no sea apropiada, se considera al clorambucilo, o mejor aún a la bendamustina, como una alternativa para la primera línea de tratamiento, especialmente en pacientes de edad avanzada y comorbilidad importante.

La terapia segunda línea o ulteriores depende de la repuesta obtenida con la primera línea y su duración; si esta última es de al menos 12-18 meses podría volver a utilizarse de nuevo, pero si es inferior es preciso optar por el uso de alemtuzumab seguido de trasplante alogénico en pacientes con buen estado general, regímenes que contengan alemtuzumab o bendamustina, o bien FCR en pacientes que fracasaron a agentes alquilantes en primera línea (AEMPS; 2014). En todo caso, las respuestas son escasas y de corta duración; por el momento, no se dispone de ningún tratamiento eficaz para aquellos pacientes cuya LLC se ha vuelto refractaria todas las líneas mencionadas anteriormente.

La radioterapia se utiliza sólo para reducir adenopatías que causan síntomas compresivos en pacientes refractarios a otros tratamientos. Aunque la irradiación corporal total en pequeñas dosis ha tenido resultados satisfactorios en algunas ocasiones, el uso más habitual es en administración local en zonas de adenopatías, hígado o bazo para obtener una paliación sintomática transitoria.

ACCIÓN Y MECANISMO

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específicamente a varios puntos de la cadena extracelular de la proteína CD20, la cual es expresada por los linfocitos B a lo largo de su proceso de maduración celular. La unión de ofatumumab al CD20 induce la formación de puentes entre varias moléculas de CD20, lo que se relaciona directamente con la muerte de los linfocitos B portadores de CD20, fundamentalmente a través de mecanismos citotóxicos activados por el complemento y por células dependientes de anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica en pacientes que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del ofatumumab en la indicación autorizada han sido contrastadas a través de un ensayo clínico principal abierto, multinacional y multicéntrico (Hx-CD20-406; Wierda, 2010 y 2011), en el que se incluyeron a 223 pacientes² con leucemia linfocítica crónica refractaria a fludarabina, de los que 95 también lo eran a la combinación de ésta con alemtuzumab (doblemente refractarios, DR) y 112 presentaban una masa linfadenopática que hacía inapropiado el tratamiento con alemtuzumab (BFR); los restantes 16 formaban un grupo heterogéneo de pacientes.

Los pacientes incluidos en este estudio tenían una mediana de edad de 63 años (41-86), teniendo un 10% más de 74 años; un 72% eran varones y un 95% de raza blanca. El recuento medio era de 19,7 x 109 linfocitos/L Desde el punto de vista citogenético, las anomalías más frecuentemente encontradas fueron 11qdel (33%), 17qdel (22%), 13qdel (13%) y 12q+ (11%); en un 20% no se encontraron anomalías citogenéticas. Los pacientes habían recibido una media de 5 tratamientos previos, incluyendo rituximab (57%), agentes alquilantes (94%) y combinaciones de fludarabina con otros medicamentos (81%).

Como variable primaria de eficacia se determinó la tasa de respuesta a las 24 semanas, valorada por un Comité de Revisión Independiente, considerando como respuesta completa cuando el recuento de linfocitos era inferior a 4 x 109/L y había ausencia de linfadenopatía (junto con otros parámetros citológicos y clínicos) durante al menos dos meses; la respuesta parcial se consideró con una reducción del al menos un 50% en el recuento de linfocitos y de la linfadenopatía, mientras que la consideración de enfermedad progresiva correspondió a un incremento de al menos un 50% en el recuento de linfocitos y en la linfadenopatía. Como variables secundarias de eficacia se determinaron la supervivencia libre de progresión tumoral y la supervivencia global, entre otras.

La tasa conjunta de respuesta fue del 46% (IC95% 39% a 53%), con un 49% (IC95% 39% a 60%) para los doblemente refractarios a fludarabina y alemtuzumab (DR) y del 43% (IC95% 33% a 53%) para los presentaban una masa linfadenopática que hacía inapropiado el tratamiento con alemtuzumab (BFR); todas las respuestas fueron parciales, con la excepción de dos respuestas completas observadas en el grupo BFR. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,5 meses (6,4 para DR y 5,5 para BFR), mientras que la supervivencia global fue de 15,8 meses (13,9 para DR y 17,4 para BFR).

Considerando el tratamiento previo o no con rituximab, la tasa de respuesta conjunta fue del 43% entre los tratados previamente con rituximab, del 44% entre los refractarios a éste y del 53% en los no tratados; asimismo, los correspondiente valores de la supervivencia libre de progresión tumoral fue de 5,3, 5,5 y 5,6 meses, y de la supervivencia global fueron de 15,5, 15,5 y 20,2 meses (Wierda, 2011).

Desde el punto de vista de la seguridad, los eventos adversos relevantes más comunes (>10%) fueron infecciones del tracto respiratorio inferior y superior, neutropenia, anemia, erupciones cutáneas, pirexia, tos, diarrea, fatiga y disnea. Un 64% de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento y un 57% presentaron eventos adversos de grado ≥3, que fueron fatales (grado 5) en el 16%.

ASPECTOS INNOVADORES

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específicamente a la proteína CD20 presente en la membrana de los linfocitos B provocando su muerte, fundamentalmente a través de mecanismos citotóxicos activados por el complemento y por células dependientes de anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica en pacientes que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab. Dada la condición de enfermedad rara de esta indicación, el medicamento fue designado como huérfano.

Ofatumumab produce una respuesta objetiva clínicamente relevante, en la que un 49% de los pacientes doblemente refractarios a fludarabina y alemtuzumab tuvieron una respuesta parcial al tratamiento con ofatumumab, con una superviencia media libre de enfermedad de 6,4 meses y una supervivencia global de 13,9, sin que haya diferencias sustanciales entre los pacientes tratados previamente o no con rituximab.

Dado que el ensayo clínico pivotal era abierto (no controlado con placebo o con un tratamiento activo), no puede saberse si el ofatumumab es capaz de prolongar efectivamente la supervivencia en estos pacientes; sin embargo, la respuesta completa o parcial al tratamiento se considera un buen predictor de beneficio clínico en los pacientes, pues reduce las citopenias, y sus consecuencias, así como los síntomas constitucionales, ambos con un impacto importante en la morbilidad y calidad de vida de los pacientes. Por ello, se considera que ofatumumab, en monoterapia, es en el momento actual una opción terapéutica en pacientes doble refractarios al tratamiento con fludarabina y alentuzumab (siempre que no exista imposibilidad para administrar alguno de los dos) que previamente hayan recibido rituximab (si es que son candidatos a tratamiento con anti-CD20) (AEMPS, 2014). En cualquier caso, debe tenerse presente que la autorización de comercialización tiene un carácter condicional hasta que se realicen estudios clínicos controlados y aleatorizados, particularmente en pacientes refractarios a fludarabina y con masa linfadenopática (donde la respuesta es algo peor que en los doblemente refractarios).

Aunque la incidencia de eventos adversos es alta y su gravedad importante, es difícil establecer la causalidad entre el tratamiento o la propia enfermedad; en cualquier caso, el perfil toxicológico observado es el esperado para un anticuerpo anti-CD20 (en línea con alemtuzumab y rituxumab), sin que se hayan registrado eventos adversos previamente desconocidos para este tipo de fármacos.

En definitiva, aunque los datos clínicos no son todo lo completos que serían de desear y los resultados no son espectaculares, hay que tener en cuenta que actualmente no existe ningún tratamiento establecido para los cuadros refractarios a fludarabina y alemtuzumab, por lo que supone un paso positivo en esta línea. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que la leucemia linfocítica crónica es una enfermedad con un curso clínico muy heterogéneo; no obstante, se ha producido una notable mejora en la capacidad de establecer un pronóstico a través de la utilización de parámetros clínicos, biológicos y genéticos, lo que permite hacer un enfoque específico para cada situación. Sin embargo, esto, a su vez, supone un importante reto para elegir la estrategia terapéutica más adecuada entre las disponibles (Hallek, 2013). En esto, la incorporación del ofatumumab viene a colaborar en los cuadros más refractarios, con una moderada pero significativa eficacia y pese a no ser farmacológicamente innovador, ya que el rituxumab también es selectivo para CD20, su eficacia en pacientes refractarios a este último le hace portador de un cierto valor.

VALORACIÓN

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

* El medicamento Mabcampath® fue retirado de la Unión Europea en 2012, por motivos comerciales (EMA, 2012).

BIBLIOGRAFÍA

HEPATITIS C

La hepatitis es un cuadro inflamatorio del hígado cuyo origen puede ser infeccioso (tanto viral como bacteriano), inmunológico (hepatitis autoinmune) o tóxico (alcohol, tóxicos – incluyendo algunos procedentes de hongos, como los de la Amanita phaloides – o fármacos). Los virus susceptibles de provocar hepatitis se pueden agrupar en 7 tipos: A, B, C, D, E, F y G, aunque desde un punto de vista patológico los más relevantes son A, B y C, particularmente los dos últimos (B y C).

Las infecciones crónicas por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) constituyen un grave problema de salud pública a escala mundial. La prevalencia de infecciones por VHB es, según la OMS (julio de 2013), de 2.000 millones de personas, de las cuales más de 240 millones presentan una hepatitis crónica. Por lo que respecta a la prevalencia global del VHC, aunque inferior a la del VHB, se estima entre 150 y 180 millones (2-3 % de la población general), con una incidencia anual de 3-4 millones de nuevos casos.

En España, la prevalencia general de la hepatitis C se sitúa en torno al 1,2-1,7% de la población general, lo que supone un número de personas infectadas de entre 500.000 y 1.000.000; más del 50% de los pacientes que han necesitado un trasplante de hígado son pacientes con hepatitis C que han evolucionado a una enfermedad hepática terminal.

El virus de la hepatitis C (VHC) causa infección aguda y crónica. Por lo general, la infección aguda es asintomática y muy raramente se asocia a una enfermedad potencialmente mortal. Aproximadamente un 20-40% de las personas infectadas eliminan el virus espontáneamente en un plazo de tres a seis meses, incluso sin necesidad de tratamiento alguno (no parece haber casos de curación espontánea más allá del periodo inicial de un año); pero el restante 60-80% desarrollan la infección crónica. De estas últimas, un 80% permanece estable, mientras que un 20% evoluciona a cirrosis hepática al cabo de 20-25 años, de los cuales un 80% acabará por padecer un cáncer de hígado (hepatocarcinoma). Las formas más graves y progresivas de hepatitis C aguda acontecen en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B (VHB) o el de la inmunodeficiente humana (VIH)¹, así como en pacientes trasplantados. Según la OMS, entre 300.000 y 500.000 personas mueren anualmente en todo el mundo por enfermedades hepáticas relacionadas con la hepatitis C.

La infección se transmite principalmente mediante el contacto con la sangre de una persona infectada (transfusiones no controladas de sangre y hemoderivados; uso compartido de agujas; realización de tatuajes, piercing, acupuntura, etc., siempre que el material no esté debidamente esterilizado). Se considera que es el agente causal de más del 90 % de las hepatitis postransfusionales. La transmisión por vía sexual y materno-fetal es rara, aunque posible; en concreto, la transmisión por vía sexual representa menos del 2% de los casos y se da especialmente cuando existe sangrado o erosión de las mucosas durante la relación sexual. La escasa eficacia de las vías de transmisión sexual y maternofilial sugieren que el virus de la hepatitis C (VHC) no tiene una gran capacidad infectante, a diferencia de lo que ocurre con la el VHA y, especialmente, con el VHB y el VIH.

Los síntomas físicos como ictericia son raros, y el cansancio asociado a las hepatitis puede pasar inadvertido. La fase crónica puede alargarse 20 y 30 años sin más síntomas que algunas alteraciones de los marcadores hepáticos, especialmente los enzimas funcionales (transaminasas, especialmente). En los cuadros que evolucionan negativamente, se desarrolla una fase de fibrosis hepática que puede llegar a desembocar en cirrosis en unos años y posteriormente en cáncer de hígado. El pronóstico es mejor cuanto más tempranamente se haya contraído la enfermedad, y esto independientemente de la viremia, que tampoco parece afectar a la evolución de la enfermedad y, quizá, sólo modifique lo potencialmente contagioso que es cada paciente.

El VHC, anteriormente denominado virus de la hepatitis no-A no-B, fue identificado en 1988 y se clasifica dentro de la familia Flaviviridae por ser un virus envuelto, de aproximadamente 50 nm de diámetro, con una sola cadena de ARN en sentido positivo (5′-3′) y en el género Hepacivirus que se creó para distinguir las características poco comunes de este virus, como lo es la enzima multifuncional NS3.

En Europa y EEUU, el más frecuente es el 1 (70% de los casos), seguido  por el 2 y 3 (25%). El 2 (varios subtipos) y 4 (b, c, e y m) en África del Norte y Central, y el 6p y 2i en Asia. En concreto, en Norte América predomina el genotipo 1a, seguido de 1b, 2a, 2b y 3a. En Europa predomina el genotipo 1b seguido de 2a, 2b, 2c y 3a.

El VHC se replica principalmente en los hepatocitos, aunque se ha sugerido la posibilidad de que también pueda hacerlo en linfocitos y monocitos. Las partículas virales circulantes se unen a receptores específicos presentes en la superficie de los hepatocitos, que habilitan la penetración del virus en el interior de la célula. Se ha sugerido que estos receptores podrían ser el CD81 y el  SR-BI. Sin embargo, dado que estos receptores están presentes en otros muchos tipos de células humanas, parece razonable que deban existir otros cofactores o co-receptores que resulten indispensables para justificar el tropismo específico del VHC hacia los hepatocitos.

Una vez en el interior del hepatocito, el VHC utiliza la maquinaria celular para replicarse. La expresión del ARN viral conduce a la síntesis de una única proteína (poliproteína) de gran tamaño (3.011 aminoácidos), que requiere de la acción de varias proteasas para dar lugar a las formas activas de las proteínas virales, que incluyen a tres proteínas estructurales (E) y a siete no estructurales (NS). Esta poliproteína (C(F)-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5ANS5B) genera al menos diez proteínas maduras al ser procesada por la señal peptidasa del retículo endoplásmico, la cual libera las proteínas C, E1, E2 y p7 que forman la cápside o núcleo viral (C), la envoltura de la partícula (E1 y E2) y p7 que se parece intervenir en la liberación del genoma al formar canales iónicos en la envoltura viral; la región de las proteínas no estructurales (NS2-NS5B) que participan en la replicación son procesadas por dos enzimas virales: NS2 y NS3 que generan un corte autocatalítico en las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A respectivamente y permiten la formación del complejo proteasa de serina NS3/4A que procesa el resto de la poliproteína viral, provocando la maduración de las proteínas NS4B, NS5A y NS5B con función de polimerasa de ARN dependiente de ARN (NS5B) y de fosfoproteína (NS5A); por el momento, la función de la proteína NS4B no está plenamente comprendida, como ocurre con la existencia de un segundo marco de lectura (ORF +1) que provoca la síntesis de la proteína F y una variante de la proteína C.

Las proteínas NS toman el ARN viral formando un complejo de replicación – sistema replicón – que es asociado a membranas ciplasmáticas modificadas. Concretamente, la proteínas NS5B es una ARN polimerasa ARN dependiente que es responsable de producir la hebra de ARN complementaria – ARN(-) – que servirá de molde para fabricar las auténticas hebras de ARN viral – ARN(+) –, que a su vez podrán ser de nuevo replicados y traducidas, o bien empaquetados en las proteínas estructurales para formar nuevas partículas virales de VHC, que son liberadas mediante un proceso de exocitosis. La capacidad de replicación del VHC es enorme, calculándose en un billón (1012) el número de nuevos virus que son capaces de ser producidos durante un día en una persona infectada.

La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura, una actividad de proteasa de serina y en el resto función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína anfipática de 54 aminoácidos que se asocia no covalentemente con las cadenas A0 y A1 de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A a la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína viral.

El hecho de que se trate de un virus ARN implica que el material genético es más inestable que el de los virus con ADN, por lo que la tasa de mutaciones es, también, mucho mayor. Obviamente, eso se traduce en una mayor facilidad para desarrollar resistencias a fármacos antivirales. Particularmente, el VHC posee un alta variabilidad genética (1400-1900 sustituciones/nucleótido/año), debida principalmente a la sustitución nucleotídica que ocurre durante el proceso replicativo y por la falta de actividad de exonucleasa de la polimerasa viral, que impide la corrección de errores en la secuencia replicada. Sin embargo, esta variabilidad no es uniforme, ya que existen regiones altamente conservadas como la secuencia que codifica para la proteína de la cápside viral (C), la región para la proteasa de serina NS3 y los extremos 5′ y 3′ no traducibles de la cadena de ARN, mientras que otras regiones como las que codifican las proteínas NS4B, NS5A y las regiones hipervariables 1 y 2 (RHV 1 y RHV 2) en la proteína de envoltura E2 difieren hasta en más de 50%. Estas diferencias en el genotipo del VHC dan origen a las variantes virales mencionadas anteriormente.

A diferencia de lo que sucede con las hepatitis A y B, no se dispone por el momento de una vacuna frente a la hepatitis C y no hay evidencias que avalen la utilidad de la inmunoglobulina inespecífica. La medida más eficaz para reducir la posibilidad de contraer hepatitis postransfusional por VHC es la detección sistemática del virus en la sangre de los donantes de sangre mediante la determinación de los anticuerpos anti-VHC. Por su parte, los agentes farmacológicos antivirales que han demostrado un eficacia contrastada frente al VHC – definida como la eliminación del virus en sangre mantenida hasta un año después de finalizado el tratamiento – son el interferón alfa y la ribavirina.

El interferón alfa, como tal o pegilado, permite normalizar las transaminasas y disminuir la inflamación hepática en el 50% de los pacientes; sin embargo, sólo se observa una respuesta persistente en menos de una cuarta parte de los tratados, aunque los pacientes más jóvenes sin cirrosis hepática y con niveles de viremia bajos son presentan una respuesta algo más favorable. Por su parte, la ribavirina es un peculiar fármaco con un amplio espectro antiviral, actuando tanto sobre virus ARN como ADN, destacando los virus gripales (tipos A y B) y los virus sincitiales respiratorios; también ha mostrado actividad frente a herpesvirus, retrovirus, virus de la fiebre Lassa (un arenavirus), y el virus de la hepatitis C (VHC) entre otros. En general, la adición de ribavirina incrementar sustancialmente la respuesta al interferón alfa en los pacientes afectados por hepatitis C crónica; de ahí que la combinación de ribavirina con peginterferón alfa 1a o 1b (que han desplazado a las formas no pegiladas, por su mayor comodidad de uso) se convirtiera en el tratamiento estándar durante varios años. No obstante, la tasa global de respuesta viral sostenida (RVS) se situaba en torno al 50% y ello a costa de una notable toxicidad. En general, el virus 1b era más resistente y requería tratamientos más prolongados, de hasta 48 semanas; por el contrario, la tasa de respuestas ascendía con este tratamiento hasta un 80% para los genotipos 2 y 3, requiriendo además tratamientos más cortos, en torno a 24 semanas.

Sin embargo, en el año 2011 se produjo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, al autorizarse el boceprevir y el telaprevir – la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 – para el tratamiento de pacientes infectados por VHC de tipo 1, tanto no tratados previamente (naïve) como tratados, en combinación de con peginterferón alfa y ribavirina (terapia triple). En estas circunstancias, las tasas de respuesta tanto en pacientes naïve como en pretratados llegaban a doblarse prácticamente, permitiendo acortar la duración del tratamiento en muchos de los pacientes (60%) de 48 a 24 semanas (Cuéllar, 2012).

Sin embargo, boceprevir y telaprevir presentaban perfiles toxicológicos importantes que obligaban a suspender el tratamiento en un porcentaje de pacientes netamente superior a los tratados solo con peginterferín y ribavirina, amén de un amplio abanico de interacciones farmacológicas, lo cual, asociado con la propia complejidad del tratamiento, dejaba un amplio margen para la mejora.

Tras esta primera generación de inhibidores de la proteasa del VHC ha llegado una nueva oleada de agentes con propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas más satisfactorias, que está en la fase final del proceso de autorización por las agencias reguladoras (EMA, en el caso de la Unión Europea) o han recibido dicha autorización en los últimos meses. Se trata del asunaprevir, inhibidor de la NS3); simeprevir, faldaprevir y vaniprevir, inhibidores duales de NS3 y NS4A; daclatasvir y ledipasvir, de la NS5A; y sofosbuvir y deleobuvir, de la NS5B.

ACCIÓN Y MECANISMO

El simeprevir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C, que actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos.

La proteína NS3 del VHC es una enzima multifuncional ya que presenta en el primer tercio de su estructura, una actividad de proteasa de serina y en el resto función de ARN helicasa DexH/D que revierte el enrollamiento de cadenas dobles de ARN formadas durante la replicación viral. El extremo NS4A es una proteína que se asocia con las cadenas de NS3 y provoca una reorganización en su estructura, optimizando así la actividad de proteasa de NS3; además NS4A promueve la localización del complejo NS3/4A a la membrana del retículo endoplásmico donde es procesada la poliproteína viral. El fármaco es especialmente activo frente a los genotipos 1a y 1b (es tres veces más potente bloqueando la proteasa NS3 del 1a que del 1b), aunque también tiene efectos significativos sobre los genotipos 2a, 4a y 6a; por el contrario, la proteasa de los genotipos 3a y 5a es menos susceptible.

La resistencia del VHC a simeprevir está directamente relacionada con mutaciones que conducen a determinadas variaciones en la secuencia peptídica de la proteasa NS3, en particular de los aminoácidos localizados en las posiciones 40, 80, 122, 155, 156 y 168, siendo las más comúnmente descritas como causantes de resistencia clínica al fármaco en pacientes con VHC (no alcanzaron una respuesta virológica sostenida) las mutaciones por sustitución D168E (ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 168; 14,5% para pacientes con VHC 1a y 17,4% para 1b), D168V (valina por ácido aspártico; 10,3% en 1a y 60,5% en 1b), Q80R (arginina por glutamina; 4,3% para 1a y 12,3% para 1,b) y R155K (lisina por arginina; 76,7% para 1a y 0% para 1b).

En cuanto a la resistencia cruzada, se observó que las cepas de VHC infectantes de los pacientes tratados con simeprevir que no experimentaron curación virológica (especialmente, con la mutación R155K) también presentaban una susceptibilidad reducida a telaprevir y boceprevir. No obstante, las variantes resistentes a simeprevir mostraron en general susceptibilidad a los inhibidores de NS5A (daclatasvir, etc.) y, vicerversa.

ASPECTOS MOLECULARES

Aunque aparentemente hay bastantes diferencias estructurales con otros inhibidores de la proteasa del VHC conocidos, coincide con estos en la presencia de varios grupos amida que le confieren a la molécula una carácter de falso péptido, lo que resulta necesario para incorporarse – y bloquear – a determinadas regiones de la proteasa (NS3/NS4A).

El simeprevir presenta una estructura química relativamente compleja, caracterizado por la presencia de un anillo de 14 eslabones (macrociclo), formado por la condensación doble de una diamina (1,8-octanodiamina) con un diácido (ácido 3-hidroxipentano-1,2-dicarboxílico), formando una doble amida intracatenaria (lactama). También presenta una insaturación en el anillo, del que forman parte, asimismo, dos estructuras anulares (un ciclopropano y un ciclopentano) que quedan integradas en el anillo de 14 eslabones. En términos químicos, el simprevir corresponde a la (2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(17-(2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo(13.3.0.04,6)octadec-7-eno-4-carbonil)(ciclopropil)sulfonamida.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad del simeprevir en la indicación autorizada han sido contrastadas mediante varios ensayos clínicos: dos de fase III en pacientes no pretratados (C208, QUEST-1; C216, QUEST-2), uno de fase III en pacientes con recidiva viral tras tratamiento con interferón alfa ( HPC3007; PROMISE), otro en combinación con sofosbuvir (con o sin ribavirina) en pacientes no responderores a peginterferon alfa y ribavirina y en pacientes naïve (COSMOS), uno de fase IIb en pacientes con recidiva vital tras tratamiento con interferón alfa y ribavirina (C206; ASPIRE) y uno de fase III y abierto, en pacientes coinfectados por VIH y VHC (C212). En todos los casos, la variable primaria de eficacia utilizada fue la tasa de pacientes con respuesta viral sostenida (menos de 25 copias/ml de ARN de VHC a la semana 12 después de haber finalizado el tratamiento completo).

QUEST-1 Y QUEST-2 son dos estudios de fase III, aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y controlados con placebo, en los que se buscaba confirmar la eficacia y la seguridad del simeprevir, combinada con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes con hepatitis viral C crónica no tratados previamente (naïve).

El primero de estos ensayos clínicos (C208; QUEST-1; Jacobson, 2014) fue llevado a cabo en 13 países de Europa, Norteamérica, Puerto Rico, Australia y Nueva Zelanda, sobre un conjunto de 394 pacientes adultos, de los que un 56% eran varones, un 89% de raza blanca, con una mediana de edad de 48 años (un 43% tenían menos de 46 años y un 56% entre 46 y 65), con unas medianas de 81 kg de peso y 26,6 de índice masa corporal (IMC).

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a uno de los dos brazos de tratamiento: simeprevir (150 mg/24 h, oral) más peginterferón alfa-2a (180 µg/semana, subcutáneo) y rabavirina (1000 o 1200 mg/día, según peso, oral) durante 12 semanas, seguido de otras 12 semanas de peginterferón alfa-2a y ribavirina; el otro brazo de tratamiento fue idéntico, sustituyendo el simeprevir por placebo. La duración del tratamiento fue de 24 (12+12) o de 48 (12+36) semanas en el grupo del simeprevir, según la respuesta precoz², mientras que en todos los casos fue de 48 semanas en el brazo placebo.

Los resultados mostraron una tasa de respuesta viral sostenida del 79,3% en el brazo del simeprevir vs. 50,1% en el del placebo, con una diferencia de 29,3 puntos porcentuales (IC95% 20,1 a 38,6; p< 0,0001).

El estudio QUEST-2 (Manns, 2014) tuvo un diseño y tipo de pacientes idéntico al anterior, llevándose a cabo en 76 localizaciones de 14 países de Europa, Norte y Sudamérica. El esquema terapéutico fue también igual, salvo por el hecho de que se utilizaron dos clases de interferón alfa (180 µg/semana de peginterferón alfa-2a y 50, 80, 100, 120 o 150 µg/semana, según peso, de peginterferón alfa-2b), asignados aleatoriamente entre los pacientes. En este caso, los resultados globales mostraron una tasa de respuesta viral sostenida del 81,9% vs. 50,1% 49,7%, con una diferencia de 32,2 puntos porcentuales (IC95% 23,3 a 41,2; p< 0,001). Considerando específicamente el tipo de interferón utilizado, la respuesta en los pacientes tratados con peginterferón alfa-2a fueron de 91,5% vs. 57,6%, (diferencia de 33,9 puntos porcentuales; IC95% 21,0 a 46,8; p< 0,01), mientras que la de aquellos tratados con peginterferón alfa-2b fueron de 81,0% vs. 34,9%, (diferencia de 46,1 porcentuales; IC95% 33,9 a 58,3; p< 0,01).

Agregando los datos procedentes de QEUST-1 y de QUEST-2, las tasas de respuesta viral sostenida fueron del 80,4% vs. 50,0%, (diferencia de 30,5 puntos porcentuales; IC95% 24,1 a 36,9; p< 0,001).

El estudio PROMISE (HPC3007; Forns, 2014) evaluó la eficacia del tratamiento combinado de simeprevir (o placebo), peginterferón alfa-2a y ribavirina en pacientes tratados previamente con interferón alfa y que habían experimentado una recidiva del VHC. El estudio inclyó a 393 pacientes pretratados anteriormente con interferón durante al menos 24 semanas habiendo obtenido inicialmente una respuesta viral satisfactoria, recayendo posteriormente. En el momento de comenzar el estudio, todos los pacientes tenían una carga viral superior a las 10.000 copias/ml de ARN de VHC, con una mediana de 3.090.000 (6,49 log10) copias/ml y teniendo un 84% de ellos más de 800.000 copias/ml. Un 66% eran varones y el 94% era de raza blanca. El protocolo terapéutico fue el mismo que en los ensayos clínicos anteriormente comentados, registrándose una tasa de respuesta viral sostenida del 79,6% vs. 36,6%, (diferencia de 43,0 porcentuales; IC95% 33,8 a 52,3; p< 0,01).

Asimismo, el estudio ASPIRE (C206; Zeuzem, 2013) analizó la eficacia de simeprevir en pacientes previamente tratados con interferón alfa y ribavirina. Este estudio incluyó a pacientes con cirrosis y se evaluaron distintas posologías de simeprevir. Los grupos de tratamiento 1 y 2, recibieron 12 semanas de triple terapia con peginterferón alfa, ribavirina y simeprevir (100 mg o 150 mg, respectivamente) seguido de 36 semanas de biterapia con peginterferón y ribavirina; los grupos 3 y 4, recibieron 24 semanas de triple terapia (con dosis de simeprevir de 100mg o 150 mg) seguido de 36 semanas de biterapia a dosis estándar según peso) y el grupo 5 y 6 recibieron 48 semanas de triple terapia. Los pacientes asignados al grupo placebo recibieron 48 semanas de biterapia y placebo.

Las tasas globales de respuesta fueron del 61-80% vs. 23% (p <0,001), variandpo según el tipo de respuesta previa: 38-59% vs. 19% en respondedores nulos, 48-86% vs. 9% en respondedores parciales y 77-89% vs 37% en pacientes que recayeron tras una respuesta inicial satisfactoria. Según las dosis de simeprevir, las tasas de respuesta fueron del 65% (100 mg) y 73% (150 mg), pero similares con relación a la duración del tratamiento. Los pacientes con cirrosis presentaron tasas de respuesta inferiores (61-62%), aunque manifiestamente mejores que las obtenidas en el grupo placebo (0%).

El estudio COSMOS (Lawitz, 2014) incluyó a 168 pacientes con hepatitis C crónica por VHC de genotipo 1 no pretratados (naïve) o que previamente no habían respondido a peginterferón alfa y ribavirina. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 150 mg de simeprevir y 400 mg de sofosbuvir al día durante 24 semanas con (grupo 1) o sin (grupo 2) ribavirina, o 12 semanas con (grupo 3) o sin (grupo 4) ribavirina, en dos cohortes: no respondedores previos con puntuaciones en la escala METAVIR³ de 0 a 2 (cohorte 1) y no respondedores previos y pacientes sin tratamiento previo con puntuaciones 3 a 4 (cohorte 2). Los resultados mostraron una tasa de respuesta del 92% (IC95% 81-96) en la cohorte 1 del 94% (IC95% 87-98) en la 2.

Finalmente, el estudio C212 (EPAR, 2014) investigó la eficacia del simeprevir en pacientes coinfectados por VIH y VHC. Se trata de un ensayo clínico de fase III, abierto, realizado sobre 106 pacientes tratados (peginterferon alfa y ribavirina) o no previamente para el VHC, de los que un 88% estaba siendo tratado con tratamiento antirretroviral para la infección por VIH. Las características demográficas de los pacientes eran: 48 años de mediana de edad (27-67), 85% varones, y el 82% de raza blanca). La mediana de la carga viral era de 3.236.000 (6,51 log10) copias/ml de ARN de VIHC, teniendo el 86% más de 800.000 copias/ml; por su parte la mediana de la carga viral de VIH era de 15.100 (4,18 log10) copias/ml. Un 50% de los pacientes no habían recibido tratamiento previo para el VHC, un 14% habían experimentado recidivas, un 9% eran respondedores parciales y un 26% no habían obtenido ninguna respuesta al tratamiento previo. Todos ellos fueron sometidos con a un esquema terapéutico triple (con simeprevir) igual al definido en los anteriores estudios comentados.

Los resultados mostraron unas tasas de respuesta viral sostenida 12 semanas después de finalizado el tratamiento y de fracaso durante el mismo4 del 79% y 9%, respectivamente, para los pacientes no tratados previamente, del 87% y 0% para aquellos con recidiva previa, del 70% y 20% para los pacientes con respuesta parcial previa y del 57% y 39% para aquellos con respuesta previa nula.

Desde el punto de vista toxicológico, el simeprevir parece ser bien tolerado y no parece incrementar significativamente la toxicidad del régimen de base de peginterferón alfa y ribavirina. La incidencia de eventos adversos graves es incluso más baja que con placebo (siempre con peginterferón alfa y ribavirina), con tasas comparadas del 2,0 vs. 2,5%, que en el caso de aquellos potencialmente relacionados con el simeprevir (o, en su caso, el placebo) son del 0,4 vs. 0,3%. En cualquier caso, el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento en los ensayos clínicos por este motivo es también inferior con simeprevir vs. placebo (2,6 vs. 4,5%). En términos generales, los eventos adversos descritos para el simeprevir con una incidencia de al menos 2 puntos porcentuales mayor que el placebo son: síndrome de tipo gripal (26,0 vs. 21,2%), prurito (20,6 vs. 13,6%), náusea (22,2 vs. 17,6%), exantema (13,6 vs. 11,1%), mialgia (16,1 vs. 13,4%), artralgia (10,2 vs. 7,8%), disnea (7,7 vs. 5,5%) y dolor de espalda (6,3 vs. 4,3%).

ASPECTOS INNOVADORES

El simeprevir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C, que actúa inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos. El fármaco es especialmente activo frente a los genotipos 1a y 1b, aunque también tiene efectos significativos sobre los genotipos 2a, 4a y 6a; por el contrario, la proteasa de los genotipos 3a y 5a es menos susceptible.

Los resultados de los ensayos clínicos son contundentes, con tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas 30 o 40 puntos porcentuales por encima de las conseguidas solo con la terapia doble de peginterferón alfa y ribavirina: 80 vs. 50% en pacientes no tratados anteriormente (naïve), 79 vs. 37% en pacientes tratados y respondedores pero con recaída viral posterior, 76 vs. 9% en parcialmente respondedores e incluso 51 vs. 19% en no respondedores. Los resultados son también satisfactorios (aunque metodológicamente menos consistentes) en pacientes coinfectados por VIH y VHC.

No obstante, es preciso indicar que la eficacia en pacientes infectados por VHC de genotipo 1a y con polimorfismo Q80K es solo margina con respecto a la terapia doble. Este polimorfismo viral es frecuente en el genotipo 1a (19-48%) y se asocia con un cierto grado de resistencia al simeprevir (Poveda, 2014).

Algunos datos muy recientes (publicados a finales de julio; Lawitz, 2014) sugieren resultados muy convincentes asociando simeprevir y sofosbuvir, tanto en pacientes pretratados no respondedores al peginterferón como en naïve y con independencia del nivel de fibrosis hepática. Precisamente, la eficacia de esta combinación, en ausencia de interferón, es muy apreciable al añadir el ahorro de la toxicidad del interferón y mejorar así la tolerabilidad del tratamiento (Gaetano, 2014). No obstante, aunque el sofosbuvir (Sovaldi®) ya fue autorizado por la EMA en marzo 2014, en agosto todavía no estaba disponible comercialmente en España.

En cualquier caso, hubiera sido muy deseable una comparación directa entre simeprevir – un inhibidor mixto de NS3/4A – y telaprevir (Incivo®) – un inhibidor puro de NS3 –, con particularidad de que ambos han sido desarrollados por el mismo laboratorio y tienen un esquema posológico similar (12 semanas de tratamiento), a diferencia del otro inhibidor de NS3, el boceprevir (Victrelis®). Es importante, en este sentido, recordar que también la superioridad del telaprevir en asociación con peginterferón alfa y ribavirina ha sido claramente demostrada frente a esta combinación más placebo en pacientes naïve, con tasas de respuesta viral sostenida del 75% vs. 44%, como también lo ha sido con una magnitud similar en pacientes previamente tratados con respuesta nula o parcial, o con recaída). Además, esta superioridad sobre el placebo es general para los genotipos virales 1a y 1b, ni depende del grado de daño hepático preexistente o la presencia de cepas variantes, como IL28B (Cuéllar, 2012). Obviamente, las comparaciones indirectas carecen de valor cuantitativo, pero en este caso resultan bastante ilustrativas.

No obstante y, precisamente a diferencia de telaprevir y boceprevir, el simeprevir es un fármaco relativamente bien tolerado, sin que su adición a la terapia doble de peginterferón alfa y ribavirina dé lugar a un incremento significativo de la toxicidad general ni obligue a más pacientes a suspender el tratamiento por este motivo. Los eventos adversos descritos con algo más de frecuencia que el placebo son prurito, náusea, exantema, mialgia, etc., y no se ha descrito ningún riesgo especial. También a diferencia de telaprevir y boceprevir, el simeprevir solo requiere una única dosis oral diaria, frente a las tres de aquellos.

Es de resaltar la rapidez con que los nuevos fármacos sofosbuvir, simeprevir y daclatasvir, autorizados hace pocos meses, hayan dejado obsoleta a la última guía de práctica clínica de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (European Association for the Study of the Liber, EASL), que había sido publicada en diciembre de 2013, produciendo una nueva edición (EASL, 2014) en la que incluía las nuevas recomendaciones. En concreto, en el caso del tratamiento de la hepatitis C de genotipo 1, la guía establece como opciones preferentes de tratamiento las combinaciones de sofosbuvir o de simeprevir con peginterferon + ribavirina. Como alternativas recomienda daclatasvir junto con peginterferon + ribavirina, sofosbuvir + simeprevir durante 12 semanas o sofosbuvir + daclatasvir durante 12 o 24 semanas.

Ciertamente, el simeprevir forma parte de una segunda oleada de antivirales frente al VHC, tras telaprevir y boceprevir, que aportan elevadas tasas de curación en todos los subtipos de pacientes, a través de regímenes más sencillos y mejor tolerados (Jiménez Galán, 2014). Sea como fuere, conviene recordar que la prevalencia de la hepatitis C en España se sitúa en entorno al 1,5% de la población, lo que supondría un número de personas infectadas de entre 500.000 y 1.000.000. Habida cuenta de que un 60-80% desarrollan la infección crónica y de últimas, un 20% evoluciona a cirrosis hepática al cabo de 20-25 años, de los cuales un 80% acabará por padecer un cáncer de hígado, es evidente el interés sanitario y económico de un tratamiento curativo eficaz.

Como preveíamos en Panroma Actual del Medicamento con ocasión de la comercialización del boceprevir y telaprevir (Cuéllar, 2012), la situación actual evoca un evidente paralelismo farmacológico y terapéutico con la introducción a mediados de los años 90 del pasado siglo de los inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, etc.), que revolucionaron la terapia del SIDA, permitiendo el desarrollo de los denominados TARGA (tratamientos antirretrovirales de gran actividad). Esperemos que sea así también para la hepatitis C, por el bien de todos.

* Considerando el PVPIVA notificado de los envases requeridos para 12 semanas de tratamiento con simeprevir y telaprevir.

** Considerando el PVPIVA notificado de los envases requeridos para 24, 36 o 44 semanas de tratamiento, en el caso del boceprevir

BIBLIOGRAFÍA

¹ O= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

² Elvitegravir ya está comercializado en España (Stribild®), asociado a cobicistat, emtricitabina y tenofovir (2013/06/26)

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS DOCE MESES

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular
y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

F. Valoración Global

⁴ La brimonidina estaba previamente comercializada para el tratamiento tópico oftálmico del glaucoma.

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación; es decir, lo que aporta de nuevo o de mejora sobre lo disponible), no el grado de utilidad terapéutica. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica, o sumario de características del medicamento, y el prospecto). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evolución que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica públicamente disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible aparición de aspectos desfavorables (efectos adversos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.).

Se consideran cuatro posibles niveles, adjudicados en función de la naturaleza de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

– SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas (♣)

– INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar (♣♣)

– INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar (♣♣♣).

– INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica) para indicaciones terapéuticas clínicamente muy relevantes (♣♣♣♣).

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

– Evidencia clínica: mediante estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.

– Potencialidad: existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR GRUPOS TERAPÉUTICOS

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR LABORATORIOS