Aunque la genética permite explicar en gran parte el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, con estimaciones de heredabilidad entre el 60% y el 80%, no obstante todavía no se conoce con detalle la base genética de la enfermedad y, de hecho, menos de la mitad de la contribución genética a la enfermedad de Alzheimer está soportado por las variaciones genéticas actualmente conocidas.
Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio genético combinando el Framingham Heart Study y el estudio de cohortes familiares NIA-CARGA, utilizando un enfoque que tiene en cuenta la estructura familiar y calcula una puntuación de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Dichos resultados han mostrado una clara asociación con un polimorfismo de un solo nucleótido PLXNA4 (rs277470) situado en una región que codifica el dominio de unión a la semaforina-3A (Sema3A). La transfección de células SH-SY5Y o neuronas primarios de rata de longitud completa con PLXNA4 (TS1) aumentó la fosforilación de la proteína tau estimulada por Sema3A. Se observó el efecto opuesto cuando las células fueron transfectadas con isoformas más cortas (TS2 y TS3). Los casos de Alzheimer tardío presentaban una expresión 1,9 veces mayor de TS1 en el tejido cerebral cortical, en comparación con los controles. La expresión de de TS1 se correlacionó significativamente con la mayor puntuación del Clinical Dementia Rating y una mayor densidad de la placa.
En definitiva, los, según los investigadores, este gen (PLXNA4, TS1) promueve la formación de ovillos neurofibrilares constituidos por la proteína tau descompuesta, una de las dos principales características patológicas de la enfermedad y, de hecho, se demuestra que el gen PLXNA4 afecta el procesamiento de la proteína tau en su relación con los ovillos neurofibrilares, el principal marcador de la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de los medicamentos que se han desarrollado o que están en fase desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer están destinados a reducir la forma tóxica de beta-amiloide y ninguno ha mostrado un nivel significativo de eficacia, mientras que sólo unos pocos fármacos han sido dirigidoa a la vía de la proteína tau, por lo que el descubrimiento de esta nueva asociación genética puede dar lugar a nuevas opciones de tratamiento de fármacos selectivamente dirigidos al gen PLXNA4.
Jun G, Asai H, Zeldich E, Drapeau E, Chen C, Chung J, Park JH, Kim S, Haroutunian V, Foroud T, Kuwano R, Haines JL, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Lunetta KL, Kim JW, Buxbaum JD, Mayeux R, Ikezu T, Abraham CR, Farrer LA. PLXNA4 is associated with Alzheimer disease and modulates tau phosphorylation. Ann Neurol. 2014 Jul 8. doi: 10.1002/ana.24219. [Epub ahead of print]