MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Es un tumor infrecuente – de hecho, se le considera una enfermedad rara – que afecta fundamentalmente a la población de edad avanzada, hasta el punto de que la edad media de los pacientes a los que se diagnostica la enfermedad es de 65 años y solo el 2% tienen menos de 40 años en el momento de ser diagnosticados.

En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año, cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea los 28.000 casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada 100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres. Las tasas globales de mortalidad para el mieloma múltiple, ajustadas por edad, son de 3,3 casos por 100.000 en hombres y de 2,2 en mujeres. En general, los países del sur de Europa – España entre ellos– tienen tasas de incidencia y mortalidad mucho más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. Actualmente, tras la incorporación del bortezomib y de los derivados de la talidomida, así como con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE), la supervivencia relativa ajustada por edad a los 5 años del diagnóstico para este tipo de cánceres es del 40-50% en nuestro país, algo mayor en varones que en mujeres; el pronóstico es mejor si la edad en el momento del diagnóstico es de menos de 45 años, alcanzándose tasas de supervivencia a los 5 años del 65%.

Las células plasmáticas malignas características del mieloma múltiple – como células mielomatosas –  se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función de la médula ósea normal, daños óseos y alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea; justamente es cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una proteína monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa.

La proteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales, que provocan la adherencia entre sí y a otros tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscocidad. En un 30 % de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22,000 daltons y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (dando lugar a trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas.

La Beta 2 microglobulina (β₂M) es una pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con mieloma en actividad, aunque un 10% de los pacientes con mieloma no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del mieloma múltiple se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β₂: el estadio I se caracteriza por niveles de β₂M inferiores a 3,5 mg/L y de albúmina mayores de 3,5 g/L; el II por β₂M < 3,5 mg/L y de albúmina < 3,5 g/L, o bien β₂M de 3,5 a 5,5 mg/L; finalmente, el estadio III se caracteriza por β₂M > 5,5 mg/L (Novelli, 2011). Estos estadios se asocian con valores medianos de supervivencia progresivamente inferiores: I (62 meses), II (44) y III (29).

La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado el mieloma múltiple con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. El mecanismo que produce la activación de osteoclásticos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular.

Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células de los sistemas inmune y hematopoyético. Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.

El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral.

La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo.

El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a  respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán ya que tiene una actividad antimielomatosa similar, aunque está menos experimentada. Asimismo, en pacientes con mieloma múltiple, los resultados alcanzados con bendamustina son, como mínimo, equiparables a los obtenidos con melfalán (Cuéllar, 2011); incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor con bendamustina y el porcentaje de pacientes supervivientes a los cinco años también (29% vs. 19%).

Aunque se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria.

Diferentes líneas de investigación han facilitado la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (alrededor de tres meses).

Algunos estudios premiliminares mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. De hecho, la talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer.

A pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple – en 2006 – su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico. Por ello, se desarrollaron derivados como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en mieloma múltiple, con un perfil toxicológico algo más benigno.

Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o a un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.

El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE) ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años.

La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

Al margen del tratamiento específico, los pacientes con mieloma requieren una serie de tratamientos de soporte, destinados a paliar o a suprimir las principales complicaciones orgánicas del mieloma. En este sentido, la epoetina o sus análogos son administraodos para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes que tienen anemia persistente. Los bisfosfonatos son empleados como coadyuvantes en los pacientes con mieloma que tienen problemas óseos. Igualmente, el uso de altas dosis de gammaglobulina puede ser requerido en pacientes con infecciones agudas y severas recurrentes. Por otro lado, los factores de crecimiento de colonias, como el GM-CSF, pueden ayudar a mejorar el recuento de glóbulos blancos en un esfuerzo por evitar complicaciones infecciosas.

Las recaídas que ocurren tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el inteferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial. Si la recaída es sistémica, el uso de la dexametasona, sola o asociada a un derivado de talidomida puede ser útil para controlar la enfermedad durante algún tiempo.

ACCIÓN Y MECANISMO

La pomalidomida es un agente antitumoral análogo de la talidomida, con propiedades inmunomoduladoras y antiangiogénicas. Ha sido autorizada para el tratamiento en combinación con dexametasona de pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

La pomalidomida induce la apoptosis a través de la caspasa-8, inhibe la angiogénesis, modula la secreción de diversas citocinas y obstaculiza las interacciones entre estroma y células de mieloma. La proteína cereblon (CRBN) ha sido identificada como diana farmacológica para la talidomida y sus análogos, asociándose una baja expresión de CRBN con la resistencia a estos fármacos en mieloma. La CRBN interacciona con el factor 4 regulador de interferón, que desempeña un papel crucial en la supervivencia de las células de mieloma (Jurczyszyn, 2014).

El fármaco incrementa la proliferación de linfocitos T (ranto CD4 como CD8) y de células NK (natural killers), así como la expresión de diversas moléculas coestimuladoras, como CD28. Inhibe la producción de diversas citocinas proinflamatorias (Factor de Necrosis Tumoral α [TNF_α] y las interleucinas IL-1β, IL-6 e IL-12), incrementando la de otras otras citocinas de carácter antiinflamatorio (IL-10). Aumenta, asimismo, la producción de interferón gamma (IFNγ) e IL-2.

La pomalidomida ha mostrado inhibir el crecimiento tumoral de células resistentes a otros fármacos antineoplásicos, incluyendo la lenalidomida.

ASPECTOS MOLECULARES

La pomalidomida es un análogo estructural de la talidomida y de la pomalidomida, aunque más potente que estos últimos. Químicamente, corresponde a la (RS)4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona. Este tipo de fármacos está emparentados química y farmacológicamente con los antiepilépticos e hipnóticos de tipo ureídico (hidantoínas, barbitúricos, etc.).

La talidomida tiene dos enantiómeros (fruto del carbono asimétrico en la posición 3 del anillo de piperidindiona, que conecta con el anillo indólico). El enatiómero (S) es intensamente teratógeno en seres humanos, mientras que el (R) es el responsable de sus acciones farmacológicas hipnótico-sedantes. El problema no se resuelve utilizando solo el enantiómero (R), ya que ambos enantiómeros sufren fácilmente procesos de interconversión en condiciones fisiológicas, por lo que su

uso por mujeres embarazadas (especialmente durante el primer trimestre) representa un peligro cierto, como lo atestigua tristemente el amplio y devastador historial de malformaciones congénitas que ha dejado especialmente en Europa.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la pomalidomida han sido adecuadamente contrastadas para la indicación autorizada mediante un ensayo clínico principal de fase III (MM-03; San Miguel, 2013), multicéntrico, multinacional (Australia, Canadá, Estados Unidos, Europa y Rusia, abierto y aleatorizado, en el que se compararó la administración de un régimen de pomalidomida (oral: 4 mg/día, días 1 a 21 de cada ciclo de 28) asociada con dexametasona en dosis bajas (oral: 40 mg, días 1, 8, 15 y 22, de cada ciclo de 28), frente a dexametasona sola en dosis altas (oral: 40 mg, días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20, de cada ciclo de 28). Se seleccionaron a 455 pacientes diagnosticados de melanoma múltiple con enfermedad mensurable (proteína M sérica ≥ 500 mg/dL o en orina ≥ 200 mg/24 h) que fuese refractaria o refractaria-recidivante tras dos tratamientos al menos, incluyendo a lenalidomida y bortezomib. Los pacientes tenían una mediana de edad de 64 años (35-87), siendo el 46% de ellos mayores de 65 años y el 8% mayores de 75; el 60% eran varones, el 79% de raza caucásica y en cuanto a los antecedentes terepéuticos, el 92% era refractario a lenalidomida, el 78% a bortezomib y el 72% a ambos.

Como variable primaria de eficacia se estableció mediana de la supervivencia libre de progresión tumoral (tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la constatación de progresión de la enfermedad o muerte del paciente); como variables secundarias se determinaron, entre otras, la supervivencia global (tiempo hasta la muerte del paciente, por cualquier causa), la tasa de respuesta objetiva (parcial y completa), tiempo hasta la progresión tumoral y la duración de la respuesta.

Los resultados obtenidos mostraron unos valores medianos de supervivencia libre de progresión tumoral de 15,7 semanas (IC_95% 13,0 a 20,1) vs. 8,0 (IC_95% 7,0 a 9,0), con una reducción de la tasa de riesgo del 55% (HR: 0,45; IC_95% 0,35 a 0,59; p< 0,0001). La supervivencia global no pudo ser establecida completamente por la insuficiente duración del seguimiento (IC_95% 48,5 semanas a no determinado) para la combinación de pomalidomida-dexametasona, pero fue significativamente mayor que con dexametasona en altas dosis (HR: 0,53; IC_95% 0,37 a 0,74; p< 0,0001), que fue de 34,0 semanas (IC_95% 23,4 a 39,9); por su parte, las tasas de respuesta objetiva fueron del 15,2% vs. 3,3%. No se observaron diferencias significativas (P= 0,565) en el tiempo hasta respuesta (en los respondedores): 8,1 (IC_95% 4,0 a 24,2) vs. 7,9 (IC_95% 4,1 a 24,1).

En cuanto a la seguridad, la pomalidomida asociada a la dexametasona en dosis menores mostró un perfil toxicológico complejo, con eventos adversos frecuentes y graves, aunque con una incidencia similar a la de la dexametasona en dosis altas; en este sentido, el 78% vs. 76% de los pacientes mostraron eventos adversos de grado 3-4. Entre ellos, la incidencia de eventos adversos hematológicos fue especialmente marcada: neutropenia (42% vs. 15%), anemia (27% vs. 29%) y trombocitopenia (21% vs. 24%); otros eventos adversos graves fueron neumonía (9,0% vs. 7,4%), dolor óseo (6,3% vs. 2,7%), fatiga (4,7% vs. 4,7%), disnea (4,7% vs. 4,7%) y fiebre (3,0% vs. 2,7%); las alteraciones bioquímicas graves fueron más comunes con la dexametasona en altas dosis: hiperglucemia (3,0%  vs. 6,7%) e hipercalcemia (3,7% vs. 5,4%). El 5% vs. 4% de los pacientes con al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento suspendieron el tratamiento por este motivo. La incidencia de eventos adversos con deslace fatal fue del 5% vs. 4%.

ASPECTOS INNOVADORES

La pomalidomida es un agente antitumoral análogo de talidomida y lenalidomida, con propiedades inmunomoduladoras y antiangiogénicas. Ha sido autorizada para el tratamiento en combinación con dexametasona de pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Dada la condición de enfermedad rara que tiene el mieloma múltiple, la pomalidomida fue designada como medicamento huérfano.

El ensayo clínico pivotal en el que se fundamenta su autorización por la EMA y la FDA es metodológicamente consistente y sus conclusiones estadística y clínicamente robustas, lo que resulta especialmente interesante atendiendo a la condición de medicamento huérfano. Sea como fuere, se ha establecido una diferencia estadísticamente significativa a favor de la combinación pomalidomida-dexametasona vs. dexametasona en altas dosis de casi dos meses (15,7 vs. 8,0 semanas) para la supervivencia libre de progresión tumoral, y mejoras también significativas en la supervivencia global. Aunque los datos numéricos no son obviamente espectaculares, una mejora de estas características debe valorarse favorablemente teniendo en cuenta que se ha conseguido en pacientes con refractarios o refractarios y recidivantes tras al menos dos tratamientos previos, en los que se incluía bortezomib y lenalidomida, considerados como piezas clave en el tratamiento del mieloma múltiple.

Su perfil toxicológico – sin olvidar la teratogenicidad heredada de la talidomida – es importante, aunque es preciso relativizarlo en el contexto de la enfermedad neoplásica avanzada en la que se utiliza y, además, considerando que la dexametasona que acompaña a la pomalidomida en su indicación contribuye en buena manera a dicho perfil toxicológico. En cualquier caso, es particularmente importante la toxicidad hematológica (neutropenia, especialmente), aunque comparativamente la pomalidomida produce menos neuropatía que la talidomida y menos tromboembolismo que la lenalidomida.

Los datos tanto in vitro como clínicos muestran que la pomalidomida presenta una actividad antimielomatosa mayor que la talidomida y la lenalidomida, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable. La importancia de este hecho viene reflejada por la circunstancia de que tanto la FDA como la EMA utilizaron un sistema acelerado de autorización, al considerar que la pomalidomida podría constituirse en referencia terapéutica en estos cuadros avanzadas y multirresistentes de mieloma, tradicionalmente con muy mal pronóstico (Offidani, 2014). En este sentido, a pesar de las mejoras incorporadas en el tratamiento del mieloma, especialmente con el bortezomib y la lenalidomida (tras la talidomida), la mayoría de los casos acaban por hacerse resistentes y, por ello, la llegada de la pomalidomida puede considerarse un cierto avance en este campo, al haber mostrado eficacia sobre dichos cuadros resistentes (Mark, 2014). Así y todo, la magnitud global de la respuesta – y el lado oscuro  de su toxicidad – no permite considerar a la pomalidomida como un avance sustancial en este campo, aunque sí viene a aportar alguna mejora en relación a sus antecedentes (talidomida y lenalidomida).

BIBLIOGRAFIA

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* Durante 21 días, en ciclos de 28.

CÁNCER DE PULMÓN

Según el Instituto Nacional de Estadística (INE, 2014) los últimos datos disponibles (2012) indican que en España el de pulmón es el tipo de cáncer con mayor mortalidad asociada (21.487 fallecidos; 17.661 hombres y 3,826 mujeres), por delante del de colon (11.768), de mama (6.375) y próstata (6.045). De hecho, el cáncer de pulmón constituye globalmente la tercera causa de muerte, solo por detrás de las enfermedades isquémicas del corazón (34.751) y las enfermedades cerebrovasculares (29.520).

El cáncer de pulmón es diagnosticado sobre todo en personas entre los 60 y los 65 años y menos del 15% lo son en menores de 30 años. La asociación entre cáncer de pulmón y tabaquismo determina que la mayor incidencia se produzca entre los varones, que históricamente se han asociado más comúnmente con el tabaquismo, aunque la prevalencia del cáncer de pulmón (aparición de nuevos casos por año) va convergiendo paulatinamente entre ambos sexos a medida que se igualan las tasas de fumadores. Con todo, actualmente la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón es 4,6 veces mayor entre los varones que entre las mujeres.

Sus principales causas incluyen carcinógenos, cuya exposición causa cambios acumulativos sobre el ADN celular, acumulándose progresivamente alteraciones genéticas que transforman el epitelio que reviste los bronquios del pulmón, hasta conducir a la transformación de células normales en neoplásicas. Aunque son varios los agentes etiológicos ambientales y laborales y los factores genéticos, el desarrollo del cáncer de pulmón ha ido en paralelo a la generalización del hábito de fumar. Desde el punto de vista etiopatogénico, entre fumadores de tabaco el riesgo de padecer cáncer de pulmón es 22 veces superior que entre no fumadores. En el humo del tabaco existen agentes carcinógenos entre los que cabe destacar los hidrocarburos aromáticos policíclicos, sobre todo el benzopireno, el metilcolantreno y el benzoantraceno.

Hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas, donde ya sólo es posible realizar tratamientos con quimioterapia o exclusivamente tratamientos de soporte. Por ello, el pronóstico general es desfavorable, con unas tasas globales de supervivencia a un año de aproximadamente el 30%, que son del 10-11% a cinco años. No se ha podido demostrar ningún factor responsable de la susceptibilidad genética, aunque cada día existe más evidencia de la participación de factores genéticos y otros biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de pulmón.

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces; supone el 15% de todos los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden definir tres grandes variantes, que acumulan prácticamente el 85% de los cánceres pulmonares:

• Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (alrededor del 31% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer.
• Adenocarcinomas: representan también cerca del 30% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suelen originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos, sin embargo entre aquellos que nunca han fumado en sus vidas o dejaron de fumar hace varias décadas, son la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.
• Los carcinomas de células grandes representan un 11% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastatizar pronto.
• El carcinoma de células gigantes y estrelladas supone apenas un 0,4% de todas las formas de cáncer de pulmón.

La estadificación del cáncer de pulmón (de I a IV) permite enfocar adecuadamente y comparar los resultados del tratamiento. Como se aprecia en la tabla 1, combina tres criterios básicos, como ocurre en otros tumores sólidos: características del tumor primario (T), afectación de ganglios linfáticos regionales (N) y existencia de metástasis a distancia (M).

El tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado todavía beneficio con el tratamiento quimioterápico adyuvante. Sin embargo, más del 65% de los casos son diagnosticados cuando ya se encuentran en fases más avanzadas (IIIB y IV). Los estadios IIIA caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada son susceptibles de tratamiento quirúrgico tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia, con lo que se ha mejorado la supervivencia de la resección aislada.

En los estadios IIIB tradicionalmente el tratamiento estándar es la asociación de quimioterapia y radioterapia, considerándose tradicionalmente irresecables quirúrgicamente. Sin embargo, son cada vez más los estudios que incluyen a determinados pacientes en este estadio (sin derrame pleural ni afectación ganglionar extensa) para recibir tratamiento preoperatorio quimiorradioterápico o quimioterápico solo, y en caso de buenas respuestas podrían pasar a ser resecables. Con todo, prácticamente ningún paciente en fase IIIB o IV llega a curarse, por lo que el objetivo del tratamiento es, por el momento, solo paliativo. A pesar de ello, la introducción de los complejos de platino supuso un significativo incremento de los tiempos de supervivencia y de la calidad de vida de estos pacientes.

Es importante tener en cuenta que la afectación lin-fática determina un peor pronóstico. La supervivencia se va reduciendo de forma significativa según avanza la evolución del tumor y oscila entre cinco años para un estadio inicial (IA) y menos de seis meses para un estadio final (IV). Por otra parte, si se atiende al grado de diferenciación celular, los tumores que contienen células más inma-duras son los que tienen un peor pronóstico. Globalmente, en torno al 20% de los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón siguen vivos a los cinco años del diagnóstico.

El tratamiento quimioterápico estándar de primera línea para el CPNM consiste en la monoterapia con complejos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), que tienen tasas de respuesta objetiva del 15-32%, con medianas de 3-6 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8-12 meses para la supervivencia global. En caso de progresión, la segunda línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado consiste en monoterapia con taxanos (paclitaxel, docetaxel) o con pemetrexed, con tasas de respuesta objetiva de menos del 10% y medianas de 3 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8 meses para la supervivencia global. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en segunda línea son la gemcitabina y la vinorelbina.

Hay varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) autorizados para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico son erlotinib y gefitinib, cuyas tasas objetivas de respuestas son en pacientes sin selección de mutaciones oncogénicas bastante discretas (tasas de respuesta objetiva menores del 10% y medianas de poco más de dos meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 7 meses para la supervivencia global). Sin embargo, cuando se emplean como primera línea en pacientes seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con la ausencia de mutaciones K-RAS, se han conseguido tasas de respuesta objetiva por encima del 60% y una supervivencia libre de progresión tumoral de 9-13 meses. Además del gefitinib y del erlotinib, posteriormente fue comercializado en España otro TKI para el cáncer de pulmón no microcítico, el crizotinib, aunque en este caso la indicación difiere al tratarse de cuadros con marcador positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) previamente tratados.

Sin duda, los inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tirosin kinase inhibitors; los “inib”, cuya cabeza de línea es el imatinib) están alcanzando cada vez mayor proyección en diferentes tipos de cáncer, también en el de pulmón. Existen múltiples isoformas de tirosina cinasa, algunas de las cuales están implicadas en procesos de proliferación, angiogénesis y metástasis tumoral en diferentes formas de cáncer. En este sentido, cabe citar a los receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), del Factor de Crecimiento Endolial Vascular (VEGFR), del Factor Estimulante de Colonias de tipo 1 (CSF-1R), del Factor Neurotrófico Derivado de Células Gliales (GDNF)¹, etc.

El EGFR es probablemente el tipo de proteína cinasa mejor estudiada hasta ahora en oncología. Se trata de una proteína enzimática que actúa como reguladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celular neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, supervivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis; de ahí, que se haya convertido en un objetivo terapéutico de primer orden. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF-a) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF-a son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular.

El EGFR forma parte de una familia bioquímica de receptores denominada erbB, formada por cuatro receptores (Human Epidermic Receptor, HER): EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB),  HER-2 (erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que en condiciones normales se encuentran en la membrana de la célula.  Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. Los erbB están presentes en células de otros tumores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón, en el 95-100% de los cánceres de cabeza y cuello, en el 40-50% del cáncer renal, en el 25-80% de los tumores colorrectales y en el 25-35% de los cánceres de mama, en este caso, específicamente como HER2/neu.

La determinación de marcadores moleculares puede permitir una acción antitumoral más selectiva y, por tanto, mejorar la respuesta terapéutica del cáncer de pulmón no microcítico. Así, al considerar las mutaciones específicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la utilización de erlotinib y de gefitinib mejora notablemente los resultados en este tipo de cáncer. Igualmente, la presencia de una traslocación en el gen que codifica la cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identificada como un marcador biológico potencialmente útil para el tratamiento selectivo de determinados inhibidores de tirosina cinasas, como es el caso del crizotinib (Cuéllar, 2014).

ACCIÓN Y MECANISMO

El afatinib es un agente antineoplásico, que actúa inhibiendo de forma potente, irreversible y selectiva determinadas proteína cinasas implicadas en la proliferación celular tumoral, en particular las cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB, la cual está formada por varios receptores (Human Epidermic Receptor, HER), entre ellos el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, también denominado HER-1, erbB1 o c-erbB). Atendiendo a estas características farmacodinámicas y a los datos clínicos disponibles, ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de adultos naïve a inhibidores de tirosina cinasa (TKI) del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR.

Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. Los erbB están presentes en células de diversos tumores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF-a) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF-a son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular.

Las vías de señalización aberrantes del ErbB desencadenadas por mutaciones del receptor, por amplificación o por sobreexpresión de ligandos del receptor son las que contribuyen al comportamiento tumoral de las células implicadas, dando lugar a diferentes subtipos moleculares de cáncer de pulmón. En este sentido, son especialmente sensibles al afatinib los receptores ErbB que presentan las mutaciones Del19, L858R, G719X  y L861Q. Es activo frente también frente a cinasas con mutaciones T790M y T854A, causantes de resistencia tumoral a los inhibidores reversibles de cinasas erlotinib y gefitinib.

ASPECTOS MOLECULARES

El afatinib está estrechamente relacionado farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de  proteína cinasas, aunque se aprecia una cierta diversidad estructural entre ellos. Químicamente se trata de la (2E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}quinoxazolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida. 

El afatinib se une de forma covalente a los restos de lisina de las proteínas, lo que facilita su acción específica antitumoral,

pero también incrementa la persistencia del fármaco en el organismo, lo que puede complicar la seguridad del mismo.

Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de sustancias, con el fin de predecir las interacciones estéricas y electrónicas, facilitando la selección de aquellas estructuras con un mayor potencial inhibitorio selectivo sobre las diversas proteína cinasa conocidas e implicadas en mecanismos tumorales específicos.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y seguridad clínicas del afatinib en las indicación autorizada han sido adecuadamente contrastadas mediante dos ensayos clínicos principales de fase III aleatorizadas y abiertos, comparando afatinib frente a quimioterapia convencional, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado o metastásico (IIIb/IV).

En el primero de estos estudios (LUX-Lung-3; Sequist, 2013) se seleccionaron un total de 345 pacientes con adenocarcinoma de pulmón confirmado², mutación de EGFR y una esperanza de vida de al menos tres meses, que no hubieran sido tratados anteriormente (naïve) con inhibidores de tirosina cinasa (TKI) y sin metástasis cerebrales activas. El 35% eran varones, la mediana de edad era de 60,3 años (un 61% tenían menos de 65), un 72% eran asiáticos y un 26% caucásicos; un 68% no habían sido fumadores, la mediana del índice de masa corporal (IMC) era de 23,6. Un 11% estaban en estadio IIIb y el restante 89% en estadio IV; en cuanto a las mutaciones del EGFR, un 40% presentaban la L858R, un 49% la Del-19 y el restanto 11% tenían otras.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a uno de los dos grupos paralelos de tratamiento. En el primero se administró afantinib por vía oral, en dosis de 40 mg/12 h durante el primer ciclo de 21 días, pudiendo subir a 50 mg/24 h en los siguientes, salvo que se manifestasen eventos adversos de intensidad moderada o grave (diarrea, mucositis o alteraciones dermatológicas de grado ≥2), en cuyo caso se mantuvo la dosis inicial hasta el final del tratamiento. En el segundo grupo se les administró mediante infusión IV pemetrexed (500 mg/m²) seguido de cisplatino (75 mg/m²) el día 1 de cada ciclo de 21, durante un conjunto planificado de 6 ciclos.

Como variable primaria de eficacia se estableció la mediana de la duración de la supervivencia libre de progresión tumoral (tiempo transcurrido desde la primera dosis de tratamiento hasta la progresión tumoral constatada o la muerte del paciente, lo que primero sucediese). Como variables secundarias se utilizaron, entre otras, la tasa de respuesta objetiva tumoral (respuestas completas y parciales) y la supervivencia global (mediante de tiempo transcurrido desde la primera dosis de tratamiento hasta la muerte del paciente).

Los resultados mostraron un valor mediano de la supervivencia libre de progresión tumoral de 11,1 meses (9,63-13,63) con afatinib vs. 6,9 (5,39-8,25) con la quimioterapia, con una reducción de la tasa de riesgo del 42% (HR= 0,58; IC_95% 0,43 a 0,78; p= 0,0004); a los 12 meses, la tasa de pacientes libres de progresión tumoral era del 46,5% vs. 22,0%. En cuanto a la tasa de respuesta tumoral objetiva, fue del 56,1% (49,4-62,6%) vs. 22,6% (15,3-31,3%) (HR= 4,66; IC_95% 2,77 a 7,83; p< 0,0004). No se pudieron establecer los valores de la supervivencia global, debido a que na había datos suficientes para ello en la fecha de corte. En cuanto a los parámetros clínicos y de calidad de vida (Yang, 2014), el afatinib retrasó signirficativamente, en comparación con la quimioterapia, la aparición de deterioro por tos (HR= 0,60; IC_95% 0,41 a 0,87; p< 0,007) y disnea (HR= 0,68; IC_95% 0,50 a 0,93; p= 0,015), pero no así por dolor (HR= 0,83; IC_95% 0,62 a 1,10; p= 0,19); más pacientes con afatinib (64%) experimentaron una mejoría en su índice de disnea, en comparación con la quimioterapia (50%; p= 0,01), así como mejores índices de salud global y funciones físicas y cognitivas.

Considerando el estatus genotípico tumoral, los correspondientes valores (medianas) de supervivencia libre de progresión tumoral fueron para Del-19 de 13,7 meses (11,1-16,4) con afatinib vs. 5,6 (3,1-8,2) con la quimioterapia (pemetrexed-cisplatino) (HR= 0,28; IC_95% 0,18 a 0,44; p< 0,0001), pero en el caso del genotipo tumoral L858R la diferencia no alcanzó la significación estadística: 10,8 meses (8,3-13,8) vs. 8,1 (5,7-9,7) (HR= 0,73; IC_95% 0,46 a 1,17; p= 0,1871). Tampoco fueron estadísticamente significativas las diferencias en este parámetro en el caso de los pacientes no asiáticos, aunque con tendencia favorable a afatinib.

En el segundo estudio (LUX-Lung-6; Wu, 2014) se seleccionaron un total de 364 pacientes asiáticos con adenocarcinoma de pulmón confirmado procedentes de 36 centros de China,Tailandia y Corea del Sur, con características similares a los del anterior estudio. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados para recibir afantinib por vía oral, en dosis de 40 mg/12 h o gemcitabina (1 g/m²; infusión IV) los días 1 y 8 de cada ciclo de 21, y cisplatino (75 mg/m², infusión IV) el día 1 de cada ciclo, durante un conjunto de 6 ciclos.

Los resultados mostraron un valor mediano de la supervivencia libre de progresión tumoral de 11,0 meses (9,7-13,7) con afatinib vs. 5,6 (5,1-6,7), con una reducción de la tasa de riesgo del 72% (HR= 0,28; IC_95% 0,20 a 0,39; p= 0,0001); a los 12 meses, la tasa de pacientes libres de progresión tumoral era del 56% con afatinib. Las respectivas tasas de respuesta tumoral objetiva fueron del 66,9% vs. 23,0%, mientras que los valores de supervivencia global fueron prácticamente idénticos: 22,1 vs. 22,2 meses (HR= 0,95; IC_95% 0,68 a 1,33; p= 0,76). Considerando el estatus genotípico tumoral, los valores de supervivencia libre de progresión tumoral fueron de 13,7 meses vs. 5,6 (HR= 0,20; p< 0,0001) para Del-19 y de 9,6 meses vs. 8,1 (HR= 0,32; p< 0,0001) para L858R.

El perfil de toxicidad mostrado por afatinib es fundamentalmente digestivo y dermatológico, lo que es congruente con su potente e irreversible efecto inhibitorio sobre las cinasas asociadas a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), de gran relevancia en la regulación de los epitelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento con frecuentes y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor gravedad (grado ≥3) se manifiestan en el 61% de los tratados con afatinib y 57% con la quimioterapia, destacando por su mayor frecuencia: diarrea (15 vs. 2%), alteraciones en las uñas (11,8 vs. 0%), estomatitis (8,7 vs. 0,9%), exantema (5,7 vs. 0%), anorexia (4,4 vs. 3,6%), vómitos (3,5 vs. 0,9%), fatiga (3,1 vs. 13%), dermatitis acneiforme (2,6 vs. 0%) y náusea (1,3 vs. 3,6%). Un 33-57% de los pacientes tratados con afatinib requirieron una reducción o modificación de la posología, y un 9,6-14% descontinuaron el tratamiento por este motivo. Asimismo, un 5,7-5,9% presentaron eventos adversos con desenlace fatal.

ASPECTOS INNOVADORES

El afatinib es un antineoplásico que actúa inhibiendo de forma potente, irreversible y selectiva determinadas proteína cinasas implicadas en la proliferación celular tumoral, en particular las cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB y, en particular, el EGFR o receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, HER-1, erbB1, c-erbB). Ha sido autorizado para el tratamiento en monoterapia de adultos naïve a inhibidores de tirosina cinasa (TKI) del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR.

Los ensayos clínicos disponibles permiten afirmar que el fármaco es capaz de retrasar significativamente la progresión tumoral en estos pacientes, al menos en comparación con la quimioterapia estándar, con valores medianos de 11,1 frente a 5,6-5,9 meses. La principal diferencia se aprecia en los pacientes con genotipo tumoral Del-19 (13,7 vs. 5,6 meses), mientras que para L858R la diferencia es menor (9,6-10,8 vs. 5,6-8,1) hasta el punto de que en uno de los estudios no alcanza la significación estadística (aunque con una evidente tendencia); en el caso de otras mutaciones los resultados son poco consistentes. Tampoco alcanza significación estadística la diferencia entre ambos tratamientos en el caso de pacientes no asiáticos (mayoritariamente caucásicos).

El perfil de toxicidad mostrado por afatinib es fundamentalmente digestivo y dermatológico, lo que es congruente con su potente e irreversible efecto inhibitorio sobre las cinasas asociadas al EGFR, de gran relevancia en la regulación de los epitelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento con frecuentes y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor gravedad son diarrea, alteraciones en las uñas, estomatitis, exantemia, anorexia, vómitos, fatiga, dermatitis acneiforme y náusea.

No se dispone de estudios directamente comparativos con otros inhibidores de tirosina cinasas (TKI) en pacientes naïve con cáncer de pulmón no microcítico, pero sí pueden hacerse algunas comparaciones indirectas. No obstante, conviene recordar que este tipo de comparaciones son meramente cualitativas, nunca valorables en términos clínicos cuantitativos, por múltiples y relevantes motivos (inequivalencia de las poblaciones estudiadas, diferencias en la duración del tratamiento y en el tipo e intensidad de los tratamientos coadyuvantes, etc.). En este sentido, comparando los datos clínicos descritos de afatinib frente a los registrado con erlotinib y gefitinib (EMA, 2013) en tratamiento de primera línea, la supervivencia libre de progresión tumoral es de 11,1 meses con afatibib vs. 9,5 con gefitinib (G) y 9,7 con erlotinib, con porcentajes a los 12 meses del 50% (47-56), 38% y 40%, respectivamente; la supervivencia global (teniendo en cuenta que los valores disponibles para afantinib son aún incompletos) son de 26 meses (22,1-28,1), frente a 21,6 con genitinib y 19,3 con erlotinib. Basado en estas mismas comparaciones indirectas, el perfil toxicológico del afatinib está en línea con el de los otros TKI utilizados en la misma indicación.

Además del gefitinib y del erlotinib, recientemente ha sido comercializado en España otro TKI para el cáncer de pulmón no microcítico, el crizotinib, aunque en este caso la indicación difiere al tratarse de cuadros con marcador positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), y además previamente tratados.

En definitiva, los resultados obtenidos hasta ahora parecen indicar que, en términos de retraso de la progresión tumoral, afatonib mejora los conseguidos con la quimioterapia estándar y parecen ser también algo mejores que los de erlotinib y gefitinib, aunque – como es obvio – las comparaciones indirectas son cuestionables; con todo, afatinib ha demostrado inhibir in vitro a cinasas con las mutaciones T790M y T854A, causantes de resistencia tumoral a los inhibidores reversibles de cinasas erlotinib y gefitinib.

Sea como fuere, no se aprecia ninguna mejora demostrable con afatinib en términos de supervivencia global, comparación con otros inhibidores de tirosina cinasas (TKI) o incluso la quimioterapia estándar, lo que viene a reafirmar el papel que, al menos por el momento, se suele reservar a la mayoría de los miembros de esta serie: retrasar la progresión tumoral y mejorar la calidad de vida de los pacientes, más que incrementar la duración total de la vida de estos. En este sentido, las mutaciones específicas del EGFR (o de otras cinasas asociadas a receptores) parecen constituir biomarcadores predictivos del beneficio terapéutico de los TKI (al menos en términos de retraso de la progresión tumoral), lo que justifica la necesidad de determinar el genotipo tumoral previamente al uso de estos fármacos en cáncer de pulmón no microcítico y, posiblemente, en otras indicaciones donde se emplean (Lee, 2013).

BIBLIOGRAFIA

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1. El factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) es una proteína que promueve la supervivencia de muchos tipos de neuronas. La forma madura de la proteína es un ligando para el producto del protooncogén RET.

2. Con efusión pleural o pericárdica confirmada por citología.

SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

De acuerdo con los términos del consenso Roma III (2006), se define al síndrome del intestino irritable como la percepción de dolor o malestar abdominal recurrente, que ha afectado al paciente al menos tres días al mes durante los últimos tres meses, acompañado de dos o más de las siguientes características:

• Mejora con la defecación
• Asociado a cambios en la frecuencia de defecación
• Asociado a cambios en la forma/aspecto de las heces

El diagnóstico requiere además que las molestias tengan una antigüedad de al menos 6 meses. Otros síntomas no incluidos en la definición pero que suelen presentarse son: menos de cuatro defecaciones por semana o más de tres diarias, forma anormal de las heces, urgencia fecal, esfuerzo defecatorio, sensación de evacuación incompleta, heces mucosas e hinchazón. En resumen, el síndrome del intestino irritable consiste en una combinación de dolor o molestias abdominales asociado a alteraciones persistentes en los hábitos defecatorios, enmarcándose dentro de las llamadas enfermedades funcionales, para distinguirlas de las orgánicas en las que existe un sustrato objetivable (Zarzuelo, 2013).

La prevalencia de esta patología muy considerable, estimándose en un 5-20% de la población general, y está considerada como una de las causas principales de consulta a especialistas en gastroenterología. Existe una cierta preponderancia de las mujeres, pero no parece haber diferencias en cuanto a la edad.

Se han establecido 3 tipos de síndrome del intestino irritable (SII), según se presente con episodios de diarrea (SII-D), de estreñimiento (SII-E) o con alternancia de uno y otro (SII mixto o SIIM). En los tres casos existen además otros síntomas y signos, tales como molestias y dolores abdominales, sensación de hinchazón, presencia de mucosidad en heces, sensación de evacuación incompleta, etc. Es frecuente la presencia de problemas psicológicos de tipo ansioso o depresivo, estrés o cansancio crónico, cuya intensidad y relevancia clínica es variable; en cualquier caso, en un número sustancial de pacientes se produce un empeoramiento de su calidad de vida.

La etiología del SII es desconocida, aunque se han podido constatar varios aspectos fisiopatogénicos relevantes:

• Importancia de la inflamación. Aunque el SII no está asociado a una manifiesta inflamación del intestino, parece haber un pequeño grado infiltración leucocitaria, al menos en un subgrupo de pacientes; el número de mastocitos tiende a estar aumentado, potencialmente desencadenado por el estrés. Esta mínima inflamación puede producir alteraciones en el sistema nervioso entérico.
• Vías serotoninérgicas. En la forma diarreica del síndrome (SII-D) se produce un aumento de los niveles intestinales de serotonina después de las comidas, lo que se ha relacionado con la sintomatología. También se ha constatado que, en general, los pacientes de SII tienen niveles menores del transportador implicado en la recaptación de serotonina, lo que podría traducirse en una alteración de la señalización a este nivel.
• Comorbilidades. El SII se asocia con frecuencia a enfermedades de tipo funcional, como la fibromialgia, o psiquiátricas, como la depresión o trastornos de la ansiedad.
• Alteraciones en la sensibilidad visceral. Los pacientes presentan comúnmente un umbral más bajo de respuesta a estímulos dirigidos a las terminales sensitivas viscerales. Este descenso del umbral de respuesta se traduciría en principio en el desencadenamiento de fenómenos de motilidad con mayor frecuencia que en los individuos sanos.
• Episodios infecciosos. Aproximadamente, en el 10% de los pacientes se cree que el SII procede de un episodio infeccioso gastrointestinal. En este sentido, algunos autores propugnan la existencia de un SII postinfeccioso, con características diferenciadas del SII genérico, fundamentalmente por tener un comienzo perfectamente identificable, ser de tipo predominantemente diarreico y presentar mejor respuesta al tratamiento.

Fisiológicamente, el mecanismo de producción de los movimientos peristálticos se inicia mediante el estímulo que produce el bolo sobre receptores en la mucosa digestiva representados por células enterocromafines que liberan serotonina (5-HT). La serotonina liberada excita la neurona aferente primaria que se encuentra en los plexos mientéricos, que luego se comunica con interneuronas ascendentes y descendentes motoras que regulan la vía refleja responsable del movimiento peristáltico, mediante la producción de un estímulo contráctil del músculo liso circular del intestino en el extremo proximal al bolo (por liberación de acetilcolina) y de un estímulo de relajación del extremo distal al mismo.

El principal neurotransmisor excitatorio de las neuronas motoras del plexo mientérico es la acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el óxido nítrico. A su vez, existen diversas interneuronas que producen reflejos inhibitorios o excitatorios sobre las neuronas motoras mediante la acción de múltiples neurotransmisores, fundamentalmente dopamina y serotonina. En este sentido, la dopamina produce a nivel del plexo mientérico una supresión en la liberación de acetilcolina por las neuronas motoras actuando a través del receptor D₂. Por su parte, la serotonina tiene un efecto dual sobre la neurona motora en relación al receptor sobre el que actúe. Su acción sobre receptores de tipo 5-HT₃ produce un efecto similar a la dopamina con inhibición de la liberación de acetilcolina, mientras que el estímulo de receptores de tipo 5-HT₄ favorece la liberación de la misma con la producción de un importante efecto procinético.

Se estima que el 95% de la serotonina del cuerpo humano está en el tracto gastrointestinal, principalmente en las células enterocromafines (90%) y el resto en las neuronas entéricas. Como se ha indicado, la serotonina tiene un papel fundamental en la regulación de la motilidad, secreción y sensibilidad del tracto gastrointestinal a través de la activación de numerosos receptores distribuidos ampliamente en los nervios entéricos y aferentes sensoriales. La serotonina se libera en la mucosa tanto en las neuronas sensoriales intrínsecas como en las extrínsecas. En las primeras, inicia reflejos peristálticos y secretorios a través de receptores 5-HT₄ y las últimas modulan la sensibilidad vía receptores 5-HT₃, mientras que los 5-HT₄ están localizados sobre las células enterocromafines, musculares lisas, y sobre las neuronas. La liberación de serotonina por las células enterocromafines es uno de los iniciadores de la peristalsis a través de los 5-HT₄ sobre los eferentes primarios (Cuéllar, 2012).

El tratamiento actual del síndrome del intestino irritable dista mucho de ser satisfactorio, puesto que su eficacia es discreta y en algunos casos los efectos adversos son considerables. Sea como fuere, el manejo actual del síndrome se basa en la combinación de cambios en el estilo de vida y el uso de algunos fármacos, en su mayoría inespecíficos.

Por regla general, el estrés tiende a perjudicar el control del síndrome, por lo que suele recomendarse adoptar, en la medida de lo posible, un estilo de vida más relajado, o bien aprender técnicas de relajación y control de la ansiedad. No obstante, el éxito de estas medidas aplicadas de forma aislada es más bien limitado, excepto tal vez en los casos más leves. Los pacientes con síndrome de tipo diarreico (SII-D) pueden mejorar con una dieta que excluya la lactosa, la cafeína y el alcohol, y cualquier otro alimento que pueda relacionarse con la diarrea. Por lo que respecta a aquellos con estreñimiento (SII-E), están indicados los alimentos ricos en fibra y el consumo de líquidos.

Hasta ahora no hay ningún medicamento autorizado específicamente para el SII. Se suele recurrir al uso de antidiarreicos y espasmolíticos en la forma diarreica del síndrome (SII-D), y laxantes o fibra en la asociada a estreñimiento (SII-E) para el control a corto plazo de los síntomas. No obstante, la eficacia de estos fármacos es modesta y el grado de evidencia clínica es limitado; en cualquier caso, deben evitarse los ciclos laxantes-antidiarreicos.

También se emplean antidepresivos de tipo tricíclico (amitriptilina, nortriptilina y desipramina) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (sertralina, etc.), pero tal indicación no ha sido aprobada en el síndrome del intestino irritable, aunque debido a las propiedades anticolinérgicas de los primeros y al bloqueo de la recaptación de serotonina de los segundos cabría esperar una preferencia en el SII con predominio de diarrea o estreñimiento, respectivamente; no obstante, este extremo no ha sido evaluado en ensayos clínicos específicos. Sea como fuere, estos fármacos se utilizan en dosis inferiores a las habitualmente usadas en la depresión y la relación dosis-respuesta no ha sido estudiada formalmente. Asimismo, se ha sugerido que los preparados basados en bifidobacterias o en combinaciones de probióticos podrían ser efectivos a corto plazo; no obstante, no se ha demostrado su eficacia en su uso prolongado o continuo.

Hay algunos fármacos más específicos que todavía no están comercializados en España ni en la Unión Europea, como el alosetrón, un antagonista competitivo de receptores 5-HT₃ (química y farmacológicamente relacionado con ondansetrón y otros agentes antieméticos similares) que inhibe la participación de los mismos en el reflejo peristáltico, y por tanto la propulsión intestinal para el SII-D. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos (Lotronex®), pero sólo para mujeres con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea severa que no hayan respondido adecuadamente a la terapia convencional. Su uso, además, está limitado por el riesgo de colitis isquémica (Fashner, 2013).

ACCIÓN Y MECANISMO

La linaclotida es un péptido sintético que actúa uniéndose a los receptores de la guanilato ciclasa C (GC-C) presente en la superficie luminal del epitelio intestinal, dando lugar a un incremento intra y extracelular de guanilato-monofosfato cíclico (GMPc). Este incremento de los niveles de GMPc es capaz de provocar, a nivel extracelular, una redacción de la sensibilidad nociceptiva implicada en el dolor visceral (Hanning, 2014); en concreto, la linaclotida inhibe los nociceptores colónicos, especialmente en situaciones de hipersensibilidad visceral crónica (Castro, 2013). A nivel intracelular, provoca un aumento de la secreción celular de cloruro y de bicarbonato a la luz intestinal, a través de la activación del mecanismo regulador de la conductancia transmembranaria de la fibrosis quística (CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), mediante la fosforilación dependiente de GMPc de la proteína cinasa G II (PKG II), relacionada con un incremento de la cantidad de líquido,  una aceleración refleja del tránsito intestinal y una inhibición de la absorción de fluidos en el colon. Todo ello fundamenta que la linaclotida haya sido autorizada para el tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable con estreñimiento entre moderado y grave en adultos.

La linaclotida tiene un metabolito activo, formado por la eliminación del aminoácido carboxi-terminal (tirosina), que equipotente con la propia linaclotida. El fármaco prácticamente no se absorbe en el tracto digestivo, motivo por el que su efecto es local (tópico) al no alcanzarse concentraciones plasmáticas significativas tras su administración oral. Sin embargo, la utilización conjunto con una dieta extragrasa puede incrementar dicha absorción y, con ello, el riesgo de efectos adversos sistémicos; por este motivo, el fármaco debe administrarse al menos media hora antes de cualquier comida.

ASPECTOS MOLECULARES

La linaclotida es un péptido sintético estructuralmente relacionado con los péptidos endógenos de la guanilina y, en particular, con la enterotoxina termoestable del Escherichia coli. Estructuralmente está formado por una cadena lineal de 14 L-aminoácidos en la que hay tres puentes disulfuro intracatenarios entre las moléculas de cisteína situadas en las posiciones 1-6, 2-10 y 5-13. La secuencia de aminoácidos de la linaclotida coincide prácticamente con la fracción carboxiterminal (aminoácidos 5 a 18) de la enterotoxina termoestable del Escherichia coli (salvo en dos aminoácidos), así como con la de otras enterotoxinas termoestables bacterianas implicadas en la producción de graves cuadros diarreicos en seres humanos y en otros mamíferos, en particular las producidas por Yersinia enterocolitica y Vibrio cholerae.

LINACLOTIDA: H₂N-Cys₁-Cys₂-Glu₃-Tyr₄-Cys₅-Cys₆-Asn₇-Pro₈-Ala₉-Cys₁₀-Thr₁₁-Gly₁₂-Cys₁₃-Tyr₁₄-COOH.

ENTEROTOXINA ST(p) E. COLI: H₂N-Cys₁-Cys₂-Glu₃-Tyr₄-Cys₅-Cys₆-Glu₇-Leu₈-Cys₉-Cys₁₀-Asn₁₁-Pro₁₂-Ala₁₃-Cys₁₄-Ala₁₅-Gly₁₆-Cys₁₇-Tyr-COOH.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la linaclotida en el tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable con estreñimiento, han sido adecuadamente testadas mediante dos amplios ensayos clínicos de fase III con similar diseño metodológico (doblemente ciego, aleatorización, grupos paralelos y controlados con placebo), que incluyeron más de 1.600 pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome del intestino irritable con estreñimiento, utilizando el consenso de Roma II como criterio diagnóstico. En ambos estudios se comparó la utilización por vía oral de una única dosis diaria de linaclotida (290 µg) o de placebo.

Como co-variables primaria de eficacia se utilizaron la tasa de respondedores en dolor/molestias abdominales, definiéndose como respondedor al paciente que presentase al cabo de 12 semanas una mejoría de al menos un 30% en la puntuación de la NRS (Numeric Rating Scale), y que dicha mejora se hubiera mantenido durante al menos un 50% de este periodo desde el inicio del tratamiento. La segunda co-variable primaria fue la tasa de respondedores según la Escala Likert, definiéndose como respondedor aquél con resolución completa o casi completa de los síntomas durante al menos un 50% de la duración del tratamiento.

Como variables secundarias de eficacia se analizaron, entre otras, las variaciones en la frecuencia de evacuaciones intestinales completas espontáneas (no inducidas por laxantes), en la consistencia de las heces (utilizando la Bristol Stool Form Scale¹), en la intensidad del esfuerzo defecatorio (según la Escala de Likert²), en la sensación de plenitud abdominal³ y la frecuencia total de evacuaciones intestinales espontáneas parciales o completas.

Asimismo, siguiendo las indicaciones de la Food & Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, se definición un segundo tipo de variable primaria de eficacia, definiendo a los pacientes respondedores como aquellos que habían experimentado una mejoría de al menos un 30% y además producían al menos una evacuación intestinal completa espontánea al día, durante al menos el 50% de la duración del tratamiento, junto con otras tres variables secundarias.

El primero de los ensayos clínicos pivotales (LIN-MD-31; Rao, 2012) es un estudio multicéntrico (118) realizado en Estados Unidos y Canadá, en el que se incluyeron a 803 pacientes, con una mediana de edad de 43,5 años, siendo mujeres en el 90,5% y de raza caucásica en el 76,9%. La duración del tratamiento fue de 12 semanas.

Los resultados mostraron una tasa de respondedores de dolor/molestias abdominales del 54,8% con linaclotida vs. 41,8 con placebo (OR= 1,7; IC_95% 1,28 a 2,25; p= 0,0002) y con relación al grado de mejoría de los respondedores del 37,0% vs. 18,5% (OR= 2,61; IC_95% 1,89 a 3,62; p< 0,0001). Considerando el criterio de la FDA, la tasa de respondedores fue del 33,6% vs. 21,0% (p< 0,0001), con un NNT de 8,0 (IC_95% 5,4 a 15,5; p< 0,0001). En cuanto a las variables secundarias, la variación de la frecuencia de evacuaciones intestinales completas espontáneas fue de +1,27 vs. +0,71 (diferencia de 0,57; IC_95% 0,24 a 0,90; p< 0,001), la de consistencia de las heces fue de +2,07 vs. +0,66 (dif. 1,41; IC_95% 1,24 a 1,57; p< 0,0001), la de intensidad del esfuerzo defecatorio de -1,31 vs. -0,65 (dif. -0,66; IC_95% -0,76 a -0,55; p< 0,0001) y la de sensación de plenitud abdominal de -1,94 vs. -1,10 (dif. -0,84; IC_95% -1,10 a -0,59; p< 0,0001).

El segundo ensayo clínico pivotal (MCP-103-302; Chey, 2012) es un estudio multicéntrico (102) realizado en Estados Unidos, en el que se incluyeron a 805 pacientes, con una mediana de edad de 44 años, siendo mujeres en el 90% y de raza caucásica en el 78%. La duración del tratamiento fue de 26 semanas y las variables de eficacia fueron las mismas que en el ensayo anterior, agregando como variables secundarias las tasas de respondedores a las 26 asemanas.

Los resultados mostraron una tasa de respondedores de dolor/molestias abdominales a las 12 semanas del 54,1% vs. 38,5% (OR= 1,9; IC_95% 1,4 a 2,5; p< 0,0001) y con relación al grado de mejoría de los respondedores del 39,4% vs. 16,6% (OR= 3,3; IC_95% 2,3 a 4,5; p< 0,0001); estos mismos parámetros fueron a las 26 semanas del 53,6% vs. 36,0% (OR= 2,1; IC_95% 1,6 a 2,7; p< 0,0001) y del 37,2% vs. 16,9% (OR= 2,9; IC_95% 2,1 a 4,0; p< 0,001). Considerando el criterio de la FDA, la tasa de respondedores a las 12 semanas fue del 33,7% vs. 13,9% (p< 0,0001), con un NNT de 5,1 (IC_95% 3,9 a 7,1; p< 0,001).

En relación a las variables secundarias, la variación de la frecuencia de evacuaciones intestinales completas espontáneas fue de +2,2 vs. +0,7 (diferencia de 1,54; IC_95% 1,23 a 1,85; p< 0,0001), la de consistencia de las heces fue de +1,917 vs. +0,60 (dif. 1,31; IC_95% 1,15 a 1,47; p< 0,0001), la de intensidad del esfuerzo defecatorio de -1,24 vs. -0,66 (dif. -0,57; IC_95% -0,69 a -0,50; p< 0,0001) y la de sensación de plenitud abdominal de -1,91 vs. -1,03 (dif. -0,88; IC_95% -1,12 a -0,64; p< 0,0001).

Combinando los resultados correspondientes a las variables co-primarias de ambos ensayos clínicos (Quigley, 2013), la tasa global de respondedores fue del 54,5 vs. 40,2%, con una diferencia de 14,4 puntos (p< 0,0001) y con relación al grado de mejoría sintomática de los respondedores del 38,3% vs. 17,4%, con una diferencia de 20,8 puntos (p< 0,0001).

Desde el punto de vista de la seguridad, los datos registrados muestran la aparición de diarrea, en diferente grado, en el 10-35% de los pacientes, una consecuencia inmediata de su propio mecanismo de acción, aunque solo un 2% la experimentó gravemente. Un 5% de los pacientes tratados en los estudios clínicos suspendió el tratamiento por este motivo. En más de la mitad de los pacientes que experimentaron diarrea, ésta se prolongó durante más de un mes. En términos generales, los eventos adversos emergentes durante el tratamiento más comunes en comparación con el placebo fueron diarrea (20% vs. 3,0%), dolor abdominal (5,1% vs. 3,0%), flatulencia (4,3% vs. 1,9%) y cefalea (4,1% vs. 3,1%).

ASPECTOS INNOVADORES

La linaclotida es un péptido sintético, análogo de la enterotoxina termoestable del Escherichia coli, que actúa uniéndose a los receptores de la guanilato ciclasa C (GC-C) presente en la superficie luminal del epitelio intestinal, dando lugar a un incremento intra y extracelular de guanilato-monofosfato cíclico (GMPc). Este incremento de los niveles de GMPc es capaz de provocar, a nivel extracelular, una redacción de la sensibilidad nociceptiva implicada en el dolor visceral, especialmente en situaciones de hipersensibilidad visceral crónica, mientras que a nivel intracelular provoca un aumento de la secreción celular de cloruro y de bicarbonato a la luz intestinal, un incremento de la cantidad de líquido, una aceleración refleja del tránsito intestinal y una inhibición de la absorción de fluidos en el colon. Todo ello fundamenta que la linaclotida haya sido autorizada para el tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable con estreñimiento entre moderado y grave en adultos.

La eficacia de la linaclotida en esta indicación ha sido confirmada mediante dos amplios ensayos clínicos, metodológicamente correctos y siguiendo criterios tanto europeos como norteamericanos, con tasas de respondedores a 12 semanas del 55%, frente a un 40% con placebo; incluso aplicando el criterio de la FDA de Estados Unidos, más exigente en este aspecto, las diferencias entre linaclotida y placebo son marcadas (34% vs. 13-21%). Por otro lado, los datos correspondientes a 26 semanas (6 meses) confirmaron la persistencia del efecto terapéutico de la linaclotida y su superioridad estadística y clínica frente al placebo. Con todo, aunque las diferencias con el placebo son rigurosamente significativas, la tasa de respondedores (55% según parámetros europeos, 38% según la FDA) están lejos de ser ideales.

Su perfil toxicológico es predecible – en particular por la preponderancia de la diarrea – atendiendo a su mecanismo de acción. En este sentido, conviene no olvidar que la linaclotida es un análogo de la enterotoxina termoestable del Escherichia coli, y está estrechamente emparentada con las producidas por Yersinia enterocolitica y Vibrio cholerae, implicadas en la producción de graves cuadros diarreicos en seres humanos y en otros mamíferos. Entre un 10% y un 30% de los pacientes presenta diarrea en diverso grado y persiste durante más de un mes en más de la mitad de estos, aunque solo en un 2% es grave.

Sin duda, la linaclotida presenta un mecanismo innovador en farmacología, constituyendo un ejemplo paradigmático de cómo transformar un fenómeno adverso, como las temibles diarreas provocadas por enterotoxinas bacterianas, en una herramienta terapéutica útil en condiciones específicas. Por otro lado, actualmente no existe ningún medicamento específicamente autorizado para el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y el beneficio terapéutico obtenido con los medicamentos inespecíficos hasta ahora utilizados – mal contrastado, en términos científicos – es harto limitado, tanto en la proporción de pacientes beneficiarios como en el grado de la mejoría clínica obtenida. Frente a ello, la linaclotida ha demostrado de forma consistente una eficacia aceptable y durable, en condiciones de seguridad (Vázquez-Roque, 2013). Por ello, puede considerarse como primera línea de tratamiento en pacientes que hayan sido diagnosticados siguiendo las recomendaciones del consenso de Roma III (Rothstein, 2013).

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1. Escala entre 1 (heces muy duras) hasta 7 (heces líquidas).

2. Puntuación desde 1 (sin ningún esfuerzo) a 5 (esfuerzo de intensidad máxima).

3. NNT (número de pacientes que es necesario tratar) describe la diferencia entre un tratamiento activo y un control (placebo, en este caso) en lo que se refiere a lograr un resultado clínico determinado. En términos estadísticos, es el recíproco de la reducción del riesgo absoluto (NNT= 1/RRR) y viene a significar que, para un valor de NNT= 1, todos los pacientes a los que se les da el tratamiento se obtiene un resultado favorable, al tiempo que ningún paciente del grupo de control (placebo) obtiene el resultado esperado.

CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama implica el crecimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario con capacidad invasora y metastasizante. En el 99% de los casos, el cáncer de mama ocurre en mujeres, lo que implica que los varones son también susceptibles de padecer esta forma de cáncer aunque, obviamente, con carácter marginal. Los dos tipos principales de cáncer de mama son el carcinoma ductal (el más frecuente), que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar que comienza en los lobulillos, que producen la leche materna (Martínez Jáñez, 2011).

El pronóstico y el tratamiento del cáncer de mama dependen, en gran medida, del estadio en el que se encuentre el tumor, que se basa en su tamaño y su extensión a los ganglios linfáticos regionales o a otras partes del cuerpo. El sistema TNM, atendiendo al tamaño el tumor (T), la afectación ganglionar (N) y la presencia o no de metástasis a distancia (M), permite estadificar la enfermedad en distintos estadios, entre I (local) y IV (metastásico).

El de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, diagnosticándose alrededor de 1,3 millones de nuevos casos cada año en todo el mundo y siendo responsable de 450.000 anualmente, de las cuales unas 80.000 acontecen en la Unión Europea. Por lo que respecta específicamente a España, los datos de 2012 indican un número total de 25.215 nuevos diagnósticos, lo que implica un 29% de todos los nuevos casos de cáncer en mujeres, con una tasa estandarizada por edad de 67,3 casos por 100.000 mujeres (SEOM, 2014). Según el Instituto Nacional de Estadística (INE, 2014), los últimos datos disponibles (correspondientes a 2012) indican que en España el de mama fue el tipo de cáncer con mayor mortalidad asociada en mujeres (6.282 fallecidas), por delante del de colon (4.831) y del de pulmón (3.826).

La incidencia en España es menor que la de Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Países Bajos, Bélgica, Alemania, Francia y Suiza, pero es similar a la de Portugal e Irlanda, así como de los países mediterráneos (Grecia, Italia, etc.) y el resto de los centroeuropeos. Se estima que el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de, aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres. La mayoría de los casos se diagnostican en España entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. Existe una distribución geográfica de incidencia notablemente variable, siendo más elevada en Cataluña, con una tasa de incidencia de 84 casos/100.000 habitantes. Tanto el número de casos como las tasas de incidencia aumentan lentamente en España y en el mundo, probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. La edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años, pero aproximadamente un 6% se diagnostica en mujeres menores de 35 años. En Europa, el pronóstico es relativamente bueno, con una supervivencia media global a los 5 años del 77%. Adicionalmente, se han identificado los siguientes factores de riesgo para el cáncer de mama:

• Edad: el riesgo se incrementa al aumentar la edad. La mayoría de los casos ocurre en mujeres mayores de 50 años.
• Raza: es más frecuente en mujeres de raza blanca.
• Alcohol: su consumo excesivo aumenta el riesgo.
• Aparición temprana de la primera regla (menarquia).
• Menopausia tardía.
• Nivel económico medio-alto.
• Historia familiar: aumenta el riesgo si existe un familiar de primer grado (madre, hermana o hija) que haya padecido la enfermedad.
• Antecedentes personales: una mujer que haya tenido cáncer de mama tiene más riesgo de padecer otro cáncer en la mama contralateral.
• Enfermedades previas de la mama: algunas enfermedades de la mama como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobulillar in situ pueden aumentar el riesgo.
• Primer embarazo tardío.
• Nuliparidad (ausencia de embarazo).
• Terapia hormonal sustitutiva prolongada: durante el tratamiento hormonal sustitutivo existe un mayor riesgo de carcinoma de mama, si bien depende de los tipos de preparados y se vuelve al riesgo habitual una vez que cesa el tratamiento.

En los estadios que pueden tratarse quirúrgicamente con éxito, los factores pronósticos marcan el riesgo que tiene una paciente de padecer una recaída de la enfermedad tras completar el tratamiento. La mayoría depende de las características anatomopatológicas del tumor, pero algunos dependen del propio paciente. Los dependientes del tumor más importantes son:

• Estadio clínico: tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar. Ambos siguen considerándose el factor más importante, fundamentalmente la afectación axilar. La supervivencia después de 5 años tras el diagnóstico es prácticamente del 100% en el estadio I y del 18-23% en el esta-dio IV.
• Grado de diferenciación celular: cuanto menos diferenciado sea el tumor peor es su pronóstico.
• Receptores hormonales: las pacientes con tumores estrógenodependientes (células tumorales con presencia de receptores estrogénicos: ER+) se consideran de mejor pronóstico. Además, son sensibles al tratamiento hormonal, lo que amplía las opciones farmacológicas.
• Expresión de HER2: las pacientes con sobreexpresión de HER2 tienen peor pronóstico.

En cuanto a los relacionados con la paciente, el pronóstico es peor en pacientes menores de 35 años y premenopáusicas, así como en aquellas en que se identifique genéticamente la presencia de proteínas o factores de adhesión asociados a metástasis. En este sentido, la expresión excesiva de formas normales de receptores de factores de crecimiento es mucho más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes que codifican su expresión. El ejemplo mejor conocido es el de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (HER: human epidermal growth factor receptor, o ErbB: eukaryotic ribosome biogenesis protein type B), de los que se conocen cuatro variantes: HER1 (ErbB-1, también conocido como EGFR  o Epidermal Growth Factor Receptor), HER2 (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) y HER4 (ErbB-4).

Los receptores de la familia HER se encuentran en la membrana celular y su sobreexpresión o sus anomalías y/o mutaciones están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, la angiogénesis tumoral y resistencia a la apoptosis. Los HER están presentes en células de otros tumores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón, en el 95-100% de los cánceres de útero, en el 40-50% de los cánceres renales, en el 25-80% de los tumores colorrectales y en el 20-25% de los cánceres invasivos de mama, en este caso, específicamente como HER2¹ (Tolaney, 2014) y en algunas neoplasias de ovario, de pulmón, de estómago, de colon y de glándulas salivales. Concretamente, en el cáncer de mama parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de HER2 y la invasión, las metástasis a distancia, el desarrollo de resistencia tumoral a determinados antineoplásicos, el fenotipo agresivo, las mutaciones en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad.

El tratamiento del cáncer de mama precisa la combinación de diversas modalidades terapéuticas para conseguir un control eficaz de la enfermedad. Estas modalidades son la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la hormonoterapia y la terapia biológica. Las dos primeras actúan a nivel local, es decir, sobre la enfermedad en la mama y los ganglios linfáticos, y constituyen el tratamiento de elección en la enfermedad localizada no metastásica. Las restantes actúan tanto a nivel local como general en todo el organismo, en lo que se denomina tratamiento sistémico, y se utilizan de forma complementaria al tratamiento local con cirugía y/o radioterapia o como tratamiento de primera elección en la enfermedad metastásica o diseminada (Martínez Jáñez, 2011).

La quimioterapia neoadyuvante – la que se administra antes de la cirugía – está indicada en los cánceres de mama localmente avanzados y en aquellos que midan más de 2 cm o que tengan adenopatías axilares. Los fármacos más utilizados son las antraciclinas y los taxanos, en combinación con otros agentes (ciclofosfamida, fluorouracilo, carboplatino, etc.). La intención de este tratamiento en los casos de tumores operables consiste en conseguir la disminución del tamaño tumoral para practicar una cirugía conservadora, con preservación de la mama, y la valoración de la respuesta a la quimioterapia para posteriores tratamientos; y, en el caso de los tumores localmente avanzados e inflamatorios, no operables de inicio, se busca reducir el volumen tumoral para poder realizar una cirugía – que no será ya conservadora –, con márgenes libres de enfermedad.

Por su parte, la indicación de la quimioterapia adyuvante – la que se administra después de la cirugía – depende de los factores pronósticos clásicos, que son la edad, el tamaño tumoral, la afectación ganglionar axilar, el grado de diferenciación celular (grado histológico) y los receptores hormonales presentes. Actualmente se dispone de test bioquímicos que permiten valorar el grado de agresividad el tumor, basándose no sólo en factores clásicos como el grado de diferenciación o el tamaño, sino también en la presencia o no de varios genes con capacidad de inducir metástasis. Con la determinación del perfil genético, se puede definir mejor la probabilidad de recidiva a distancia y pautar un tratamiento más personalizado (en pacientes de bajo riesgo, hormonoterapia y, en los de alto riesgo, quimioterapia).

La quimioterapia utilizada depende del riesgo de recaída, pero en un 80% se utilizan taxanos y antraciclinas, evitando los taxanos en aquellos casos con tumores menores de 2 cm (grado I), sin afectación ganglionar y posmenopáusicas, ya que su utilización no ha demostrado mejoría en la supervivencia libre de progresión tumoral. Un metaanálisis (Bria, 2006) englobando estudios en los que se emplearon esquemas de quimioterapia como el clásico CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) y esquemas basados en antraciclinas, como FAC (fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida) o FEC (fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida), pero sin incluir los taxanos ni el trastuzumab, demostró que la quimioterapia adyuvante de 6 meses de duración con esquemas basados en antraciclinas, como FEC y FAC, reduce el riesgo anual de muerte por cáncer de mama en un 38% en las mujeres menores de 50 años y en casi el 20% en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 69 años, con in-dependencia del uso de tamoxifeno, el estado de los receptores hormonales, la afectación de los ganglios axilares u otras características del tumor. Además, este metaanálisis demostró que los esquemas con antraci-clinas disminuyen significativamente tanto la probabi-lidad de recidiva como el riesgo de muerte por cáncer, cuando se comparan con el esquema clásico de CMF.

Los pacientes que presentan metástasis ganglionares regionales (axilares) tienen un mayor riesgo de recidiva, sobre todo si hay afectación de 4 o más ganglios. En estos casos, la asociación de los taxanos (docetaxel o paclitaxel), generalmente, a los esquemas de quimioterapia con antraciclinas mejora claramente la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. En las pacientes con tumores que sobreexpresan la proteína HER2, se debe asociar al tratamiento el anticuerpo monoclonal específico frente el receptor HER2: trastuzumab. La asociación de éste con la quimioterapia adyuvante reduce alrededor de un 50% el riesgo de recaída en pacientes operadas de cáncer.

El cáncer de mama metastásico de inicio (en el momento del diagnóstico) se observa en un 5-10% de los casos y en el seguimiento de las pacientes diagnosticadas previamente de enfermedad local, se observa metástasis en el 50%. Los objetivos del tratamiento paliativo del cáncer metastásico son lograr un alivio sintomático y proporcionar una atención emocional, social y espiritual para el enfermo y la familia, utilizando un tratamiento oncoespecífico (quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia) que haya demostrado, en un análisis de riesgo-costo-beneficio previo, la conveniencia de su utilización.

La quimioterapia antitumoral ha mostrado beneficio en el incremento de la supervivencia y de la calidad de vida en las pacientes con cáncer de mama, pero no siempre está indicada. La elección de la quimioterapia en cada paciente depende varios factores: si recibieron quimioterapia adyuvante y la recaída tiene lugar en menos de 1 año, no se vuelve a utilizar el régimen empleado en la adyuvancia; si la localización es crítica y la carga tumoral importante, se necesitan esquemas rápidamente activos y generalmente más tóxicos; la edad y la comorbilidad también son factores que se tienen en cuenta a la hora de elegir un tratamiento.

Las pacientes con sobreexpresión HER2 son candidatas a recibir tratamiento anti-HER2 asociado a la quimioterapia. Hasta ahora había disponibles 3 fármacos: el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal frente a este receptor, y el lapatinib, que inhibe su actividad tirosina cinasa, y el bevacizumab, un anticuerpo antiangiogénico que bloquea la formación la neovasculatura tumoral. La combinación de alguno de ellos – en particular, el trastuzumab – con quimioterapia (paclitaxel, docetaxel o capecitabina) mejora significativamente las tasas de respuesta y el tiempo a la progresión, con tasas de respuestas que en algunos casos llegan al 70%, con una supervivencia libre de progresión tumoral de 11-12 meses y una supervivencia global de 24-36 meses.

ACCIÓN Y MECANISMO

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína 2 del receptor de crecimiento epidérmico (HER2), lo que bloquea la formación de heterodímeros de HER2 con otros miembros de la familia HER activados por sus ligandos. Este bloqueo impide la señalización intracelular iniciada por el ligando, a través de dos vías diferentes: la proteína cinasa activada por mitógenos (MAP) y la fosfoinosito 3-cinasa (PI3K), lo que se traduce en un bloqueo del crecimiento y de la apoptosis celular, respectivamente. Además, el pertuzumab activa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, como lo hace también el trastuzumab.

En contraste con el pertuzumab, el trastuzumab se une al subdominio IV del dominio extracelular de HER2 y altera las interacciones independientes de los ligandos, pero no es eficaz en el bloqueo de la heterodimerización de HER2 con otros miembros de la familia HER activados por ligandos (EGFR, HER3 o HER4). Además, el trastuzumab, mediante la unión al dominio IV, bloquea el sitio de escisión proteolítica del ectodominio de HER2 y la generación resultante de p95 fosforilada y la activación constitutiva de los dominios intracelulares de cinasa, mientras que el pertuzumab no comparte esta actividad con trastuzumab. Así pues, trastuzumab y pertuzumab presentan acciones complementarias sobre el HER2

El HER2 forma parte de la familia de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico HER o ErbB, presentes en la membrana celular y cuya sobreexpresión y/o el desarrollo de mutaciones están involucradas en el proceso de carcinogénesis, incluyendo entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, la angiogénesis tumoral y resistencia a la apoptosis. La expresión del HER2 está amplificada en el 20-25% de los pacientes con carcinoma de mama invasivo y en porcentajes variables de neoplasias de ovario, pulmón, estómago, colon y glándulas salivales. Concretamente, en el cáncer de mama parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de HER2 y la invasión, las metástasis a distancia, el fenotipo agresivo, las mutaciones en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad.

El pertuzumab ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente recidivante irresecable o metastásico, que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del pertuzumab han sido adecuadamente contrastadas mediante un ensayo clínico principal de fase III (CLEOPATRA: Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab; Baselga, 2010), aleatorizado, doblemente ciego, multicéntrico (250), multinacional y controlado con placebo, realizado sobre 808 pacientes con adenocarcinoma de mama localmente recurrente o con enfermedad metastásica, confirmado histológica o citológicamente y HER2-positivos. Todos los pacientes recibieron trastuzumab (infusión IV: 8 mg/kg la primera vez y 6 mg/kg las siguientes dosis) y docetaxel² (infusión IV: 75 mg/m²) cada tres semanas; adicionalmente, la mitad aproximadamente recibieron pertuzumab (infusión IV: 840 mg la primera vez y 420 mg las siguientes) o placebo, también en ciclos de tres semanas, coincidiendo con el tratamiento común. El tratamiento se mantuvo durante un mínimo de seis ciclos o hasta la progresión tumoral, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento del paciente. El 91% de las pacientes eran no fumadoras o exfumadoras, con 54 años de mediana de edad (16% mayores de 65 años), 59% caucásicas  32% asiáticas, 54% no pretratadas y 10% pretratadas (al menos un año antes) con trastuzumab.

Como variable principal de eficacia se determinó la supervivencia libre de progresión tumoral (mediana del tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta progresión tumoral constatada o muerte), determinada por un comité independiente; como variables secundarias se estableció este mismo parámetro, pero determinado por los investigadores. Asimismo, otras variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva (respuestas parciales y completas), duración de la respuesta antitumoral, tiempo hasta la progresión de los síntomas, variables de calidad de vida, etc.

Los resultados mostraron que la mediana de supervivencia libre de progresión tumoral calculada por un comité independiente fue de 18,5 meses (IC_95% 15 a 23) con pertuzumab vs. 12,4 (10-13) con placebo (HR: 0,62; IC_95% 0,51 a 0,75; p< 0,0001), siendo la tasa de supervivencia libre de enfermedad a un año del 65% (60-70) vs. 51% (46-56). Al estratificar la muestra por diferentes conceptos (edad, región geográfica, raza, localización de las metástasis, etc.), las diferencias encontradas fueron también estadísticamente significativas entre peretuzumab y placebo, salvo para pacientes mayores de 75 años, raza negra y metástasis no viscerales.

En cuanto a las variables secundarias, la supervivencia libre de progresión tumoral calculada por los investigadores fue de 18,7 meses 7 vs. 12,4 7 (HR: 0,69; IC_95% 0,58 a 0,81; p< 0,0001). Por su parte, la supervivencia global con placebo fue de 37,6 meses pero no pudo estimarse la correspondiente al pertuzumab, aunque al cabo de 30 meses de seguimiento la mortalidad en el grupo del pertuzumab fue del 28,1% vs. 37,9% con placebo 18,5 meses (HR: 0,66; IC_95% 0,52 a 0,84; p= 0,0008), siendo la tasa de supervivencia libre de enfermedad a un año del 65% (60-70) vs. 51% (46-56).  En cuanto a la tasa de respuesta objetiva, ésta fue del 80,2% (IC_95% 75,6 a 84,3) vs. 69,3% (IC_95% 64,1 a 74,2), mientras que la duración mediana de la respuesta antitumoral fue de 87,6 semanas (IC_95% 71 a 106) vs. 54,1 (IC_95% 46 a 64).

En cuanto a la progresión de los síntomas, el tiempo transcurrido hasta una reducción de al menos 5 puntos en la escala TOI-PFB (Trial Outcome Index-Physical/Functional Breast) del cuestionario FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue de 18,4 semanas vs. 18,3 (seis ciclos, aproximadamente); asimismo, la mediana de tiempo transcurrida hasta experimentar un incremento de al menos dos puntos en la subescala BCS (Breast Cancer Subescale) fue de 26,7 semanas vs. 18,3 (HR: 0,77; p= 0,0061) (Cortés, 2013).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil del pertuzumab está en línea con el del trastuzumab, aunque la adición de pertuzumab supone un aumento de la incidencia de eventos adversos (considerando que ambos se utilizan conjuntamente con docetaxel). Los más frecuentes (>10%) y más comunes con pertuzumab que con placebo (diferencia de al menos 2 puntos porcentuales, mayor con pertuzumab) fueron en los ensayos clínicos: diarrea (67% con pertuzumab vs. 46% con placebo), neutropenia (53/50%), exantema (34/24%), anorexia (29/26%), mucositis (28/20%), anemia (23/19%), cefalea (21/17%), estomatitis (19/15%), infecciones en el tracto respiratorio superior (17/13%), dolor en las extremidades (15/12%), prurito (14/10%), neutropenia febril (4/8%) y sequedad de piel (11/4%).

La incidencia de eventos adversos graves fue del 34% vs. 26%, particularmente para la neutropenia febril (11,3% vs. 5,0%) y la diarrea (2,7% vs. 1,3%). La descontinuación del tratamiento motivada por eventos adversos fue del 6,1% vs. 5,3% (excluyendo aquellas debidas a eventos adversos asociados al docetaxel).

ASPECTOS INNOVADORES

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína 2 del receptor de crecimiento epidérmico (HER2), lo que bloquea la formación de heterodímeros de HER2 con otros miembros de la familia HER activados por sus ligandos. En contraste con el pertuzumab, el trastuzumab se une al subdominio IV del dominio extracelular de HER2 y altera las interacciones independientes de los ligandos, pero no es eficaz en el bloqueo de la heterodimerización de HER2 con otros miembros de la familia HER (ErbB) activados por ligandos (EGFR, HER3 o HER4). El pertuzumab ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente recidivante irresecable o metastásico, que no han recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Los datos procedentes del ensayo clínico pivotal son robustos y muy consistentes, tanto clínica como estadísticamente, mostrando que el pertuzumab incrementa en 6,1 meses la duración de la supervivencia libre de progresión tumoral, con una reducción de la tasa de mortalidad a los 30 meses de casi 10 puntos porcentuales (28,1% vs. 37,9%). Los resultados fueron relevantes considerando diferentes aspectos de los pacientes y lo fueron particularmente en pacientes mayores de 65 años (HR: 0,65 en <65 años y 0,52 en ≥65 años) (Miler, 2013), aunque no ocurrió así en los mayores de 75 años (posiblemente, por el pequeño número de pacientes con esta edad). Por otro lado, los pacientes con metástasis no viscerales no obtuvieron ningún beneficio adicional con pertuzumab aunque, como en el caso anterior, la ausencia de diferencias significativas podría estar relacionadas con el bajo número de pacientes estudiados.

Aunque se ha alegado que menos de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio pivotal habían sido pretratados y que solo un 10% habían recibido con anterioridad trastuzumab, lo cual no parece representar genuinamente la población susceptible de beneficiarse con el nuevo tratamiento, esto se justifica por la no disponibilidad generalizada del trastuzumab en el momento de comenzar el estudio y por la propia consistencia de los datos obtenido en el mismo (EMA, 2013).

El perfil de toxicidad del pertuzumab parece estar en la misma línea que el del trastuzumab, aunque su adición a ésta incrementa la incidencia (y en algunos casos, la gravedad) de diarrea, exantema, estomatitis, mucositis y neutropenia; no obstante, la mayoría de ellos fueron clínicamente manejable y, de hecho, la tasa de suspensión del tratamiento por eventos adversos no fue sustancialmente diferente de la rama placebo (6,1 vs. 5,3%). Otro aspecto relevante es que no se ha observado ningún incremento de la cardiotoxicidad (manifestada principalmente como insuficiencia cardiaca), un fenómeno que se ha asociado al bloqueo de los receptores de la familia HER.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de la AEMPS, los pacientes candidatos a tratamiento con pertuzumab, en combinación con trastuzumab y docetaxel, serán aquellos diagnosticados de cáncer de mama con una recaída local, irresecable o metastásico, HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica, con buen estado general y con función cardiaca normal. Los pacientes podrían haber recibido hormonoterapia para la enfermedad metastásica o cualquier tratamiento sistémico (incluido trastuzumab) como neoadyuvancia o adyuvancia durante la fase terapéutica de la enfermedad precoz, siempre que la recaída se produzca a partir de los 12 meses de finalización de la adyuvancia. Sin embargo, parece razonable que pacientes que recaigan a tratamiento previo en (neo)adyuvancia (incluido el tratamiento con trastuzumab) entre el mes 6 y 12 también puedan beneficiarse de pertuzumab. En caso de contraindicación para la utilización de docetaxel, sería razonable la utilización de pertuzumab con trastuzumab y paclitaxel semanal (AEMPS, 2014).

Los tumores HER2 positivos representan aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama y, además, confieren a estos un comportamiento más agresivo y, por tanto, empeoran el pronóstico general. Por consiguiente, la acción selectiva del trastuzumab vino a revolucionar el tratamiento y, de hecho, se ha convertido en un estándar para este tipo de tumores (Harbeck, 2013; Lamond, 2014). Aunque está farmacológicamente relacionado con el trastuzumab, el pertuzumab presenta un mecanismo parcialmente diferente, lo que permite complementar – y ampliar – el bloqueo de la vía de señalización tumoral HER. En este sentido, el pertuzumab impide la formación de heterodímeros con otros miembros de la familia (HER1 o EGFR, HER3 y HER4), amplificando los efectos del trastuzumab (Thery, 2014).

En definitiva, el pertuzumab supone una relevante incorporación para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, al incrementar significativamente la supervivencia de los pacientes ampliando el perfil farmacológico del trastuzumab, todo ello con un perfil de seguridad aceptable.

BIBLIOGRAFIA

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• Baselga J, Swain SM. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2010; 10(6): 489-91. doi: 10.3816/CBC.2010.n.065.
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• Harbeck N, Wuerstlein R. Optimal sequencing of anti-HER2 therapy throughout the continuum of HER2-positive breast cancer: evidence and clinical considerations. Drugs. 2013; 73(15): 1665-80. doi: 10.1007/s40265-013-0118-z.
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• Swain SM, Kim SB, Cortés J, Ro J, Semiglazov V, Campone M, Ciruelos E, Ferrero JM, Schneeweiss A, Knott A, Clark E, Ross G, Benyunes MC, Baselga J. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013; 14(6): 461-71. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70130-X.
• Thery JC, Spano JP, Azria D, Raymond E, Penault Llorca F. Resistance to human epidermal growth factor receptor type 2-targeted therapies. Eur J Cancer. 2014; 50(5): 892-901. doi: 10.1016/j.ejca.2014.01.003.
• Tolaney S. New HER2-positive targeting agents in clinical practice. Curr Oncol Rep. 2014; 16: 359. doi: 10.1007/s11912-013-0359-8.

1. El receptor del factor de crecimiento epidérmico de tipo 2 (HER2) es una proteína de membrana que desempeña un papel clave en el crecimiento y desarrollo de las células epiteliales. Su dominio extracelular (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. El gen responsable está localizado en la región 17q21.1, en el brazo grande del cromosoma 17; codifica para una glucoproteína con actividad tirosina cinasa en su dominio intracitosólico.

2. Con posibilidad de incrementar la dosis de docetaxel a 100 mg/m2 si la toxicidad lo permitía.

 MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS (EMA/AEMPS) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS

QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

¹ O= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

² Elvitegravir ya está comercializado en España (Stribild®), asociado a cobicistat, emtricitabina y tenofovir (2013/06/26)

³ Cobicistat ya está comercializado en España (Stribild®), asociado a elvitegravir, emtricitabina y tenofovir (2013/06/26)

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

EN LOS ÚLTIMOS DOCE MESES

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

F. Valoración Global

⁴ La brimonidina estaba previamente comercializada para el tratamiento tópico oftálmico del glaucoma.

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

Es importante indicar que se valora el grado de innovación; es decir, lo que aporta de nuevo o de mejora sobre lo disponible), no el grado de utilidad terapéutica. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica, o sumario de características del medicamento, y el prospecto). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evolución que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica públicamente disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible aparición de aspectos desfavorables (efectos adversos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.).

Se consideran cuatro posibles niveles, adjudicados en función de la naturaleza de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

• SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas (♣)
• INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar (♣♣)
• INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar (♣♣♣).
• INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica) para indicaciones terapéuticas clínicamente muy relevantes (♣♣♣♣).

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

• Evidencia clínica: mediante estudios controlados específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.
• Potencialidad: existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clí

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR GRUPOS TERAPÉUTICOS

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, POR LABORATORIOS