RESUMEN

La rosácea es una dermatosis inflamatoria crónica caracterizada por la aparición de eritema, telangiectasias, pápulas y pústulas en el área centrofacial, de etiología desconocida; de hecho, la variabilidad clínica de la rosácea sugiere la coexistencia de varios factores causales e incluso distintos mecanismos fisiopatogénicos implicados. El tratamiento actual de la rosácea es básicamente empírico y sintomático, y hasta ahora no se había autorizado ningún medicamento específicamente para esta indicación; en cualquier caso, los agentes más empleados son el metronidazol, el ácido azelaico y la tretinoína, todos en forma tópica, al menos en las formas no graves de rosácea. En cuadros más severos puede recurrirse a metronidazol o tetraciclinas por vía oral, así como a retinoides también por vía oral.

La brimonidina es un agente vasoconstrictor que actúa como un agonista selectivo de los receptores α_2A adrenérgicos, provocando una reducción del eritema superficial de las zonas donde se aplica localmente. Está estrechamente relacionada química y farmacológicamente con la clonidina y ha sido autorizada, en forma de gel para su administración tópica dérmica, para el tratamiento del eritema facial de la rosácea en pacientes adultos. Este tratamiento solo se dirige a uno de los síntomas de la rosácea, aunque ciertamente es el principal: el eritema facial. Éste tiene una relevancia notable para muchos pacientes, a los que, además de las molestias propias, provoca un aislamiento personal con consecuencias sociales y laborales en absoluto desdeñables. Bien es cierto que la respuesta al fármaco no es espectacular, pero incluso una pequeña mejora puede tener una repercusión sustancial para determinados pacientes. Parece razonable, por tanto, considerar al nuevo medicamento como una cierta innovación en un campo de la terapéutica que actualmente tiene un carácter fundamentalmente empírico y no muy satisfactorio. 

ROSÁCEA

La rosácea es una enfermedad propia de la edad adulta, manifestándose principalmente entre los 30 y los 50 años. En Europa se estima que el porcentaje de la población con rosácea es del 1,5-10 % y supone aproximadamente el 1 % de las consultas médicas dermatológicas. Es más frecuente en mujeres (3:1) y en personas de piel clara, aunque puede aparecer en personas de cualquier raza. En varones tiende a ser más grave, con mayor incidencia de complicaciones. Posiblemente, existe una predisposición genética para padecer rosácea, ya que hasta un tercio de los pacientes refieren una historia familiar positiva. Los factores de riesgo son el eritema solar crónico, el uso de corticoesteroides tópicos, la tendencia espontánea a la rubefacción, la genética y ser originario del norte o del este de Europa. Dado que la rosácea suele afectar al área facial supone un impacto psicológico, social y laboral considerable, hasta el punto de que hasta un 70 % de los pacientes refieren una pérdida de autoestima y de confianza en sí mismos, y un compromiso para sus relaciones profesionales por el impacto estético de la enfermedad (Barco, 2008).

La rosácea afecta la nariz, las mejillas, el mentón, la frente y la glabela, siendo raras las lesiones extrafaciales, que se sitúan en áreas cutáneas proclives al daño solar, como las orejas, el escote, el cuello, la espalda y el cuero cabelludo. Los signos característicos son: eritema (transitorio o fijo), episodios de rubefacción, telangiectasias², edema, pápulas y pústulas. Las lesiones se distribuyen simétricamente respetando la zona periocular y, a diferencia del acné, no presenta comedones. El aspecto clínico más relevante es  el eritema central prolongado y, de hecho, se considera el principal criterio diagnóstico de la enfermedad. Actualmente, se definen cuatro subtipos clínicos de la enfermedad:

• Eritemato-telangiectásica: su aspecto más importante es la rubefacción. Los episodios suelen durar más de 10 minutos y pueden ser precipitados por determinadas sustancias, e incluso puede haber eritema persistente, telangiectasias y edema centrofacial. Pueden verse implicadas las orejas, el cuello y el escote y la piel tiene mayor tendencia a experimentar los efectos adversos locales de los preparados tópicos.
• Pápulo-pustulosa (clásica o enfermedad de Morbihan): se caracteriza por pápulas y pústulas en la región centrofacial, perioral, perinasal o periocular. El eritema central también está presente y no se observan comedones. El edema periorbitario puede ser la presentación inicial. Las telangiectasias son menos frecuentes que en la rosácea eritematotelangiectásica y los episodios de rubefacción son menos habituales e intensos.
• Fimatosa: es más característica de los varones, presentándose como pápulas o nódulos y engrosamientode la piel, con una acentuación de los orificios foliculares, que pueden contener tapones de sebo y queratina. Las telangiectasias nasales suelen ser frecuentes. Suele asentar en la nariz (rinofima), aunque se puede encontrar en el mentón (gnatofima), la frente (metofima), las orejas (otofima) o los párpados (blefarofima).
• Ocular: centrada en los párpados, la conjuntiva y la córnea, aunque habitualmente va acompañada de lesiones cutáneas. La afectación ocular puede preceder a la cutánea en un 20 % de los casos. Posiblemente, su incidencia está subestimada hasta el punto de que cerca del 60%de los pacientes con rosácea presentan signos oculares, especialmente blefaritis y conjuntivitis.

En los períodos iniciales se puede apreciar un infiltrado inflamatorio perivascular superficial formado por linfocitos, telangiectasias e infiltrados de neutrófilos y linfocitos alrededor de los infundíbulos foliculares. En los estadios más avanzados los neutrófilos se acumulan intrafolicularmente y alrededor de los folículos se forman infiltrados con histiocitos epitelioides y linfocitos. En la dermis superior suelen encontrarse telangiectasias notables y en algunos pacientes es manifiesta la elastosis actínica. Es frecuente observar supuración, granulomas y fibroplasia.

Se desconoce el mecanismo por el cual se produce esta enfermedad. De hecho, la variabilidad clínica de la rosácea sugiere la coexistencia de varios factores causales e incluso distintos mecanismos fisiopatogénicos implicados. Entre ellos, la alteración vascular (inestabilidad vasomotora) es uno de los más citados, por la importancia que tiene la rubefacción entre los síntomas de la rosácea; este mecanismo consiste en un aumento de la circulación sanguínea de la dermis superficial (vasodilatación superficial) como una respuesta exagerada a estímulos humorales y neurales. Sin embargo, no se han obtenido datos consistentes sobre la relación entre los signos clínicos y la concentración de sustancias vasoactivas como la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, la serotonina, la gastrina, la histamina o las prostaglandinas. En cualquier caso, nuevos hallazgos sugieren una expresión aberrante de catelicidina, un aumento de la actividad proteolítica de la kalikreína 5 (KLK5) y una alteración de la expresión del TLR2 (toll-like receptor 2), potencialmente implicados en la producción de citocinas proinflamatorias en la piel de los sujetos con rosácea (Feldman, 2014).

La posible implicación de la radiación ultravioleta (UV) responde a la preferencia de la rosácea por las áreas fotoexpuestas y el respeto por las fotoprotegidas, la mayor frecuencia en fototipos claros, el aumento de brotes durante la primavera, la poca afectación de la población joven y la presencia de elastosis actínica. Según esta hipótesis, el daño solar crónico provocaría una acumulación de proteoglicanos y una elastosis en la dermis, que afectaría al soporte estructural vascular y favorecería la extravasación de fluidos, proteínas y mediadores inflamatorios. Algunos datos apuntan a que la radiación UV induce la proteína activadora 1 de la matriz y los radicales libres (especies reactivas de oxígeno), que incrementan la actividad de las metaloproteinasas, implicadas en la degradación del colágeno. A pesar de ellos, hay datos contradictorios, algunos de los cuales no han constatado un aumento de la sensibilidad a la radiación UV con pruebas de foto-provocación, ni mayor historia de fotoexposición o de daño solar cutáneo.

Otros investigadores apuntan a la degradación de la matriz dérmica como responsable del proceso, en la que la lesión vascular precede a la alteración de la matriz, que es consecuencia de la extravasación de proteínas séricas, mediadores inflamatorios y desechos metabólicos de los vasos afectados, pero también se han referido datos contradictorios. Por su parte, la hipótesis de la infestación por Demodex folliculorum y Demodex brevis – un comensal habitual de los infundíbulos foliculares de la nariz y las mejillas – procede de la observación de una mayor prevalencia de infestación en pacientes con rosácea, así como la existencia de respuestas inmunitarias específicas, que podrían generar lesiones inflamatorias por hipersensibilidad retardada y granulomas. Sin embargo, en realidad se puede detectar Demodex en la práctica totalidad de los adultos sanos, por lo que las lesiones no se relacionan tanto con su presencia como con su densidad y localización extrafolicular. Se desconoce si la eficacia del metronidazol se debe a una respuesta inmunológica o a la generación de algún metabolito que actúe específicamente sobre Demodex, ya que éste sobrevive a altas concentraciones del metronidazol. Asimismo, tras cursos de tetraciclina oral con adecuada respuesta clínica no se ha observado una disminución en el número de Demodex entre los pacientes respondedores.

Otras hipótesis etiológicas manejadas son la infección por Helicobacter pylori, apoyada por la asociación histórica entre la rosácea y algunas alteraciones gastrointestinales (por ejemplo gastritis o aclorhidria), la fluctuación estacional que comparten la úlcera gastroduodenal y la rosácea y la efectividad del metronidazol sobre ésta y sobre H. pylori; determinadas anomalías de la unidad pilosebácea, irritación por agentes externos (la amiodarona, los corticoides tópicos, las vitaminas B₆ y B₁₂ sí pueden inducir lesiones rosaceiformes). Lo que sí parece confirmado es la existencia de una predisposición genética para la rosácea, ya que existe una alta prevalencia de la enfermedad entre familiares (hasta un 40 % de los pacientes tienen un familiar afecto).

El tratamiento de la rosácea es básicamente empírico y sintomático, debido al desconocimiento sobre su etiología; de hecho, hasta ahora no se ha autorizado ningún medicamento específicamente autorizado para esta indicación. En cualquier caso, los agentes más empleados son el metronidazol, el ácido azelaico y la tretinoína, todos en forma tópica, al menos en las formas no graves de rosácea. En cuadros más graves puede recurrirse a metronidazol o tetraciclinas por vía oral, así como a retinoides también por vía oral; en este sentido, la isotretinoína, empleada a la dosis de 0,5-2 mg/kg/día, ha demostrado ser eficaz en la rosácea, pero se asocia con efectos secundarios importantes. Debe tener muy presente que aunque los corticosteroides de aplicación tópica son extremadamente útiles en las lesiones inflamatorias de la piel, están contraindicados en la rosácea.

El metronidazol es el fármaco más clásico y con mayor número de estudios en la rosácea, especialmente para la pápulo-pustulosa, en forma de crema, gel y loción a concentraciones del 0,75 o 1% con una o dos aplicaciones al día. Reduce el eritema en más del 50%, las pápulas en un 77% y las pústulas en un 80% a las 12 semanas. No se aprecian diferencias significativas entre el tratamiento con metronidazol tópico y oxitetraciclina oral a las 8 semanas. El metronidazol tópico

consigue mantener el período de remisión tras un curso de tetraciclinas orales y es el único fármaco cuya utilización ha sido validada por estudios de hasta 6 meses de duración, estando recomendado como tratamiento de mantenimiento.

Al 20% en crema y al 15% en gel, el ácido azelaico es efectivo en la rosácea pápulo-pustulosa, reduciendo el eritema, las lesiones inflamatorias y siendo una opción comparable o incluso mejor que el metronidazol. Al 20% es algo más efectivo que el metronidazol al 0,75% en la reducción de lesiones inflamatorias a las 15 semanas y, además, la respuesta terapéutica al ácido azelaico es ascendente durante 15 semanas, mientras que la del metronidazol consigue su máximo a las 8 semanas y no se aprecia una mejoría progresiva.

Las tetraciclinas orales tienen una excelente y rápida respuesta en la rosácea pápulo-pustulosa, aunque las recidivas son frecuentes cuando cesa el tratamiento (50-60 % a los 6 meses) y no reducen el eritema ni las telangiectasias. Las dosis más frecuentemente empleadas son: tetraciclina 250-1.000 mg/día, doxiciclina 100-200 mg/día y minociclina 100-200 mg/día, durante 2-4 semanas, disminuyendo progresivamente cuando el cuadro mejora sustancialmente, hasta conseguir la cantidad mínima que controla la enfermedad; esta dosis puede mantenerse durante meses. Estas dosis sub-antimicrobianas no parecen favorecen la resistencia antibiótica bacteriana (Pelle, 2004).

ACCIÓN Y MECANISMO

La brimonidina es un agente vasoconstrictor que actúa como un agonista selectivo de los receptores α_2A adrenérgicos, provocando una reducción del eritema superficial de las zonas donde se aplica localmente. Ha sido autorizada, en forma tópica dermatológica, para el tratamiento del eritema facial de la rosácea en pacientes adultos. La aplicación tópica, en forma de gel al 5%, no se ha asociado con la acumulación orgánica del fármaco.

La brimonidina es unas 1.000 veces más selectiva para los receptores α_2A adrenérgicos que para los α₁, con mínimos efectos sobre otros tipos de receptores adrenérgicos o de otro tipo. Desarrolla un potente efecto vasoconstrictor sobre los vasos subcutáneos humanos y, en particular, sobre aquellos con un diámetro inferior a 200 µm. En modelos neuroinflamatorios ex vivo (biopsia) de piel humana, la brimonidina ha demostrado ser capaz de inhibir completamente la vasodilatación inducida por capsaicina (Piwnica, 2014).

ASPECTOS MOLECULARES

La brimonidina es un análogo estructural y farmacológico de la clonidina y de otros derivados de ésta, como la apraclonidina, con una gran selectividad hacia los receptores α_2A adrenérgicos. Químicamente, corresponde a la 5-bromo-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-quinoxalinamina.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la brimonidina en la indicación autorizada han sido adecuadamente demostradas mediantes dos ensayos clínicos de fase III, multicéntricos, multinacionales (Estados Unidos y Canadá), doblemente ciegos y controlados con placebo, con idéntico diseño metodológico (Fowler, 2013). Se realizaron sobre un conjunto de 553 pacientes (260 + 293, según intención de tratar) con diagnóstico clínico de rosácea y eritema facial moderado o grave (con un grado de al menos 3 en las escalas CEA y PSA³). Más del 70% de los pacientes eran mujeres, mayoritariamente entre 45 y 50 años y casi exclusivamente de raza caucásica. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a ser tratados tópicamente y una vez al día con gel de brimonidina al 5% o placebo (el mismo vehículo del medicamento activo) durante cuatro semanas.

Como variable primaria de eficacia se determinó el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos 2 grados, a las 3, 6, 9 y 12 horas después de la aplicación, del día 29 del estudio. Como variable secundaria se estableció el porcentaje de pacientes que experimentaron una mejora de al menos 1 grado en los 30 primeros minutos postexposición el primer día de tratamiento y como variable terciaria el porcentaje de aquellos que experimentaron al menos un grado de mejora el último día (29).

Los resultados mostraron que en el primero de los estudios el porcentaje de pacientes que experimentaron una mejora de al menos dos grados el último día de tratamiento (29) fue del 22,8-31,5% (entre las 3 y las 12 horas tras la aplicación) con brimonidina vs. 8,6-10,9% con placebo (OR= 3,750; IC_95% 2,100 a 6,695; p< 0,001), y de 21,1-25,4% vs. 9,2-9,9% (OR= 2,947; IC_95% 1,687 a 5,148; p< 0,001) en el segundo. Considerando exclusivamente a los pacientes con CEA o PSA basal de 4, los resultados agregados de ambos estudios mostraron tasas de respuesta del 21,5-22,8% vs. 4,8-9,5% (p= 0,003).

Por su parte el porcentaje de pacientes que experimentaron una mejora de al menos un grado durante los primeros 30 minutos tras la aplicación del medicamento el primer día fue del 27,9% vs. 6,9% con placebo (OR= 4,751; IC_95% 2,220 a 10,168; p< 0,001) en el primer estudio, y de 28,4% vs. 4,8% (OR= 7,448; IC_95% 3,256 a 17,037; p< 0,001) en el segundo.

Finalmente, en cuanto a la variable terciaria, el porcentaje de pacientes que experimentaron una mejora de al menos un grado el último día fue del 56,7-70,9% vs. 29,7-32,8% con placebo (OR= 4,373; IC_95% 2,783 a 6,872; p< 0,001) en el primer estudio, y de 53,5-71,1% vs. 39,4-40,1% (OR= 2,772;IC_95% 1,835 a 4,187; p< 0,001) en el segundo. EL impacto global del tratamiento al final del mismo, valorado por los propios pacientes en una escala del 1 (mucho peor) al 7 (mucho mejor) presentó valores medianos de 5,0 vs. 4,5 en primer estudio y del 5,1 vs. 4,6 en el segundo.

En un estudio de prolongación durante un año (Moore, 2014) incluyendo un total de 345 pacientes-año se comprobó que el efecto beneficioso se mantuvo durante todo el tiempo de tratamiento, sin disipación significativa y con similares perfiles de seguridad que los estudios de cuatro semanas.

El perfil toxicológico relacionado con el tratamiento mostró una buena tolerabilidad por los pacientes, con tasas de incidencia de eventos adversos muy similares a la del placebo, con valores algo mayores en mujeres que en varones (24% vs. 17% en varones, y 36% vs. 31% en mujeres), aunque ninguno fue calificado como grave. Los eventos adversos más comunes potencialmente relacionados con el tratamiento fueron eritema (4,0% vs. 1,3% en mujeres y 1,2% vs. 0% en varones), prurito (2,4/2,5% y 2,0/1,3%), sensación de quemazón (1,6/0% y 0,8/0%) y rubefacción (1,6/0% y 0/0%). Solo un 0,9% vs. 0,6% de los pacientes abandonar el tratamiento por eventos adversos relacionados con el mismo.

ASPECTOS INNOVADORES

La brimonidina es un agente vasoconstrictor que actúa como un agonista selectivo de los receptores α_2A adrenérgicos, provocando una reducción del eritema superficial de las zonas donde se aplica localmente. Está estrechamente relacionada química y farmacológicamente con la clonidina y otros análogos de ésta. Ha sido autorizada, en forma tópica dermatológica, para el tratamiento del eritema facial de la rosácea en pacientes adultos. La brimonidina estaba previamente comercializada en España en forma de solución para administración tópica oftálmica para la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.

Los datos clínicos procedentes de los estudios pivotales muestran una significativa superioridad del gel de brimonidina al 5% sobre el placebo, produciendo una mejora de dos grado al final del tratamiento en el 25-30% de los pacientes frente al 9-10% con placebo, a lo largo de todo el día y desde el primer día de tratamiento. Porcentajes que ascienden al 55-71% vs. 30-40% considerando la mejora de solo un grado en la escala CEA. Este efecto parece mantenerse durante, al menos, un año de tratamento, sin que se aprecia taquifilaxia, rebote o agravamiento.

Las respuestas más intensas tienden a localizarse entre las 3 y 6 horas posteriores a la aplicación tópica del medicamento, aunque subsiste un efecto clínicamente relevante durante el resto del día con una sola aplicación diaria; en cualquier caso, la respuesta es rápida, ya que a los 30 minutos el efecto clínico es relevante (mejora de al menos un grado CEA) en un 28% con brimonidina vs. 5% con placebo.

Aunque un significativo porcentaje de pacientes utilizaron también durante los estudios clínicos formas tópicas de metronidazol y/o ácido azelaico, no se realizó ningún análisis de los resultados ni el estudio fue diseñado para establecer la mayor o menor eficacia de la combinación con uno o ambos fármacos, pero sin que se detectasen problemas asociados. En cualquier caso, no existe un comparador directo para la brimonidina, entre otros motivos porque ningún medicamento ha recibido la autorización específica para dicha indicación.

El gel de brimonidina al 5% parece ser bien tolerado por los pacientes, con un perfil de seguridad prácticamente superponible con el placebo, siendo los eventos adversos más comunes (1,2-3,3% y leves

o moderados, en cualquier caso) el eritema facial (indistinguible entre el asociado al tratamiento o a la propia rosácea), rubefacción y sensación de quemazón. No se ha observado ningún agravamiento de las telangiectasias durante el tratamiento.

En definitiva, el tratamiento tópico con brimonidina solo se dirige a uno de los síntomas de la rosácea, aunque ciertamente es el principal: el eritema facial. Sin embargo, éste tiene una relevancia notable para muchos pacientes, a los que, además de las molestias orgánicas propias, provoca un aislamiento personal con consecuencias sociales y laborales en absoluto desdeñables. Bien es cierto que la respuesta al fármaco no es espectacular (menos de la tercera parte de los pacientes mejoran en dos grados en la escala CEA), pero incluso una pequeña mejora puede tener una repercusión sustancial para determinados pacientes. Parece razonable, por tanto, considerar al nuevo medicamento como una cierta innovación en un campo de la terapéutica que actualmente tiene un carácter fundamentalmente empírico y no muy satisfactorio.

BIBLIOGRAFIA

• Barco D, Alamar A. Rosácea. Actas Dermosifiliogr. 2008; 99(4): 244-56.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
• European Medicines Agency. Mirvaso. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/116556/2014; EMEA/H/C/002642.  http://www.ema.europa.eu/
• Feldman SR, Huang WW, Huynh TT. Current drug therapies for rosacea: a chronic vascular and inflammatory skin disease. J Manag Care Pharm. 2014; 20(6): 623-9.
• Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, Steinhoff M, Rudisill D, Leoni M. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol. 2013; 12(6): 650-6.
• Moore A, Kempers S, Murakawa G, Weiss J, Tauscher A, Swinyer L, Liu H, Leoni M. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol. 2014; 13(1): 56-61.
• Piwnica D, Rosignoli C, de Ménonville ST, Alvarez T, Schuppli Nollet M, Roye O, Jomard A, Aubert J. Vasoconstriction and anti-inflammatory properties of the selective α-adrenergic receptor agonist brimonidine. J Dermatol Sci. 2014 Apr 16. pii: S0923-1811(14)00082-6. doi: 10.1016/j.jdermsci.2014.04.002.

^* Considerando una aplicación de 1 g/día.

¹ La brimonidina está ya comercializada formando parte de varios medicamentos en forma tópica oftálmica (Alfadina®, Alphagan® y EFG), indicados para la reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, en monoterapia en pacientes en los que el tratamiento con betabloqueantes tópicos esté contraindicado o como tratamiento coadyuvante junto con otro medicamento indicado para reducir la presión intraocular cuando la PIO deseada no se consigue con un único agente.

² Las telangiectasias o arañas vasculares son dilataciones locales de los capilares y de otros vasos sanguíneos superficiales de la piel, que dan lugar a manchas cutáneas de 1-4 mm de diámetro con bordes bien definidos y de color rojo intenso, que palidecen a la presión.

³ La CEA (Clinician’s Erythema Assessment) es la escala de evaluación clínica del eritema, mientras que la PSA (Patient Self Assessment) es la escala de evaluación del propio paciente. Ambas están divididas en cinco niveles o grados.

RESUMEN

El melanoma es, con toda seguridad, la forma de cáncer cutáneo más peligrosa por su facilidad para diseminarse por otros tejidos, haciendo metástasis en diversos órganos distales (cerebro, hígado, pulmones, etc.), aunque si se detecta con la antelación necesaria puede ser eficazmente erradicado.

El vemurafenib y el dabrafenib son agentes antineoplásicos que actúan inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas particularmente implicadas en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhiben selectivamente las diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF, relacionadas con la promoción de la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. En este sentido, más del 65% de los melanomas  contienen mutaciones activadoras de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF se llegan a identificar en el 40-50% de los melanomas cutáneos, en particular en la posición V600. Vemurafenib y dabrafenib son activos sobre todas ellas, motivo por el cual han sido autorizados para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva.

Con la incorporación reciente del ipilimumab y de los inhibidores de la cinasa mutada BRAF vemurafenib y dabrafenib, se está produciendo un cambio del panorama terapéutico del melanoma metastásico. De hecho, estas nuevas terapias han demostrado una mejora a largo plazo en la evolución del paciente, un beneficio que no ofrece la quimioterapia convencional. No obstante, es muy importante optimizar la secuencia y/o la combinación de los tratamientos actuales, con el fin de aumentar el número de pacientes potencialmente beneficiados con un aumento significativo de su supervivencia en condiciones de calidad de vida razonablemente buena.

MELANOMA

Los melanomas se originan a partir de los melanocitos presentes en la epidermis cutánea. Es, con toda seguridad, la forma de cáncer cutáneo más peligrosa por su facilidad para diseminarse por otros tejidos, haciendo metástasis en diversos órganos distales (cerebro, hígado, pulmones, etc.), aunque si se detecta con la antelación necesaria puede ser eficazmente erradicado. Sin embargo, el melanoma no es, de lejos, la forma más frecuente de cáncer cutáneo. Todas las formas de cáncer de piel provocaron 80.000 muertes en 2010, de las que 49.000 fueron debidas a melanoma y 31.000 al resto de cánceres cutáneos (Lozano, 2012). En Europa, aproximadamente 26.100 varones y 33.300 mujeres son diagnosticadas anualmente de melanoma y aproximadamente 8.300 varones y 7.600 mujeres mueren por este motivo cada año (EPAR, 2012).

La prevalencia del melanoma tiene una gran variabilidad geográfica. Es uno de los 10 tumores malignos más frecuentes en el mundo occidental, pero es raro en la mayoría de los países de África, Asia y Sudamérica. El mayor número de casos se observa en Australia, con una tasa de 55,8 por 100.000 habitantes para varones y de 42,9 para mujeres, lo que hace que sea el cuarto tumor más frecuente en varones y el tercero más frecuente en mujeres. Actualmente se estima que 1 de cada 25 varones y 1 de cada 34 mujeres en Australia desarrollarán un melanoma a lo largo de su vida. En 2010, 8.700 estadounidenses murieron a causa de este cáncer. En general, la incidencia del melanoma en todo el mundo aumenta a medida que nos acercamos al Ecuador, pero no así en Europa, donde es más frecuente en países nórdicos. En las últimas décadas, su número se ha incrementado de manera importante y se trata de uno de los tumores malignos que más ha aumentado en la población blanca. Se estima que cada 10 o 20 años se duplica su número. El número estimado de casos nuevos y muertes por melanoma en los Estados Unidos en 2014 es de 76.100 nuevos casos y 9.710 muertes (NCI, 2014).

España tiene una de las tasas de incidencia y mortalidad del melanoma más bajas de los países desarrollados (Sáenz, 2005). Sin embargo, es una de las patologías de mayor crecimiento en nuestro país, con un aumento del 181,3% en la tasa de incidencia en hombres y aumento 205,3 % en las mujeres. Representa el 1,3% y el 2,5% de los tumores malignos en hombres y mujeres, respectivamente, mientras que la tasa estandarizada en todo el mundo actual es, respectivamente, 2,4% y 4,9%. Los niveles más altos de incidencia corresponden a Tarragona para los hombres (6,81 %) y Girona para las mujeres (8,2%), y la más baja a las Islas Canarias y Zaragoza (3,6% y 4,3% para las mujeres y los hombres, respectivamente). Esta mayor incidencia en el sexo femenino diferencia a España del resto de Europa y Estados Unidos, en donde ocurre lo contrario. La mortalidad también se ha incrementado en España en las últimas décadas (1,8% en varones y 1,3% en las mujeres), aunque esta tendencia al alza se ha estabilizado en los últimos años. Tasa de mortalidad de España es la más baja de Europa. Es un tumor más típico de edades jóvenes y medias de la vida; aproximadamente, el 50% de los melanomas aparecen en individuos menores de 50 años y el 30% ocurre en edades inferiores a 45 años.

La exposición a la radiación UV (natural o artificial) es un factor de riesgo relevante para la mayoría de los melanomas. En este sentido, la naturaleza de la exposición a la radiación UV desempeña un papel modulador de dicho riesgo; por ejemplo, se ha asociado el melanoma en la zona torácica (tanto en el pecho como en la espalda) y las piernas a quemaduras de sol (actínicas) frecuentes, especialmente en la niñez. El hecho de que estas áreas habitualmente no estén expuestas a la luz solar (y, por tanto, a la radiación UV) ha sido destacado por el hecho de que los melanomas en estas áreas parecen ser histopatológicamente diferentes a aquellos que se originan en el rostro y el cuello, donde la exposición al sol es más común. Además, estos melanomas son diferentes a los que se originan en las palmas de las manos, las plantas de los pies, debajo de las uñas o en las superficies internas, como lo son la boca y la vagina, donde no hay realmente ninguna exposición solar (Reszko, 2011).

Tradicionalmente, se considera que los lunares son tumores pigmentados benignos, que empiezan a aparecer durante la infancia y la primera juventud; la mayoría de ellos nunca llegará a causar ningún problema, más allá de los eventuales aspectos estéticos; no obstante, se estima que las personas que tienen muchos lunares son más propensas a padecer melanoma. Los denominados nevos displásicos o atípicos, tienen cierto parecido con los lunares, pero también presentan ciertas características propias del melanoma; en concreto, los nevos displásicos ser más grandes que los lunares comunes y presentan forma o colores anormales. De hecho, una pequeña fracción de nevos displásicos puede acabar convirtiéndose en melanomas, aunque la mayoría nunca lo hará y, además,  la mayoría de los melanomas se originan sin que exista un nevo displásico preexistente en el lugar. No obstante, existe una patología denominada síndrome del nevo displásico que se caracteriza por el desarrollo de numerosos nevos, en la que el riesgo de melanoma a lo largo de la vida podría superar el 10%. Por otro lado, frecuentemente la presencia de nevos displásicos sigue una pauta hereditaria, por lo que es muy recomendable que cualquier personas que presente muchos nevos displásicos y algún familiar cercano con melanoma visite periódicamente al dermatólogo, ya que tiene un riesgo elevado de padecer melanoma en el transcurso de su vida. Por otro lado, el riesgo de que se desarrolle un melanoma a lo largo de la vida oscila entre el 0% y el 10% en personas con nevos melanocíticos congénitos (lunares presentes en el nacimiento), dependiendo del tamaño del nevo (tanto mayor cuanto más extenso es el nevo).

En el caso de la raza (fundamentalmente, en relación con el tipo de piel), el riesgo de padecer melanoma es más de diez veces mayor en las personas de raza blanca que en las de raza negra. En particular, aquellas personas de raza blanca de pelo rubio o pelirrojo con ojos azules o verdes, o de piel muy blanca, que se queman o se llenan de pecas con facilidad, tienen un mayor riesgo (NCI, 2014).

Igualmente, el riesgo de padecer un melanoma es mayor si uno o varios de los familiares de primer grado tienen o han tenido melanoma. Aproximadamente 10% de todas las personas con melanoma tienen antecedentes familiares de esta enfermedad, aunque no todo implica condicionamiento genético, ya que este incremento del riesgo también puede ser debido al hecho de compartir un estilo de vida familiar relativo a la exposición frecuente al sol, u otros factores gregarios.

En cualquier caso, la genética tiene una relevancia especial en el melanoma, ya que las mutaciones típicamente asociadas al melanoma están presentes en el 10-40% de las familias con una tasa elevada de melanoma. En este sentido, más del 65% de los melanomas  contienen mutaciones activadoras de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF se llegan a identificar en el 40-50% de los melanomas cutáneos, en particular en la posición V600 (sustitución de valina por otro aminoácido en dicha posición de la cadena proteica de la cinasa); entre el 74% y el 90% de las mutaciones V600 detectadas en clínica son V600E (valina por ácido glutámico), seguidas en frecuencia por la V600K (15-25%); muchos menos comunes son las V600R, D, G, M, A y WT. Otro 10-15% tienen la mutación NRAS (Voskoboynik, 2014).

Por otro lado, los propios antecedentes personales son un factor de riesgo asociado al melanoma, ya que una persona que ha lo padecido anteriormente tiene un mayor riesgo de padecer otro melanoma. Se estima que el 5% de las personas con melanoma padecerán un segundo melanoma en algún momento de sus vidas. Para pacientes con melanoma metastásico o irresecable quirúrgicamente, el pronóstico es poco favorable, con una tasa de supervivencia al cabo de un año desde el diagnóstico del 25%, que desciende al 15% a los cinco años.

Como ocurre con otros cánceres cutáneos, la inmunosupresión patológica o farmacológica tiene un riesgo aumentado de melanoma. También la edad es un factor de riesgo, en el sentido de aunque el melanoma es más probable que se presente en personas de edad madura, también se detecta en personas jóvenes. De hecho, el melanoma es uno de los cánceres más comunes en las personas que tienen menos de 30 años de edad (especialmente en mujeres). En el caso del melanoma con antecedentes familiares evidentes, tiende a presentarse a una edad más temprana. Asimismo, la existencia de xeroderma pigmentoso incrementa notablemente el riesgo de melanoma y otros cánceres cutáneos a una edad temprana (como ya se indicó en los cánceres basocelulares y escamosos).

Aunque más del 95% de los casos de melanoma tienen localización cutánea, no se considera un cáncer exclusivamente cutáneo ya que puede aparecer en ojo, mucosas, tracto gastrointestinal, tracto urogenital, meninges y nódulos linfáticos. En cualquier caso, el melanoma es el tumor maligno cutáneo más importante en razón de su pronóstico, ya que es el responsable de la mayoría de las muertes asociadas a cánceres cutáneos. La mayoría se origina de novo y otras veces aparece sobre nevos melanocíticos preexistentes.

El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos aparecen en áreas de la piel que son

Melanoma

aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos tardíos. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en hombres generalmente se presenta en el tronco, o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. La lesión típica es una mancha, generalmente asimétrica, mayor de 6 mm de diámetro, cuya coloración varía desde el marrón claro hasta el negro intenso, y generalmente irregular, con bordes dentados. Estas 4 características clínicas constituyen la denominada regla ABCD del melanoma (A: asimetría; B: bordes irregulares; C: color intenso; y D: diámetro mayor de 6 mm). Sin embargo, estos criterios también pueden observarse en lesiones melanocíticas benignas, así como hay melanomas que no las cumplen, por lo que no constituyen criterios diagnósticos absolutos. Clínicamente, se distinguen cuatro tipos de melanoma:

1. Melanoma lentigo maligno. Se origina en la piel fotoexpuesta de la cara de personas de edad avanzada, con fototipo bajo y daño solar crónico. Consiste en una mancha irregular con zonas más claras, con bordes irregulares. La lesión tiene un crecimiento lento y progresivo y, al cabo de un tiempo variable, generalmente años, aparece una elevación dentro de la mancha indicando que la lesión ya ha invadido la dermis.
2. Melanoma de extensión superficial. Es el más frecuente. Las localizaciones preferentes son el tronco en hombres y las piernas en mujeres. Es una placa de coloración oscura, con las características ya señaladas, a veces negruzca, generalmente intensa, sobre la que ulteriormente aparece una lesión elevada.
3. Melanoma acrolentiginoso y mucoso. Es más frecuente en las personas de raza negra, apareciendo en palmas, plantas, región subungueal y en mucosas. Es una mácula amplia, de coloración desigual y bordes irregulares, en cuya superficie se pueden encontrar lesiones papulosas o tuberosas.
4. Melanoma nodular. Aparece como una lesión papulosa o papulotuberosa, de tamaño variable y de superficie habitualmente negruzca, aunque puede ser incolora (melanoma amelanótico), que puede estar erosionada o ulcerada. Es la forma clínica de más rápido crecimiento y de peor pronóstico.

En la génesis del melanoma intervienen factores genéticos y adquiridos. De entre estos, la exposición a la luz ultravioleta parece el de mayor importancia, singularmente si es esporádica e intensa, aunque no todos los melanomas están relacionados con el sol. Aparecen más frecuentemente en fototipos I y II (se ponen morenos con dificultad pero se queman fácilmente y se suele acompañar de ojos y pelo claros). La existencia de antecedentes personales o familiares de melanoma o de quemaduras solares en la niñez, un número elevado de nevos, y la presencia de nevos congénitos grandes son considerados factores de riesgo.

El objetivo general del tratamiento del melanoma es la curación del proceso. Ello se consigue siempre que se actúa eliminado todas las células cancerosas, lo cual puede ser complicado dada la notable tendencia del melanoma a hacer metástasis con relativa precocidad. En principio, los melanomas cutáneos in situ pueden ser tratados con cirugía o con los diversos tratamientos médicos locales. La regresión espontánea ha sido reportada con una incidencia menor del 1% y aproximadamente el 20% de los pacientes diagnosticados de melanoma desarrollan metástasis, los cuales tienen una mediana de supervivencia de siete meses.

La terapia sistémica, como norma general, solo se recomienda cuando los pacientes no son tributarios de cirugía y los tumores son suficientemente invasivos o están diseminados. La dacarbazina se utiliza para el tratamiento del melanoma metastásico y durante mucho tiempo se consideró como el fármaco de mayor eficacia como agente único (Pretto, 2013). Las tasas de respuesta están en torno al 20% (del que un 5% son remisiones completas), con una mediana de duración de las respuestas de 4-6 meses. Los principales efectos secundarios son náuseas y vómitos. Por su parte, la temozolomida es semejante a la dacarbazina, pero es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y puede ser absorbida por vía oral; por ello, se utiliza preferentemente como tratamiento de las metástatis cerebrales del melanoma. Se pueden utilizar asimismo tratamientos combinados diversos, asociando dacarbazina junto con otros agentes citotóxicos, como cisplatino, vinblastina, carmustina o tamoxifeno.

La terapia adyuvante con interferón alfa es un tratamiento adicional para los pacientes con alto riesgo de recaída después del tratamiento quirúrgico del melanoma (primarios de grosor >4 mm o con enfermedad nodal), habiendo demostrado aumento de la supervivencia libre de enfermedad. Hay que tener en cuenta que el promedio de supervivencia del melanoma en estadio avanzado rondaba los 8 meses hasta hace poco tiempo y que ninguna terapia sistémica había demostrado de manera significativa aumentar la supervivencia (Ismail, 2014). La opción de la observación y el tratamiento conservador es razonable, sobre todo en los pacientes asintomáticos, ancianos o con comorbilidades graves.

La interleucina 2 (IL-2) o aldesleukina se ha utilizado para el melanoma metastásico (aunque la indicación no está autorizada en España), incluso en niños (Bernhardt, 2009), aunque con respuestas de poca duración y toxicidad significativa, incluyendo hipotensión, síndrome de fuga capilar, arritmia, dificultad respiratoria, insuficiencia renal y sepsis. Su uso está limitado a los programas especializados.

Por su parte, el ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que impide la acción del Antígeno 4 de los Linfocitos T Citotóxicos (CTLA-4), el cual es un regulador negativo de la activación de los linfocitos, por lo que el efecto del ipilimumab se traduce en la activación y proliferación de linfocitos T, así como de su infiltración tumoral, lo que provoca la destrucción de las células tumorales. El desarrollo de este medicamento se basó en el hecho de que el melanoma es uno de los cánceres con mayor actividad inmunogénica, por lo que el ipilimumab está enfocado a potenciar las respuestas inmunológicas antitumorales naturales. En concreto, el ipilimumab interfiere en el proceso de interacción entre el CTLA-4 y las moléculas B7 (CD80/CD86) portadas por las células presentadoras de antígenos. Esto conduce a una potenciación de los linfocitos T debido al bloqueo de la modulación inhibitoria promovida por la interacción CTLA-4/B7; sin embargo, no se han observado modificaciones en las frecuencias de linfocitos T CD4+ o CD8+, ni en la expresión de otros marcadores de subpoblaciones linfocitarias (CD89, CD25, HLS-DR, etc.). Es decir, no parece provocar una sobreestimulación generalizada de los linfocitos T.

ACCIÓN Y MECANISMO

El vemurafenib y el dabrafenib son agentes antineoplásicos que actúan inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas particularmente implicadas en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhiben selectivamente las diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF, relacionadas con la promoción de la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. En este sentido, más del 65% de los melanomas  contienen mutaciones activadoras de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, entre las que las mutaciones en la cinasa BRAF se llegan a identificar en el 40-50% de los

melanomas cutáneos, en particular en la posición V600 (sustitución de valina por otro aminoácido en dicha posición de la cadena proteica de la cinasa); entre el 74% y el 90% de las mutaciones V600 detectadas en clínica son V600E (valina por ácido glutámico), seguidas en frecuencia por la V600K (15-25%); muchos menos comunes son las V600R, D, G, M, A y WT. Vemurafenib y dabrafenib son activos sobre todas ellas, motivo por el cual han sido autorizados para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva.

ASPECTOS MOLECULARES

El vemurafenib y el dabrafenib están estrechamente relacionados farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de  proteína cinasas, aunque se aprecia una cierta diversidad estructural entre ellos. El vemurafenib es el ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]2,4-difluorofenil}-amida; por lo que respecta al dabrafenib, su nomenclatura es N-{3-[5-(2-Amino-4-pirimidinil)-2-(2-metil-2-propanil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzenosulfonamida.

Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de sustancias, con el fin de predecir las interacciones estéricas y electrónicas, facilitando la selección de aquellas estructuras con un mayor potencial inhibitorio selectivo sobre las diversas proteína cinasa conocidas e implicadas en mecanismos tumorales específicos.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del vemurafenib y del dobrafenib han sido adecuadamente testadas en la indicación autorizada.

Con relación al vemurafenib, los datos clínicos más relevantes proceden de un ensayo clínico principal de fase III (McArthur, 2014), aleatorizado, controlado, multicéntrico (104 centros) y multinacional (12 países, procedentes de Europa, Norte América, Australia e Israel), que fue llevado a cabo en un conjunto de 675 pacientes adultos, con diagnóstico de melanoma metastásico confirmado histológicamente, sin tratamiento antineoplásico previo y portadores de al menos una mutación del gen BRAF V600 (mayoritariamente V600E y V600K), con una expectativa de al menos tres meses de vida y adecuado funcionalismo renal, hepático y hematológico. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con vemurafenib (960 mg/12 h, oral) de forma continua, o dacarbazina (1000 mg/m², infusión IV en 60 minutos) cada tres semanas.

Como variables co-primarias de la eficacia se emplearon la superviviencia global¹ y la supervivencia sin progresión tumoral² (libre de progresión). El seguimiento medio fue de 12,5 meses (7,7-16,0) para los pacientes tratados con vemurafenib y de 9,5 (3,1-14,7) con dacarbazina. El 25% (83) de los pacientes asignados inicialmente para ser tratados con dacarbazina se cambiaron al grupo del vemurafenib a lo largo del estudio.

El 54-59% de los pacientes eran varones, 100% caucásicos, con una mediana de edad de 52,6-55,2 años (17-86), de los que el 72-80% eran menores de 65 años; la mediana de peso fue de 79 kg. Los pacientes presentaban una mediana de 2,6 metástasis (un 55% tenía menos de tres) y habían transcurrido alrededor de 9 meses desde el diagnóstico de metástasis, aunque en ninguno de los pacientes había metástasis cerebrales. El genotipo tumoral mayoritario era V600E (70-79%), seguido de V600K (27-43%).

Los resultados mostraron una supervivencia global de 13,6 meses (CI_95% 12,0 a 15,2) con vemurafenib vs. 9,7 (CI_95% 7,9 a 12,8) con dacarbazina, lo que supone una reducción estadísticamente significativa de la tasa de riesgo del 30% (HR=0,70; CI_95% 0,57 a 0,87; p=0,0008). A los 12 meses, las correspondientes tasas de supervivencia eran del 55% (CI_95% 49% a 61%)  vs. 43% (CI_95% 36% a 49%). Por lo que respecta a la mediana de la supervivencia sin progresión tumoral, fue de 6,9 meses (CI_95% 6,1 a 7,0)  vs. 1,6 (CI_95% 1,6 a 2,1), que implica una reducción estadísticamente significativa de la tasa de riesgo del 62% (HR=0,38; CI_95% 0,32 a 0,46; p<0,0001).

Considerando específicamente el genotipo tumoral V600E, los datos de supervivencia global con vemurafenib fueron de 13,3 meses (CI_95% 11,9 a 14,9) vs. 10,0 (CI_95% 8,0 a 14,0), con una reducción estadísticamente significativa de la tasa de riesgo del 25% (HR= 0,75; CI_95% 0,60 a 0,93; p= 0,0085), mientras que la mediana de la supervivencia sin progresión tumoral fue de 6,9 meses (CI_95% 6,2 a 7,0)  vs. 1,6 (CI_95% 1,6 a 2,1), con una reducción estadísticamente significativa de la tasa de riesgo del 61% (HR=0,39; CI_95% 0,33 a 0,47; p<0,0001). En cuanto al genotipo tumoral V600K (57 pacientes, un 9% del total), los datos de supervivencia global fueron de 14,5 meses (CI_95% 11,2 a indeterminado) vs. 7,6 (CI_95% 6,1 a 16,6), con una reducción de la tasa de riesgo del 57% (HR=0,43; CI_95% 0,21 a 0,90; p=0,024), mientras que la mediana de la supervivencia sin progresión tumoral fue de 5,9 meses (CI_95% 4,4 a 9,0)  vs. 1,7 (CI_95% 1,4 a 2,9), con una reducción de la tasa de riesgo del 70% (HR=0,30; CI_95% 0,16 a 0,56; p<0,0001).

Por lo que respecta al dabrafenib, el ensayo clínico pivotal es un estudio de fase III (BREAK-3; Hauschild, 2012), aleatorizado, controlado, multicéntrico y multinacional (12 países, procedentes de Europa, Norte América y Rusia), que fue llevado a cabo en un conjunto de 250 pacientes adultos, con diagnóstico de melanoma metastásico confirmado histológicamente, sin tratamiento antineoplásico previo y portadores de una mutación del gen BRAF V600E, con una expectativa de al menos tres meses de vida y adecuado funcionalismo renal, hepático y hematológico. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con dabrafenib (150 mg/12 h, oral) de forma continua, o dacarbazina (1000 mg/m², infusión IV en 60 minutos) cada tres semanas.

Como variable primaria de la eficacia se empleó la supervivencia sin progresión tumoral (libre de progresión), y como variables secundarias la supervivencia global, la tasa global de respuesta y la duración de la respuesta. El 59% de los pacientes eran varones, 96% caucásicos, con una mediana de edad de 52 años (21-93). El 96% de los pacientes presentaban melanoma en fase VI (y un 4% IIIb o IIIc), un 95% habían sido sometidos previamente a cirugía, un 26% a inmunoterapia y un 18% a radioterapia. Prácticamente ninguno (<1%) de los pacientes había recibido previamente quimioterapia o terapia biológica u hormonal.

Los resultados mostraron una supervivencia libre de progresión de 5,1 meses (IC_95% 4,9 a 6,9) con dabrafenib vs. 2,7 meses con dabarbazina (IC_95% 1,5 a 3,2), en el análisis inicial, con una reducción de la tasa de riesgo del 70% (HR= 0,30; IC_95% 0,18 a 0,51; p< 0,0001); asimismo, la tasa de respuesta global fue del 53% (IC_95% 45,3% a 60,3%) vs. 19% (IC_95% 10,2% a 30,9%), lo que supone una diferencia del 34% (IC_95% 19,8% a 47,6%). Posteriormente, los datos clínicos fueron progresivamente actualizados, mostrando una supervivencia libre de progresión de 6,9 meses (IC_95% 5,2 a 9,0) con dabrafenib vs. 2,7 meses con dabarbazina (IC_95% 1,5 a 3,2), en el análisis inicial, con una reducción de la tasa de riesgo del 63% (HR= 0,30; IC_95% 0,23 a 0,58; p< 0,0001); asimismo, la tasa de respuesta global fue del 59% (IC_95% 51,4% a 60,6%) vs. 24% (IC_95% 14,0% a 36,2%), lo que supone una diferencia del 35% (IC_95% 20,9% a 48,7%). Por su parte, la mediana de la duración de la respuesta fue de 8,0 meses (IC_95% 6,6 a 11,5) vs. 7,6 (IC_95% 5,0 a 9,7) y la mediana de la supervivencia global fue de 18,2 meses (IC_95% 16,6 a indeterminado) vs. 15,6 (IC_95% 12,7 a indeterminado), con una reducción no significativa de la tasa de riesgo del 24% (HR= 0,76; IC_95% 0,48 a 1,21).

La utilización de dabrafenib se relaciona con mejoras clínicamente significativas desde el inicio del tratamiento también en el funcionamiento emocional y social, náuseas y vómitos, pérdida de apetito, diarrea, fatiga, disnea, insomnio; mejoras que se evidencian particularmente al cambiar el tratamiento con dacarbazina por dabrafenib (Grob, 2014).

Desde el punto de vista de la seguridad del vemurafenib, los datos procedentes del estudio pivotal indican que el vemurafenib es un fármacos con un perfil toxicológico complejo, con efecto adversos graves y frecuentes, comparativamente diferentes que los registrados con dacarbazina. En este sentido, la incidencia de eventos adversos graves (grado ≥3) relacionados con el tratamiento fue del 43% con vemurafenib vs. 19% con dacarbazina. En este sentido, hubo de modificarse la pauta posológica o interrumpir el tratamiento en el 38% vs. 16% de los pacientes.

Los eventos adversos más frecuentemente descritos (incluyendo aquellos graves de grado ≥3) fueron:

Artralgia: 49% (3) vs. 3% (1)

Alopecia: 35% (1) vs. 2% (0)

Fatiga: 33% (2) vs. 31% (2)

Náusea: 30% (1) vs. 41% (1)

Reacciones de fotosensibilidad: 30% (3) vs. 4(0)

Erupciones exantemáticas: 26% (8) vs. 1% (0)

Diarrea: 25% (1) vs. 12% (0)

Prurito: 22% (1) vs. 1% (0)

Cefalea: 21% (1) vs. 9% (0)

Hiperqueratosis: 20% (1) vs. 0% (0)

Papilomas cutáneos (verrugas): 18% (1) vs. 0% (0)

Fiebre: 18% (1) vs. 9% (1)

Anorexia/Falta de apetito: 16% (0) vs. 7% (0)

Xerosis cutánea: 16% (1) vs. 0% (0)

Vómitos: 15% (1) vs. 24% (1)

Edema periférico: 15% (1) vs. 5% (0)

Dolor en las extremidades: 13% (1) vs. 6% (2)

Disgeusia (alteración de la percepción del sabor): 13% (0) vs. 3% (0)

Cáncer cutáneo de células escamosas: 12% (11) vs. 0% (0)

Mialgia: 12% (0) vs. 1% (0)

Estreñimiento: 10% (0) vs. 23% (0)

La aparición de cáncer cutáneo de células escamosas tuvo lugar predominantemente durante las primeras fases del tratamiento con vemurafenib, con una tercera parte manifestándose en las primeras seis semanas, mayoritariamente bajo la forma de queratoacantomas.

Por lo que respecta a la seguridad del dabafenib, los datos son superponibles a los del vemurafenib, con efectos adversos graves y frecuentes. En este sentido, la incidencia de eventos adversos graves (grado ≥3) relacionados con el tratamiento fue del 33% con dabrafenib vs. 41% con dacarbazina. En este sentido, hubo de modificarse la pauta posológica o interrumpir el tratamiento en el 38% vs. 16% de los pacientes.

Los eventos adversos graves más frecuentemente descritos (grado ≥3) fueron, en relación a la dacarbazina:

Fiebre: 3% vs. 0%

Síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar)³: 2% vs. 0%

Dolor de espalda: 3% vs. 0%

Reducción del apetito: 0% vs. 3%

Dolor abdominal: 0% vs. 2%

Anemia: 0% vs. 2%

Carcinoma cutáneo de células escamosas: 3% vs. 0%

Hipertensión: <1% vs. 2%

Neutropenia: <1% vs. 14%

Leucopenia: 0% vs. 3%

Trombocitopenia: <1% vs. 5%

En general, la fiebre y el síndrome mano-pie fueron los motivos más comunes para realizar ajustes de dosis, sin embargo ninguno de ellos condujeron a interrupciones del tratamiento definitivo. El inicio de estos eventos febriles graves de origen no infeccioso se produjo en el primer mes de tratamiento, posiblemente a través de la liberación de PGE₂ u otros mecanismos implicados en la termorregulación y la inflamación. En cualquier caso, los pacientes respondieron adecuadamente a la reducción de la dosis y al manejo farmacológico convencional. El carcinoma epitelial escamosa fue detectado en un 6%, aunque solo en un 3% de los pacientes tratados con dabrafenib fue considerado grave; como en el caso de la vemurafenib, en la mayoría de los casos se trataba de un queratoacantoma.

ASPECTOS INNOVADORES

El vemurafenib y el dabrafenib son agentes antineoplásicos, que actúan inhibiendo potente y selectivamente determinadas proteína cinasas particularmente implicadas en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhiben selectivamente las diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF, relacionadas con la promoción de la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. En este sentido, han sido autorizados para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva.

La eficacia clínica de dabrafenib y vemurafenib ha sido contrastada frente a la dacarbazina en amplios y bien diseñados ensayo clínicos, mostrando valores de supervivencia en ausencia de progresión tumoral de 6,9 meses en ambos casos (frente a 1,6 y 2,9 meses con dacarbazina, en los dos ensayos clínicos con vemurafenib y dabrafenib, respectivamente). Aunque con las obvias precauciones con que deben hacerse las comparaciones indirectas entre estudios clínicos diferentes (con poblaciones de pacientes no necesariamente idénticas), ambos sugieren una clara superioridad de los dos inhibidores de proteína cinasas sobre la dacarbazina. Otro tanto puede indicarse para las variables de supervivencia global, con valores medianos de 13,6 vs. 9,7 meses (vemirafenib vs. dacarbazina) y 18,2 vs. 15,6 (dabrafenib vs. dacarbazina). En este sentido, cabe agregar que las variables de eficacia clínica de supervivencia global y supervivencia libre de progresión muestran una notable correlación en melanoma (Flaherty, 2014).

El vemurafenib y el dabrafenib presentan un perfil importante de toxicidad, con frecuentes y graves efectos adversos, solo aceptables en el contexto de un proceso terminal de cáncer, en el que el objetivo es prolongar la supervivencia. Tampoco en este aspecto son directamente comparables los datos cuantitativos procedentes de los respectivos estudios pivotales de ambos fármacos frente a dacarbazina, pero es preciso mencionar la aparición de neoplasias cutáneas secundarias (principalmente cánceres de células escamosas) que, aunque manejables terapéuticamente, no dejan de ser un complicación notable y obligan a unos controles y cuidados clínicos adicionales.

Además de la referencia comparativa clínica de la dacarbazina, no se dispone de datos comparativos con otros agentes antineoplásicos en esta indicación. Tal como está configurada, la indicación es similar a la del ipilimumab (Yervoy®), si bien vemurafenib y dabrafenib se centran específicamente en pacientes con genotipo tumoral BRAF V600 positivo. Los datos clínicos disponibles de ipilimumab indican una mediana de supervivencia global, calculada en un meta-análisis de ensayos clínicos (Dequen, 2012), de 18,8 meses. Una vez más es preciso tener una especial cautela al considerar las comparaciones indirectas con los ensayos clínicos de vemurafenib y dabrafenib.

En cualquier caso, hay autores que valoran la complementariedad de mecanismos entre ipilimumab y los dos nuevos inhibidores de proteína cinasas como un elemento de mejora de las opciones terapéuticas en melanoma metastásico, incluso con la posibilidad de combinarlos en caso de resistencia tumoral a alguno de los inhibidores de proteína cinasas (Burgeiro, 2013). Es más, algunos (Ascierto, 2012) sugieren que podría ser posible identificar a los pacientes con alto riesgo de progresión rápida de la enfermedad en caso de recidiva con un inhibidor de BRAF, los cuales podrían no beneficiarse de la eficacia de un tratamiento posterior con ipilimumab; en este sentido, posiblemente estos pacientes con mutación BRAF positiva podrían beneficiarse más del tratamiento previo con ipilimumab. Sea como fuere, es relevante la aportación de estos nuevos inhibidores de proteína cinasas en el conocimiento y aplicación terapéutica del bloqueo de la vía BRAF (Jang, 2014) en el melanoma metastásico, amén de las evidentes ventajas de la administración oral.

En definitiva, puede afirmarse que el ipilimumab y los inhibidores de la cinasa mutada BRAF vemurafenib y dabrafenib están cambiando el panorama de tratamiento del melanoma metastásico. De hecho, estas nuevas terapias han demostrado una mejora a largo plazo en la evolución del paciente, un beneficio que no ofrece la quimioterapia convencional (Olszanski, 2014). No obstante, como indicábamos anteriormente, es muy importante optimizar la secuencia y/o la combinación de los tratamientos actuales, con el fin de aumentar el número de pacientes potencialmente beneficiados con un aumento significativo de su supervivencia en condiciones de calidad de vida razonablemente buena.

BIBLIOGRAFIA

• Ascierto PA, Simeone E, Giannarelli D, Grimaldi AM, Romano A, Mozzillo N. Sequencing of BRAF inhibitors and ipilimumab in patients with metastatic melanoma: a possible algorithm for clinical use. J Transl Med. 2012; 10: 107. doi: 10.1186/1479-5876-10-107.
• Bernhardt MB, Hicks MJ, Pappo AS. Administration of highdose interleukin-2 in a 2-year-old with metastatic melanoma. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53(7): 1346-8. doi: 10.1002/pbc.22255.
• Burgeiro A, Mollinedo F, Oliveira PJ. Ipilimumab and vemurafenib: two different routes for targeting melanoma. Curr Cancer Drug Targets. 2013; 13(8): 879-94.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
• European Medicines Agency. Zelboraf. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/92364/2012; EMEA/H/C/002409.  http://www.ema.europa.eu/.
• Dequen P, Lorigan P, Jansen JP, van Baardewijk M, Ouwens MJ, Kotapati S. Systematic Review and Network Meta-Analysis of Overall Survival Comparing 3 mg/kg Ipilimumab with Alternative Therapies in the Management of Pretreated Patients with Unresectable Stage III or IV Melanoma. Oncologist. 2012; 17(11): 1376-85. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0427
• Flaherty KT, Hennig M, Lee SJ, et al. Surrogate endpoints for overall survival in metastatic melanoma: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014; 15(3): 297-304. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70007-5.
• Grob JJ, Amonkar MM, Martin-Algarra S, Demidov LV, Goodman V, Grotzinger K, Haney P, Kämpgen E, Karaszewska B, Mauch C, Miller WH Jr, Millward M, Mirakhur B, Rutkowski P, Chiarion-Sileni V, Swann S, Hauschild A. Patient Perception of the Benefit of a BRAF Inhibitor in Metastatic Melanoma: Quality of Life Analyses of the BREAK-3 Study Comparing Dabrafenib With DTIC. Ann Oncol. 2014 Apr 25. [Epub ahead of print]
• Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller WH Jr, Kaempgen E, Martín-Algarra S, Karaszewska B, Mauch C, Chiarion-Sileni V, Martin AM, Swann S, Haney P, Mirakhur B, Guckert ME, Goodman V, Chapman PB. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9839): 358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X.
• Ismail A, Yusuf N. Type I Interferons: Key Players in Normal Skin and Select Cutaneous Malignancies. Dermatol Res Pract. 2014; 2014:847545.
• Jang S, Atkins MB. Treatment of BRAF-mutant melanoma: the role of vemurafenib and other therapies. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95(1): 24-31. doi: 10.1038/clpt.2013.197.
• Lozano R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380 (9859): 2095–128. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
• McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014; 15(3): 323-32. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70012-9.
• NCI (National Cancer Institute).  Melanoma. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/melanoma (2014)
• Olszanski AJ. Current and future roles of targeted therapy and immunotherapy in advanced melanoma. J Manag Care Pharm. 2014; 20(4): 346-56.
• Pretto F, Neri D. Pharmacotherapy of metastatic melanoma: emerging trends and opportunities for a cure. Pharmacol Ther. 2013; 139(3): 405-11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.05.006.
• Reszko A, Aasi SZ, Wilson LD, et al. Cancer of the skin. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1610-33.
• Sáenz S, Conejo-Mir J, Cayuela A. Epidemiología del melanoma en España. Actas Dermosifiliogr. 2005; 96(7): 411-8.
• Tsai KY, Nowroozi S, Kim KB. Drug safety evaluation of vemurafenib in the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Saf. 2013; 12(5): 767-75. doi: 10.1517/14740338.2013.813017.
• Voskoboynik M, Arkenau HT. Combination Therapies for the Treatment of Advanced Melanoma: A Review of Current Evidence. Biochem Res Int. 2014; 2014: 307059.

¹ Tiempo transcurrido entre la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa.

² Tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la progresión tumoral histológicamente confirmada, o muerte por cualquier causa).

³ El síndrome mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar es un efecto adversos asociado a algunos agentes antineoplásicos, incluyendo a varios inhibidores de proteína cinasas. Se caracteriza por enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas de las manos o las plantas de los pies; en ocasiones, aparecen ampollas. Puede afectar a otras áreas de la piel, como las rodillas y los codos.

* Para un paciente de 65 kg de peso.