RAPISCAN^®(Mallinckrodt)

Resumen

El regadenosón es un análogo de la adenosina, indicado como agente de la prueba de esfuerzo farmacológica para realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos en pacientes adultos que no pueden someterse a una adecuada prueba de esfuerzo con ejercicio. Se trata de un agonista selectivo y de baja afinidad de los receptores A2A de la adenosina; su acción sobre los receptores situados en las membranas de las células musculares lisas de las paredes vasculares de las arterias coronarias da lugar a una vasodilatación momentánea, con el consiguiente incremento, también momentáneo, del flujo sanguíneo coronario en el miocardio.

La selectividad del regadenosón sobre los receptores A2A de la adenosina, frente a la ausencia de dicha selectividad en la adenosina y el dipiridamol (indirectamente, inhibiendo la recaptación de la adenosina) hacia el resto de receptores adenosinérgicos, permite un efecto vasodilatador coronario más “limpio”, al no afectar significativamente a estos últimos y, en consecuencia, no producir efectos clínicamente menos relevantes sobre el propio corazón o sobre los mastocitos. No obstante, no parece que estas diferencias tengan gran relevancia en términos prácticos. Por el contrario, es mucho más conveniente la administración de un único bolo IV de una dosis fija de 400 µg regadenosón sin necesidad de ajuste posológico, frente a la infusión IV a velocidad controlada y con ajuste dependiente del peso que requieren adenosina y dipiridamol.

PRUEBA DE ESFUERZO MIOCÁRDICO

El ejercicio físico implica una respuesta fisiológica intensiva (estrés metabólico) y, por ello, puede facilitar la detección de anomalías cardiovasculares ausentes o muy difíciles de detectar en reposo, así como para determinar el perfil global del funcionamiento cardiaco. El denominado test de esfuerzo es utilizado frecuentemente para estudiar a pacientes con sospecha de cardiopatía coronaria y establecer un pronóstico.

El fundamento diagnóstico del test de esfuerzo consiste en que durante el ejercicio se produce un aumento de los requerimientos de oxígeno (O₂) por parte del músculo esquelético y cardíaco. Este aumento de la demanda de oxígeno desencadena una serie de mecanismos para aumentar su disponibilidad, que llega a aumentar hasta 10 veces el valor basal.

Los factores que contribuyen al consumo de oxígeno son la frecuencia cardíaca (Fc), el gasto sistólico (Gs) y la diferencia entre las presiones parciales de oxígeno en la sangre arterial y la venosa (DavO₂)¸todos estos factores son agrupados en la fórmula de Fick (VO₂= Fc x Gs x DavO₂), que permite deducir que el aumento del aporte de oxígeno se puede conseguir elevando el gasto cardíaco y la diferencia arteriovenosa de oxígeno. Cabe indicar, en este sentido, que el gasto sistólico aumenta con el ejercicio 5-6 veces, debido a un aumento en la frecuencia cardiaca y del volumen de eyección o volumen sistólico.

El incremento del volumen sistólico durante el ejercicio se debe a que hay un aumento del volumen de llenado o diastólico, al tiempo que aumenta la contractilidad y el flujo coronario. La frecuencia cardiaca y la presión arterial sistólica aumentan paulatinamente con el ejercicio hasta llegar al esfuerzo máximo donde se estabilizan, mientras que la presión diastólica se mantiene o disminuye por vasodilatación periférica. La diferencia arteriovenosa de oxígeno (DavO₂) aumenta con el ejercicio por una redistribución del gasto cardíaco y por una mayor extracción tisular de oxígeno.

Con el ejercicio se incrementa el consumo de oxígeno hasta un límite, a partir del cual se mantiene constante a pesar de aumentar la carga de trabajo (consumo máximo de oxígen o VO₂ máx). Esto constituye el índice que mide con mayor exactitud la capacidad funcional de un individuo.

Si hay isquemia miocárdica por obstrucción del flujo coronario no evidente en reposo, durante el ejercicio se hace manifiesta a través de la aparición alteraciones electrocardiográficas, al producirse un aumento en la demanda de oxígeno y no así de la oferta, por existir obstrucción coronaria. El desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno produce hipoxia tisular, lo que lleva a una glucólisis anaeróbica con acumulación de ácido láctico y descenso del pH y acidosis metabólica. Esta acidosis produce una alteración en el transporte del calcio, lo que significa en un principio una disminución de la relajación ventricular (disfunción diastólica) y posteriormente una disminución de la contractilidad miocárdica (disfunción sistólica).

Todas estas alteraciones en el metabolismo tisular y en la contractilidad miocárdica ocurren en ausencia de síntomas. La alteración de la función ventricular produce dilatación y aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, lo que hace que disminuya el flujo sanguíneo al subendocardio, se manifiesten las alteraciones electrocardiográficas y posteriormente aparezca el dolor anginoso.

El test de esfuerzo está indicado en el diagnóstico de enfermedad coronaria, particularmente en pacientes con una probabilidad intermedia de tener cardiopatía coronaria; también se usa para la estratificación del riesgo en pacientes con enfermedad coronaria probable o conocida. Tras un infarto agudo de miocardio, se emplea para evaluación pronóstica, prescripción de actividad física o incorporación a programas de rehabilitación cardíaca y evaluación de terapia médica. Igualmente, se emplea tras una revascularización miocárdica (angioplastia coronaria o cirugía de bypass coronario): si reaparecen síntomas sugerentes de isquemia y para prescripción de actividad física o incorporación a un programa de rehabilitación cardíaca.

Las pruebas de esfuerzos más comunes son las realizadas en cicloergómetro y, más frecuentemente, en cinta sin fin (treadmill), consiste en hacer caminar al paciente sobre una cinta rodante que aumenta en velocidad y pendiente según el protocolo utilizado, procediendo al mismo tiempo a un registro electrocardiográfico.

Sin embargo, no todos los pacientes son capaces de alcanzar un esfuerzo físico suficiente para un registro adecuado de la respuesta o, incluso, puede ocurrir que tal esfuerzo esté contraindicado por diferentes circunstancias (infarto muy reciente, etc.). Por ello, es cada vez más frecuente recurrir a las pruebas de estrés farmacológico en combinación con los estudios de perfusión miocárdica (EPM) con radioisótopos, que no solo constituyen una excelente alternativa diagnóstica, sino que han contribuido al crecimiento sustancial de la cardiología nuclear (Beretta, 2009). En este sentido, los radiofármacos actualmente utilizados en esta indicación son el cloruro de talio (²⁰¹Tl), tecnecio (^99mTc)- tetrofosmina y tecnecio (^99mTc)-sestamibi, particularmente los dos complejos de tecnecio (^99mTc) porque el talio (²⁰¹Tl) se asocia con una mayor tasa de falsos positivos.

El estrés farmacológico puede ser dividido en dos categorías según el mecanismo de acción del agente utilizando para provocar el estrés farmacológico: agentes vasodilatadores coronarios (dipiridamol, adenosina y otros agonistas específicos de los receptores A_2A de adenosina) y agentes inotrópicos de tipo catecolamina (dobutamina).

Los vasodilatadores actúan directa o indirectamente sobre las arterias coronarias incrementado el flujo y en presencia de estenosis vascular significativa generan una heterogeneidad de perfusión miocárdica que puede ser registrada en imágenes usando radioisótopos. Por su parte, los derivados catecolaminérgicos, como la dobutamina, son agentes inotrópicos y cronotrópicos positivos que aumentan el trabajo cardíaco, pudiendo provocar isquemia miocárdica o simplemente una redistribución de flujo al igual que con los agentes vasodilatadores. En definitiva, unos y otros, al igual que el ejercicio físico, están destinados a poner de manifiesto una perfusión miocárdica heterogénea como expresión de enfermedad coronaria hemodinámicamente significativa.

Por otro lado, las pruebas farmacológicas se han convertido en una herramienta indispensable tanto para los EPM como para la ecocardiografía, permitiendo ampliar el espectro de pacientes estudiados al incluir ancianos y sujetos portadores de comorbilidad que no pueden realizar un ejercicio físico adecuado, o pacientes en los cuales no se considera conveniente el abandono de la medicación betabloqueante u otra que condicione el trabajo cardíaco.

El agente vasodilatador ideal para una prueba de estrés farmacológico debería provocar una dilatación selectiva de las arterias coronarias con mínimos efectos sistémicos, no debe provocar bloqueo AV ni broncoespasmo, con escasos cambios sobre la frecuencia cardíaca y presión arterial, rápido inicio y corto tiempo de acción, pero debe mantener una hiperemia coronaria lo suficientemente prolongada durante la fase de captación del radiofármaco, en torno a 1-2 minutos. Es necesario que el fármaco aumente el flujo coronario dos a tres veces por encima del nivel basal. Su administración debe ser simple, en dosis única y preferentemente sin requerir bomba de infusión.

Los fármacos vasodilatadores provocan un mínimo o nulo aumento del consumo de oxígeno por el miocardio, pero alteran el equilibrio de la perfusión entre los territorios arteriales normales y alterados, que presentan diferente capacidad de dilatación. La adenosina ejerce acción directa sobre el músculo liso vascular al unirse a receptores específicos, mientras que el dipiridamol inhibe su recaptación celular, permitiendo una mayor concentración extracelular de la molécula y por tanto ejerce una acción indirecta.

Tanto la adenosina como el dipiridamol pueden incrementar el flujo coronario de tres a cinco veces respecto a los niveles basales en las zonas con arterias coronarias normales. El dipiridamol intravenoso produce la máxima vasodilatación coronaria 5 minutos después de su administración y sus efectos persisten durante 10 a 30 minutos. Una inyección de aminofilina, antagonista competitivo no selectivo de la adenosina endógena, revertirá rápidamente los efectos del dipiridamol.

La adenosina endógena es normalmente producida en el músculo liso vascular del miocardio y en las células endoteliales, estando presente en el espacio extracelular donde se une a los receptores ubicados en la membrana celular del músculo liso. La adenosina también es producida por la desfosforilación extracelular del ATP y del ADP, producidos por neuronas, plaquetas, mastocitos y otros tipos de células. La adenosina puede reingresar a las células endoteliales, músculo liso o eritrocitos donde es fosforilada por la adenosina cinasa a AMP, o inactivada por desaminación, o bien incorporada a otras moléculas. La adenosina tiene una semivida de eliminación muy breve, de aproximadamente 2 a 10 segundos, con un inicio de acción a los pocos segundos de su aplicación y alcanzando máxima vasodilatación a los dos minutos. De este modo, al cesar la infusión de adenosina se revierten rápidamente sus efectos farmacológicos.

La adenosina administrada por vía IV produce un ligero aumento de la frecuencia cardíaca y una caída de la presión arterial de magnitud variable, tanto sistólica como diastólica, usualmente no mayor a 20 mmHg. Cuando la adenosina extracelular se une uno de sus receptores de membrana, produce vasodilatación coronaria por activación de la adenilciclasa que provoca la apertura de los canales de potasio en el músculo liso vascular, hiperpolarizando la célula e inhibiendo el potencial de los canales de calcio, liberando el calcio intracelular y produciendo relajación.

En la actualidad se han identificado cuatro subtipos de receptores para la adenosina: A₁, A_2A, A_2B y A₃, cuya estimulación tiene una amplia variedad de efectos sobre la conducción eléctrica, la vasodilatación y la broncoconstricción. Las anormalidades en la conducción AV y posiblemente la generación de dolor precordial sean debidos a la activación de los receptores A₁. Los receptores A_2A están relacionados con la resistencia de los vasos coronarios mediando una respuesta vasodilatadora a la adenosina, mientras que la estimulación de los receptores A_2B provoca relajación de la conductancia de los vasos. Además, los receptores A_2B causan vasodilatación periférica, broncoconstricción y desgranulación de los mastocitos. La activación de los receptores A₃ puede jugar algún papel en el mecanismo de preacondicionamiento contra el daño miocárdico provocado por isquemia, y también estimula la desgranulación mastocitaria. La administración exógena de adenosina por vía endovenosa ejerce su efecto directamente sobre el músculo liso vascular, mientras que las xantinas (teofilina, cafeína, etc.) ejercen una acción competitiva a nivel de dichos receptores de adenosina, llegando a bloquear los efectos de ésta si ha sido administrada previamente, o bien a desplazarla de los receptores actuando como un verdadero antídoto.

Por su parte, el dipiridamol actúa inhibiendo la recaptación celular de adenosina endógena, incrementando así la disponibilidad extracelular de ésta para unirse a los receptores y, por tanto, indirectamente produciendo relajación del músculo liso vascular. El dipiridamol provoca cambios hemodinámicos similares a los observados con la adenosina, aunque algo menos intensos. Produce un modesto incremento de la frecuencia cardíaca y un descenso leve a moderado de la presión arterial tanto diastólica como sistólica, en general no mayor a 20 mmHg.

Tanto la adenosina como el dipiridamol son excelentes herramientas clínicas para la investigación de pacientes con cardiopatía isquémica, aunque se acompañan de una relativamente alta incidencia de efectos adversos, pues casi 80% de los pacientes describe algún tipo de sintomatología. Sin embargo, el riesgo de efectos adversos graves es muy bajo (<0,1%), comparable a lo reportado para la ergometría en una población similar. La eficacia diagnóstica de los EPM con adenosina o dipiridamol es elevada y tienen la ventaja de permitir identificar áreas de potencial isquemia de forma simple, así como de proporcionar una estimación semicuantitativa de la severidad y extensión de las regiones hipoperfundidas del miocardio. Asimismo, su uso se ha extendido para la estratificación de riesgo en pacientes con EC conocida o sospechada, después del infarto de miocardio (IM) y para la evaluación previa de cirugía no cardíaca en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular. Los EPM con fármacos vasodilatadores son especialmente útiles en pacientes con infarto de miocardio, ya que pueden ser realizados con seguridad a las 24-48 horas después del evento agudo.

Sin embargo, aunque la adenosina y el dipiridamol han sido tradicionalmente los fármacos preferidos para realizar EPM bajo estrés farmacológico, en aquellos pacientes con contraindicación a los anteriores por broncoconstricción (por ejemplo, asma o EPOC) o hipotensión (<90 mmHg de máxima) puede emplearse la dobutamina, un agonista de los receptores β₁-adrenérgicos que incrementa la demanda de oxígeno del miocardio por efecto cronotrópico e inotrópico positivo; también incrementa el flujo sanguíneo en los vasos coronarios normales y reduce la presión de perfusión distal en la arteria coronaria estenótica. En general, los parámetros sensibilidad, especificidad y precisión con dobutamina son similares para las EPM realizadas con dipiridamol y adenosina.

ACCIÓN Y MECANISMO

El regadenosón es un análogo de la adenosina, indicado como agente de la prueba de esfuerzo farmacológica para realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos en pacientes adultos que no pueden someterse a una adecuada prueba de esfuerzo con ejercicio. Se trata de un agonista selectivo y de baja afinidad de los receptores A_2A de la adenosina; su acción sobre los receptores situados en las membranas de las células musculares lisas de las paredes vasculares de las arterias coronarias da lugar a una vasodilatación momentánea, con el consiguiente incremento, también momentáneo, del flujo sanguíneo coronario en el miocardio.

Tras su administración en bolo IV, provoca un rápido aumento del flujo sanguíneo coronario, que es especialmente marcado sobre las arterias coronarias normales (patentes o de alta conductancia sanguínea) frente a las arterias estenóticas (que con flujo sanguíneo reducido). Dicho aumento es máximo a los 30 segundos, normalizándose al cabo de menos de 10 minutos. Dado este efecto selectivo del regadenosón sobre las arterias coronarias sanas y puesto que la captación por el miocardio del radioisótopo utilizado en la técnica de visualización por imagen es proporcional al flujo sanguíneo coronario, dicha captación es proporcionalmente mayor por parte del miocardio irrigado por las coronarias no estenóticas (sanas), marcando la diferencia con las zonas irrigadas por las coronarias estenóticas. Asimismo, muestra un efecto preferente sobre los lechos vasculares coronarios frente a los periféricos (extremidades, cerebro, pulmones, etc.). El regadenosón produce una leve reducción de la presión arterial, tanto sistólica como diastólica (en torno a 3-4 mmHg), aunque algunos pacientes pueden experimentar incrementos significativos, aunque pasajeros.

El regadenosón es un agonista de baja afinidad hacia los receptores A_2A de la adenosina, lo que explica su breve acción vasodilatadora, al ser fácilmente desplazado de dichos receptores. Su afinidad hacia otros receptores de la adenosina (A₁, A_2B y A₃) es mucho menos aún que para los A_2A (diez veces en el caso del A₁) o, incluso, nula (A_2B y A₃). En este sentido, el regadenosón es unas 200 veces más activo potenciando la conductancia (efecto vasodilatador) coronaria, que está mediada por los receptores A_2A, que enlenteciendo la conducción del nódulo aurículo-ventricular (AV), efecto mediado por la activación de los receptores A₁

Cuando el regadenosón se une a los receptores A_2A de la membrana de las células del músculo liso vascular coronario, produce vasodilatación por activación de la adenilciclasa que provoca la apertura de los canales de potasio en la membrana, hiperpolarizando la célula e inhibiendo el potencial de los canales de calcio, lo que induce la liberación del calcio intracelular y produce la relajación de lá células muscular lisa.

La aminofilina (y la teofilina) revierten los efectos del regadenosón, desplazando a éste de los receptores A_2A. La cafeína también parece competir, aunque los efectos son mucho menos marcados; en este sentido, una dosis de 200 mg de cafeína reduce menos del 20% de la reserva del flujo coronario en pacientes a los que se ha administrado regadenosón.

ASPECTOS MOLECULARES

El regadenosón es un derivado pirazólico de la adenosina. Concretamente, se trata de la 2-[4-[(metil)carbonil]-1H-pirrol-1-il]-adenosina. La incorporación del resto pirazólico determina una acción selectiva sobre los receptores A_2A de la adenosina, con mucho menor afinidad hacia los A₁, A_2B y A₃. Asimismo, la farmacocinética del regadenosón difiere algo de la de la adenosina, cuya semivida de eliminación es de menos de 10 segundos, mientras que el regadenosón presenta una semivida inicial de 2-4 minutos, seguida de una fase intermedia con una semivida de 30 minutos que coincide con la pérdida del efecto farmacodinámico, y una fase terminal con una semivida de 2 horas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del regadenosón han sido adecuadamente contrastastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos principales de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y enmascarados, y controlados con un comparador activo (adenosina). Ambos estudios, de similar diseño, fueron llevados a cabo con pacientes adultos sometidos a prueba de estrés farmacológico, con historial de revascularización coronaria en los últimos seis meses, o de infarto de miocardio o angina inestable en los últimos tres. Los pacientes tenían una mediana de edad de 66 años (26-93), un 69% eran varones, 75% de raza caucásica, mediana de peso de 82 kg (42-161) y de IMC (índice de masa corporal) de 29 (16-59). Entre sus antecedentes patológicos, el 81% presentaba hipertensión, 51 % había sufrido cirugía coronaria, 63% angina, 41% infarto agudo de miocardio, 33% arritmias clínicamente relevantes, 32% diabetes y 5% EPOC. Los pacientes recibieron una primera infusión IV de adenosina (3 mg/ml) en dosis de 140 µg/kg/min durante seis minutos; posteriormente, recibieron aleatoriamente una segunda infusión IV de adenosina o un bolo IV de 400 µg regadenosón, administrado en menos de 10 segundos.

Como variable primaria de eficacia se determinó el grado de concordancia entre las imágenes interpretadas de forma ciega por expertos procedentes de pacientes a los que se había administrado adenosina o regadenosón en segunda instancia, con relación a la primera administración de adenosina. Los evaluadores de las imágenes utilizaron un modelo de 17 segmentos anatómicos, determinando el número de segmentos que mostraban un defecto de perfusión reversible, contabilizándose como segmentos defectuosos aquellos con una diferencia de puntuación entre la situación de esfuerzo y la de reposo de al menos dos puntos (en una escala validada de 0 a 5).

Los dos estudios principales (ADVANCE MPI 1 y ADVANCE MPI 2) totalizaron 2.018 pacientes, finalizando 1.995 (98,9%). El primero de los estudios (ADVANCE MPI 1) aleatorizó a un total de 1.231 pacientes, de los que completaron el estudio el 98,4%. El grado de concordancia adenosina/adenosina (A/A) fue del 61% y el de adenosina/regadenosón (A/R) del 62%, siendo la diferencia del 1% (CI_95% -7,5% a +9,2%). No se observaron diferencias tampoco al estratificar los pacientes por la presencia o ausencia de estenosis coronaria, sexo o IMC. Considerando los hallazgos globalmente, la concordancia fue el 83% (A/A) y 85% (A/R). La calidad de las imágenes obtenidas fue buena o excelente en el 93% con ambos medicamentos. El grado de sensibilidad de la prueba para un estándar de al menos un 70% de estenosis coronaria fue del 86% (A/R) vs. 82% (A/A), mientras que la especificidad fue del 39% (A/R) vs. 50% (A/A); para un estándar de al menos un 50% de estenosis fue del 83% (A/R) vs. 80% (A/A), mientras que la especificidad fue del 35% (A/R) vs. 40% (A/A).

El segundo de los ensayos (ADVANCE MPI 2) estudió a 787 pacientes, completándolo el 99,6%. El grado de concordancia fue del 64% (A/A) vs. 63% (A/R), siendo la diferencia del -1% (CI_95% -11,2% a +8,7%). Tampoco se observaron diferencias al estratificar los pacientes por la presencia o ausencia de estenosis coronaria, sexo o IMC. Considerando los hallazgos globalmente, la concordancia fue el 75% (A/A) y 82% (A/R). La calidad de las imágenes obtenidas fue buena o excelente en el 88% (A/A) y 90% (A/R). El grado de sensibilidad de la prueba para un estándar de al menos un 70% de estenosis coronaria fue del 81% (A/R) vs. 85% (A/A), mientras que la especificidad fue del 42% (A/R) vs. 60% (A/A); para un estándar de al menos un 50% de estenosis fue del 78% (A/R) vs. 83% (A/A), mientras que la especificidad fue del 39% (A/R) vs. 63% (A/A).

Agrupando los datos de ambos estudios, el grado de concordancia global fue del 62% (A/A) vs. 63% (A/R), con una diferencia del 0% (CI_95% -6,2% a +6,8%); es decir, el regadenosón no fue inferior a la adenosina.

La incidencia global de eventos adversos fue del 80% con regadenosón vs. 83% con adenosina, estando relacionados con el tratamiento en el 77% y 82% , respectivamente; en su gran mayoría fueron de carácter leve y pasajero, y menos del 1% de los pacientes en ambos grupos tuvieron que abandonar el estudio por este motivo, aunque un 9% con regedenosón y un 8% con adenosina requirieron tratamiento.

Los eventos adversos más frecuentes posiblemente relacionados con el tratamiento fueron la disnea (27% con regadenosón vs. 25% con adenosina) y la cefalea (25% vs. 16%). Otros eventos adversos frecuentes fueron rubefacción, mareos, cambios electrocardiográficos leves (modificación de los segmentos ST y QT), molestias abdominales y dolor torácico. La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue del 2% con regadenosón y del 4% con adenosina.

ASPECTOS INNOVADORES

El regadenosón es un análogo de la adenosina, indicado como agente de la prueba de esfuerzo farmacológica para realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos en pacientes adultos que no pueden someterse a una adecuada prueba de esfuerzo con ejercicio. Se trata de un agonista selectivo y de baja afinidad de los receptores A_2A de la adenosina; su acción sobre los receptores situados en las membranas de las células musculares lisas de las paredes vasculares de las arterias coronarias da lugar a una vasodilatación momentánea, con el consiguiente incremento, también momentáneo, del flujo sanguíneo coronario en el miocardio.

Los datos procedentes de los estudios clínicos controlados con adenosina muestran niveles de concordancia similares entre adenosina y regadenosón vs. adenosina y adenosina; es decir, si los datos obtenidos en pacientes tratados con regadenosón concuerdan con los obtenidos previamente con adenosina tan frecuentemente como lo hace ésta consigo misma, parece razonable concluir que el regadenosón no es inferior a la adenosina en esta indicación.

El perfil toxicológico del regadenosón es similar a los reportados con adenosina o dipiridamol, con frecuentes aunque casi siempre leves eventos adversos, especialmente cefalea (25% vs. 16% con adenosina) y disnea (27% vs. 25%); otros son rubefacción mareos, cambios electrocardiográficos con modificación de los segmentos ST y QT (leves y escasa relevancia clínica), molestias abdominales y dolor torácico. Sin embargo, la tasa de eventos adversos graves relacionadas con el tratamiento fue doble con adenosina (4%) que con regadenosón (2%), si bien las cefaleas son más comunes con regadenosón (Iskandrian, 2007; Mahmarian, 2009).

Desde el punto de vista farmacológico, la principal ventaja del regadenosón vs. adenosina es la práctica ausencia de bradicardia – de hecho, se produce taquicardia moderada y efímera en la mayoría de los sujetos – y de bloqueo aurículo-ventricular (AV). En pacientes con bloqueo de rama izquierda, el regadenosón aumenta una media de 25,4 latidos/min vs. 15,3 con adenosina (p= 0,0083), pero esta diferencia no es significativa (11,8 vs. 8,1; p= 0,1262) en aquellos con marcapasos. En cualquier caso, no parece que estos efectos afecten a los defectos de perfusión miocárdica registrados (Thomas, 2013).

Hay estudios realizados con Resonancia Magnética Cardiovascular (CMR) en los que el regadenosón ha demostrado aportar un alto nivel de confianza en el pronóstico de personas con perfusión miocárdica normal, con valores predictivos negativos de hasta un 99% (Freed, 2013). Asimismo, la combinación de la prueba de estrés farmacológico con regadenosón asociada a la utilización de niveles submáximos de ejercicio físico es bien tolerada, incluso en pacientes con asma o EPOC (Brinkert, 2014).

Las pruebas de estrés farmacológico usadas son en general seguras y se acompañan de una eficacia diagnóstica similar a la proporcionada por el ejercicio físico. De hecho, el uso de estos agentes ha permitido en los últimos años ampliar sustancialmente el espectro de pacientes capaces de ser estudiados con procedimientos de medicina nuclear. La incorporación de protocolos combinados, las modificaciones de algunos protocolos clásicos y la introducción de nuevos fármacos agonistas específicos hacen posible actualmente la aplicación de pruebas de estrés prácticamente “a medida” de cada paciente. En concreto, la selectividad del regadenosón sobre los receptores A_2A de la adenosina, frente a la ausencia de dicha selectividad en la adenosina y el dipiridamol (indirectamente, inhibiendo la recaptación de la adenosina) hacia el resto de receptores adenosinérgicos, permite un efecto vasodilatador coronario más “limpio”, al no afectar significativamente a estos últimos y, en consecuencia, no producir efectos clínicamente menos relevantes sobre el propio corazón o sobre los mastocitos. No obstante, no parece que estas diferencias tengan gran relevancia en términos prácticos. Por el contrario, es mucho más conveniente la administración de un único bolo IV de una dosis fija de 400 µg regadenosón sin necesidad de ajuste posológico, frente a la infusión IV a velocidad controlada y con ajuste dependiente del peso que requieren adenosina y dipiridamol. Por otro lado, los parámetros sensibilidad¹, especificidad² y precisión³ son muy similares para las EPM realizadas con regadenosón, en comparación con las descritas con adenosina, dipiridamol y dobutamina (Baretta, 2009).

¹ Sensibilidad: Cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos (VP) y falsos negativos (FN): VP/[VP+FN].

² Especificidad: Cociente entre verdaderos negativos (VN) y la suma de verdaderos negativos (VN) y falsos positivos (FP): VN/[VN+FP].

³ Precisión: Cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN).

BIBLIOGRAFIA

• Beretta M, Mut F. Pruebas de estrés farmacológico en cardiología nuclear. Rev Urug Cardiol 2009; 24: 112-25.
• Brinkert M, Reyes E, Walker S, Latus K, Maenhout A, Mizumoto R, Nkomo C, Standbridge K, Wechalekar K, Underwood SR. Regadenoson in Europe: first-year experience of regadenoson stress combined with submaximal exercise in patients undergoing myocardial perfusion scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41(3): 511-21. doi: 10.1007/s00259-013-2619-0.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
• Doukky R, Rangel MO, Wassouf M, Dick R, Alqaid A, Morales Demori R. The safety and tolerability of regadenoson in patients with end-stage renal disease: the first prospective evaluation. J Nucl Cardiol. 2013; 20(2): 205-13. doi: 10.1007/s12350-012-9654-2.
• European Medicines Agency. Rapiscan. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/52566/2011; EMEA/H/C/001176. http://www.ema.europa.eu/.
• Freed BH, Narang A, Bhave NM, Czobor P, Mor-Avi V, Zaran ER, Turner KM, Cavanaugh KP, Chandra S, Tanaka SM, Davidson MH, Lang RM, Patel AR. Prognostic value of normal regadenoson stress perfusion cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2013; 15: 108. doi: 10.1186/1532-429X-15-108.
• Ghimire G, Hage FG, Heo J, Iskandrian AE. Regadenoson: a focused update. J Nucl Cardiol. 2013; 20(2): 284-8. doi: 10.1007/s12350-012-9661-3.
• Iskandrian AE, Bateman TM, Belardinelli L, Blackburn B, Cerqueira MD, Hendel RC, Lieu H, Mahmarian JJ, Olmsted A, Underwood SR, Vitola J, Wang W; ADVANCE MPI Investigators. Adenosine versus regadenoson comparative evaluation in myocardial perfusion imaging: results of the ADVANCE phase 3 multicenter international trial. J Nucl Cardiol. 2007; 14(5): 645-58.
• Mahmarian JJ, Cerqueira MD, Iskandrian AE, Bateman TM, Thomas GS, Hendel RC, Moye LA, Olmsted AW. Regadenoson induces comparable left ventricular perfusion defects as adenosine: a quantitative analysis from the ADVANCE MPI 2 trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2009; 2(8): 959-68. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.04.011.
• Palani G, Ananthasubramaniam K. Regadenoson: review of its established role in myocardial perfusion imaging and emerging applications. Cardiol Rev. 2013; 21(1): 42-8. doi: 10.1097/CRD.0b013e3182613db6.
• Thomas GS, Kinser CR, Kristy R, Xu J, Mahmarian JJ. Is regadenoson an appropriate stressor for MPI in patients with left bundle branch block or pacemakers? J Nucl Cardiol. 2013; 20(6): 1076-85. doi: 10.1007/s12350-013-9802-3.

^* Se ha considerado un paciente de 70 kg, utilizando fracciones completas de los envases comerciales de adenosina (Adenoscan^®) y de dipiridamol (Persantin^®).

MIRABEGRÓN^® (Betmiga)

Resumen

El mirabegrón es un agente agonista selectivo de los receptores β₃-adrenérgicos, que ha sido autorizado para el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia de micción y/o incontinencia de urgencia que puede producirse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva. representa una nueva alternativa para el tratamiento de la incontinencia de urgencia, aportando un nuevo mecanismo farmacológico; sin embargo, su eficacia clínica es modesta y está en línea con los agentes anticolinérgicos habitualmente utilizados en esta indicación (fesoterodina, tolterodina, solifenacina, etc.); también su nivel de seguridad puede equipararse a estos últimos, aunque sin la siempre molesta sequedad de boca que provoca que algunos pacientes abandones el tratamiento. Por todo ello, el mirabegrón representa una opción adicional para tratar a pacientes intolerantes o que hayan tenido una respuesta insatisfactoria a los tratamientos previos, pero sin que deban esperarse resultados netamente superiores.

INCONTINENCIA URINARIA

La incontinencia urinaria supone una pérdida involuntaria de orina, acompañada o no de sensación de micción inminente y que implica una imposibilidad del individuo para la retención urinaria, de manera permanente o transitoria. La polaquiuria¹, el tenesmo², la incontinencia urinaria de urgencia o la combinación de estos síntomas son un problema común entre los adultos.

Representa el trastorno más común referido al tracto urinario inferior en las personas mayores de 65 años, afecta prácticamente por igual a ambos sexos (aunque más a los hombres que a las mujeres, en mayores de 75 años) y es una frecuente causa de incapacidad física. La prevalencia de la incontinencia urinaria en las mu­jeres de entre 15 y 64 años es del 10-25%. En mujeres mayores de 60 años de la población normal, el 37% padece incontinencia (el 27% incontinencia de esfuer­zo, el 55% mixta y sólo el 9% incontinencia de urgencia pura) y, del grupo, el 63% es moderada-intensa. En mujeres mayores de 65 años que necesitan cui­dados, la prevalencia es del 40-60% (en estos casos la prevalencia de urgeincontinencia es más elevada). Pero sobre todo, en la mayoría de las ocasiones, es un motivo de discapacidad psíquica y social (Zudaire, 2014).

Alrededor del 17% de los adultos europeos presenta síntomas de vejiga hiperactiva (tenesmo con polaquiuria o incontinencia de urgencia), un porcentaje similar al observado en Estados Unidos. El problema parece ser aún más prevalente en Asia, donde afecta a un 30-45% de los adultos. Varios estudios de poblaciones grandes han informado que la prevalencia de los síntomas de vejiga hiperactiva aumenta con la edad en los hombres y las mujeres. En este sentido, en mayores de 75 años la incidencia es del 42% en varones y del 31% en mujeres. En pacientes con enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple, el trastorno urinario parece ser más común que en el resto de la población. Asimismo, la obesidad se asocia con los síntomas de vejiga hiperactiva.

El tracto inferior está ocupado por una cavidad globulosa, muscular, la vejiga, cuyo vértice anterior está unido a la pared posterior del abdomen por el uraco. Presenta dos vértices posterolaterales donde desembocan los uréteres y un vértice inferior donde nace la uretra, que es un conducto de drenaje al exterior.

La vejiga tiene la función de almacenamiento de la orina y, por tanto, debe distenderse para recibir la orina procedente de los riñones, a través de los uréteres. La evacuación al exterior a través de la uretra exige la capacidad de contracción de la vejiga; y ésta se encuentra mecanizada en el músculo detrusor y en la región anatómica comprendida entre los dos orificios ureterales (donde conectan los uréteres procedentes de los riñones) y la uretra, conformando el trígono. La relación de los distintos componentes anatómicos mencionados constituye el sistema esfinteriano:

• El esfínter interno, constituido por dos capas musculares, superficial y profunda, del músculo trigonal unidas a fibras del cuello vesical pertenecientes al músculo detrusor. Esta amalgama muscular es responsable de la continencia proximal.
• La uretra presenta además de dos capas de músculo liso (longitudinal interna y circular externa), una capa de músculo estriado que conforma el esfínter externo, responsable último de la continencia.

Por su parte, la pared de la vejiga está formada por tres capas:

• Capa serosa: El peritoneo parietal recubre la vejiga es su cara superior y parte posterior y laterales cuando está llena.
• Capa muscular: Está formada por músculo liso y, a su vez, está constituida por tres subcapas: externa (formada por fibras musculares longitudinales), media (fibras musculares circulares) e interna (fibras longitudinales). Todas ellas forman el músculo detrusor.
• Capa mucosa: Está formada por epitelio de transición urinario que es un epitelio estratificado de hasta ocho capas de células, impermeable, en contacto con la orina, y por la lámina propia que es de tejido conjuntivo

Todas las estructuras del tracto urinario inferior (vejiga, uretra y esfínteres uretrales), reciben una inervación triple procedente del Sistema Nervioso Simpático, Sistema Nervioso Parasimpático y del Sistema Nervioso Somático. Por un lado, el Núcleo Simpático se localiza en la médula espinal dorso- lumbar y su nervio es el hipogástrico, cuya función es inhibir al músculo detrusor y activar/ contraer al esfínter uretral interno. Por su parte, el Núcleo Parasimpático se encuentra en la médula sacra, de donde parte el nervio pélvico, cuya función es la de contraer al músculo detrusor de la vejiga. Finalmente, el Núcleo Somático se localiza en la médula sacra, y su nervio pudendo, estimula la contracción del esfínter uretral externo.

Adicionalmente, el tracto urinario inferior está inervado por una serie de centros superiores cerebrales, donde el córtex o área motora del detrusor y el núcleo pontino son los responsables del control consciente y voluntario de la micción. Existen otras áreas cerebrales involucradas en los reflejos de la continencia y la micción, las cuales pueden tanto interconectarse entre sí, como enviar proyecciones a los núcleos medulares.

La orina se almacena en la vejiga acomodándose ésta al contenido gracias al tono del músculo detrusor, manteniendo un comportamiento pasivo de esfera viscoelástica. Durante esta fase, el músculo vesical permanece inactivo y los esfínteres activados, evitando que se produzcan pérdidas o, lo que es lo mismo, facilitando la continencia. Cuando la vejiga alcanza su límite de repleción o umbral de micción, se contrae para vaciar su contenido gracias al músculo liso vesical al tiempo que los esfínteres se relajan.

A medida que la orina se va acumulando en la vejiga, ésta comienza a distenderse, provocando bajos niveles de aferencias hacia la médula sacra a través del nervio pélvico. Esta información es transmitida al sistema Nervioso Simpático, que a través del nervio hipogástrico produce una relajación del músculo detrusor así como la contracción del esfínter uretral interno; de igual manera, se produce una estimulación del Sistema Nervioso Somático, el cual a través del nervio pudendo, activa al esfínter uretral externo. Desde el tronco del encéfalo parten fibras eferentes hacia el núcleo somático en la médula sacra, contribuyendo al aumento de la actividad del esfínter uretral externo.

Una vez alcanzado el umbral de presión para la micción, se produce una intensa actividad aferente procedente de la musculatura lisa de la vejiga y recogida principalmente por el nervio pélvico, dirigiéndose hacia los centros superiores. La información es recogida en el tronco del encéfalo (centro Pontino de la micción), de donde parten proyecciones eferentes hacia el Núcleo Simpático, inhibiéndolo y con ello la relajación del esfínter uretral interno; hacia el núcleo Parasimpático, estimulándolo y con ello contracción del músculo detrusor e inactivación del esfínter uretral interno, y hacia el Núcleo Somático, inhibiéndolo, y con ello inactivación del esfínter uretral externo. El resultado final de estas eferencias procedentes de núcleos superiores es la emisión voluntaria de orina.

La vejiga inestable o incontinencia de urgencia motora es aquella que en fase de llenado desarrolla contracciones no inhibidas. Se caracteriza por la urgencia miccional, debida a la imposibilidad de almacenar orina. Prácticamente cualquier patología del tracto inferior puede desencadenarla: infecciones, urolitiasis, carcinoma vesical, rectal o pélvico, hiperplasia benigna de la próstata, etc. En la edad geriátrica es el tipo de incontinencia más frecuente. En el caso de la hiperplasia benigna prostática, la obstrucción producida por la hipertrofia facilita la contracción involuntaria del detrusor, que se hace hiperactivo. Otra forma de incontinencia urinaria es la vejiga irritable o incontinencia de urgencia sensorial deriva de un sobreestímulo de las vías sensoriales aferentes de la vejiga, producido por la irritación de la pared vesical o de la uretra. Las causas más frecuentes son la litiasis, los tumores, la cistitis intersticial, la uretritis y la trigonitis.

El objetivo terapéutico los pacientes con incontinencia de urgencia es que la vejiga sea capaz de distenderse sin contraerse durante el llenado y que tenga una buena capacidad. Esto puede conseguirse en un buen porcentaje de pacientes, aunque en otros el objetivo es más modesto: conseguir reducir la frecuencia de micciones y una disminución en el número de escapes de orina. Es importante tener en cuenta que la incontinencia urinaria es una condición que, aunque no implica un riesgo importante para la vida de las personas, puede limitar notablemente sus actividades sociales, ocupacionales y sexuales, deteriorando su calidad de vida. Por otro lado, existencia complicaciones patológicas como las infecciones del tracto urinario y úlceras cutáneas.

Con independencia de cualquier tratamiento realizado, es muy conveniente adoptar medidas de carácter higiénico-sanitario, tales como las siguientes:

• Controlar la cantidad y el tipo líquidos que toman para no producir una formación excesiva de orina que aumente la sintomatología (ciertas aguas minerales, alcohol, café, té y otras infusiones tienen un efecto más o menos diurético).
• Distribuir el horario de la toma de líquidos, bebiendo más durante la mañana y disminuyendo los líquidos del almuerzo. Adelantar la cena a las 6 ó las 7 de la tarde y acostarse con la vejiga vacía, especialmente en pacientes con síntomas de predominio nocturno.
• Orinar siempre que se crea necesario y se tenga ocasión para ello.
• Tener en cuenta el horario laboral o cuándo van a estar fuera de casa. Se debe salir de casa con la vejiga vacía, procurando no tomar líquidos excesivos hasta que no regresen y evitando el café, té y alcohol.
• En las personas con limitaciones físicas los servicios deberán adaptarse a las necesidades de los pacientes.
• Utilizar ropa de manejo cómodo para facilitar la micción en condiciones de urgencia.

La capa muscular de la vejiga muestra una amplia inervación colinérgica y en la misma se ha demostrado la existencia de los cinco tipos de receptores muscarínicos conocidos. Sin embargo, en el detrusor predominan los receptores M₂ (80%) y M₃ (20%), implicados principalmente en la contracción vesical: durante la micción la activación de los receptores M₃ provoca la contracción directa del detrusor, mientras que la estimulación de los receptores M₂ revierte la relajación muscular creada por el estímulo simpático sobre el detrusor.

Aunque el cuerpo de la vejiga recibe una inervación noradrenérgica relativamente escasa, el cuello vesical se encuentra muy inervado, en particular en los varones. En el detrusor los receptores β₃ adrenérgicos predominan sobre los α y la respuesta normal a la transmisión adrenérgica es la relajación. Los receptores α adquieren importancia funcional cuando existe obstrucción al flujo, descentralización parasimpática y vejigas hiperactivas.

Dado que la inervación del detrusor es esencialmente parasimpática y, por tanto, la contracción vesical está mediada por la acetilcolina, la inhibición de los receptores colinérgicos postganglionares en el músculo liso vesical produce la relajación del detrusor. Por ello, se emplean fundamentalmente agentes anticolinérgicos, estando actualmente comercializados en España para la indicación de incontinencia urinaria: flavoxato, trospio, oxibutinina, tolterodina, solifenacina y fesoterodina. Entre ellos, oxibutinina es considerado el fármaco de referencia en esta indicación, aunque la tolterodina, más moderna, parece producir una menor incidencia de sequedad de boca que los restantes. La última en incorporarse comercialmente a este grupo de medicamentos es la solifenacina, cuyos datos son similares a los obtenidos con tolterodina. Por su parte, la fesoterodina está muy relacionado estructuralmente con tolterodina y, a su vez, con clorfenamina (un antihistamínico con moderados efectos anticolinérgicos); su efecto inhibidor es 2,7 veces más potente sobre la presión intravesical que sobre la secreción salival (también regulada por la activación de receptores M₃ colinérgicos), frente a 3,7-6,5 veces para solifenacina, 2,3 para tolterodina y 1 para la oxibutinina y atropina (Cuéllar, 2008).

En pacientes con incontinencia de urgencia, los anticolinérgicos disminuyen la capacidad contráctil del detrusor, aumentan la tolerancia al llenado vesical y, por lo tanto, disminuyen la frecuencia de las micciones y de los episodios de urgencia e incontinencia. Estos agentes son considerados como la primera forma de tratamiento tanto en casos en los cuales la disminución de la capacidad vesical se debe a una disminución de la acomodación, como en los casos de hiperatividad, sea cual sea su origen fisiopatológico: contracciones involuntarias de origen no neurológico (vejiga inestable idiopática, incontinencia mixta con componente de inestabilidad predominante), e hiperreflexia del detrusor (contracciones involuntarias por lesión neurológica). No obstante, la mejoría de los síntomas ligados a la vejiga hiperactiva no suele manifestarse de forma inmediata, dado que el proceso de modificación de los hábitos miccionales es gradual.

Los pacientes con vejiga neurógena, especialmente en aquellos con hiperreflexia asociada a disinergia, frecuentemente desarrollan altas presiones intravesicales. En estos pacientes el tracto urinario superior tiene un alto riesgo de ser dañado, por lo que el uso de agentes anticolinérgicos tiene un papel terapéutico más que sintomático.

Con todo, los anticolinérgicos sistémicos presentan un amplio espectro de efectos adversos, derivados de las notables implicaciones fisiológicas de la acetilcolina, tanto en el sistema autónomo parasimpático, como en el sistema nervioso central. Esto determina, asimismo, un amplio abanico de contraindicaciones, que limitan significativamente la utilidad de estos medicamentos. La diversidad de receptores colinérgicos (M_1-5) y la escasa selectividad de los fármacos actualmente disponibles son las causantes del perfil toxicológico de los medicamentos que actúan sobre tales receptores.

En el caso de los ancianos, el principal grupo de pacientes afectados por la incontinencia de urgencia, el principal problema que plantea el empleo de fármacos anticolinérgicos es que este tipo de pacientes es especialmente sensible a sus efectos, no siendo infrecuentes los estados de confusión mental, sequedad de boca, estreñimiento, midriasis y/o taquicardia. Por ello, es evidente la necesidad de disponer de fármacos con efectos más selectivos, en especial a lo referido a la toxicidad. Con todo, los cinco tipos conocidos de receptores colinérgicos están presentes en el sistema nervioso central, y es difícil establecer, a priori, cuál de ellos está más estrechamente ligado a los fenómenos de confusión y otros trastornos cognitivos observados con los anticolinérgicos sistémicos. La experiencia clínica es, obviamente, la mejor forma de determinar este perfil.

El tratamiento de la incontinencia de urgencia debe considerar la existencia de otras patologías que pudieran provocar una obstrucción del tracto urinario inferior. En el caso de los varones, la inestabilidad vesical secundaria a hiperplasia prostática benigna es la situación más común. Por ello, el tratamiento debe dirigirse a solventar este problema. Los mejores resultados pueden producirlos los bloqueantes α-adrenérgicos, ya que su efecto relajante sobre el esfínter interno, produce mejoría tanto de los síntomas obstructivos como también de los irritativos. Ciertamente, los fármacos alfa-bloqueantes tienen una excelente respuesta clínica, por lo que son muy utilizados para facilitar el vaciado vesical, tanto en obstrucciones funcionales (disinergias, vejigas arrefléxicas e hipoactivas con uretra activa) como en la hiperplasia benigna de próstata.

En la hiperactividad vesical pueden jugar su papel en aquellos casos secundarios a obstrucción del cuello vesical ya que al disminuir la presión de la región de salida y aliviarse así la obstrucción, pueden disminuir las contracciones del detrusor. Actualmente, los más utilizados, debido a su acción más específica y con menores efectos secundarios son terazosina, doxazosina y alfuzosina). La tamsulosina ha demostrado también selectividad sobre los receptores alfa-1 adrenérgicos del cuello vesical y esfínter interno y menor acción sobre la musculatura lisa vascular, con lo que se ha parece reducir la característica acción hipotensora que presentan este grupo de medicamentos.

Otros medicamentos utilizados en esta forma de incontinencia son imipramina, que a sus propiedades anticolinérgicas se añade la actividad agonista adrenérgica indirecta (inhibe la recaptación de noradrenalina), lo que incrementa el tono del esfínter uretral. Algunos antagonistas del calcio, como flunarizina, han mostrado reducir el tono de la vejiga y con ello los síntomas de este tipo de incontinencia urinaria.

Los pacientes neurológicos con vejiga hiperactiva constituyen un grupo de pacientes de difícil tratamiento, en los que el tratamiento oral ocasionalmente no produce mejoras sustanciales. En estos casos, se emplea la vía intravesical. Con esta vía de administración disminuyen significativamente los efectos secundarios asociados con la administración oral ya que la distribución orgánica del fármaco es menor. Se administran:

• Anticolinérgicos: Reducen el tono del músculo detrusor de la vejiga: oxitbutinina, atropina.
• Anestésicos locales: Actúan bloqueando las aferencias sensitivas vesicales (de este modo se interrumpe el arco reflejo exaltado). Se emplean habitualmente lidocaína y bupivacaína.

También se utiliza por vía intravesical la capsaicina. Ésta es un agente que provoca la depleción de sustancia P (uno de los neurotransmisores más relevantes en la transmisión de estímulos periféricos). En la lámina propia urotelial subyacen las terminaciones nerviosas y las fibras amielínicas C, cuya transmisión de impulsos nerviosos se bloquea de forma temporal con la administración de esta sustancia. La administración endovesical de capsaicina produce una sintomatología irritativa inicial (que se puede disminuir con la administración previa de lidocaína intravesical), que da paso posterior a un aumento de la capacidad vesical máxima y una disminución de la presión basal del detrusor. No obstante, se ha cuestionado su utilidad.

Además del tratamiento farmacológico, existe un conjunto de terapias psicológicas que pueden complementar en buena medida al anterior. Se trata fundamentalmente de técnicas conductuales (de modificación de la conducta) y de relajación. Las técnicas de modificación de conducta son sencillas en su aplicación y carentes de efectos secundarios, y que pueden ser muy efectivas en pacientes seleccionados. Las más utilizadas son la micción programada, la adaptación miccional, el entrenamiento vesical, alarmas de cama húmeda, los ejercicios de suelo pélvico y el biofeedback. Además, se emplean técnicas de relajación, que enseñan al paciente a reducir el nivel de ansiedad que se encuentra frecuentemente aumentado en este tipo de trastornos.

Para el tratamiento no farmacológico de la incontinencia de esfuerzo genuina se utiliza la fisioterapia de fortalecimiento de la musculatura perineal, mediante ejercicios de en­trenamiento de la musculatura pélvica, la electroesti­mulación funcional, el biofeedback y los dispositivos intravaginales. Este tratamiento mejora clínicamente al 40-50% de las pacientes pero no cura la incontinencia.

El tratamiento quirúrgico es eficaz, mínimamente invasivo y de bajo coste y morbilidad. Desde hace años sólo se realiza la colocación de una malla suburetral libre de tensión (se denomina TVT cuando es suprapúbica y TOT cuan­do es transobturatriz), con tasas de curación del 83-85% y mínimos efectos secundarios; la TVT y la TOT parecen ser de igual eficacia.

ACCIÓN Y MECANISMO

El mirabegrón es un agente agonista selectivo de los receptores β₃-adrenérgicos, que ha sido autorizado para el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia de micción y/o incontinencia de urgencia que puede producirse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva. El mirabegrón es unas 150 veces más selectivo sobre los receptores β₃-adrenérgicos que sobre los β₂ y unas 33 más que sobre los β₁.

La actuación del fármaco sobre los receptores β3-adrenérgicos presentes en el músculo detrusor de la vejiga da lugar a una relajación de éste, lo que permite a la vejiga una mayor capacidad de acumular orina, reduciendo el número de contracciones involuntarias y, con ello, del número de micciones al reducirse la sensación de urgencia por llenado. Precisamente, durante la fase de llenado con la orina producida por los riñones, la vejiga se acomoda al contenido gracias al tono del músculo detrusor, manteniendo un comportamiento pasivo de esfera viscoelástica. Durante esta fase, el músculo vesical permanece inactivo y los esfínteres activados, evitando que se produzcan pérdidas o, lo que es lo mismo, facilitando la continencia. Es decir, a medida que la orina se va acumulando en la vejiga, ésta comienza a distenderse, provocando bajos niveles de aferencias hacia la médula sacra a través del nervio pélvico. Esta información es transmitida al sistema Nervioso Simpático, que a través del nervio hipogástrico produce una relajación del músculo detrusor a través de la activación de los receptores β3-adrenérgicos, así como la contracción del esfínter uretral interno; de igual manera, se produce una estimulación del Sistema Nervioso Somático, el cual a través del nervio pudendo, activa al esfínter uretral externo. Desde el tronco del encéfalo parten fibras eferentes hacia el núcleo somático en la médula sacra, contribuyendo al aumento de la actividad del esfínter uretral externo.

Cuando la vejiga alcanza su límite de repleción o umbral de micción, se contrae para vaciar su contenido gracias al músculo liso vesical al tiempo que los esfínteres se relajan. Una vez alcanzado el umbral de presión para la micción, se produce una intensa actividad aferente procedente de la musculatura lisa de la vejiga y recogida principalmente por el nervio pélvico (parasimpático: colinérgico), dirigiéndose hacia los centros superiores. La información es recogida en el tronco del encéfalo (centro Pontino de la micción), de donde parten proyecciones eferentes hacia el Núcleo Simpático, inhibiéndolo y con ello la relajación del esfínter uretral interno; hacia el núcleo Parasimpático, estimulándolo y con ello contracción del músculo detrusor e inactivación del esfínter uretral interno, y hacia el Núcleo Somático, inhibiéndolo, y con ello inactivación del esfínter uretral externo. El resultado final de estas eferencias procedentes de núcleos superiores es la emisión voluntaria de orina.

Aunque se ha observado en roedores que el mirabegrón posee un significativo efecto lipolítico como consecuencia de su acción agonista sobre los receptores β₃-adrenérgicos presentes en la grasa parda, incrementando el gasto energético y la temperatura corporal y mejorando la tolerancia la glucosa en animales genéticamente obesos, tales efectos no han sido observados en animales de experimentación que no fuesen roedores. De hecho, no se ha observado ningún efecto discernible sobre el metabolismo lipídico, el metabolismo glucídico o la temperatura corporal tras su administración repetida en personas sanas y en pacientes diabéticos.

ASPECTOS MOLECULARES

El mirabegrón es un agente agonista selectivo de los receptores β₃-adrenérgicos, que está estructuralmente relacionado con fármacos agonistas β₂-adrenérgicos, como la terbutalina o el salbutamol. Químicamente, se trata de la 2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}etil)fenil]acetamida.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del mirabegrón en la indicación autorizada han sido adecuadamente contrastadas mediante tres ensayos clínicos principales de fase 3, de similar diseño: multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos, de grupos paralelos, y controlados con placebo y comparadores activos (tolterodina), de doce semanas de duración del tratamiento activo. Se incluyó a pacientes adultos con síntomas de urgencia urinaria (media de 2-3 episodios diarios de incontinencia) de más de tres meses de duración y con al menos 8 micciones urinarias por día (11-12 de media). Entre los pacientes incluidos en estos ensayos, un 72-83% eran mujeres, más del 90% eran de raza caucásica, con una mediana de edad de 59-61 años; entre el 49% y el 53% habían recibido anteriormente un tratamiento con agentes anticolinérgicos.

Se empleó una covariable primaria para determinar la eficacia, incluyendo la variación del número medio de micciones por día, basado en un diario miccional de tres días (entre los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento), y la del número medio diario de episodios de incontinencia urinaria (en este caso, en relación al número de pacientes que habían experimentado anteriormente al menos un episodio de incontinencia). Como variable secundaria/e se determinó, entre otras, el volumen medio por micción.

El primero de los estudios (178-CL-046; Khullar, 2013) distribuyó aleatoriamente a 1.978 pacientes en cuatro grupos de tratamiento, cada uno de los cuales recibieron por vía oral una sola dosis diaria de 50 mg de mirabegrón (M50), 100 mg de mirabegrón (M100), 4 mg de tolterodina (T4; de liberación retardada) o placebo (P). Los resultados mostraron una reducción de la frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria, con relación al inicio, de 1,57 (M50), 1,46 (M100), 1,27 (T4) y 1,17 (P), lo que supone una reducción con respecto al placebo de 0,41 episodios (CI_95% 0,72 a 0,09; p= 0,003) con M50; de 0,29 (CI_95% 0,61 a -0,03; p= 0,01) con M100; y de 0,10 (CI_95% 0,42 a -0,21; p= 0,11, no significativo) con T4. Asimismo, se registró una reducción de la frecuencia diaria de 1,93 de micciones (M50), 1,77 (M100) 1,59 (T4) y 1,34 (P); lo que implica una reducción con respecto al placebo de 0,60 episodios (CI_95% 0,90 a 0,29; p< 0,001) con M50, de 0,44 (CI_95% 0,74 a 0,13; p= 0,005) con M100 y de 0,25 (CI_95% 0,55 a -0,06; p= 0,11, no significativo) con T4. Por lo que respecta a la variación del volumen medio de orina por micción, el incremento medio de dicho volumen fue de 24,2 ml (M50), 25,6 (M100), 25,0 (T4) y 12,3 (P); por lo que las diferencias registradas con respecto al placebo fueron de 11,9 ml (CI_95% 6,3 a 17,4; p< 0,001) con M50, de 13,2 ml (CI_95% 7,7 a 18,7; p< 0,001) con M100 y de 12,6 ml (CI_95% 7,1 a 18,2; p< 0,001) con T4.

El segundo estudio (178-CL-047; Nitti, 2013) distribuyó aleatoriamente a 1.339 pacientes en tres grupos de tratamiento, cada uno de los cuales recibieron por vía oral una sola dosis diaria de 50 mg de mirabegrón (M50), 100 mg de mirabegrón (M100) o placebo (P). Los resultados mostraron una reducción de la frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria, con relación al inicio, de 1,47 (M50), 1,63 (M100) y 1,13 (P), lo que supone una reducción con respecto al placebo de 0,34 episodios (CI_95% 0,66 a 0,03; p= 0,026) con M50 y de 0,50 (CI_95% 0,82 a -0,18; p< 0,001) con M100. Asimismo, se registró una reducción de la frecuencia diaria de 1,66 de micciones (M50), de 1,75 (M100) y de 1,05 (P); lo que implica una reducción con respecto al placebo de 0,61 episodios (CI_95% 0,98 a 0,24; p= 0,001) con M50 y de 0,70 (CI_95% 1,07 a 0,33; p= 0,001) con M100. Con relación a la variación del volumen medio de orina por micción, el incremento medio de dicho volumen fue de 18,2 ml (M50), 18,0 ml (M100) y 7,0 ml (P); por lo que las diferencias registradas con respecto al placebo fueron de 11,1 ml (CI_95% 4,4 a 17,9; p= 0,001) con M50 y de 11,0 ml (CI_95% 4,2 a 17,7; p= 0,002) con.

Finalmente, el tercer estudio (178-CL-074; Herschorn, 2013) distribuyó aleatoriamente a 1.306 pacientes en tres grupos de tratamiento, cada uno de los cuales recibieron por vía oral una sola dosis diaria de 50 mg de mirabegrón (M50), 25 mg de mirabegrón (M25) o placebo (P). Los resultados registraron una reducción de la frecuencia diaria de episodios de incontinencia urinaria con relación al inicio de 1,38 (M50), 1,36 (M25) y 0,96 (P), lo que supone una reducción con respecto al placebo de 0,42 episodios (CI_95% 0,76 a 0,08; p= 0,001) con M50 y de 0,40 (CI_95% 0,74 a 0,06; p= 0,005) con M25. Asimismo, se registró una reducción de la frecuencia diaria de 1,60 de micciones (M50), de 1,65 (M25) y de 1,18 (P); lo que implica una reducción con respecto al placebo de 0,42 episodios (CI_95% 0,76 a 0,08; p= 0,015) con M50 y de 0,47 (CI_95% 0,82 a 0,13; p= 0,007) con M25. Con relación a la variación del volumen medio de orina por micción, el incremento medio de dicho volumen fue de 20,7 ml (M50), 12,8 ml (M25) y 7,0 ml (P); por lo que las diferencias registradas con respecto al placebo fueron de 12,4 ml (CI_95% 6,3 a 18,6; p< 0,001) con M50 y de 4,6 ml (CI_95% -1,6 a 10,8; p= 0,15, no significativo) con M25.

Agrupando los resultados de los tres ensayos clínicos anteriores se obtienen (EMA) los siguientes datos:

• Reducción de la frecuencia diaria de episodios de incontinencia: 1,36 (M25), 1,49 (M50), 1,50 (M100), 1,27 (T4) y 1,10 (P); con lo que las diferencias con respecto al placebo son de 0,40 (M25), 0,40 (M50), 0,41 (M100) y 0,10 (T4). En este sentido, las tasas de respondedores fueron:
• Porcentaje de pacientes sin ningún episodio de incontinencia (en pacientes que previamente habían experimentado al menos uno): 44,1% (M50), 46,4% (M100) y 37,8% (P); lo que implica una diferencia estadísticamente significativa de 6,3 (M50) y 8,6 (M100) puntos porcentuales con respecto al placebo.
• Porcentaje de pacientes con una reducción de al menos un 50% en el número medio de episodios diarios de incontinencia: 69,5% (M50), 70,5% (M100) y 59,6% (P); lo que implica una diferencia estadísticamente significativa de 9,9 (M50) y 11,0 (M100) puntos porcentuales con respecto al placebo.
• Reducción de la frecuencia diaria de micciones: 1,65 (M25), 1,75 (M50), 1,74 (M100), 1,59 (T4) y 1,20 (P); con lo que las diferencias con respecto al placebo son de 0,47 (M25), 0,55 (M50), 0,54 (M100) y 0,25 (T4). Por su parte, el porcentaje de pacientes con menos de 9 micciones diarias fue del 31,6% (M50), 34,0% (M100) y 24,6% (P); lo que implica una diferencia estadísticamente significativa de 7,0 (M50) y 9,4 (M100) puntos porcentuales con respecto al placebo.
• Aumento del volumen medio de orina por micción: 12,8 ml (M25), 21,4 (M50), 21,74 (M100), 25,0 (T4) y 9,4 (P); siendo las diferencias con respecto al placebo de 4,6 ml (M25, no significativa), 11,9 (M50), 12,3 (M100) y 12,6 (T4).
• Reducción del número medio de episodios diarios nocturia: las diferencias con respecto al placebo fueron de 0,01 episodios (M25, no significativa), 0,14 (M50), 0,12 (M100) y 0,04 (T4, no significativa).
• Grado de satisfacción con el tratamiento determinado mediante una escala visual analógica (de 0 a 10), expresado como la diferencia con respecto al placebo: 0,76 (M50) y 1,08 M100), ambas estadísticamente significatvas.

Adicionalmente a estos tres estudios, se llevó a cabo otro estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con un comparador activo (tolterodina), con el fin de determinar la eficacia y la seguridad del mirabegrón a largo plazo (un año) en un grupo de 2.452 pacientes (178-CL-049; Chapple, 2013), que recibieron una única dosis oral diaria de 50 o 100 mg de mirabegrón o 4 mg de tolterodina retardada.

Los resultados mostraron una tasa de eventos adversos durante el estudio del 59,7% (M50), 61,3% (M100) y 62,6 (T4), siendo valorados como graves en el 5,2% (M50), 6,2% (M100) y 5,4% (T4). El perfil toxicológico fue similar en todos ellas, salvo en lo referente a la sequedad de boca: 2,8% (M50), 2,3% (M100) y 8,6% (T4). En cuanto a las variables de eficacia, el número medio diario de micciones disminuyó en 1,27 (M50) y 1,41 (M100), mientras que el de episodios diarios de incontinencia lo hizo en 1,01 (M50) y 1,24 (M100); por su parte, el volumen de orina medio por micción aumento en 17,5 ml (M50) y 21,5 ml (M100), mientras que el número medio de episodios diarios de nocturia disminuyó en 0,46 (M50) y 0,39 (M100). La tolterodina mostró unos resultados cualitativa y cuantitativamente similares a los de ambas dosis de mirabegrón y en todos los grupos de tratamiento las mejoras comenzaron a experimentarse durante el primer mes y se mantuvieron a lo largo de todo el año.

Desde el punto de vista toxicológico, los datos procedentes de los tres estudios a corto plazo (12 semanas), la incidencia general de eventos adversos del 53,4% con mirabegrón, del 60,2% con tolterodina y del 55,2% con placebo. Los más frecuentemente asociados a mirabegrón fueron nasofaringitis (7,4%), hipertensión leve (5,2%), hiperglucemia (5,7%), cefalea (3,1%), estreñimiento (2,1) e infecciones urinarias (2,0%). Un 4,9% de los pacientes tratados con mirabegrón suspendieron su tratamiento en estos estudios por eventos adversos.

ASPECTOS INNOVADORES

El mirabegrón es un agente agonista selectivo de los receptores β₃-adrenérgicos, que ha sido autorizado para el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia de micción y/o incontinencia de urgencia que puede producirse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva.

La eficacia y la seguridad de este nuevo fármaco han sido contrastadas con amplios ensayos clínicos, tanto a corto como a medio plazo. En todos ellos se ha constatado una moderada aunque significativa reducción del número de micciones y de episodios de incontinencia urinaria, así como mejorías en otras variables clínicas consideradas. En este sentido, la dosis de 50 mg/24 h de mirabegrón se asocia con una reducción de 1,75 micciones diarias, 0,55 más que con placebo. Asimismo, entre aquellos que previamente había experimentado algún episodio de incontinencia previo, este tratamiento redujo significativamente 0,4 episodios diarios más que el placebo; considerando la tasa de respondedores (que experimentaron una reducción de al menos la mitad de los episodios de incontinencia), llega a cerca del 70%, si bien la correspondiente al placebo fue del 60% lo que deja la mejora del mirabegrón en un 10% adicional sobre el placebo.

La dosis de 100 mg/24 h no produjo un mayor eficacia y fue asociada con tasas mayores de efectos secundarios, mientras que la de 25 mg/24 h fue netamente inferior en su eficacia con respecto a la de 50 mg/24 h. Por su parte, la comparación directa con la forma de retardada de tolterodina produjo resultados clínicamente muy similares.

Se ha comprobado mediante un amplio ensayo clínico que la eficacia del mirabegrón en la indicación autorizada se mantiene a largo plazo, si bien en dicho ensayo clínico no se incluyó un brazo de placebo, con lo que las conclusiones no resultan particularmente robustas, especialmente si se tiene en cuenta que en esta indicación la respuesta al placebo suele ser muy elevada (incluso por encima del 50% de los pacientes).

El perfil toxicológico del mirabegrón es moderado y compatible con actividad adrenérgica, aunque sea selectiva para los receptores β₃: hipertensión, hiperglucemia, etc., si bien todos ellos son mayoritariamente de carácter leve. En términos de seguridad de uso, es comparable a los anticolinérgicos, si bien con menos incidencia que estos en sus efectos adversos típicos, en particular la sequedad de boca.

Las comparaciones indirectas con fesoterodina, solifenacina, etc., muestran respuestas del mismo rango con reducciones de 0,2 a 1,1 episodios diarios de incontinencia urinaria (0,4 con mirabegrón) y de 0,5 a 1,3 micciones diarias (0,6 con mirabegrón). En este sentido, los autores de una reciente revisión sistemática de la eficacia y la seguridad comparadas en el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia (Maman, 2014) seleccionaron a un total de 44 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, incluyendo a un total de 27.309 pacientes, tratados con darifenacina, tolterodina, oxibutinina, trospio, solifenacina o fesoterodina, así como mirabegrón. Los resultados del meta-análisis correspondiente mostraron que la dosis de 50 mg de mirabegrón fue tan eficaz como todos los agentes anticolinérgicos consideradas, para reducir la frecuencia de las micciones y de los episodios de incontinencia urinaria de urgencia, con la excepción de la dosis de 10 mg de solifenacina, que resulta más eficaz en ambas variables clínicas. Sin embargo, el mirabegrón presentó una incidencia de sequedad de boca similar al placebo y significativamente inferior a la de los agentes anticolinérgicos.

En definitiva, el mirabegrón representa una nueva alternativa para el tratamiento de la incontinencia de urgencia, aportando un nuevo mecanismo farmacológico; sin embargo, su eficacia clínica es modesta y está en línea con los agentes anticolinérgicos habitualmente utilizados en esta indicación (fesoterodina, tolterodina, solifenacina, etc.); también su nivel de seguridad puede equipararse a estos últimos, aunque sin la siempre molesta sequedad de boca que provoca que algunos pacientes abandones el tratamiento. Por todo ello, el mirabegrón representa una opción adicional para tratar a pacientes intolerantes o que hayan tenido una respuesta insatisfactoria a los tratamientos previos, pero sin que deban esperarse resultados netamente superiores.

¹ La polaquiuria es la necesidad de evacuar con demasiada frecuencia durante el día o la noche. En la práctica clínica se considera que una persona presenta polaquiuria cuando evacua más de ocho veces en 24 horas. Si una persona se despierta más de una vez durante la noche para evacuar, se denomina nicturia.

² El tenesmo es el deseo súbito e imperioso de orinar, que es difícil posponer.

BIBLIOGRAFIA

• Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, Dorrepaal C, Martin N. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013; 63(2): 296-305. doi: 10.1016/j.eururo.2012.10.048.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
• Cuéllar Rodríguez S. Fesoterodina (Toviaz®). Panorama Actual Med. 2008; 32(316): 831-8.
• European Medicines Agency. Betmiga. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/780709/2012; EMEA/H/C/002388. http://www.ema.europa.eu/.
• Herschorn S), Barkin J, Castro-Diaz D, Frankel JM, Espuna-Pons M, Gousse AE, Stölzel M, Martin N, Gunther A, Van Kerrebroeck P. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study to assess the efficacy and safety of the β₃ adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology. 2013; 82(2): 313-20. doi: 10.1016/j.urology.2013.02.077.
• Jayarajan J, Radomski SB. Pharmacotherapy of overactive bladder in adults: a review of efficacy, tolerability, and quality of life. Res Rep Urol. 2013; 6: 1-16.
• Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Høye K, Milsom I, Radziszewski P, Rechberger T, Boerrigter P, Drogendijk T, Wooning M, Chapple C. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. 2013; 63(2): 283-95. doi: 10.1016/j.eururo.2012.10.016.
• Maman K, Aballea S, Nazir J, Desroziers K, Neine ME, Siddiqui E, Odeyemi I, Hakimi Z. Comparative Efficacy and Safety of Medical Treatments for the Management of Overactive Bladder: A Systematic Literature Review and Mixed Treatment Comparison. Eur Urol. 2014; 65(4): 755-765. doi: 10.1016/j.eururo.2013.11.010.
• Nitti VW, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol. 2013; 189(4): 1388-95. doi: 10.1016/j.juro.2012.10.017.
• Nitti VW, Khullar V, van Kerrebroeck P, Herschorn S, Cambronero J, Angulo JC, Blauwet MB, Dorrepaal C, Siddiqui E, Martin NE. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III studies. Int J Clin Pract. 2013; 67(7): 619-32. doi: 10.1111/ijcp.12194.
• Sanford M. Mirabegron: a review of its use in patients with overactive bladder syndrome. Drugs. 2013; 73(11): 1213-25. doi: 10.1007/s40265-013-0086-3.
• Zudaire Bergera JJ. Terapéutica de los trastornos genitourinarios. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos de los aparatos respiratorio, osteomuscular y genitourinario. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2014. pp. 269-288.