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Revista PAM: 447

Número 447, Octubre 2021

La AEMPS actualiza la información sobre la seguridad de las diversas vacunas contra la COVID-19

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) describe en su 8º Informe de farmacovigilancia de vacunas contra la COVID -19, los avances en el seguimiento de la seguridad de las vacunas COVID-19, y los cambios en las fichas técnicas de estas vacunas COVID-19 tras la revisión de los datos de seguridad disponibles, que ha evaluado el PRAC, comité europeo de evaluación de riesgos en farmacovigilancia.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado en su 8º Informe de Farmacovigilancia de las Vacunas COVID-19 las novedades y los cambios que, tras la revisión de los datos de seguridad disponibles por parte del Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), se han incorporado en la información de las fichas técnicas y de los prospectos de las vacunas COVID-19 correspondientes (AEMPS, 2021a).

En España, desde el inicio de la pandemia hasta el 10 de septiembre de 2021, se han confirmado 4.907.461 de casos de COVID-19 y 85.290 fallecimientos de infectados confirmados mediante test antes de fallecer (Ministerio de Sanidad, 2021a).

En España se han administrado, hasta el día 5 de septiembre de 2021, un total de 66.835.878 dosis de vacunas frente a la COVID-19, que corresponden a un total de 36.877.329 personas. Las dosis administradas según el Registro de Vacunación, del Ministerio de Sanidad, correspondieron:

  • Comirnaty®: el 70% de las dosis.
  • Vaxzevria® (antes COVID-19 Vaccine AstraZeneca): el 15% de dosis.
  • Spikevax® (antes COVID-19 Vaccine Moderna): el 12% de dosis.
  • COVID-19 Vaccine Janssen®: el 3% restante. 

La Estrategia de Vacunación y sus ocho actualizaciones posteriores, hasta el 6 de junio de 2021, pueden consultarse en la web del Ministerio de Sanidad (Ministerio de Sanidad, 2021b).

Hasta el 5 de septiembre, se han registrado en la base de datos FEDRA, del Sistema Español de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H) un total de 41.751 notificaciones de acontecimientos adversos (Figura 1), con un total de 115.993 acontecimientos (una notificación puede contener una media de 3 acontecimientos o síntomas clínicos), lo que correspondería a 62 notificaciones por cada 100.000 dosis administradas. El número de notificaciones es proporcional al número de dosis administradas de cada una de las 4 vacunas COVID-19 utilizadas (Figura 1).

Es de destacar que ha habido 102 notificaciones en las que se ha notificado como fármaco sospechoso “una vacuna COVID-19”. Se deben hacer los esfuerzos necesarios para identificar qué vacuna ha sido la relacionada con el acontecimiento. Si no se sabe la marca, es como si no se supiera nada. Solo representa el 0,2% del total de notificaciones, pero es inútil notificar así una sospecha de relación causal si no se identifica qué vacuna concreta es la sospechosa de causar el acontecimiento adverso.

El 72% de las notificaciones han sido comunicadas por profesionales sanitarios y el 28% por ciudadanos. La mayoría de las notificaciones corresponden a personas de entre 18 y 65 años (88%) y mayoritariamente a mujeres (76%).

Recordemos que un “acontecimiento adverso” es “cualquier problema de salud que ocurre después de la vacunación, sin que necesariamente tenga que estar ocasionado por la vacuna”. Estos acontecimientos adversos pueden ser simplemente coincidentes en el tiempo, relacionados con el propio acto de vacunarse (ansiedad, desmayo, error en la administración), relacionados con un potencial problema de calidad de la vacuna, o realmente relacionados con la propia vacuna (como por ejemplo dolor en el lugar de la inyección o fiebre). Por lo tanto, hay que recordar que los “acontecimientos adversos” que se notifican no significa que estén relacionados con la vacunación, como causa-efecto. Por tanto, no son reacciones adversas ni sirven para comparar el perfil de reacciones adversas de las diferentes vacunas.

Estas son las conclusiones de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia de cada una de las vacunas COVID-19:

Comirnaty® (BioNTech/Pfizer)

Desde que se autorizó su comercialización en la Unión Europea hasta el 2 de septiembre de 2021, se han administrado casi 392 millones de dosis de Comirnaty® en el Espacio Económico Europeo (EEE) de 30 países, los 27 de la UE más Islandia, Noruega y Liechtenstein:

  • Trastornos menstruales: el PRAC está analizando los casos de trastornos menstruales notificados tras la vacunación frente a la COVID-19. Hasta el momento actual, no se ha establecido una relación causal entre estos trastornos y las vacunas COVID-19, que son muy frecuentes y a veces pueden suceder sin que exista ninguna enfermedad subyacente en la mujer, como en situaciones de estrés o cansancio. Se han solicitado datos adicionales a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC) de todas estas vacunas, y el PRAC revisará toda la evidencia disponible.
  • Glomerulonefritis y síndrome nefrótico: ha comenzado también la evaluación de los casos de glomerulonefritis (inflamación de los pequeños filtros que existen en los riñones) y síndrome nefrótico (un trastorno del riñón que causa que estos filtren demasiada cantidad de proteínas a la orina), notificados tras recibir alguna de las vacunas basadas en ARNm (Comirnaty® y Spikevax®). Los pacientes con estos trastornos pueden presentar orina sanguinolenta o espumosa, edema (inflamación de los párpados, pies o abdomen), o fatiga. El motivo para iniciar esta evaluación ha sido la publicación en la literatura médica de un pequeño número de casos, incluyendo algunos en los que los pacientes presentaban recaídas de enfermedades renales preexistentes.
  • Eritema multiforme: con motivo de la notificación de algunos casos de eritema multiforme después de haber recibido alguna de las vacunas basadas en ARNm (Comirnaty® y Spikevax®), el PRAC ha iniciado la evaluación de esta señal, con el fin de establecer si puede ser una reacción adversa (RAM) asociada a alguna de ellas. El eritema multiforme es una reacción de hipersensibilidad (alérgica) que se caracteriza por la aparición de lesiones en la piel redondeadas, y que también pueden afectar a las mucosas en las cavidades internas del organismo. Los casos notificados son acontecimientos que se han observado tras la vacunación, pero no significa que estén relacionados o causados directamente por la vacuna. Se han solicitado más datos y análisis adicionales a los laboratorios TAC para continuar con la evaluación.
  • Síndrome inflamatorio multisistémico (SIM): con motivo de la notificación de un caso de SIM tras la vacunación con Comirnaty® en un hombre de 17 años, en Dinamarca, que se recuperó, el PRAC está evaluando si existe un riesgo aumentado de sufrir este síndrome con las vacunas frente a la COVID-19. Se han notificado otros casos de SIM con esta y las demás vacunas frente a la COVID-19, y también en adultos, dentro y fuera del EEE, pero se debe tener en cuenta que los casos notificados son acontecimientos adversos que se han observado tras la vacunación, y que no significa necesariamente que estén relacionados o causados por la vacuna. Este síndrome es una condición inflamatoria grave, que afecta a varias partes del organismo. Sus síntomas pueden incluir cansancio, fiebre intensa y persistente, diarrea, vómitos, dolor de estómago, cefalea, dolor torácico y dificultad para respirar. El SIM se presenta raramente, siendo su tasa de incidencia global de 0,51 casos por 100.000 pacientes-año (datos de BIFAP en 2019). El SIM se ha asociado también a la propia enfermedad COVID-19.

Spikevax® (antes COVID-19 Vaccine Moderna®)

Desde que se autorizó su comercialización en la UE hasta el 2 de septiembre de 2021, se han administrado más de 54,2 millones de dosis de Spikevax® en el EEE. Los aspectos de seguridad, evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe, son los siguientes:

  • Trastornos menstruales: ver apartado para vacuna Comirnaty®.
  • Eritema multiforme: ver apartado para la vacuna Comirnaty®.
  • Glomerulonefritis y síndrome nefrótico: ver apartado para la vacuna Comirnaty®.
  • Síndrome inflamatorio multisistémico (SIM): ver apartado para la vacuna Comirnaty®. 

Vaxzevria® (antes COVID-19 Vaccine AstraZeneca)

Desde que se autorizó su comercialización en la UE hasta el 29 de julio de 2021, se han administrado más de 68,4 millones de dosis de Vaxzevria® en el EEE. Los aspectos de seguridad en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

  • Trastornos menstruales: para esta vacuna de AstraZeneca ya se han revisado los casos notificados de trastornos menstruales tras la administración, junto con una revisión de la literatura científica e incluyendo información de estudios preclínicos. Hasta el 31 de julio de 2021, se habían notificado en total 12.410 casos en todo el mundo en el contexto de alrededor de 592 millones de dosis administradas hasta el 25 de julio. Los casos notificados son acontecimientos que se han observado tras la vacunación y no significa necesariamente que estén relacionados o causados por la vacuna. La evaluación de estos casos, llevada a cabo con el asesoramiento de especialistas en ginecología e incluyendo el análisis del tipo de síntomas, que son transitorios, no pudo identificar un patrón común, ni un potencial mecanismo de acción de la vacuna. Se ha tenido en cuenta el tiempo transcurrido entre la administración de la vacuna y el inicio de los trastornos, la duración de estos y su desenlace, así como la administración de otros tratamientos y la historia médica previa de las pacientes. Basándose en la evaluación de toda la información disponible hasta el momento, el PRAC ha concluido que no hay evidencia que sugiera una relación causal entre los trastornos menstruales notificados y la administración de la vacuna Vaxzevria®. Estos trastornos son muy habituales y a veces pueden suceder sin que exista ninguna enfermedad subyacente en la mujer, como en situaciones de estrés o cansancio.
  • Síndrome inflamatorio multisistémico (SIM): ver apartado para la vacuna Comirnaty®.
  • Trombosis de senos venosos cerebrales sin trombocitopenia: el PRAC está evaluando, en el proceso de revisiones mensuales, los casos de trombosis de los senos venosos cerebrales (una forma de ictus poco frecuente en la que el coágulo de sangre se forma en los senos venosos del cerebro) sin trombocitopenia (es decir, sin presentar niveles bajos de plaquetas en sangre), que se han notificado tras la vacunación con Vaxzevria®. Se han solicitado al laboratorio TAC datos adicionales para el próximo informe mensual.
  • Síndrome de fuga capilar: en junio de 2021, se identificó este síndrome como posible reacción adversa de Vaxzevria® y se actualizaron la ficha técnica y el prospecto (ver nota de seguridad de la AEMPS) (AEMPS, 2021b). El síndrome de fuga capilar es un trastorno muy raro, pero grave y potencialmente mortal, que causa extravasación de los fluidos desde los capilares sanguíneos hacia el exterior. En España, hasta el 8 de agosto de 2021, no se ha notificado ningún caso de síndrome de fuga capilar tras la administración de Vaxzevria®. En la reunión de septiembre de 2021, el PRAC ha evaluado diferentes hipótesis mecanicistas para el desarrollo de este síndrome tras la vacunación, sin que se pueda identificar un mecanismo definitivo. Se recuerda a las personas que han tenido este síndrome con anterioridad que no deben ser vacunadas con Vaxzevria® (esta vacuna está contraindicada en este caso), y a las personas que experimenten una rápida inflamación de brazos y piernas, ganancia de peso repentina, y sensación de desmayo (baja presión arterial) en los días siguientes a la vacunación con Vaxzevria®, que deben buscar atención médica inmediata.
  • Síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT): en mayo de 2021, la información de Vaxzevria® se actualizó para incluir el riesgo (muy raro) de síndrome de trombosis (formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos) con trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas). Este síndrome continúa vigilándose estrechamente con la finalidad de caracterizar posibles factores de riesgo. En la reunión de septiembre de 2021, el PRAC ha recomendado actualizar la ficha técnica y el prospecto de este medicamento para eliminar la referencia que especifica que los casos notificados ocurrían sobre todo en mujeres de hasta los 60 años, debido a que la magnitud de las diferencias por edad y sexo que se observaban al principio actualmente son menores. El último análisis de estos casos de STT notificados espontáneamente incluye un 43% de casos en varones y un 37% en personas mayores de 60 años. El análisis de los datos que ofrece la literatura científica no identifica grandes diferencias por sexo (Arepally et al., 2021). Hasta el 31 de julio de 2021, se habían notificado 1.503 casos en todo el mundo, habiéndose administrado alrededor de 592 millones de dosis de Vaxzevria® hasta el 25 de julio. En España, hasta el 8 de agosto se han registrado 31 casos sugerentes o confirmados de STT, de los cuales 7 tuvieron desenlace mortal. La mayoría de las trombosis se presentaron en localizaciones inusuales (senos venosos o venas esplácnicas). De los 31 casos, 30 se produjeron tras la primera dosis; hasta esa fecha se habían administrado cerca de 9,6 millones de dosis. Se recuerda a las personas que experimenten cefalea intensa o persistente, visión borrosa, confusión, convulsiones, dificultad para respirar, dolor en el pecho, inflamación o dolor en las piernas, dolor abdominal persistente, o hematomas o manchas en la piel en forma de puntos pequeños redondos, que no se sitúan en el lugar de la vacunación, hasta tres semanas después de la administración de Vaxzevria®, que busquen atención médica inmediata.
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB): el SGB es un trastorno del sistema inmune, muy poco frecuente, que causa inflamación de los nervios periféricos y puede resultar en dolor y/o adormecimiento, inicialmente de las extremidades, debilidad muscular y dificultad para la deambulación. En casos muy severos puede progresar a parálisis. La mayoría de los pacientes se recuperan de los síntomas. El pasado julio de 2021 ya se incluyó en la ficha técnica y el prospecto de esta vacuna información a este respecto con una advertencia para profesionales sanitarios y personas a las que se les administre Vaxzevria®, recomendando buscar atención médica inmediata en caso de debilidad y parálisis en las extremidades que puede progresar al pecho y a la cara. El PRAC también solicitó al TAC en el contexto del informe mensual algunos datos adicionales, para aclarar si se necesita actualizar de nuevo la información del producto y el plan de gestión de riesgos de esta vacuna. Una vez terminada la evaluación de estos datos, se ha concluido que el SGB es una posible reacción adversa de esta vacuna, cuya frecuencia de aparición es muy rara, por lo que se incluirá como tal en su ficha técnica y prospecto. Asimismo, se actualizará la advertencia actual del prospecto indicando que los pacientes diagnosticados de este síndrome tras recibir la primera dosis de la vacuna consulten con el médico antes de recibir una segunda dosis. Hasta el 31 de julio de 2021, se habían notificado 833 casos de SGB tras la vacunación con Vaxzevria® en todo el mundo, habiéndose administrado alrededor de 592 millones de dosis. En España, hasta el 8 de agosto de 2021 se habían registrado 32 casos de SGB confirmados, ninguno con desenlace mortal. Hasta esa fecha se habían administrado cerca de 9,6 millones de dosis.

COVID-19 Vaccine Janssen® 

Desde que se autorizó su comercialización en la UE hasta el 2 de septiembre de 2021, se han administrado más de 13,8 millones de dosis de COVID-19 Vaccine Janssen en el EEE. Las conclusiones de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia son las siguientes: 

  • Trastornos menstruales: ver apartado para vacuna Comirnaty®.
  • Síndrome inflamatorio multisistémico (SIM): ver apartado para la vacuna Comirnaty®.
  • Tromboembolismo venoso (TEV): se están revisando los datos de los casos de tromboembolismo venoso (coágulos de sangre en las venas) que se han recibido con COVID-19 Vaccine Janssen. El TEV se incluyó en el Plan de Gestión de Riesgos de esta vacuna en el momento de su autorización como un asunto de seguridad que debía ser investigado, ya que en los ensayos clínicos se observó una proporción más alta de casos en el grupo vacunado que en el grupo no vacunado. Recientemente, el PRAC ha revisado los datos procedentes de dos ensayos clínicos aún en marcha como parte de la evaluación de este riesgo, concretamente los estudios denominados COV3001 y COV3009. Los resultados de la evaluación ya se han publicado (AEMPS, 2021c). En el ensayo COV3001 se observó un mayor riesgo de TEV en personas que habían recibido la vacuna: 26 (0,1%) personas de las 21.894 que han recibido la vacuna, en comparación con 9 (0,04%) en las 21.882 personas que han recibido placebo (mediana de seguimiento de 123 días). La mayoría de los casos fueron trombosis venosas profundas o embolismos pulmonares, y se observaron en personas que tenían al menos un factor de riesgo para TEV. En el ensayo COV3009 no se observó una mayor frecuencia de TEV en las personas vacunadas respecto a las que recibieron placebo (15.708 y 15.592 personas en cada grupo respectivamente, con una mediana de seguimiento de 70 días). Los datos de notificación de acontecimientos adversos registrados durante las campañas de vacunación indican que es posible la aparición de este efecto adverso, ya que se han notificado casos en personas sin factores de riesgo para TEV, y en algunos grupos de edad los casos notificados son mayores a los esperados en la población general no vacunada del mismo grupo etario. En España, hasta el 26 de septiembre, el SEFV-H ha recibido 29 notificaciones que incluyen TEV. Hasta esta misma fecha, se habían vacunado en España cerca de 2 millones de personas con esta vacuna.
  • Trombocitopenia inmune (TPI): el PRAC recomendó en su reunión del mes de agosto de 2021, actualizar la ficha técnica y prospecto de la vacuna COVID-19 Vaccine Janssen para incluir la información sobre la TPI como posible reacción adversa. La TPI es una condición médica en la que el sistema inmune ataca y destruye, por error a las células de la sangre llamadas plaquetas, que son necesarias para la coagulación normal de la sangre. En todo el mundo, hasta el 18 de junio de 2021, se habían notificado 120 casos de sospechas de TPI, 27 en los ensayos clínicos y 93 a través de las campañas de vacunación; de todos ellos, 4 tuvieron un desenlace mortal. Hasta el 30 de junio de 2021, más de 21 millones de personas habían recibido esta vacuna en todo el mundo. El análisis6 de los casos notificados indica que las personas con antecedentes de TPI pueden presentar un mayor riesgo de reducción de plaquetas y de TPI sintomática tras la administración de la vacuna COVID-19 Vaccine Janssen. En España, hasta el 26 de septiembre, el SEFV-H ha registrado dos notificaciones que incluyen TPI; ninguno de estos casos tuvo desenlace mortal. Hasta esta misma fecha, se habían vacunado en España cerca de dos millones de personas con esta vacuna.
  • Síndrome de Trombosis con Trombocitopenia (STT): hasta el 8 de agosto de 2021, en España, se han registrado 5 casos, confirmados o probables, de STT en personas vacunadas con COVID-19 Vaccine Janssen, con cerca de 1,8 millones de dosis administradas. Las trombosis se presentaron en localizaciones inusuales (trombosis cerebrales o venas esplácnicas); dos de los pacientes fallecieron. 
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB): el SGB es un trastorno del sistema inmune muy poco frecuente que causa inflamación de los nervios periféricos y puede resultar en dolor y/o adormecimiento, inicialmente de las extremidades, debilidad muscular y dificultad para la deambulación. En casos muy severos puede progresar a parálisis. La mayoría de los pacientes se recuperan de los síntomas. El SGB se ha incluido en la información del producto de la vacuna COVID-19 Vaccine Janssen como una posible reacción adversa, junto con una advertencia para informar a los profesionales sanitarios y a las personas que reciban esta vacuna (ver nota de seguridad de la AEMPS) (AEMPS, 2021d). En todo el mundo, hasta el 30 de junio de 2021, se han notificado 108 casos de SGB, habiendo recibido esta vacuna más de 21 millones de personas. Uno de los casos tuvo desenlace mortal. En España, hasta el 8 de agosto de 2021 se han notificado 5 casos de SGB confirmados, habiendo recibido esta vacuna cerca de 1,8 millones de dosis. Ninguno de los casos tuvo desenlace mortal. Aunque los casos se han notificado muy raramente, en vista de la gravedad de este síndrome, los profesionales sanitarios deben estar atentos a los signos y síntomas de SGB para permitir un diagnóstico temprano, y los cuidados y el tratamiento adecuados. Se aconseja a las personas que han recibido esta vacuna buscar atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas que puedan sugerir SGB (dolor y/o adormecimiento, inicialmente de las extremidades, debilidad muscular y dificultad para la deambulación).

Indapamida: riesgo potencial de rabdomiólisis

La autoridad de medicamentos en Arabia Saudita ha lanzado una señal de seguridad sobre el riesgo potencial de rabdomiólisis asociado a la utilización de indapamida, diurético usado en el tratamiento de la hipertensión arterial, solo o asociado a perindopril y amlodipino.

La agencia de medicamentos de Arabia Saudita, Saudi Food & Drug Agency (SFDA) ha emitido una señal de seguridad potencial de rabdomiólisis asociada con el uso de indapamida (SFDA, 2021). La indapamida es un medicamento diurético, similar a la tiazida, que generalmente se usa en el tratamiento de la hipertensión arterial.

La SFDA ha revisado las bases de datos local y global de la OMS (VigiBase) para identificar y evaluar notificaciones de casos de rabdomiólisis asociados al uso de indapamida. La búsqueda resultó en 33 notificaciones de sospechas de casos de reacciones adversas al medicamento (RAM). 

Las evaluaciones de causalidad se realizaron sobre una selección de notificaciones de buena calidad. Siete casos de rabdomiólisis con indapamida informaron una retirada “positiva” del fármaco (cuando al retirar el fármaco, mejora la reacción adversa), cuatro fueron evaluados como probables, cinco posibles y uno no-evaluable.

Además, el indicador de desproporcionalidad de la tasa de notificación observada y esperada para este par de fármaco-RAM apoyó una asociación causal.

Recomendaciones

En conclusión, la evidencia acumulada ponderada identificada a partir de la evaluación de la causalidad de los casos notificados y la “minería” de datos, son suficientes para respaldar una posible asociación entre la indapamida y el riesgo de rabdomiólisis. Los profesionales de la salud deben ser conscientes de este riesgo potencial y vigilar cualquier signo o síntoma en los pacientes tratados. 

En España, se menciona el riesgo de rabdomiólisis en algunas fichas técnicas, pero no en todas las de los medicamentos con indapamida, para hipertensión arterial esencial, lo cual requiere atención para aplicar medidas en su caso, aunque no se describa en algunas de las fichas técnicas. En España existen los siguientes medicamentos con indapamida:

  • solo con indapamida: Tertensif® y EFG.
  • en combinaciones a dosis fijas con perindopril: Bipreterax®, Preterax® y EFG.
  • en combinación a dosis fija con perindopril arginina y amlodipino: Viacorlix®.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica);
ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea 

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc). 

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos? 

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Vacunación antigripal en España en tiempos de la COVID-19: resultados del estudio realizado en farmacia comunitaria

Introducción

La gripe es una infección respiratoria aguda causada por virus que pertenecen a la familia Orthomyxoviridae. Se clasifica en tres tipos: A, B y C, pero sólo los tipos A y B son los responsables de la mayor parte de las infecciones en humanos y los causantes de las epidemias estacionales (generalmente entre noviembre y marzo en el hemisferio norte).

Actualmente circulan entre la población dos subtipos de virus A, el A (H1N1) y el A (H3N2), y dos linajes de virus de tipo B, B (Yamagata) y B (Victoria).

La gripe estacional es un importante problema de salud pública que produce anualmente de 3 a 5 millones de casos graves y entre 290.000 y 650.000 defunciones relacionadas, según datos recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es una infección autolimitada en la población general, pero está asociada a un incremento de la morbi-mortalidad en poblaciones de alto riesgo. 

En España, en la temporada 2019-2020, se contabilizaron 619.000 casos confirmados en atención primaria, 27.700 hospitalizaciones y 1.800 admisiones en UCI. Además, hasta 3.900 defunciones estuvieron relacionadas con la gripe. El 85% de las hospitalizaciones y el 97% de las muertes ocurrieron en personas con algún factor de riesgo de complicaciones. Todo ello en un año marcado por la actual pandemia de COVID-19 que dificultó su diagnóstico.

Esta infección es más relevante en personas mayores de 65 años ya que poseen un mayor riesgo de complicaciones que requieren hospitalización. Además, provoca discapacidad para realizar las actividades cotidianas, lo que supone un aumento de los costes indirectos en adultos debido al absentismo laboral y baja por enfermedad.

La vacunación anual contra la gripe es la forma más efectiva de prevenir la enfermedad y sus complicaciones, reduce en un 50% las hospitalizaciones y en un 35% la mortalidad, derivando en una disminución de costes del 2,5%.  Por ello va dirigida fundamentalmente a proteger a las personas con mayor riesgo de presentar complicaciones y a las que pueden transmitir la enfermedad a estas. 

Los grupos de población en los que se recomienda la vacunación antigripal en España son:

  • Personas mayores, preferentemente a partir de 65 años, especialmente aquellos que conviven en instituciones cerradas.
  • Personas <65 años con un alto riesgo de complicaciones derivadas de la gripe: personas con enfermedades crónicas cardiovasculares, neurológicas o respiratorias, diabetes mellitus, obesidad mórbida, enfermedad renal o hepática crónica, hemofilia, inmunosupresión, cáncer o enfermedades que conllevan disfunción cognitiva, entre otras. También las personas institucionalizadas de manera prolongada, mujeres embarazadas o en puerperio y menores entre los 6 meses y los 2 años con antecedentes de prematuridad menor de 32 semanas de gestación.
  • Personas que pueden transmitir la gripe a aquellas con un alto riesgo de presentar complicaciones: personal de los centros, servicios y establecimientos sanitarios, con especial énfasis en el personal que tiene contacto mantenido con pacientes de alto riesgo; personas que trabajan en instituciones geriátricas o en centros de atención a enfermos crónicos, estudiantes en prácticas en centros sanitarios, personas que proporcionen cuidados domiciliarios a pacientes de alto riesgo y personas que conviven en el hogar con otras pertenecientes a grupos de alto riesgo. 
  • Otros grupos en los que se recomienda la vacunación: fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado, bomberos, servicios de protección civil, emergencias sanitarias y personal de instituciones penitenciarias y de otros centros de internamiento judicial. Personas con exposición laboral directa a aves domésticas o a cerdos en granjas o explotaciones avícolas o porcinas y también a aves silvestres.

La OMS recomienda alcanzar una cobertura vacunal del 75% en la población de alto riesgo, como son las personas de 65 años y más y los profesionales sanitarios. En España, los objetivos del Ministerio de Sanidad para la temporada 2020-2021 eran alcanzar o superar coberturas de vacunación del 75% en mayores, preferentemente a partir de 65 años y en el personal sanitario y sociosanitario, así como superar el 60% en embarazadas y en personas con condiciones de riesgo.

Por otro lado, sabemos que la farmacia comunitaria representa la puerta de entrada al Sistema Nacional de Salud, por lo que, en estos casos, el farmacéutico, como profesional sanitario, puede identificar pacientes de riesgo no vacunados durante las campañas de vacunación antigripal o pacientes con dudas en torno a la misma. Debe, por tanto, realizar actividades de información y formación en pro de la mejora de las coberturas vacunales.

Por todo lo anterior, surgió la necesidad de lanzar una campaña dirigida a los farmacéuticos comunitarios mediante un estudio sobre la intención de vacunación frente a la gripe a través de un cuestionario online dirigido a la población.

Objetivos del estudio

  • Analizar la vacunación de los pacientes que acudían a las farmacias comunitarias.
  • Detectar los pacientes de riesgo no vacunados.
  • Promover la vacunación antigripal para fomentar cumplir con los objetivos del Ministerio de Sanidad.
  • Demostrar el papel activo del farmacéutico comunitario en la vacunación antigripal.

Metodología

El Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos junto a los Colegios Oficiales de Farmacéuticos (COF) puso en marcha una encuesta anónima en la plataforma Nodofarma Asistencial entre octubre de 2020 y febrero de 2021, con la colaboración de Sanofi Pasteur. Las encuestas se realizaron de manera presencial y voluntaria en las farmacias comunitarias de todo el territorio nacional.

Se ha realizado un análisis descriptivo de los resultados obtenidos a partir de los datos de la encuesta. 

Resultados

Se recogieron un total de 3.107 respuestas (mujeres: 64,2%; hombres 35,8%) en 50 provincias españolas y la Ciudad Autónoma de Ceuta. No se obtuvieron resultados de Melilla (Tabla 1).

El 72,9% de los encuestados declaró haberse vacunado contra la gripe, o tener cita para hacerlo, en la campaña 2020-2021. Un 24,9% de los encuestados lo haría ese año por primera vez. 

Esta proporción difiere ligeramente entre sexos (Figura 1). El 46,4% de las mujeres encuestadas se seguirán vacunando, como en años anteriores, y el 26,3% lo hacían este año por primera vez, mientras que el porcentaje de nuevos vacunados entre los hombres es del 22,4%.

Por grupos de edad, la tasa de vacunación antigripal reportada puede observarse en la Figura 2.

Uno de los aspectos analizados más relevantes ha sido la pertenencia del paciente a uno de los grupos de riesgo en los que se recomienda la vacunación.  Los dos grupos de riesgo mayoritarios son el de embarazadas (n=43; cuota vacunal del 83,7%) y el de personas de 65 años y más (n=831; 79,2%). Entre los profesionales sanitarios, la tasa de vacunación alcanzó el 74,1%, y entre los pacientes crónicos el 75,8% (Figura 3).

También se ha analizado la vacunación en la campaña 2019-2020 y en la 2020-2021 para poder comparar la actuación de la población. En la campaña anterior se vacunó el 49% y la mayor parte de ellos (el 96%) volvió a vacunarse en la siguiente campaña. Además, el 43% de los que no se vacunaron en el año anterior decidieron vacunarse en esta campaña marcada por la COVID-19 (Tabla 2).

En cuanto a los motivos que llevaron a vacunarse a ese 43% de los pacientes de la gripe por primera vez este año; el 57,4% se debió a la recomendación de un profesional sanitario, el 25,5% reconoció que fue por miedo a la COVID-19, el 13,5% que fue por miedo a contraer la gripe y el 3,6% restante fue gracias a la campaña informativa.

Por último, cabe destacar que el 27,1% de los pacientes declaró que no se vacunaría contra la gripe en esta temporada por distintos motivos. El farmacéutico comunitario les realizó educación sanitaria para fomentar la vacunación y, tras su actuación, 591 pacientes aceptaron la derivación al médico para vacunarse mientras que 151 la rechazaron.

Un 34,4% alegaron falta de percepción de riesgo de enfermar de gripe, un 19,2% achacó falta de tiempo para ir a vacunarse, un 15,9% temía los efectos secundarios de la vacuna, un 15,2% opina que la vacuna no es efectiva y el resto alegó otro motivo.

El Ministerio de Sanidad reporta anualmente las tasas de cobertura vacunal en gripe de los distintos subgrupos de población diana.

Actualmente los últimos datos disponibles corresponden a la campaña 2019-2020 e indican una cobertura del 39,4% entre los profesionales sanitarios, del 50% en embarazadas y del 54,7% en población ≥65 años.

Las cifras de la encuesta realizada en farmacia nos sugieren que podríamos estar cerca de los objetivos marcados para la actual campaña. Se habría alcanzado una cobertura del 74,1% en profesionales sanitarios, un 83,7% en embarazadas y un 79,2% en población ≥65 años en esta campaña marcada por la COVID-19.

Conclusiones

  • El 72,9% de los encuestados declaró haberse vacunado contra la gripe.
  • Se ha observado un incremento de más del 40% de personas que se vacunaban contra la gripe por primera vez.
  • Se estima que un 25% de la población de riesgo ha decidido vacunarse por primera vez de la gripe en la última campaña. 
  • Según los datos obtenidos se espera un aumento de las coberturas vacunales muy cercanas a los objetivos fijados por las autoridades sanitarias, pero habrá que esperar a los resultados oficiales. 
  • Al solaparse gripe y COVID-19, la percepción de riesgo entre gran parte de la población diana ha provocado que un grupo numeroso de pacientes haya decidido vacunarse y se estima que las coberturas de vacunación oficiales hayan aumentado.
  • La integración de la farmacia comunitaria en las campañas de vacunación antigripal mediante la concienciación sobre la gripe y la formación sobre la vacuna hace que se puedan mejorar las coberturas vacunales, especialmente entre aquellas personas que expresan dudas sobre si vacunarse o no.

Infección por coronavirus (SARS-CoV-2)

Nuevos datos clínicos relativos al uso de anakinra en casos graves

Como se comentó en el número 444 de Panorama Actual del Medicamento, desde el comienzo de la pandemia de la COVID-19, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) estableció condiciones especiales de acceso para anakinra, polipéptido análogo estructural no glucosilado del antagonista de los receptores de interleucina 1-alfa y 1-beta (IL-1Ra). Anakinra está autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la artritis reumatoide y otras patologías con componente inflamatorio (síndromes febriles periódicos, síndromes asociados a criopirina, fiebre mediterránea familiar y enfermedad de Still). 

Se han publicado los resultados del ensayo SAVE-MORE de fase 3 (N=594), doble ciego y aleatorizado que evaluaba la eficacia y seguridad de anakinra en pacientes con COVID-19 que presentaban riesgo de progresar a insuficiencia respiratoria, identificada por el aumento temprano de los niveles séricos del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa soluble (suPAR) -pacientes con valores de suPAR plasmático mayores o iguales a 6 ng/ml. El 85,9% de estos pacientes (n= 510) estaban recibiendo dexametasona. En el día 28, se observó que la administración temprana de anakinra, junto con el tratamiento estándar actual, reduce el riesgo de progresión de la enfermedad en un 64% y disminuye los casos graves en un 54%. La reducción relativa de la mortalidad fue del 55% (HR= 0,45; p= 0,045), alcanzando el 80% en aquellos pacientes que presentaban tormenta inflamatoria de citocinas, y la mitad de los pacientes que se sometieron al tratamiento se recuperaron por completo. En el día 28, la variable principal evaluada por la Escala de Progresión Clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS-CPS) sugiere un estado clínico significativamente mejorado con anakinra (OR= 0,36; IC95% 0,26-0,50; p< 0,001). La mediana de la reducción absoluta en la puntuación de dicha escala WHO-CPS al día 28 fue de 4 puntos en el grupo de anakinra, frente a 3 puntos en el grupo placebo (OR= 0,40; p= 0,003). En relación al ingreso, el tiempo medio hasta el alta hospitalaria se redujo en un día y en hasta cuatro en las hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos (UCI). 

Los autores concluyen que el uso temprano y dirigido de anakinra, sumado al tratamiento estándar actual, reduce el riesgo de muerte y aumenta la probabilidad de recupe-ración completa en los pacientes hospitalizados por COVID-19 con mal pronóstico debido al riesgo de insuficiencia respiratoria grave.

Pembrolizumab y tocilizumab en combinación, nueva vía de investigación

El anticuerpo monoclonal anti-IL-6 tocilizumab ha sido uno de los fármacos más extensamente empleados y estudiados desde los inicios de la pandemia por COVID-19, bajo el razonamiento de que sus efectos inmunomoduladores podrían ser eficaces en la lucha contra la hiperreactividad –la tormenta de citocinas– que acontece a nivel pulmonar en los casos más graves de la infección. En este caso, se ha estudiado su combinación con pembrolizumab, anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). 

La IL-6 es una citocina proinflamatoria, mientras que la función de PD-1 es suprimir la acción del sistema inmunitario mediante la inactivación de las células T. En los casos más severos de COVID-19, los pacientes progresan a insuficiencia respiratoria hipoxémica, proceso que está ligado a una respuesta inflamatoria severa, con un rápido aumento de marcadores inflamatorios (IL-6 entre ellos) y una reducción de los niveles y de la funcionalidad de las células T, encargadas de combatir las infecciones. La teoría de esta combinación se basa en que el bloqueo del receptor de IL-6 mediante tocilizumab, combinado con la activación de las células T mediante pembrolizumab, podría interrumpir esta hiperinflamación, restaurando la acción del sistema inmune contra el virus.

Los resultados del análisis interino del ensayo COPERNICO (N=12) han sido publicados en un congreso científico (pero aún no han sido revisados por pares). Se trata de un ensayo de fase 2 aleatorizado, controlado y abierto, que buscaba analizar la seguridad y la eficacia de añadir tocilizumab en combinación con pembrolizumab al tratamiento de pacientes de alto riesgo con neumonía por COVID-19 que aún no estaban en ventilación mecánica. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1) para recibir tocilizumab 8 mg/kg con pembrolizumab 200 mg (n=7) o tratamiento estándar (n=5). La mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria -criterio de valoración principal- fue de 10 días para los pacientes tratados con la combinación de tocilizumab y pembrolizumab, frente a los 47,5 días de los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar. 

Así pues, en pacientes hospitalizados de alto riesgo con neumonía por COVID-19, esta combinación redujo el periodo de hospitalización. Estos datos sobre la magnitud del beneficio clínico deben tratarse con prudencia al tratarse de un ensayo clínico con pocos pacientes, pero pueden sentar las bases para el desarrollo de ensayos de fase 3 internacionales más amplios, que deberán confirmar su beneficio clínico en pacientes hospitalizados con COVID-19, como paso previo a una posible futura autorización.

Comirnaty®(la vacuna de Pfizer/BioNTech), ¿la primera vacuna en niños?

La EMA aprobó a finales de mayo de este año el uso de Comirnaty® (de Pfizer/BioNTech) en niños de 12 a 15 años, también en una pauta de dos dosis de 30 µg, como en adultos, ampliando el rango de edad para su uso (hasta ese momento solo estaba indicada en personas de > 16 años). Recientemente, se han divulgado, mediante nota de prensa1 publicada por la compañía comercializadora (resultados aún no revisados por pares), los resultados de un ensayo de fase 2/3 que muestra un perfil de seguridad favorable y respuestas sólidas de anticuerpos neutralizantes en niños de 5 a 11 años con un régimen de dos dosis de 10 µg administradas con 21 días de diferencia, una dosis menor que la dosis de 30 µg utilizada para personas de 12 años o más. 

Este ensayo clínico de fase 2/3 (N=4.500), multicéntrico y multinacional (participaron niños de EE. UU., Finlandia, España y Polonia) fue diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la vacuna Pfizer-BioNTech en un programa de dos dosis (aproximadamente con 21 días de diferencia) en tres grupos de edad: de 5 a 11 años; de 2 a 5 años; y de 6 meses a 2 años. Los niños de 5 a 11 años recibieron un programa de dos dosis de 10 µg cada una, mientras que los niños menores de 5 años recibieron una dosis menor de 3 µg por cada inyección. El ensayo incluyó a niños con o sin evidencia previa de infección por SARS-CoV-2.

En el ensayo, que incluyó a 2.268 participantes que tenían de 5 a 11 años -de los cuales dos tercios recibieron la pauta vacunal completa (dos dosis de 10 µg con un intervalo de 21 días) y los restantes placebo-, el título medio geométrico (GMT) de anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2, un mes después de la segunda dosis, fue de 1197,6 (IC95% 1106,1-1296,6). Esta cifra no es inferior a la hallada con los participantes de 16-25 años, cuyo GMT era de 1146,5 (IC95% 1045,5-1257,2), utilizados como grupo de control para este análisis y a quienes se les administró un régimen de dos dosis de 30 µg. En cuanto al perfil de seguridad, la vacuna fue bien tolerada, con efectos secundarios generalmente comparables a los observados en participantes de 16 a 25 años. Las lecturas principales para las otras dos cohortes de edad del ensayo (niños de 2 a 5 años y de 6 meses a 2 años) esperan publicarlas durante el cuarto trimestre de este año.

Así pues, la compañía concluye que estos resultados de seguridad y eficacia de la vacuna en niños de 5 a 11 años constituyen una base sólida para solicitar la autorización de uso a las agencias reguladoras, a las que planean enviar toda esta información.

Molnupiravir, primeros datos de eficacia

Se acaban de divulgar, inicialmente mediante nota de prensa publicada por la compañía farmacéutica comercializadora2 (resultados aún no revisados por pares), los resultados del análisis intermedio del ensayo de fase 3 MOVe-OUT con molnupiravir en pacientes adultos no hospitalizados con COVID-19 de leve a moderado. Molnupiravir es un potente análogo de ribonucleósido que inhibe la replicación del SARS-CoV-2, que ha demostrado ser eficaz en análisis preclínicos contra las variantes más comunes. Asimismo, se está evaluando la eficacia y seguridad de molnupiravir para prevenir la propagación de la COVID-19 en hogares, es decir como profilaxis posterior a la exposición, en el ensayo de fase 3 MOVe-AHEAD, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

El ensayo de fase 3 MOVe-OUT (N=775) aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico y multinacional, incluyó a adultos no hospitalizados con COVID-19 de leve a moderado, con inicio de síntomas dentro de los 5 días previos al inicio del ensayo y, con al menos un factor de riesgo asociado a una peor progresión, como obesidad, edad avanzada (> 60 años), diabetes mellitus y enfermedades cardíacas. El objetivo principal era evaluar la eficacia de molnupiravir (n=385), administrado por vía oral, en comparación con placebo (n=377) utilizando como variable principal el porcentaje de participantes que eran hospitalizados y/o morían desde el comienzo del ensayo hasta el día 29. 

En el análisis intermedio, molnupiravir redujo el riesgo de hospitalización o muerte en aproximadamente un 50% en comparación con placebo: el 7,3% de los pacientes que recibieron molnupiravir fueron hospitalizados hasta el día 29, en comparación con el 14,1% de los pacientes tratados con placebo que fueron hospitalizados o fallecieron (p = 0,0012). Hasta el día 29, no se registraron muertes en pacientes que recibieron molnupiravir frente a 8 fallecimientos en pacientes que recibieron placebo. Molnupiravir redujo el riesgo de hospitalización y/o muerte en todos los subgrupos clave y la eficacia no se vio afectada por el momento de aparición de los síntomas o el factor de riesgo subyacente. Asimismo, según los datos de secuenciación viral disponibles (aproximadamente se tienen datos del 40% de los participantes), molnupiravir ha demostrado una eficacia constante frente a las variantes gamma, delta y mu. 

En cuanto al perfil de seguridad, la incidencia de cualquier evento adverso fue comparable en los grupos de molnupiravir y placebo (35% y 40%, respectivamente) y menos pacientes interrumpieron el estudio debido a un evento adverso en el grupo de molnupiravir (1,3%) en comparación con el grupo de placebo (3,4%).

Así pues, tras obtener estos datos de reducción del riesgo de hospitalización y muerte en pacientes con COVID-19 de leve a moderado y por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos y en consulta con la FDA, se ha detenido el reclutamiento de pacientes para este ensayo, aunque ya se contaba con 1.550 pacientes (el 90% del tamaño previsto), a pesar de que este análisis intermedio solo se ha realizado con los resultados de 775 pacientes. Si estos resultados se confirman tras la finalización del ensayo, abrirán la posibilidad de recibir una posible autorización para molnupiravir, que podría ser el primer fármaco antiviral que se administra por vía oral autorizado para el tratamiento de la COVID-19. 

Colitis ulcerosa: ¿podrías ser filgotinib una nueva opción de tratamiento?

Un reciente estudio clínico de fase 2b/3 ha demostrado que un tratamiento diario por vía oral con filgotinib 200 mg, un inhibidor preferente de la vía JAK1, fue bien tolerado y eficaz para inducir y mantener la remisión clínica en comparación con placebo en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

La colitis ulcerosa es una enfermedad intestinal inflamatoria que provoca inflamación y úlceras en el tracto digestivo, afectando principalmente al revestimiento más profundo del colon y el recto. Se trata de una enfermedad cuya prevalencia está aumentando, afectando ya de manera significativa a la calidad de vida de más de 2 millones de personas en toda Europa. Los fármacos biológicos son ampliamente empleados en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa, entre los que se encuentran los inhibidores de las tirosín-kinasas asociadas a JANUS, como JAK1, JAK2 y JAK3 (por ejemplo, tofacitinib). Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo de fase 2b/3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, multicéntrico y multinacional, que incluye dos estudios de inducción y un estudio de mantenimiento, cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de filgotinib, un inhibidor preferente de la vía JAK1 que se administra una vez al día por vía oral.

Los pacientes incluidos en el ensayo (N=659) tenían entre 18 y 75 años y colitis ulcerosa activa de moderada a grave durante al menos 6 meses antes de iniciar el ensayo y fueron asignados aleatoriamente (2:2:1) a recibir filgotinib 200 mg por vía oral (n=245), filgotinib 100 mg (n=277) o placebo (n=137) una vez al día durante 11 semanas. Los pacientes que tuvieron una remisión clínica o una mejora endoscópica en la semana 10, en cualquiera de los dos estudios de inducción, ingresaron al estudio de mantenimiento, durante el cual aquellos pacientes que había recibido filgotinib fueron realeatorizados (2:1) para continuar con su régimen de filgotinib o para recibir placebo. El análisis post-hoc analiza la curación de la mucosa, una variable combinada definida como mejora endoscópica y la remisión histológica en el mismo paciente. La proporción de pacientes que alcanzaron la curación de la mucosa tras 10 semanas de tratamiento con filgotinib 200 mg fue significativamente mayor en comparación con placebo (23,3% frente a 10,9% en pacientes no tratados previamente con biológicos; y 9,9% frente a 4,2% en pacientes tratados previamente con biológicos). En la semana 58, el 37,2% de los pacientes que recibieron filgotinib 200 mg presentaban curación de la mucosa frente al 11,2% en el grupo de placebo respectivo. 

Entre todos estos criterios de valoración, las mayores diferencias numéricas se observaron entre los pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que habían recibido filgotinib 200 mg en comparación con aquellos que habían recibido placebo. Estos resultados se obtuvieron independientemente de haber recibido o no tratamiento biológico previo con un mayor efecto general numérico entre los pacientes que no lo habían recibido.

Esclerosis múltiple: la vía de la inhibición de la BTK, también en patología no oncológica

Un trabajo recientemente publicado aporta evidencia clínica derivada de un ensayo de fase 2b que demuestra la eficacia significativa de tolebrutinib frente a placebo en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Administrado a la dosis de 60 mg/día, tolebrutinib reduce significativamente el número de lesiones captadoras de gadolinio al menos hasta la semana 12 de tratamiento.

Tolebrutinib, fármaco que se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico, aporta un novedoso mecanismo de acción con potencial aplicación en la terapéutica de la esclerosis múltiple (EM), al tratarse del primer inhibidor –por vía oral– altamente selectivo de la tirosina cinasa de Bruton que ha demostrado resultados positivos en esta patología. La tirosina cinasa de Bruton (BTK) es un enzima que regula las funciones de las células B y las células mieloides que están implicadas en la patogénesis de la esclerosis múltiple. 

Se han publicado recientemente los resultados de un ensayo de 16 semanas (N=130), fase 2b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, multicéntrico y multinacional, cuyo objetivo era determinar la relación dosis-respuesta entre tolebrutinib y la reducción de nuevas lesiones activas de resonancia magnética cerebral en pacientes con EM recidivante. Los pacientes, adultos de 18 a 55 años, presentaban EM recidivante y uno o más de los siguientes criterios: al menos una recaída en el año anterior, al menos dos recaídas en los 2 años anteriores, o al menos una lesión cerebral activa captadora de gadolinio en los 6 meses previos al cribado. Estos pacientes fueron asignados al azar (1:1) a dos cohortes y después, los participantes de cada cohorte fueron reasignados al azar (1:1:1:1) a cuatro grupos de dosis de tolebrutinib (5, 15, 30, y 60 mg administrados una vez al día por vía oral). La cohorte 1 recibió tolebrutinib durante 12 semanas y después placebo durante 4 semanas; sin embargo, la cohorte 2 recibió 4 semanas de placebo seguidas de 12 semanas de tolebrutinib. 

El criterio principal de valoración de la eficacia fue el número de nuevas lesiones captadoras de gadolinio detectadas en la exploración realizada después de 12 semanas de tratamiento con tolebrutinib (evaluada en la semana 12 para la cohorte 1 y la semana 16 para la cohorte 2), en relación con la exploración realizada 4 semanas antes. En la semana doce de tratamiento, hubo una reducción dependiente de la dosis en el número de nuevas lesiones captadoras de gadolinio. El número medio de lesiones fue de 0,13 con 60 mg de tolebrutinib, 0,76 con 30 mg, 0,77 con 15 mg, 1,39 con 5 mg y 1,03 con placebo. Después de 12 semanas, el 90% de los pacientes que tomaron 60 mg de tolebrutinib no presentaron nuevas lesiones captadoras de gadolinio, en comparación con el 75% de los que tomaron placebo.

En cuanto al perfil de seguridad, el evento adverso más común durante el tratamiento con tolebrutinib fue dolor de cabeza, presente en el 3% de los pacientes que recibieron 5 mg de tolebrutinib; 9% de los pacientes que recibieron 15 mg; 3% de los que recibieron 30 mg y 13% de los que recibieron 60 mg. 

Tras doce semanas de tratamiento con tolebrutinib, los pacientes presentaron una reducción dependiente de la dosis en las nuevas lesiones captadoras de gadolinio, siendo la dosis de 60 mg la más eficaz y el fármaco bien tolerado. Sin embargo, se requiere la confirmación de estos datos obtenidos para la dosis de 60 mg/24 h en ensayos de fase 3 más amplios y a más largo plazo que permitan esclarecer completamente la eficacia y los riesgos de tolebrutinib previamente a su posible autorización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. 

Costes de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una sintomatología persistente y una limitación del flujo aéreo, causado principalmente por el tabaco. En la evolución de esta enfermedad se encuentran con cierta frecuencia episodios de exacerbación, especialmente en los estadios más avanzados, los cuales aumentan el riesgo de mortalidad, se asocian a un incremento de costes, así como a pérdidas de productividad y de calidad de vida de los pacientes. Por ello, conocer cuál es el coste de la enfermedad, así como los determinantes del mismo, es importante para diseñar y establecer actuaciones efectivas y eficientes. En base a lo expuesto, los investigadores realizaron una revisión sistemática para identificar los principales factores que conducen al incremento del coste en pacientes con EPOC.

En un principio se elaboró un protocolo de la revisión, incluyendo una pregunta de investigación, un calendario y unos criterios de inclusión/exclusión. A continuación, se realizó la revisión en tres bases de datos (PubMed, SCOPUS y Web of Science), extrayendo publicaciones de los cinco últimos años en español o inglés. Se detectaron así 359 publicaciones que, tras eliminar duplicados, y analizar los títulos, descartando los no relevantes, quedaron 66. Se procedió entonces a leer los resúmenes quedando finalmente 18 artículos (de estos, uno se realizó en España).

Se extrajeron los datos de los costes directos (sanitarios y no sanitarios), indirectos e intangibles, si bien los estudios analizados utilizaron diversas metodologías para estimar el consumo de recursos. Así, se observó en la mayor parte de los estudios que la perspectiva era desde la sociedad, la cual incluye todo tipo de costes; por otra parte, en un estudio, la perspectiva fue la del paciente, por lo que sólo los costes sufragados por él fueron incluidos. Finalmente, se observaron estudios realizados en muy diferentes ámbitos. Por tanto, todo ello puede generar una gran disparidad en la estimación del coste que conducirá a una gran variabilidad de resultados.

Los resultados muestran principalmente los costes sanitarios directos (en 17 estudios) y en menor proporción, los de tipo indirecto (en 13 estudios). Sin embargo, la heterogeneidad de las publicaciones incluidas hace muy difícil comparar resultados; así, el coste directo medio osciló entre 1.963 € en un estudio belga y 10.701 € en un estudio noruego. El coste medio en países europeos se situó en 6.182 €, en 9.172 € en países asiáticos y, curiosamente inferior, 6.246-9.981 € en EE.UU. Respecto a los costes indirectos, se observa también una gran disparidad, con unos valores en países europeos de 998 € en Grecia hasta 5.735 € en Alemania. Finalmente, sólo dos estudios evaluaron los costes intangibles, estableciendo que, a lo largo de la vida, los pacientes con EPOC media presentaban 0,62 años, con EPOC moderada, la cifra ascendía a 6 años y con estadio grave, hasta 9 años con discapacidad.

Los autores concluyen que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia a importantes costes.

Hubiera sido muy interesante que la presente revisión hubiera podido analizar los determinantes del coste y de forma desagregada en los diferentes estadios de la enfermedad; asimismo, hubiera dado gran información cuál es el coste medio y cuáles sus determinantes, en las diferentes categorías de episodios de exacerbación. Con esa información, los gestores sanitarios tendrían información útil para diseñar acciones efectivas y eficientes, por ejemplo, desarrollando intervenciones en farmacia comunitaria que permitan un seguimiento del paciente con el objetivo de prevenir exacerbaciones, que constituyen el verdadero determinante de esta importante enfermedad. 

Coste del cuidado informal de los cuidadores de personas con demencia

La prevalencia de pacientes con demencia en los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) es muy elevada, alcanzando los 19 millones de personas afectadas. En estos casos es la familia quien soporta, de forma directa o indirecta, el peso del cuidado de los pacientes. El coste total -constituido por el conjunto de costes directos e indirectos -incluidos los derivados del cuidado informal de los pacientes- ascendía a 280.000 millones $ en 2000, a 604.000 millones en 2010 y hasta 948.000 en 2016, con un crecimiento anual de un 16%. Del coste total, se ha estimado que un 40%-75% se corresponde con el coste del cuidado informal (el proporcionado por familiares y personal no profesional), superior al del cuidado formal (realizado por profesionales). Por todo ello, los investigadores realizaron una revisión sistemática para evaluar principalmente los factores asociados con el tiempo del cuidado informal e identificar las intervenciones que alivian la carga total del cuidado.

La revisión se realizó examinando diversas bases de datos (Medline, Embase, APA PsycINFO y Web of Science) durante el período 2000-2020, pero solo con estudios publicados en lengua inglesa. Los criterios de inclusión principales señalaban a estudios que evaluaban datos de uso de recursos en países de la OCDE, en personas de 65 años o más y que vivían en su domicilio o en residencias sociosanitarias. El objetivo principal fue la identificación de factores que afectaran al tiempo de cuidado formal e informal por lo que la variable resultado se definió en horas de cuidado mensual por cada tipo de recurso. Asimismo, se evaluó la calidad de los estudios incluidos en la revisión.

Se obtuvieron 307 registros inicialmente, de los cuales se eliminaron 170 por duplicados y 63 que no presentaban los datos requeridos, aunque lo insinuaran en el título. De los 74 restantes, se excluyeron los correspondientes a protocolos, presentaciones a congresos, etc., quedando 29 estudios finalmente (3 estudios de cohortes, 26 estudios transversales y 2 estudios controlados y aleatorizados).

Los autores concluyen que la gravedad de la enfermedad y la dependencia de la demencia se asociaron con los mayores costes de cuidado informal y, por tanto, con los de mayor coste desde la perspectiva de la sociedad. Estos resultados son de gran importancia para la sociedad, los políticos y los clínicos, dado el progresivo incremento del coste del manejo de pacientes con demencia y la gran carga que ello produce en las familias y en el sistema de salud.

Consecuencias sanitarias y económicas del incremento de tasas al tabaco

El tabaquismo es un hábito no saludable que se halla bastante extendido en el mundo y es responsable de una gran morbimortalidad. Se ha estimado que unas 70.000 personas murieron en Irán -país donde se ha realizado el presente estudio- a consecuencia del tabaco; sin embargo, esto representa únicamente la mortalidad directa puesto que se calcula que otras 140.000 personas sufren patologías crónicas relacionadas con el tabaco. Una posible solución alternativa a todos estos problemas de salud (la adecuada sería la prohibición de su venta) pasaría por incrementar las tasas hasta que supusiesen, al menos, el 75% del precio del tabaco. Sin embargo, en el país del estudio, dichas tasas alcanzan sólo el 21,7%. Por ello, los investigadores analizaron el impacto que supondría aumentar las tasas hasta el 75% del precio en los resultados de salud pública y los económicos.

Para ello se realizó un extended cost effectiveness analysis, que es una expansión del análisis coste-efectividad, consistente en la cuantificación del impacto sanitario y financiero de las políticas sanitarias, como la aquí estudiada. Se utilizaron datos de población distribuida en 5 subgrupos de edad, estimando el número de fumadores en cada subgrupo y la elasticidad al precio de cada uno de dichos subgrupos -cuánto varia la cantidad demandada de un bien o servicio frente a los cambios verificados en su precio-. 

La variable clínica principal se estableció en la mortalidad evitada por abandono tabáquico, considerando que el riesgo de mortalidad era edad dependiente. La mortalidad se estimó a partir de la incidencia de cardiopatía, cáncer de pulmón, EPOC e ictus. Asimismo, se estimó el beneficio financiero asociado al gasto de las patologías descritas, considerándose que habría un riesgo financiero familiar si el coste necesario para cubrir dichos gastos superaba el 20% del gasto sanitario individual. Se estimó, por otra parte, el total de tasas recaudadas por el nuevo tipo impositivo del tabaco.

Los resultados mostraron que elevar mediante tasas hasta el 75% del precio del tabaco, se asociaría con más de medio millón de personas que abandonarían el hábito o no lo iniciarían (equivalente al 8% de los fumadores actuales). Asimismo, se evitaría una gran cantidad de muertes asociadas al tabaquismo, evitándose un elevado gasto en el tratamiento de las patologías derivadas del consumo (Tabla 1). En definitiva, por cada 1% de incremento de tasas en el tabaco se aumentaría en 0,07 años la esperanza de vida en los que lo abandonen, evitándose 198.507 muertes (85.913 por cardiopatías, 8.054 por cáncer de pulmón, 10.739 por EPOC y 29.533 por ictus).

Los autores concluyen finalmente que el incremento de las tasas del tabaco se asocia favorablemente con unos beneficios sanitarios y financieros.

Este estudio muestra la paradoja -que ocurre, tanto en los países en vías de desarrollo como en los denominados, desarrollados- en donde el Estado ejerce de forma simultánea el monopolio de un producto que ha acreditado sobradamente la nocividad de su uso -recaudando de ello abundantes ingresos en impuestos y tasas- y el restablecimiento de la salud de aquellos perjudicados por dicho uso -gastando elevados recursos en ello. ¿Aumentar el precio del tabaco, incrementar los impuestos al mismo, restringir de forma absoluta su utilización, o incluso prohibir su consumo, contribuiría a reducir la incidencia de patologías asociadas a su uso? Obviamente, sí. Entonces, la pregunta sería ¿y por qué no se hace?

Modalidades de evaluación económica

¿Qué es la evaluación económica?

Una evaluación económica se define como el análisis comparativo de líneas alternativas de acción en función tanto de sus costes como de sus consecuencias, de especial relevancia para la promoción de la salud. Dicha tarea ha quedado encomendada a las distintas Agencias de Evaluación de Tecnologías. Sanitarias, a fin de priorizar programas de salud y tratamientos para poblaciones específicas.

La realización de las evaluaciones económicas se basa, fundamentalmente, en dos pilares:

  • Costes: No solo monetarios ni solo con valor de mercado (como serían, por ejemplo, los costes intangibles derivados del dolor y el sufrimiento), que serían considerados costes de oportunidad y también se tendrían en cuenta en una evaluación económica.
  • Resultados: cuya inclusión corresponde al objetivo de medir y valorar la efectividad, generalmente entendida en términos de ganancias en salud, de la(s) intervención(es) evaluada(s).

Tipos de evaluaciones económicas

Interpretación

Plano coste-efectividad: determina las conclusiones de la evaluación económica