Resumen

Upadacitinib es un nuevo inmunosupresor activo por vía oral que actúa mediante la inhibición selectiva y reversible de las cinasas Janus o JAK, preferentemente sobre las JAK-1 o JAK-1/3, de manera que modula la respuesta inflamatoria e inmunitaria mediada por citocinas o factores de crecimiento. Estrechamente relacionado con otros dos inhibidores orales de JAK previamente comercializados en España (tofacitinib y baricitinib), en base a dicho efecto farmacológico el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), pudiendo ser empleado en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Su eficacia ha sido adecuadamente contrastada en 5 ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados y doble-ciego, que han aleatorizado casi 4.400 pacientes, y en los que ha demostrado una superioridad estadísticamente significativa frente a placebo en pacientes con fracaso a FAME convencionales o biológicos, y también mayor que metotrexato (en pacientes naïve o con respuesta inadecuada a dicho FAME) y adalimumab (en pacientes con fracaso previo a metotrexato u otros FAME biológicos). Tanto en segunda como en tercera línea de tratamiento, y tanto en monoterapia como en combinación con FAME convencionales, la dosis de 15 mg/día por vía oral de upadacitinib permitió alcanzar tasas de remisión clínica (DAS28-PCR < 2,8 puntos) a las 12-14 semanas entre 28% y 36% (ascendiendo a 48% a los 4 meses), hasta 20 puntos porcentuales superiores a los controles (6-10% con placebo, 8-14% con metotrexato, 18% con adalimumab). La respuesta clínica fue consistente en términos de baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR < 3,2 puntos), alcanzada por una proporción de pacientes significativamente mayor con udapatinib (43-53% vs. 14-17% con placebo, 19-28% con metotrexato y 29% con adalimumab). Esa eficacia, de inicio rápido y verificada en todos los subgrupos de pacientes evaluados, se completó con los resultados positivos en otras variables como la progresión radiológica de la AR, la función física de los pacientes o la calidad de vida, que mejoraron significativamente frente a placebo y metotrexato. Las fases de extensión de los estudios, ahora en marcha, permitirán confirmar o descartar un beneficio clínico a largo plazo.

Por otro lado, el perfil toxicológico del fármaco, consistente en su uso en monoterapia y en combinación con FAME convencionales, es complejo, pero concuerda con los riesgos ya conocidos de los fármacos inhibidores de las JAKs. Entre los eventos adversos asociados al tratamiento destacan por su frecuencia las infecciones (más frecuentes en pacientes de > 75 años) –especialmente del tracto respiratorio superior y herpes zóster–, neutropenia, alteraciones lipídicas, hepatotoxicidad, síntomas gastrointestinales e incremento de enzimas musculares. La tasa de mortalidad no difiere sustancialmente de la de los comparadores activos empleados, ni tampoco si se compara indirectamente con la de baricitinib o tofacitinib. Así pues, el seguimiento que requieren los pacientes tratados con upadacitinib es similar a las medidas de monitorización comunes en el abordaje de la AR.

Aun considerando que es necesario conocer su perfil de seguridad a largo plazo, que no se dispone de comparaciones directas frente a otros tratamientos de los que podría ser una alternativa (con excepción de adalimumab) y que la evidencia derivada de comparaciones indirectas es escasa y no concluyente, upadacitinib se posiciona como una alternativa válida más dentro de los FAME sintéticos dirigidos, similar a otros inhibidores de JAK autorizados (tofacitinib o baricitinib), entre los cuales todavía no se puede establecer diferencias sustanciales. Así pues, sin innovación en el plano mecanístico, los usos autorizados constituyen una 2ª o 3ª línea de tratamiento, en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a FAME convencionales o a anti-TNF, y no van a suponer ninguna modificación sustancial de la terapéutica estándar de la artritis reumatoide.

Aspectos fisiopatológicos

La artritis reumatoide (AR) es un ejemplo paradigmático de enfermedad autoinmune. Se trata de una enfermedad que se caracteriza por la inflamación crónica de la membrana sinovial, la cual conduce a la destrucción progresiva de las estructuras de las articulaciones (manos, pies, muñecas, rodillas, hombros, caderas y codos), pero que en su evolución puede –y suele– acompañarse de otras comorbilidades como enfermedad cardiovascular (hipertensión), insuficiencia renal, afecciones pulmonares y gastrointestinales, diabetes, infecciones, tumores y depresión.

La AR está difundida de manera uniforme por todo el mundo y afecta a entre el 0,2 y el 1,2% de la población a escala mundial. Es 2,5-3 veces más frecuente entre las mujeres que entre los hombres, con una incidencia anual de 36 casos nuevos/100.000 habitantes en mujeres y 14/100.000 en hombres, y se diagnostica mayoritariamente entre los 40 y los 55 años de edad (Fernández del Pozo et al., 2018). Se estima que 5 de cada 1.000 personas padece AR en España, siendo la prevalencia mayor en áreas urbanas (0,6%) que en zonas rurales (0,25%). La incidencia anual se sitúa en la población española en 8,3 (7,5-9,2) casos por cada 100.000 adultos (>16 años); en las mujeres, se ha descrito una incidencia de 11,3 casos/100.000 (rango de 10,0-12,8) y en los varones de 5,2 casos/100.000 (4,3-6,3). Así pues, la AR representa un problema de salud relevante tanto para el propio paciente como para la sociedad y el Sistema Nacional de Salud, siendo responsable de hasta un 5% de las incapacidades laborales (AEMPS, 2018).

Existen dos formas clínicas con diferentes niveles de gravedad. La más común, que afecta aproximadamente a 9 de cada 10 casos, se caracteriza por síntomas leves que remiten fácilmente con los tratamientos antiinflamatorios convencionales. En más del 50% de los casos el comienzo de la enfermedad pasa desapercibido, con síntomas inespecíficos, como fiebre ligera, sensación de malestar, astenia, debilidad, pérdida de peso, y miastenia. Las típicas manifestaciones inflamatorias y dolorosas articulares aparecen en estos casos más tarde, y suelen afectar en primer lugar y de forma simétrica a las articulaciones de ambas manos. En un 70% de los pacientes con la forma clínica mayoritaria estas manifestaciones son de carácter intermitente, con importantes remisiones parciales durante las cuales no suele ser necesario ningún tipo de tratamiento, o pueden darse casos de remisión espontánea tras un único brote, más frecuente durante el primer año tras el diagnóstico de la enfermedad. Pero, por lo general, si se deja sin tratamiento la enfermedad tiende a la limitación funcional de las articulaciones afectadas.

El restante 10% de pacientes sufre una forma más grave, con un patrón evolutivo muy agresivo, y pueden llegar a estar gravemente inhabilitados y ser incapaces de realizar actividades cotidianas sencillas, como lavarse, limpiarse, vestirse o comer. Las articulaciones más frecuentemente afectadas (70-50%) son, en orden descendente, las de la mano y la muñeca, el pie, las rodillas, los hombros y las caderas y, en menor medida (20%), los codos.

En líneas generales, los pacientes con AR presentan un exceso de mortalidad muy importante respecto a la población general (asociada a comorbilidades como infecciones, morbilidad cardiovascular o enfermedad respiratoria). No obstante, como se verá más adelante, la mejora en el tratamiento de la AR, con estrategias de control estrecho y con fármacos biológicos, ha permitido disminuir la mortalidad de estos pacientes hasta alcanzar niveles comparables al resto de la población.

Desde el punto de vista de su etiología, la AR se basa en la activación anómala de procesos implicados en la respuesta inmunitaria e inflamatoria defensivas. Su causa se considera multifactorial (Figura 1), consecuencia de la acción de diversos factores externos sobre individuos genéticamente predispuestos, y puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes.

La membrana sinovial es el tejido más específicamente afectado. En condiciones fisiológicas, esta membrana está formada por una delgada capa de tejido conectivo que limita la cavidad articular, ocupada por el líquido sinovial, y que envuelve la articulación a modo de manguito prolongándose hasta el margen de la unión osteocartilaginosa. Presenta pequeños vasos y una capa celular limitante de la cavidad articular formada por macrófagos y fibroblastos, que en esta localización se denominan sinoviocitos.

La pérdida de tolerancia a lo propio, característica de la AR, conduce a la activación anómala de los linfocitos T en el líquido sinovial, que van a inducir la activación y proliferación de linfocitos B productores de anticuerpos, en este caso autoanticuerpos, como el factor reumatoide (FR) o los anticuerpos frente al colágeno II, específicos del cartílago. Se produce además un desequilibrio en la producción de citocinas que favorecerá la inflamación y la neoangiogénesis.

La proliferación de linfocitos B en el cartílago y la liberación de citocinas proinflamatorias provocan inflamación y proliferación de las células sinoviales y angiogénesis, dando lugar a un tejido de granulación muy vascularizado denominado pannus. Si esta situación se cronifica, la membrana sinovial puede aumentar notablemente su tamaño, adquiriendo un comportamiento que podría considerarse casi neoplásico. La interacción entre antígenos y anticuerpos en el seno de la articulación provoca la alteración de la composición del fluido sinovial, que lo hace menos adecuado para cumplir su misión y más agresivo químicamente para el tejido que lo rodea. La liberación de IL-1 e IL-6, entre otras citocinas, induce la activación de los osteoclastos en el espacio articular, ocasionando pérdida ósea en los márgenes de la articulación (erosiones). Todo ello conduce a la destrucción del cartílago, de los ligamentos y del hueso subcondral (Figura 2). La evolución de la AR produce cambios sistémicos que implican a todos los compartimentos del sistema inmunitario, provocando manifestaciones inflamatorias específicas en otros órganos y otras alteraciones consecuencia de la inflamación sistémica.

Salvo en los casos de remisión espontánea, la enfermedad no tiene curación. A falta de una terapia curativa eficaz, la reducción de la inflamación sinovial constituye el objetivo principal del tratamiento: todas las estrategias que consiguen la reducción de la sinovitis se asocian con la mejoría del dolor, el daño estructural y la capacidad funcional.

El tratamiento de la AR debe personalizarse en función de las particularidades del paciente al inicio del mismo y a lo largo de su seguimiento clínico. El abordaje terapéutico es, en general, complejo, implicando muchos aspectos de la vida del paciente. La evolución del mismo ha sido notable en los últimos años, tanto en relación con las estrategias de tratamiento como con el tipo de fármacos empleados. Entre las medidas no farmacológicas, fundamentales para alcanzar los mejores resultados clínicos, pueden destacarse: la deshabituación tabáquica, modificaciones de la dieta (la dieta mediterránea puede resultar particularmente útil, y reduce el riesgo cardiovascular), la fisioterapia y el uso de dispositivos y adaptaciones ortopédicas, la práctica de ejercicio físico moderado y frecuente, o el uso de ropa y calzado adecuados. Nos centraremos a continuación en la farmacoterapia, que debe dirigirse inicialmente al control de la sintomatología.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticosteroides, con acción analgésica y antiinflamatoria, facilitan el control de los síntomas más inmediatos (dolor, inflamación, rigidez articular, etc.). Los AINE no tienen efectos significativos sobre la evolución de la enfermedad, mientras que los corticosteroides sí. En ambos casos, deben ajustarse a tratamientos a corto plazo.

La introducción de los fármacos antirreumáticos sintéticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), especialmente el metotrexato, permitió plantear un abordaje eficaz más allá del tratamiento sintomático. A estos les siguieron los fármacos antirreumáticos biológicos modificadores de la enfermedad (FAMEb, y sus biosimilares –FAMEbs–) y, más recientemente, los fármacos antirreumáticos sintéticos dirigidos modificadores de la enfermedad (FAMEsd). Asimismo, se dispone de medidas de consenso para valorar tanto la respuesta farmacológica en ensayos clínicos como la evolución de la enfermedad en la práctica clínica. Todo ello ha permitido a los expertos establecer diferentes algoritmos de tratamiento considerando la evidencia científica disponible (Figura 3).

En cualquier caso, el objetivo del tratamiento será siempre el de conseguir la remisión clínica de la enfermedad o, en su defecto, la mínima actividad posible con bajos niveles de progresión, para lo cual se debe abordar de forma precoz. Mientras la enfermedad se mantenga activa, conviene implementar una pauta de seguimiento que permita reorientar la estrategia terapéutica lo antes posible si no resultase eficaz. Así, se revisará inicialmente cada 1-3 meses, valorando la situación clínica de las articulaciones afectadas y estimando el valor de algún reactante de fase aguda. En 3 meses debe valorarse si se ha alcanzado al menos una mejoría clínica del 50%, alcanzando el objetivo terapéutico en 6 meses. En caso contrario, se considerará tratamiento fallido y deberá plantearse una alternativa (modificación de dosis, vía de administración, cambio de fármaco o adición de uno nuevo). Una vez alcanzado el objetivo, se valorará la situación del paciente cada 3-6 meses.

Por lo general, se recomienda iniciar el tratamiento con FAMEs convencionales tras el diagnóstico (no parece haber diferencia en el resultado si se asocian biológicos al tratamiento inicial). El metotrexato se considera el fármaco de referencia en el tratamiento de la AR¹. Este FAMEs es eficaz tanto en monoterapia como combinado con otros, ya sean sintéticos o biológicos, y parece reducir, además, la comorbilidad y mortalidad asociadas a la AR. En los casos en que metotrexato está contraindicado, se recurrirá a otro FAMEs. La leflunomida (20 mg/día) se considera la primera opción como alternativa en caso de intolerancia o contraindicación a metotrexato. La sulfasalazina no tiene apenas uso en nuestro país (de hecho, no está autorizada con esta indicación, sino en colitis ulcerosa y en enfermedad de Crohn).

La administración concomitante a corto plazo de glucocorticoides (que también retrasan la progresión del daño estructural), generalmente a dosis bajas por vía oral (≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente), se plantea al inicio del tratamiento o ante un cambio de FAMEs, potenciando su acción hasta que estos alcancen su efecto máximo; esta combinación muestra mejores resultados que la asociación con otros FAMEs o FAMEb, en términos de seguridad y eficacia. Una vez conseguido un efecto máximo, se lleva a cabo una reducción progresiva de la dosis de corticosteroide hasta su retirada, habitualmente a los 3 meses. En fases de alta actividad inflamatoria, si es necesario tratar manifestaciones extraarticulares graves (vasculitis, neumonitis intersticial) o en presencia de toxicidad grave debida al tratamiento farmacológico (anemia aplásica, dermatitis exfoliativa), pueden emplearse dosis altas, tanto por vía oral como parenteral, en forma de pulsos. El tratamiento intraarticular con preparados de acción prologada se utiliza cuando la actividad se limita a unas pocas articulaciones o hay síntomas inflamatorios o limitación importante en alguna de ellas, proporcionado una elevada eficacia con muy pocos efectos secundarios cuando las inyecciones se distancian 3 o 4 meses en la misma articulación.

Los fármacos antimaláricos, cloroquina (155 mg/día, máximo de 2 años) y fundamentalmente hidroxicloroquina (400-600 mg/día), se consideran seguros y eficaces en casos leves con escaso componente inflamatorio. Aunque se han empleado en monoterapia en pacientes con AR leve (poliartritis de inicio sin diagnóstico definido), su uso se limita en la práctica actual a la terapia combinada con metotrexato y sulfasalazina.

Si el paciente presenta factores pronósticos negativos (elevado número de articulaciones inflamadas, niveles altos de reactantes de fase aguda, etc.), y la primera fase de tratamiento no ha resultado eficaz o tolerable, se recomienda añadir un FAMEb inhibidor de TNFα (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab o biosimilares aprobados de estos fármacos), un inhibidor de la señal coestimuladora de linfocitos T (abatacept), un bloqueante de IL-6 (tocilizumab, sarilumab) o de IL-1 (anakinra) o bien un anticuerpo anti-CD20 (rituximab), que induce la apoptosis de los linfocitos.

Recientemente, se han aprobado dos inhibidores de las JAK o Janus cinasas, como baricitinib (inhibidor de JAK-1 y JAK-2) y tofacitinib (inhibidor de JAK-1 y JAK-3), que se incorporaron al grupo de los fármacos antirreumáticos sintéticos dirigidos modificadores de la enfermedad (FAMEsd), abriendo una nueva estrategia en el tratamiento de la AR. Se trata de fármacos de síntesis, de administración oral, que presentan menos efectos adversos que los FAMEs convencionales e igualan o incluso superan en algunos parámetros de eficacia tanto a éstos como a algunos FAME biológicos como adalimumab, quizá el más empleado.

En líneas generales, se asumen que, si fracasa el tratamiento con un FAMEb o FAMEsd, debe considerarse el tratamiento con otro. En pacientes que no pueden ser tratados con FAMEs, los inhibidores de IL y los FAMEsd pueden suponer una buena opción. En nuestro país, los agentes anti-TNF, así como los antagonistas de IL (anakinra y tocilizumab) y los inhibidores de JAK (baricitinib y tofacitinib), están oficialmente indicados como primer tratamiento en pacientes con fracaso de FAMEs, mientras que abatacept y rituximab están aprobados tras fracaso de un anti-TNF unido al tratamiento con FAMEs, principalmente el metotrexato. Los inhibidores de JAK también pueden ser utilizados en caso de fracaso del tratamiento con los anteriores. Salvo intolerancia o efectos secundarios, debe combinarse un FAME (sobre todo metotrexato) junto con estos fármacos, pues mejora la actividad clínica y el deterioro radiológico. Hay que subrayar, por último, que la combinación de agentes biológicos entre sí no se recomienda, porque no aporta mayor eficacia al control de la AR e incrementa el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos, especialmente infecciones.

Acción y mecanismo

Upadacitinib es un nuevo agente inmunosupresor que actúa específicamente mediante la inhibición selectiva y reversible de las cinasas Janus o JAK; según se ha demostrado en ensayos con células humanas, inhibe la transmisión de señales mediante JAK-1 o JAK-1/3, con una selectividad funcional sobre los receptores de citocinas que transmiten las señales a través de pares de JAK-2. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), pudiendo ser empleado en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Las cinasas Janus (JAK) forman una familia de enzimas intracelulares que están asociadas a receptores de citocinas de membrana y transmiten las señales –a través de su dominio tirosina cinasa citoplasmático– derivada de éstas o de factores de crecimiento, implicados en una amplia variedad de procesos celulares tales como: las respuestas inflamatorias, la hematopoyesis y el control inmunitario. En general, la activación de las JAK se relaciona con la expresión de factores de supervivencia celular y aumenta la producción adicional de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas que facilitan el tráfico leucocitario y la proliferación celular, contribuyendo al proceso inflamatorio.

Hasta ahora se han identificado 4 miembros –JAK-1, JAK-2, JAK-3 y TYK-2–, los cuales se expresan prácticamente en cualquier tipo de célula (excepto JAK-3, restringido a las células hematopoyéticas): JAK-1 es importante en las señales de las citocinas inflamatorias, mientras que JAK-2 es importante para la maduración de los hematíes y las señales de JAK-3 desempeñan un papel en el control inmunitario y la función de los linfocitos. Cada combinación de JAK y/o TYK es modulada por estímulos específicos y ejerce una función diferente sobre la señalización celular. Los dímeros JAK-1/JAK-3, JAK-1/TYK-2, JAK-1/JAK-2 y JAK-2/TYK ejercen diferentes funciones propias de la inmunidad innata y adaptativa, mientras que otros, como el dímero JAK-2/JAK-2, regulan la maduración y la diferenciación de los linajes hematopoyéticos.

La fosforilación de las JAK/TYK induce la fosforilación de los factores activadores de la transcripción (signal transducers and activators of transcription; STAT), que se encuentran más abajo en la cascada de señalización; éstos, al ser fosforilados por JAK, se dimerizan y translocan al núcleo donde se unen a los genes diana, aumentando o reprimiendo la transcripción génica y la función celular. La existencia de mutaciones en estas enzimas o de fallos en la señalización se han asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide; en concreto, determinados genes de receptores, citocinas y enzimas asociadas a JAK/TYK se han relacionado con la susceptibilidad a desarrollar alergia y diversas patologías autoinmunes e inflamatorias. Esta vía de señalización se ve regulada por diversas proteínas, como suppressors of cytokine signalling (SOCS), protein inhibitor of activated STAT (PIAS) y/o las tirosinas-fosfatasas SHP-1 y 2, que bloquean la unión de las STAT al ADN; asimismo, regula y es regulada por otras vías de señalización, como las cinasas PI3 (PI3K) y MAP (MAPK), y el NF-kB (Figura 4).

En la artritis reumatoide se produce una sobreproducción de citocinas proinflamatorias², tales como IL-1, IL6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23 y TNF-α. Por ello y por todo lo anterior, se comprende que los inhibidores de JAK sean de interés terapéutico en esta patología y en otros trastornos inflamatorios inmunomediados. Sin embargo, las JAK no actúan como transductoras de la señal del TNF-α, por lo que los inhibidores de las JAK actúan a través de rutas bioquímicas diferentes de las que emplean los FAME biológicos anti-TNFα.

Los resultados de estudios in vitro indican que upadacitinib es un inhibidor competitivo con ATP y reversible que inhibe JAK-1 y JAK-2 con un nivel similar de potencia, superior en el caso de JAK-1 (CI₅₀ de 0,043 µM y 0,12 µM, respectivamente), siendo esa inhibición mayor que la mostrada frente a los complejos de JAK-3 (CI₅₀ de 2,3 µM) y TYK-2 (CI₅₀ de 4,7 µM); por tanto, JAK-1 y JAK-2 emergen como sus potenciales dianas terapéuticas a los niveles de exposición clínica (Cmáx= 105 nM). Además, en líneas celulares humanas, upadacitinib mostró la capacidad de inhibir la fosforilación de STAT5, dependiente de JAK-1/3 (CE₅₀= 13 nM), y también de inhibir la fosforilación de STAT3, dependiente de JAK-1/2 (CE₅₀= 9 nM), inducidas ambas por IL-6.

En voluntarios sanos, la administración de upadacitinib se tradujo en una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación de STAT3 inducida por IL-6 (vía JAK-1/2) y de STAT5 por IL-7 (vía JAK-1/3) en sangre, observándose la inhibición máxima tras 1 h y volviendo a niveles basales al finalizar el intervalo de administración. El tratamiento con upadacitinib también se asoció con reducciones con respecto al valor basal en los niveles medios de proteína C reactiva de alta sensibilidad –marcador de inflamación– incluso desde la semana 1, que se mantuvieron con la continuación del tratamiento.

Aspecto moleculares

El nombre químico de upadacitinib, que se incluye en el medicamento en su forma de hemidrato, es (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida hidrato (2:1); se corresponde con una fórmula molecular C₁₇H₁₉F₃N_6O × ½ H₂O y un peso molecular relativo de 389,38 g/mol. Se presenta como un polvo cristalino no higroscópico de color blanco o marrón claro, y es ampliamente soluble en agua y etanol. La molécula presenta dos centros quirales, si bien se sintetiza como un único esteroisómero.

Upadacitinib está estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con baricitinib (inhibidor reversible y selectivo de JAK-1 y JAK-2) y tofacitinib (inhibidor reversible y selectivo de JAK-1, -2 y -3, y en menor medida de TYK-2), con los que comparte el núcleo de pirrolidina, igual que otro inhibidor de JAK, ruxolitinib, autorizado para el tratamiento de la mielofibrosis y la policitemia vera.

Comparte también características estructurales con otros miembros de la amplia serie de inhibidores de proteína cinasas, los cuales son el resultado de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. En cualquier caso, todos ellos guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la que compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente (Figura 5).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad de upadacitinib por vía oral en la indicación y dosis autorizada han sido adecuadamente contrastadas mediante cinco ensayos clínicos pivotales de fase 3, con diseño aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y multinacional, y controlados: dos de ellos con placebo (SELECT-NEXT y SELECT-BEYOND), otros dos con metotrexato como comparador activo (SELECT-EARLY y SELECT-MONOTHERAPY), y un último estudio con placebo y el control activo adalimumab (SELECT-COMPARE). Todos ellos incluyeron pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) con actividad moderada-grave –según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Liga Europea frente al Reumatismo (EULAR) 2010–, que presentaban ≥ 6 articulaciones dolorosas, 6 articulaciones inflamadas e inflamación sistémica demostrada por los niveles de proteína C reactiva (PCR) al inicio, y todos los estudios, excepto el SELECT-COMPARE, evaluaron dos dosis de upadacitinib (15 mg y 30 mg/día), con extensiones a largo plazo de hasta 5 años.

Las variables de eficacia empleadas en la valoración de la superioridad hipotética de upadacitinib sobre los controles –objetivo primario– fueron el efecto sobre los signos y síntomas según los índices ACR³y DAS-28⁴, y la función física según el índice HAQ-DI⁵. Algunos estudios evaluaron también la respuesta radiológica sobre el daño estructural (según la Puntuación de Sharp modificada, mTSS) y la actividad clínica (por la escala CDAI⁶), e incluyeron otras variables de calidad de vida, tales como la encuesta de salud SF-36 (Short Form Health Survey), que valora el componente físico y mental, y el cuestionario FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue), que mide el grado de fatiga.

Considerando los 5 estudios, se incluyeron un total de 4.384 pacientes, la mayoría (80%) mujeres, con una media de edad de 54,8 años; al inicio, la media en el índice DAS-28 era de 5,8 puntos (AR grave) y un 75% tenía presencia de anticuerpos anti-CCP (anti-péptidos citrulinados cíclicos). El análisis principal de los resultados incluyó a todos los pacientes aleatorizados en los estudios que recibieron al menos 1 dosis de upadacitinib, y se utilizó la imputación de los no respondedores para los criterios de valoración cualitativos. En la Tabla 1 se resumen las principales características y resultados clínicos de los citados ensayos solo para la dosis de 15 mg/día de upadacitinib; se omiten, por tanto, los resultados correspondientes al brazo de tratamiento de 30 mg/día por ser la eficacia de ambas dosis muy pareja.

En términos de respuesta clínica, todos los estudios alcanzaron los objetivos primarios y secundarios establecidos, con una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con el fármaco que mostraba una actividad baja de la AR (DAS28-PCR ≤ 3,2) y remisión clínica (DAS28-PCR < 2,6) o que alcanzaban una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 frente a los comparadores empleados (con mejoría en los componentes individuales de ACR), incluso desde etapas tempranas; así, por ejemplo, en el ensayo SELECT-COMPARE, upadacitinib indujo –en comparación con adalimumab– tasas significativamente mayores de baja actividad y de remisión de la AR desde la semana 12. La eficacia clínica del fármaco se mostró consistente en todos los subgrupos de pacientes, con independencia del índice compuesto de actividad de la enfermedad utilizado (con o sin metotrexato), y duradera, con efectos mantenidos durante al menos 1 año.

Por otra parte, tanto en combinación con metotrexato (frente a placebo en el estudio SELECT-COMPARE⁷) como en monoterapia (frente a metotrexato en el estudio SELECT-EARLY), upadacitinib indujo una mayor proporción de pacientes sin progresión radiológica (mTTS ≤ 0), de lo que se deduce que el tratamiento inhibió la progresión del daño estructural articular; por ejemplo, en el estudio SELECT-COMPARE, se observó un 86% de pacientes del grupo de upadacitinib (más metotrexato) sin progresión a las 48 semanas, frente a un 74% en el grupo tratado con placebo (más metotrexato). Los análisis de los índices de erosión y disminución del espacio articular fueron consistentes con los índices globales. Igualmente, tanto solo como en combinación con otro FAME biológico, upadacitinib mejoró significativamente frente a los comparadores (placebo, metotrexato y adalimumab) la función física de los pacientes (con reducciones de entre -0,2 y -0,4 puntos adicionales en el cuestionario HAQ-DI), la duración media de la rigidez articular matutina, la calidad de vida y la fatiga (EMA, 2019; AEMPS, 2020).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico de upadacitinib parece bien definido en base a los datos derivados de 3.360 pacientes que han sido expuestos al fármaco durante al menos 48 semanas durante su desarrollo clínico. La frecuencia global de eventos adversos aparecidos durante los 3 primeros meses de tratamiento con upadacitinib, usado tanto en monoterapia (48%) como en combinación con otros FAME (56%), fue muy similar a la descrito con el uso de metotrexato solo o con adalimumab (48%).

En concordancia con los riesgos ya conocidos de otros inhibidores de JAK, las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con el uso de upadacitinib fueron: infecciones (27% vs. 21% con placebo; tasa global a largo plazo de 94 acontecimientos/100 pacientes-años) –destacando las del tracto respiratorio superior (13,5% vs. 9,5%) y herpes zóster (2 veces más incidentes en pacientes tratados con upadacitinib que en aquellos tratados con placebo⁸)–, náuseas (3,5%), incrementos de la creatina fosfoquinasa (2,5%) y tos (2,2%). También se notificaron otras alteraciones analíticas, tales como aumento del colesterol, de creatinina, de enzimas hepáticas, y neutropenia (1,1% vs. < 0,1% con placebo). Si bien parece que los eventos adversos graves fueron más frecuentes cuando se usaba upadacitinib (~3% vs. 1,8-2,4% con metotrexato, placebo+FAME convencional o metotrexato+adalimumab), la tasa de mortalidad fue similar entre los pacientes tratados con el fármaco y los comparadores utilizados: algo superior a la de metotrexato pero inferior a la de adalimumab. Entre los eventos adversos graves, se puede destacar las infecciones graves (1,2% vs. 0,6% con placebo; tasa global a largo plazo de < 4 eventos/100 pacientes-años), cuya incidencia se mantuvo estable con la exposición a largo plazo y aparentemente más frecuente en adultos de ≥ 75 años; entre ellas, por su frecuencia, sobresale la neumonía.

Aspectos innovadores

Updacitinib es un nuevo agente inmunosupresor activo por vía oral que actúa mediante la inhibición selectiva y reversible de las cinasas Janus o JAK, preferentemente sobre las JAK-1 o JAK-1/3, de manera que modula la respuesta inflamatoria e inmunitaria mediada por citocinas o factores de crecimiento. Estrechamente relacionado con otros dos inhibidores orales de JAK previamente comercializados en España (tofacitinib y baricitinib), en base a dicho efecto farmacológico el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), pudiendo ser empleado en monoterapia o en combinación con metotrexato. Conviene recordar que la existencia de mutaciones en las enzimas JAK o de alteraciones en la señalización bioquímica que median se ha asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la AR.

Los datos clínicos fundamentales que sustentan la autorización de upadacitinib por la EMA proceden de cinco amplios estudios clínicos controlados de fase 3, bien diseñados, que cubren un amplio espectro y son representativos de la población de pacientes con AR moderada-grave, desde pacientes no tratados previamente con ningún FAME (estudio SELECT-EARLY) –que no se han contemplado finalmente en la indicación aprobada– hasta pacientes refractarios o intolerantes a los FAME convencionales (SELECT-NEXT, SELECT-MONOTHERAPY y SELECT-COMPARE) y a los biológicos (SELECT-BEYOND). Como variables principales de eficacia, dichos estudios evaluaron –mediante el índice DAS28-PCR– la remisión clínica (DAS28-PCR ≤ 2,6 puntos) o la baja actividad de la enfermedad (DAS28-PCR ≤ 3,2), lo cual se considera relevante y aceptable dado que son esos los principales objetivos recomendados por las guías clínicas en AR, pues se correlacionan con la prevención del daño estructural y el mantenimiento de la actividad funcional a largo plazo.

En los tres ensayos controlados con placebo (SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND y SELECT-COMPARE), en que recibían tratamiento concomitante de base con FAME convencionales, la proporción de pacientes que alcanzó remisión clínica tanto en 2ª como en 3ª línea con tratamientos con upadacitinib 15 mg/día durante unos 3 meses se incrementó en aproximadamente 20 puntos porcentuales (29-31% vs. 6-10% con placebo), siendo un aumento algo mayor, en torno a 30 puntos porcentuales, si se considera la baja actividad de la patología (43-48% con upadacitinib vs. 14-17% con placebo). Además, las variables de respuesta de ACR –ACR20 y las más exigentes ACR50 y ACR70– también evidencian una consistente y uniforme superioridad de upadacitinib sobre placebo. Cabe destacar que el estudio SELECT-COMPARE incluyó como comparador activo el anti-TNF-α adalimumab (uno de los estándares en 2ª línea⁹), revelándose upadacitinib significativamente más eficaz tanto en las escalas que valoran los síntomas y signos de la enfermedad (DAS28 o ACR) como en aquellas que valoran la actividad clínica (CDAI).

Por otro lado, otros dos estudios –SELECT-EARLY y SELECT-MONOTHERAPY– investigaron la eficacia de la monoterapia con upadacitinib en pacientes sin tratamiento previo con metotrexato y en pacientes con respuesta inadecuada a una línea previa con dicho fármaco, respectivamente. En comparación con metotrexato como comparador activo (estándar en 1ª línea de tratamiento), upadacitinib se mostró más eficaz en las variables principales, esto es, la proporción de pacientes que alcanzaba remisión clínica –aumento de unos 20 puntos porcentuales a los 3 meses (28-36% vs. 8-14% con metotrexato) y de 30 puntos a los 4 meses (48% vs. 18%)– y una baja actividad de la AR –aumento de unos 25 puntos a los 3 meses (45-53% vs. 19-28% con metotrexato) y de casi 30 puntos a los 4 meses (60% vs. 32%)–. De nuevo, los resultados en términos de ACR20, ACR50 y ACR70 también reflejaron la superioridad de upadacitinib sobre a metotrexato.

De forma interesante, en todos los estudios se observó un inicio rápido del efecto del fármaco, lo que es favorable para los pacientes que sufren síntomas agudos de artritis, y, en aquellos que tuvieron periodos más largos de tratamiento (SELECT-EARLY y SELECT-COMPARE), ese efecto se reveló duradero, con efectos mantenidos durante al menos 1 año. Además, el perfil de eficacia clínica, consistente en todos los subgrupos de pacientes, se completó con los resultados positivos en otras variables secundarias como la progresión radiológica de la enfermedad, la función física de los pacientes o la calidad de vida, que mejoraron significativamente frente a los comparadores. Las fases de extensión de los estudios, ahora en marcha, permitirán confirmar o descartar un beneficio clínico a largo plazo con upadacitinib.

En cuanto a la seguridad, el perfil toxicológico del fármaco, bien definido y consistente en su uso en monoterapia y en combinación con FAME convencionales, es complejo y no desdeñable, pero concuerda con los riesgos ya conocidos de los fármacos inhibidores de las JAKs. Destacan por su frecuencia los siguientes eventos adversos: infecciones (27% vs. 21% con placebo; más frecuentes en pacientes de > 75 años) –especialmente del tracto respiratorio superior y herpes zóster–, neutropenia, alteraciones lipídicas, hepatotoxicidad, síntomas gastrointestinales e incremento de enzimas musculares. La tasa de mortalidad no difiere sustancialmente de la de los comparadores empleados (metotrexato o adalimumab), ni tampoco se detectan cambios notables si se compara indirectamente con la de baricitinib o tofacitinib. No parece que upadacitinib incremente el riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves o de tromboembolismo venoso respecto al uso de adalimumab o metotrexato, respectivamente; en cualquier caso, ésto deberá confirmarse a largo plazo y, en línea con la alerta emitida para tofacitinib sobre un mayor riesgo de tromboembolismo venoso, upadacitinib deberá usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo, entendiendo que existe un incremento del riesgo cardiovascular en pacientes con AR. En vista de lo anterior, el seguimiento que requiere el tratamiento con upadacitinib (por ejemplo, detección de tuberculosis al inicio, o niveles de lípidos, enzimas hepáticas o células sanguíneas durante el tratamiento) no difiere sustancialmente de las medidas comunes en el abordaje de la AR.

Con respecto a su posicionamiento, el IPT de la AEMPS subraya que no se dispone de comparaciones directas frente a otros tratamientos de los que podría ser una alternativa, con excepción de adalimumab, ni con otros miembros de su grupo terapéutico (tofacitinib o baricitinib), que serían de especial relevancia. Además, la evidencia derivada de comparaciones indirectas –de robustez estadística limitada por las diferencias entre estudios– es escasa. Un meta-análisis (Song et al., 2019) comparó la eficacia en términos de respuesta ACR20 de tofacitinib frente a upadacitinib en combinación con metotrexato en pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales o biológicos, demostrando una tendencia favorable para upadacinitib, pero con diferencias que no alcanzan significación estadística (razón de probabilidades: 1,52; IC_95% 0,64-3,26). Otra reciente comparación indirecta (Lee et al., 2020) entre tofacitinib, baricitinib, upadacitinib y filgotinib (otro inhibidor de JAK no autorizado en la UE), a partir de estudios donde se comparan frente a adalimumab en pacientes con AR activa, ha sugerido que, en pacientes con inadecuada respuesta a metotrexato, la combinación con éste de baricitinib y upadacitinib puede ser más eficaz a los 6 meses que el uso de tofacitinib o filgotinib. Sin embargo, se acepta que no se dispone aún de datos convincentes para establecer diferencias entre los inhibidores JAK, ni entre ellos y los anti-TNF, pues para poder concluir al respecto se requieren estudios de comparación directa y la valoración de la relevancia de las diferencias si las hubiera (AEMPS, 2020).

En definitiva, upadacitinib ha demostrado una eficacia clínicamente relevante, superior a la de sus comparadores (placebo, metotrexato y adalimumab) y consistente en todas las poblaciones de pacientes estudiadas, en el control de signos y síntomas y en la mejoría de la actividad funcional en pacientes con AR moderada-grave con respuesta inadecuada o intolerancia a FAME convencionales o biológicos. No obstante, los usos actualmente autorizados constituyen una segunda o tercera línea de tratamiento y no van a suponer ninguna modificación sustancial de la terapéutica estándar de la enfermedad. Upadacitinib se incorpora como una alternativa válida más dentro de los FAME sintéticos dirigidos, similar a otros inhibidores de JAK autorizados (tofacitinib o baricitinib). Aunque la experiencia con upadacitinib en monoterapia es menor que para la combinación con FAME convencionales, también podría representar una opción viable en algunos pacientes.

Valoración

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