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Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Otras novedades sobre vacunas en fases clínicas avanzadas: SPUTNIK V

Habiendo descrito en detalle las principales evidencias disponibles para las tres vacunas ya autorizadas en la Unión Europea y otras consideradas en la Estrategia de Vacunación del Ministerio de Sanidad¹ (véase sección Medicamentos en España y Vacunas del presente número), se resumen a continuación los hallazgos más relevantes divulgados para una vacuna autorizada en Rusia, llamada SPUTNIK V o Gam-COVID-Vac: una vacuna heteróloga compuesta por dos vectores recombinantes de adenovirus humanos –uno de tipo 26 (rAd26-S) y otro de tipo 5 (rAd5-S)– que portan un gen codificante para la proteína S del SARS-CoV-2 de cadena completa. Inicialmente, reinó cierto escepticismo en la comunidad científica en torno a esta vacuna por la opacidad de los resultados (en el momento de su aprobación solo se conocía públicamente el perfil de seguridad y de inmunogenicidad en ensayos de fase 1/2). Pero, ahora que diversos países empiezan a valorar su uso, se han publicado los resultados preliminares de un ensayo pivotal en fase 3 que parecen esclarecer sus posibilidades terapéuticas.

Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (realizado en 25 hospitales y centros sanitarios de Moscú) y controlado por placebo, en el que un total de 21.977 voluntarios adultos sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 (negativos en una PCR y en una prueba de anticuerpos IgG e IgM) fueron asignados al azar (3:1) a recibir la vacuna (N= 16.501) o placebo (N= 5.476), con estratificación por grupos de edad, entre el 7 de septiembre y el 24 de noviembre de 2020. Se excluyeron participantes que habían sufrido una enfermedad infecciosa en los 14 días anteriores a la aleatorización, y que hubieran recibido otras vacunas en los 30 días previos. La vacuna se administró por vía intramuscular (0,5 ml/dosis) en una pauta de dos dosis (cebado con rAd26 y refuerzo con rAd5) separadas por un intervalo de 21 días.

Para el análisis de eficacia se usaron los datos de 19.866 sujetos que recibieron 2 dosis de vacuna o placebo. A los 21 días después de la primera dosis, el día pre-establecido de administración de la segunda dosis, se confirmaron un total de 16 casos de COVID-19 en el grupo experimental (de 14.964 participantes: un 0,1%) y 62 casos en el grupo placebo (de 4.902: un 1,3%). Esto se traducía en una eficacia global de la vacuna del 91,6% (IC_95% 85,6-95,2) en la prevención de la COVID-19 sintomática, que se mantenía en valores similares con independencia de la mayor edad (> 60 años). Los autores refieren también una eficacia del 100% en la prevención de COVID-19 moderada o grave, ya que no se registró ningún caso entre los vacunados frente a 20 en el grupo placebo. En relación a la seguridad, la vacuna fue bien tolerada, ya que la mayoría (94%) de los eventos adversos notificados fueron leves (grado 1), siendo los más frecuentes: fiebre y síntomas gripales, astenia, reacciones en el sitio de inyección y cefalea. Además, la tasa de eventos adversos graves fue muy similar entre el grupo vacunal y en el brazo placebo (0,3% vs. 0,4%), y ninguno de ellos fue considerado por el comité independiente de seguimiento como asociado con la vacunación. Durante el estudio se notificaron 4 muertes (3 en el grupo de la vacuna y 1 en el grupo de placebo), ninguna de las cuales se consideró relacionada con la vacuna.

Estamos ante un nuevo ejemplo de que la mejor forma de despejar incertidumbres sanitarias es la realización de ensayos controlados, aleatorizados y amplios que aporten una evidencia científica de calidad suficiente como para extraer conclusiones sólidas. Estos resultados pueden abrir la vía a su aprobación y utilización en la UE. De manera interesante, se acaba de conocer que científicos de la Universidad de Oxford/AstraZeneca y los responsables del desarrollo de SPUTNIK V van a impulsar ensayos clínicos conjuntos que combinarán sus dos vacunas –basadas en la misma tecnología: vectores virales no replicativos que portan un gen codificante para la proteína S– en voluntarios adultos, sobre la hipótesis de que tal asociación podría aumentar considerablemente la eficacia de las vacunas. Si se demuestra que la administración de una sola dosis de cada vacuna aporta la misma o superior inmunoprotección que la administración de dos dosis de cada una de ellas, puede permitir flexibilizar los programas de inmunización poblacionales.

Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI, Shcheblyakov DV, Dzharullaeva AS et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8.

Una vacuna ideada y producida en España también progresa

Uno de los candidatos vacunales frente a la COVID-19 desarrollados en el Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de España, en concreto, el diseñado por el grupo de investigación que dirige el Dr. Mariano Estaban, acaba de obtener resultados prometedores de inmunogenicidad y eficacia en la fase pre-clínica. Se trata de la vacuna denominada MVA-CoV-2-S, basada en el derivado de poxvirus vaccinia de Ankara (MVA), que ha sido modificado para expresar la proteína S completa del SARS-CoV-2; esa proteína se produce tan pronto como el virus penetra en la célula y es la que inducirá la respuesta del sistema inmunitario.

Los autores desarrollaron dos candidatos similares –una de ellas basada en ácido nucleico de la proteína S (ADN-S)– que evaluaron en ratones a través de dos estrategias de inmunización de cebado y refuerzo (2 dosis): ADN/MVA y MVA/MVA. Sus resultados revelan que ambas vacunas y ambas estrategias indujeron respuestas robustas, amplias y polifuncionales, específicas frente a la proteína S, tanto de células T CD4+ (principalmente Th₁) como de CD8+, con un fenotipo de memoria efectora T; la inmunización ADN/MVA indujo una respuesta de células T más potente. Todos los regímenes estudiados desencadenaron la generación de títulos elevados de anticuerpos IgG específicos para la proteína S y para el dominio de unión al receptor; el predominio del isotipo IgG_2c era indicativo de una respuesta inmunitaria Th1. De forma interesante, el suero de los ratones vacunados demostró una capacidad significativa de neutralización frente al SARS-CoV-2 en cultivos celulares, siendo la inmunización MVA/MVA la que evidenció la mayor actividad neutralizante. Además, tanto una como dos dosis de la vacuna MVA-CoV2-S protegieron a los ratones humanizados (modelo K18-hACE2, susceptible de infección por el coronavirus) de la infección con una dosis letal de SARS-CoV-2, esto es, un 100% de eficacia en la prevención de la letalidad asociada a COVID-19; el régimen de dos dosis confierió incluso una inhibición total de la replicación del virus en los pulmones.

Para definir el espectro de acción de la vacuna y cumplir con los requisitos de las agencias reguladoras para los ensayos clínicos, se están llevando a cabo actualmente experimentos de inmunogenicidad y eficacia en un modelo de hámster. A expensas de que pueda avanzar a la evaluación de seguridad y eficacia en primates no humanos y hasta las fases clínicas de investigación, estos resultados son esperanzadores: la posibilidad de obtener una vacuna de producción nacional puede contribuir significativamente a cubrir las carencias de dosis de otras vacunas que ya se están produciendo en la cadena de distribución a nivel internacional.

García-Arriaza J, Garaigorta U, Pérez P, Lázaro-Frías A, Zamora C, Gastaminza P et al. COVID-19 vaccine candidates based on modified vaccinia virus Ankara expressing the SARS-CoV-2 spike induce robust T- and B-cell immune responses and full efficacy in mice. J Virol. 2021: JVI.02260-20. DOI: 10.1128/JVI.02260-20.

Nuevos datos clínicos de bamlanivimab en enfermedad leve-moderada o como profiláctico

Según se avanzaba en esta sección del anterior número de Panorama Actual del Medicamento, el anticuerpo monoclonal neutralizante bamlanivimab recibió a finales del año pasado la autorización de uso de emergencia por la FDA estadounidense para el tratamiento –en dosis única por infusión intravenosa– de pacientes de ≥ 12 años no hospitalizados con un diagnóstico reciente de COVID-19 de leve a moderado, y que tengan alto riesgo de progresar a enfermedad grave y/o ser hospitalizados, incluyendo a pacientes con ≥ 65 años de edad o que tienen ciertas comorbilidades crónicas. Dicha autorización se basó en los resultados de eficacia clínica del ensayo de fase 2/3 BLAZE-1.

Se divulgan ahora en una revista científica esos y otros resultados complementarios –correspondientes al análisis final– del citado estudio, que tuvo un diseño aleatorizado y se realizó en 49 centros sanitarios de EE.UU. Incluyó un total de 613 pacientes ambulatorios con confirmación de COVID-19 y uno o más síntomas moderados o leves, quienes fueron asignados a recibir una administración única de bamlanivimab de 700 mg (N= 101), 2.800 mg (N= 107) o 7.000 mg (N= 101), de una combinación de 2.800 mg de bamlanivimab y 2.800 mg del nuevo anticuerpo neutralizante etesevimab (N= 112), o bien de placebo (N= 156). Los resultados demuestran que para los 533 pacientes que recibieron una infusión y fueron evaluables hasta el día 29 (media de edad de 44,7 años, 55% mujeres), el cambio en el logaritmo de la carga viral al día 11 en comparación con el estado basal –variable primaria– fue de -3,72 para la dosis de 700 mg de bamlanivimab, de -4,08 para la de 2.800 mg, -3,49 para la de 7.000 mg, de -4,37 para el tratamiento combinado y de -3,8 para el grupo control. Así pues, en comparación con placebo, las diferencias en esa variable fueron de +0,09 (p= 0,69) para 700 mg, -0,27 (p= 0,21) para 2.800 mg, y 0,31 (p= 0,16) para 7.000 mg de bamlanivimab, y de -0,57 (p= 0,01) para la combinación de los dos anticuerpos; solo esta última comparación alcanzó significación estadística. Entre las variables secundarias, destaca que la proporción de pacientes con hospitalización o visita a urgencias relacionadas con la COVID-19 fue de: 5,8% para placebo, 1,0% para 700 mg, 1,9% para 2.800 mg y 2,0% para 7.000 mg de bamlanivimab, y de 0,9% para el tratamiento en combinación. En relación a la seguridad, es preciso señalar que se notificaron reacciones de hipersensibilidad inmediata en 9 pacientes: 6 tratados con bamlanivimab, 2 con la combinación de anticuerpos, y 1 con placebo. No se reportó ninguna muerte durante el periodo de estudio.

La principal novedad de estos datos es, pues, que solo en combinación con etesevimab es cuando banlanivimab induce una reducción estadísticamente significativa de la carga viral del SARS-CoV-2, y no así cuando se administra en monoterapia. Futuros resultados que determinen el impacto de dicho aclaramiento viral sobre variables primarias de beneficio clínico (reducción de hospitalizaciones y muerte, fundamentalmente) permitirán confirmar si la combinación de anticuerpos puede ser una opción terapéutica interesante como tratamiento de casos leves en el ámbito comunitario. A la vista de los resultados de las variables secundarias, es también previsible que la monoterapia con bamlanivimab sea capaz de reducir el riesgo de complicaciones de una COVID-19 leve-moderada.

Adicionalmente, la compañía comercializadora de bamlanivimab ha divulgado² datos de otro estudio diferente, el BLAZE 2, en el que se ha administrado de forma profiláctica el fármaco (4.200 mg) o placebo a adultos mayores que viven en residencias (N= 299) y al personal sanitario de estos centros (N= 666), incluyendo 132 participantes en los que se confirmó la infección por SARS-CoV-2 en el inicio. En el análisis primario de los datos, a las 8 semanas de seguimiento, se observó una frecuencia significativamente menor de casos sintomáticos de COVID-19 en el grupo de tratamiento con bamlanivimab en comparación con placebo (OR= 0,43; p= 0,00021); en el subgrupo de residentes mayores, esa reducción fue más notable (OR= 0,20; p= 0,00026), lo que sugería una reducción del 80% del riesgo de desarrollar la enfermedad. Se notificaron 4 fallecimientos atribuidos a COVID-19 en el grupo placebo, ninguno entre los tratados con el fármaco.

Todo ello, junto al proceso de rolling review que ha iniciado la EMA³ para evaluar la posibilidad de una autorización condicional de la combinación de otros dos anticuerpos monoclonales (casirivimab / imdevimab) muestra las posibilidades de este tipo de terapias en la COVID-19.

Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, Boscia J, Heller B, Morris J et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021: e210202. DOI: 10.1001/jama.2021.0202.

El pontencial terapéutico de colchicina

En una nota de prensa⁴ –la tendencia de dudoso rigor en la comunicación científica que se ha generalizado con la pandemia– publicada el pasado 23 de enero, el Instituto de Salud de Montreal (Canadá) anunciaba los resultados del ensayo clínico que ha promovido, denominado COLCORONA, para evaluar el potencial del antiinflamatorio colchicina en el tratamiento de la COVID-19. Es éste un fármaco ampliamente conocido y autorizado en España para el tratamiento de la gota y de la fiebre mediterránea familiar. El empleo en investigación clínica de agentes antiinflamatorios se justifica por su posible capacidad para atenuar la tormenta de citocinas proinflamatorias que media la patogénesis de las complicaciones de la enfermedad.

En el ensayo clínico controlado de fase 3, doble ciego, multicéntrico y multinacional (incluyendo España), se aleatorizaron un total de 4.488 pacientes no hospitalizados con COVID-19 –diagnosticada por PCR o criterios clínicos– a recibir colchicina (0,5 mg dos veces al día durante 3 días, y posteriormente una vez al día) o placebo durante 30 días. La variable primaria de eficacia –una medida compuesta de muerte u hospitalización por COVID-19– se verificó en el 4,7% de los pacientes tratados con colchicina y en el 5,8% de los pacientes en el grupo placebo (OR= 0,79; IC_95% 0,61-1,03; p= 0,08). Si se consideran solo los pacientes con confirmación de la infección por PCR, el diagnóstico más preciso, la variable primaria ocurrió en el 4,6% de los tratados con colchicina frente al 6,0% de los pacientes en el grupo control (OR= 0,75; IC_95% 0,57-0,99; p= 0,04). Concretamente, para ese grupo los autores refieren una reducción del 25% en las probabilidades de hospitalización (OR= 0,75; IC_95% 0,57-0,99), del 50% en el riesgo de ventilación mecánica (OR= 0,50; IC_95% 0,23-1,07) y del 44% en el riesgo de muerte (OR= 0,56; IC_95% 0,19-1,66). Respecto al perfil toxicológico, se reportó una frecuencia de eventos adversos significativamente menor en el grupo de colchicina que en el grupo placebo (4,9% vs. 6,3%; p= 0,05), notificándose con menor frecuencia, por ejemplo, casos de neumonía (2,9% vs. 4,1% en el grupo control); no obstante, la diarrea fue más común en el grupo de la colchicina (13,7% vs. 7,3%; p< 0,0001).

Estos resultados se han recogido en un artículo aún no publicado en una revista científica con revisión por pares, por lo que deben ser tratados con cautela. Pero se trata del primer fármaco de administración oral, y fácilmente accesible en términos económicos, para el que se demuestra que su uso en pacientes con enfermedad leve previene significativamente las complicaciones de la COVID-19 en al menos 1 de cada 5 casos. Se debe recordar, no obstante, que la colchicina tiene un margen terapéutico estrecho y es extremadamente tóxica en caso de sobredosis, lo que requiere un ajuste muy riguroso de su pauta posológica. Solo en España hay a día de hoy 9 ensayos clínicos en marcha con este fármaco, que aportarán más luz sobre sus posibilidades de autorización con indicación en COVID-19.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 27 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación, se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente por el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos, siendo los más importantes los que se describen en la Tabla 1, según informa la AEMPS en sus Boletines Mensuales de octubre y noviembre de 2020. Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.farmaceutico.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Incentivos económicos y control lipídico

Las cardiopatías constituyen hoy en día un importante problema de salud con resultado frecuente de muerte en los países desarrollados. En el caso de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), la administración de estatinas ha demostrado una reducción de la incidencia de infarto de miocardio, por lo que estos pacientes son subsidiarios de su administración de por vida. Sin embargo, la adherencia a dicho tratamiento dista mucho de ser óptima. Para solucionar este problema, se han desarrollado programas de incentivos económicos a los pacientes, observando una mejora de la adherencia a lo largo del programa. Pero no se conoce la evolución de la adherencia cuando dicho programa finaliza ni tampoco la de los niveles de LDL-colesterol (LDL-c).

Para investigar este aspecto se diseñó un ensayo clínico aleatorizado –con 4 grupos de pacientes– con el objetivo de definir el mejor programa de incentivos que alcanzara reducciones significativas de LDL-c, secundario al aumento de la adherencia al tratamiento con estatinas. En un principio, los pacientes incluidos fueron diabéticos con LDL-c >130 mg/dl y una adherencia a estatinas < 80%; posteriormente, se amplió a individuos mayores de 18 años tratados con estatinas con una reducida adherencia, LDL-c > 100 mg/dl y diagnóstico de ECVA o riesgo cardiovascular > 7,5%, o bien LDL-c > 190 mg/dl sin otros factores de riesgo, o todos a la vez.

Se incluyeron en el estudio 805 pacientes elegibles que fueron asignados de forma aleatoria a los grupos de intervención. La adherencia se estimó mediante sistemas electrónicos en los envases del medicamento. Asimismo, ésta se reforzaba mediante recordatorios diarios vía mensaje de texto, llamada telefónica automatizada o correo electrónico. La intervención se investigó en tres grupos de estudio: uno con incentivos diarios (N= 199), otro con incentivo solo si el fármaco había sido administrado antes del recordatorio (N= 204) y un tercero, en dos partes, en donde primero se entregaba la mitad del incentivo diario quedando la otra mitad en depósito, que se podía perder si no se administraba el tratamiento (N= 201). Todos ellos pudieron recibir hasta 200 $ por completar el estudio mientras que los del cuarto grupo, el de control (N= 201) no recibieron el incentivo. Cada participante podía esperar ganar 2,80 $ cada día que hubiera sido adherente al tratamiento. El programa de incentivos contemplaba asimismo un sorteo en donde podían ganar 18 $ o incluso 100 $ si eran adherentes.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que los incentivos económicos se asocian con una mejora en la adherencia al tratamiento con estatinas, pero no se observó ninguna diferencia en la reducción del LDL-colesterol entre los grupos de intervención con incentivos y el control, sin ellos.

Este es un interesante estudio que muestra cuál debe ser el objetivo principal de cualquier intervención sanitaria: la mejora de los resultados clínicos. Así, cualquier investigación sobre una intervención debería focalizarse en la medición de los resultados de salud en vez de centrarse exclusivamente en resultados no clínicos. Se debe recordar que la misión de cualquier sanitario es mejorar la salud de la sociedad a la que sirve, y de poco vale mejorar la adherencia o cualquier parámetro no clínico si no se mejoran los resultados clínicos. En el presente estudio, la no consecución del beneficio clínico no demostraría la no asociación entre adherencia y beneficio, sino que conduciría a analizar en otros estudios el porqué del resultado.

Impacto clínico y económico de las pruebas de expresión génica en cáncer de mama

El cáncer de mama (CM) es el tipo de tumor más frecuente entre las mujeres, habiéndose confirmado 32.825 nuevos casos en España en 2018; de éstos, solo la mitad de los casos son positivos para receptores de estrógeno (RE+), negativos para el receptor del factor de crecimiento epitelial humano tipo 2 (HER2-) y negativos frente a la aparición de tumor en nódulos linfáticos. Sin embargo, la terapia hormonal –una de las más empleadas en estas pacientes– solo bloquea el crecimiento en el caso de cánceres con receptores de hormonas estrógeno y progesterona positivos, por lo que es de gran interés la aplicación del tratamiento adyuvante exclusivamente en aquellas mujeres en quienes se puede esperar beneficio clínico significativo.

La expresión génica es el proceso por el cual cualquier ser vivo transforma la información codificada por los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para los mismos. Las pruebas de expresión génica son una forma de medicina personalizada cuyo objetivo es obtener información de un tipo de cáncer concreto para tratarlo de forma más específica; dichas pruebas analizan distintos genes dentro de las células cancerosas para predecir el riesgo de recurrencia. A través de ellas, en el cáncer de mama en estadios tempranos se puede determinar si hay o no un beneficio adicional al instaurar quimioterapia adyuvante tras la cirugía.

Por ello, en la Comunidad de Madrid se realizó el estudio PREGECAM (Predictores Genómicos en Cáncer de Mama de la Comunidad de Madrid) con el objetivo principal de evaluar el impacto de dos tipos de test de expresión génica (TEG) y evaluar su eficiencia. PREGECAM fue un estudio prospectivo y multicéntrico que incluyó a 907 mujeres tratadas en cualquier hospital de la Comunidad de Madrid y que presentara un cáncer de mama ER+ y HER2-. Del total de mujeres, 440 fueron sometidas a un test (TEG1) y 467 al otro (TEG2). Para el análisis económico de la eficiencia de los test se diseñó un modelo de Markov que presentaba 3 estados de salud (sin progresión, en progresión y muerte por cáncer) en un horizonte temporal de 10 años. Las probabilidades de recurrencia, toxicidad y muerte se tomaron de la literatura científica. El consumo de recursos se estimó a partir de una muestra de 132 pacientes, mientras que el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) se determinó a partir de los resultados del modelo.

Previamente a la autorización del TEG, los oncólogos expresaban su recomendación de tratamiento basada solo en los factores pronósticos estándar; a continuación, prescribieron un test u otro, en función de las preferencias personales; finalmente, recibieron el resultado del test e hicieron su recomendación definitiva de tratamiento. Los resultados mostraron que la recomendación inicial fue modificada en el 45% de los casos con el TEG1 y 41% con el TEG2. El coste medio por paciente sometida al test, comparado con la práctica habitual sin test, fue de un ahorro de 13.867€ y 32.678€, desde la perspectiva del sistema de salud y de la sociedad, respectivamente. Asimismo, la redistribución de quimioterapia adyuvante basada en los resultados de los test se asoció con un incremento de 0,00787 años de vida ajustados a calidad (AVAC) por paciente. El análisis probabilístico demostró que la probabilidad de que los TEG fueran coste-efectivos respecto del manejo habitual fue del 78,5% con el TEG1 y del 78% con el TEG2.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que el estudio PREGECAM demuestra que los dos test evaluados de expresión génica juegan un papel decisivo en el manejo del tratamiento de las pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos. Se asocian a una menor administración de tratamientos en pacientes que obtendrían escaso o nulo beneficio del mismo. Y, en términos económicos, los resultados muestran que la aplicación de test de expresión génica se asocia con un ahorro de costes y con una alta eficiencia para el sistema de salud, así como para la sociedad.

Vacunas frente a la COVID-19: vigilancia de su seguridad (datos de la Pfizer/BioNTech)

La autorización “urgente” de las diversas vacunas frente a la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 obliga a reforzar las actividades de farmacovigilancia. Su utilización de manera universal exige establecer sistemas de detección temprana de posibles reacciones adversas graves o desconocidas previamente. Las agencias nacionales reguladoras de la Unión Europea, como la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), han acordado un plan de farmacovigilancia, coordinado en el seno de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en coordinación con las 26 agencias nacionales europeas, junto con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha informado sobre la organización de un plan de seguimiento de la seguridad de las vacunas frente a la COVID-19, infección pandémica provocada por el coronavirus SARS-CoV-2.

Como todos los medicamentos antes de su comercialización, las vacunas frente a la COVID-19, se han estudiado en un número de sujetos muy elevado y, en el momento de su uso, se dispone de información de varios meses de seguimiento. Ello permite conocer las reacciones adversas frecuentes que se presenten en los 2-3 primeros meses, periodo en el que normalmente ocurren la mayoría de las reacciones adversas de las vacunas. Puesto que la administración de vacunas puede conllevar no solo efectos secundarios relacionados con el antígeno vacunal, sino también con sus excipientes o con errores programáticos (como los relativos a la cadena del frío o durante su inoculación), en farmacovigilancia de vacunas no solo se habla de reacciones adversas al medicamento (RAM), sino de eventos supuestamente asociados a la vacunación o inmunización (ESAVI).

Con estas vacunas, como con todos los medicamentos, dado que se administrarán a una gran población en un periodo corto de tiempo, es necesario establecer mecanismos de vigilancia estrecha para poder identificar posibles nuevas RAM o ESAVI que, al ser infrecuentes, no se hayan podido identificar durante los amplios ensayos clínicos realizados en un número alto de voluntarios (de 20.000 a 45.000), así como aquellas que excepcionalmente pudieran aparecer de forma tardía tras la vacunación.

El plan de vigilancia para estas vacunas incluye la descripción y organización de las distintas actividades de farmacovigilancia que serán puestas en marcha. Dicho plan se puede consultar en detalle en la web de la AEMPS, en una sección específica, “Vacunas COVID-19”, con permanentes actualizaciones. A continuación, se indican de forma resumida las actividades principales:

En el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano (SEFV-H), coordinado por la AEMPS, se priorizará el registro y se analizará permanentemente los acontecimientos adversos (ESAVI) notificados en España. Este es el método más ágil para identificar a través del análisis de estos datos, potenciales nuevas RAM que no se hayan podido identificar, por su baja frecuencia, durante los amplios ensayos clínicos realizados. Se promocionará la notificación de sospechas de RAM o ESAVI a través de diferentes medios.
La AEMPS, en caso necesario, constituirá un comité de expertos para valorar la caracterización clínica y el diagnóstico diferencial de casos complejos. Su composición será variable en función de las áreas de conocimiento necesarias en cada caso concreto.
Se realizarán estudios que complementen los datos de notificación espontánea realizando una vigilancia a tiempo real con la participación en dos proyectos europeos financiados por la EMA y utilizando los datos de la plataforma BIFAP (http://www.bifap.org/), para caracterizar de forma más detallada las posibles RAM, estimando su frecuencia e identificando factores que predispongan a su aparición.
Para que tanto los profesionales sanitarios como los ciudadanos dispongan de información actualizada acerca de la seguridad de las vacunas frente a la COVID-19, se prevé realizar diversas acciones informativas aportando información sobre las evaluaciones que se lleven a cabo, respuestas a las preguntas más frecuentes e informes periódicos de los ESAVI notificados en España con instrucciones para su correcta interpretación. También se difundirán notas informativas cuando la circunstancia así lo requiera.

Toda la información que vaya recabándose a nivel mundial se evaluará en el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC), comité científico coordinado por la EMA en el que participan técnicos de las 27 agencias nacionales de medicamentos de todos los países de la UE. Adicionalmente, se evaluarán todos los datos de los que los laboratorios titulares de las vacunas tengan conocimiento, que deberán presentarlos mensualmente.

Se debe tener en cuenta que cualquier acontecimiento adverso que ocurra tras la vacunación no tiene necesariamente que estar causado por la vacuna. Muchos de ellos serán problemas médicos que hubieran ocurrido igualmente si no hubiese sido vacunado. A modo de ejemplo, por cada millón de habitantes en el año 2018, en España, se produjeron en un periodo de dos meses:

205 ingresos hospitalarios debidos a un infarto agudo de miocardio,
357 ingresos hospitalarios debidos a una enfermedad cerebrovascular aguda,
77 ingresos hospitalarios debidos
a asma,
123 nuevos casos de epilepsia o convulsiones,
y 580 nuevos casos de diabetes mellitus.

En personas mayores de 75 años, estos números son incluso más elevados. Por tanto, los acontecimientos o problemas médicos en personas vacunadas requerirán de una evaluación detallada para comprobar que la vacunación ha sido un hecho causal o ha sido casual.

RAM Asociadas al uso de la vacuna PFIZER/BIONTECH

A fecha 12 de enero de 2021, se habían autorizado en la Unión Europea dos vacunas: Comirnaty^® (Pfizer-BioNTech, autorizada el 22 de diciembre de 2020) y COVID-19 Vaccine Moderna^® (autorizada el 8 de enero de 2021). En España se está vacunando siguiendo una estrategia de vacunación única en todas las Comunidades Autónomas. Desde el inicio de la campaña de vacunación en España el 27 de diciembre de 2020 hasta el 12 de enero de 2021, se ha administrado únicamente Comirnaty^®. En este periodo se han vacunado un total de 494.799 personas, el 70% mujeres. En cuanto a la distribución por grupos de edad, el 62% corresponde a personas de entre 18 y 64 años y el 38% a mayores de 65 año. En este periodo se han registrado en FEDRA (base de datos del SEFV-H) un total de 374 notificaciones de acontecimientos adversos, lo que correspondería a 79 notificaciones por cada 100.000 personas vacunadas. El 91% han sido comunicadas por profesionales sanitarios, y el 9% por ciudadanos no profesionales sanitarios. Las 374 notificaciones incluyen 831 términos descriptores de acontecimientos adversos, ya que un mismo caso puede contener varios términos, por ejemplo, una persona puede haber presentado dolor en el lugar de inyección, mareos y fiebre tras la administración de la vacuna.

Los trastornos generales como fiebre o malestar general han sido los más frecuentemente notificados, seguidos de los trastornos del sistema nervioso (mayoritariamente cefaleas y mareos) y gastrointestinal (principalmente náuseas y diarrea), independientemente del grupo de edad o sexo de las personas vacunadas.

En los primeros días de enero surgió la noticia de la muerte de al menos 23 adultos mayores en Noruega. Es posible que también existan casos de fallecimientos de adultos mayores en otros países que se encuentren vacunando. Como contexto hay que indicar que hay más de 200.000 adultos mayores en Noruega, siendo el 3,7% de la población. En Noruega fallecen alrededor de 340-400 adultos mayores por semana, en residencias y hospitales de cuidados crónicos. Por lo que estos decesos podrían estar en las frecuencias habituales, en línea con lo comentado anteriormente sobre epidemiología de problemas médicos. Algunas de las personas tenían más de 90 años y estaban en situación clínica de gran fragilidad. El subcomité del Comité Global Asesor sobre Seguridad de Vacunas (GACVS) de la OMS concluyó en una reunión virtual del 19 de enero que los datos no suponen un incremento inesperado –o debido a la vacuna– de los decesos esperables en este contexto. Una medida a tener en cuenta en este sentido es realizar un balance sobre los beneficios y riesgos en personas adultas mayores en estado de salud extremadamente frágil o en estado terminal, en los que la vacunación podría tener un beneficio marginal.

La AEMPS publicará informes periódicos con los datos más sobresalientes de las notificaciones recibidas en el SEFV-H o de interés sanitario en otros países.

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

La AEMPS, como el resto de agencias reguladoras nacionales europeas, recomienda:

Notificar los acontecimientos adversos tras la vacunación (ESAVI) de los que tenga conocimiento, pues permitirá ayudar a identificar posibles nuevas RAM. Lo puede hacer a través de la web www.notificaram.es o por cualquier otro medio que su Centro Autonómico de Farmacovigilancia haya puesto a su disposición. Se puede consultar más información general sobre notificación en el enlace de “Notificación de acontecimientos adversos con las vacunas frente a la COVID-19” (https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/docs/Notificacion-acontecimientos-adversos.pdf?x98091&x95597).
Las notificaciones deben estar bien documentadas para poder realizar un análisis adecuado de estos acontecimientos adversos. Por lo tanto, es importante que se incluyan de manera sistemática el nombre y número de lote de la vacuna administrada, así como otros detalles del paciente, del acontecimiento adverso y de otras morbilidades y tratamientos que esté recibiendo el paciente, tales como:

– Edad y sexo del paciente.

– Fecha(s) de vacunación.

– Fechas de inicio y fin del acontecimien to adverso (ESAVI/RAM).

– Su descripción clínica y resultado de pruebas diagnósticas, antecedentes médicos.

– Otra medicación que estuviera tomando en el momento o hasta 3 meses antes.

– La gravedad del acontecimiento adverso y el resultado de pruebas diagnósticas.

La información sobre la vacunación debe quedar registrada en la historia clínica de la persona vacunada para que la vigilancia de la seguridad de estas vacunas pueda realizarse con la mejor información.

Recomendaciones para los ciudadanos

La AEMPS también ha reunido las siguientes recomendaciones para los ciudadanos:

El proceso de evaluación y autorización de las vacunas frente a la COVID-19 implica que los beneficios de la inoculación de las mismas superan ampliamente los riesgos conocidos.
La AEMPS, en coordinación con todas las agencias nacionales europeas, ha establecido un plan de vigilancia de la seguridad de estas vacunas para identificar posibles reacciones adversas no conocidas hasta el momento, por ser muy poco frecuentes y, en este caso, poder establecer las medidas necesarias para prevenir su aparición.
La vigilancia de la seguridad de estas vacunas se lleva a cabo de forma coordinada y colaborativa entre todas las agencias de medicamentos de la UE y se analizan los datos de seguridad recogidos a nivel mundial por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y por la EMA, después del inicio de las campañas de vacunación.
Se deben comunicar a su profesional sanitario (médico, farmacéutico o enfermero) los acontecimientos adversos que pudieran aparecer después de haber recibido la vacuna. También puede notificarlos usted directamente en la web www.notificaram.es. Puede consultar información detallada sobre notificación en el enlace de “Notificación de acontecimientos adversos con las vacunas frente a la COVID-19” (https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/docs/Notificacion-acontecimientos-adversos.pdf?x98091&x95597).
Debe de tener en cuenta que cualquier acontecimiento adverso que ocurra tras la vacunación no tiene necesariamente que estar causado por la vacuna. Muchos de ellos serán problemas médicos que hubieran ocurrido igualmente si no hubiese sido vacunado.

Problemas de suministro de medicamentos

Listado de medicamentos con problemas de suministro publicado por la AEMPS, a fecha de cierre de este número. En BOT PLUS, se puede encontrar la información completamente actualizada, al tratarse de una información que varía de forma continua.

Problemas de suministro finalizados

Encuesta de valoración de Panorama Actual del Medicamento

Resumen

Los resultados de la encuesta indican que Panorama Actual del Medicamento es una revista muy bien valorada globalmente por los lectores: con una puntuación general de un 8,7 sobre 10, más del 98% de ellos concede una calificación favorable, y entre ellos, más del 87% la valoran como excelente o muy buena. También la valoración de la calidad/rigor y de la actualidad de la información es muy positiva y la facilidad de comprensión es favorable de forma prácticamente unánime. Con respecto a la evaluación de las secciones, destacan las puntuaciones (> 80% como excelente o muy buena) que reciben algunas como Actualidad Farmacoterapéutica (91%), Revisión (84%), Monodosis (84) y Medicamentos con nuevos principios activos comercializados en España (82%). Pero ninguna de las secciones es leída por menos del 86% de los lectores, lo que sugiere claramente que el conjunto de los contenidos interesan a la gran mayoría de receptores.

Leída fundamentalmente por farmacéuticos, el formato impreso sigue siendo muy apreciado, con una puntuación muy favorable de su nuevo diseño implementado en 2019 por el 80% de lectores, y con una amplia fidelidad: una proporción notable (> 75%) conserva los ejemplares durante al menos 1 año. No obstante, la versión online de la revista está penetrando de forma sustancial, con un 20% de lectores encuestados que utilizan exclusivamente esta vía y hasta otro 33% que lo hacen de forma compartida con el formato impreso.

Con la finalidad de mejorar la calidad y las prestaciones informativas y formativas de Panorama Actual del Medicamento (PAM), la dirección de la revista consideró oportuno realizar una nueva consulta entre los lectores de la misma, utilizando para ello un formulario en formato digital –encuesta ubicada en portalfarma.com– y comunicándolo en el número correspondiente a octubre de 2020 (437), incluido el sitio web de la publicación. Esta encuesta sigue la línea de las realizadas en 2013 y 2015, pero pretende aportar una actualización de la opinión de los lectores. Los principales resultados obtenidos, a fecha de cierre de la encuesta (30 de noviembre de 2020), se describen a continuación.

Valoración general de la revista

Con una muestra considerablemente representativa de respuestas, de la encuesta se desprende que Panorama Actual del Medicamento es una revista muy bien valorada por los lectores (Tabla 1), con más del 98% de ellos que la califican de forma favorable, porcentaje que llega al 87% de valoración muy favorable, esto es, una calificación de excelente –5 puntos– o muy buena –4 puntos– en el formulario planteado. Este porcentaje armoniza con la valoración muy positiva de la calidad/rigor de la información (94,6% valoran este criterio de forma muy favorable y un 5% adicional de forma favorable), todo ello redondeado por una elevada apreciación (74,6% muy favorable y 23,6% favorable) de la facilidad de comprensión del contenido de la revista.

Por otra parte, también son valorados positivamente el diseño y la maquetación de la revista, especialmente en su formato impreso (80% de opiniones muy favorables), siendo inferior la proporción de lectores que lo califican muy positivamente (56%) su formato online. A este respecto, es preciso mencionar que el equipo editorial está trabajando en el desarrollo de una nueva página web de Panorama Actual del Medicamento, que se implementará durante el primer semestre de 2021 y que busca contribuir a mejorar la aceptación y manejabilidad de esta versión digital, formato que representa el futuro de cualquier publicación de divulgación científica. Otro aspecto cuestionado, por el porcentaje de lectores que no lo valora (5,5%), aunque de forma minoritaria respecto al grueso de los encuestados, es la regularidad en la recepción del formato impreso, considerada como deficiente por el 1,8% de los encuestados.

En cualquier caso, es preciso destacar que la puntuación general de la revista, en una escala del 1 al 10, es un promedio de 8,71 puntos: el 30% de los lectores concede una valoración de 10, el 29% da 9 puntos y el 31% da 8 puntos.

Valoración de las secciones de la revista

De igual manera, la evaluación correspondiente a cada una de las secciones actuales de la revista por parte de los lectores resulta muy alentadora (Tabla 2), tanto por la proporción de aquellos que leen cada sección como por la valoración de sus contenidos. Prácticamente el 90% de los lectores encuestados leen todas las secciones (ninguna es leída por menos del 87%), alcanzando tasas del 100% en cuanto a la lectura de secciones como Revisión, Medicamentos con nuevos principios activos comercializados en España o Actualidad Farmacoterapéutica, entre otras.

Las valoraciones más favorables –por encima del 80% de calificaciones como excelente o muy buena– se produjeron para las secciones Actualidad Farmacoterapéutica (90,9%), Revisión (83,6%), Monodosis (83,6%) y Medicamentos con nuevos principios activos comercializados en España (81,8%); en cualquier caso, ninguna de las secciones de la revista bajó del 57% (casi dos tercios de los encuestados) en esta valoración especialmente favorable y, en global, todas ellas fueron valoradas positivamente –desde normal a excelente– por la gran mayoría de los lectores (> 85%).

Perfil de los lectores de la revista

De modo esperable, y atendiendo a la distribución de la revista, la inmensa mayoría (98,2%) de los lectores encuestados son farmacéuticos, con un 1,8% de médicos. Entre los farmacéuticos, mayoritariamente trabajan en farmacia comunitaria (67,3%) y farmacia hospitalaria (5,5%); pero un notable 11% desarrolla su actividad profesional en la Universidad u otros centros de investigación, y un 9,1% son farmacéuticos que trabajan en organismos colegiales (por ejemplo, Centros de Información del Medicamento), habiendo también lectores de otros ámbitos (7,3% en industria, Atención primaria, centros penitenciarios, etc.).

Con respecto al perfil demográfico de los lectores de Panorama Actual del Medicamento, las características más relevantes son una proporción del 38/62% de varones/mujeres (en 2015 la proporción era del 54/46%), con una tendencia creciente del número de lectoras, y una edad entre los 35 y 65 años para el grueso de los encuestados (85%): un 11% son menores de 35 años, un 22% tienen edades comprendidas entre 35 y 44 años, un 26% entre 45 y 54 años, un 38% entre 55 y 64 años, y solo un 3,6% de los respondedores son mayores de 65 años. Esto indica un rejuvenecimiento notable del perfil de lector, ya que, en la encuesta de 2015, un 51% se situaba entre 45 y 60 años y hasta un 15% era mayor de 60 años.

Adicionalmente, de las respuestas recibidas se deduce que los lectores de la revista son muy “fieles” a la misma, ya que el 69% de los encuestados (72% en 2015) lleva utilizando Panorama Actual del Medicamento durante más de diez años, si bien está aumentando también la proporción de lectores nuevos (antigüedad menor de un año), ahora situada en el 13% (en 2015 era de solo el 5%). A eso hay que agregar que se trata de lectores muy concienzudos, ya que hasta el 75% dedica a la revista más de una hora; casi dos tercios de los lectores entre 1 y 5 horas, y solo un 25% emplea menos de 1 hora.

Por otro lado, el aprecio de los lectores hacia la revista se manifiesta a través de la conservación de los ejemplares impresos a lo largo del año, algo que lleva a cabo tres de cada cuatro (76,4%), e incluso la mitad (49%) los conserva durante más de un año. Entre los principales motivos que les impulsan a consultar los contenidos sobresale de forma destacada el del “desarrollo y perfeccionamiento de los conocimientos a fin de poder prestar un mejor servicio profesional” (86%). De modo interesante, hasta el 84% de los lectores nos confirma que ya tiene decidido renovar su suscripción anual a la revista.

Finalmente, es importante destacar de la encuesta que las nuevas tecnologías se están instaurando profundamente entre los lectores de Panorama Actual del Medicamento. Así, mientras que en 2015 solo el 4% de los lectores encuestados utilizaban exclusivamente el formato telemático de la publicación (en portalfarma.com), esta proporción se ha incrementado hasta el 20% actual, con un 33% que consulta tanto la versión digital como la impresa. No obstante, esta última es la que conserva una mayor proporción de lectores que la usan en exclusiva (47%), aludiendo entre otros motivos a la mayor comodidad y la mejor lectura, a la facilidad en la búsqueda de contenidos o a la conservación de los originales.

Editorial

Queridos lectores,

Inauguramos este nuevo volumen editorial de Panorama Actual del Medicamento, el 45º de su andadura, en un contexto socio-sanitario nuevamente alejado de la situación óptima. Pero, a pesar de los diversos avatares del inicio de año, es preciso reflexionar sobre el giro radical que puede acontecer en nuestras vidas en solo dos-tres meses. Desde la última vez que nos expresábamos en estas líneas, hemos asistido, además de a la difusión internacional de algunas variantes del SARS-CoV-2, a la autorización y distribución en la Unión Europea de tres vacunas diferentes frente a la COVID-19. Sin duda, las herramientas que más nos pueden acercar a la erradicación del alto número de muertes y complicaciones de la infección, y una noticia tremendamente positiva para todos que representa una de las evidencias más sólidas en la época reciente de cómo la investigación biomédica contribuye decisivamente a un mundo mejor.

Está en marcha ahora un proceso en el que los profesionales sanitarios juegan/jugamos un papel esencial, con dos vertientes principales: por un lado, la farmacovigilancia rigurosa en el proceso de uso de estos nuevos medicamentos, liderada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, quien vela por el aseguramiento de su balance beneficio-riesgo favorable durante todo su ciclo de vida; y por otro, la educación sanitaria a la población general. A finales de 2020 se divulgaban los resultados preliminares de una encuesta impulsada por el Consejo General de Colegios Farmacéuticos, según los cuales la predisposición de vacunación frente a la COVID-19 entre personas con recomendación sanitaria de vacunación frente a la gripe era del 45%; no obstante, un 36% de esa población está indecisa y un 19% no se vacunaría. Cifras que revelan que partimos de una posición claramente mejorable a fin de acabar con la epidemia en nuestro país a través de las vacunas.

A la luz de nuevas evidencias que puedan surgir, como el riesgo de falta de eficacia de las vacunas antes las variantes virales de reciente aparición, y más allá de los problemas logísticos (al menos en parte también lógicos por la excepcionalidad del problema sanitario), parece responsable transmitir los datos de eficacia y de seguridad de los que hasta ahora se dispone. En esa línea, se trae en este número de PAM la evaluación de los dos primeros medicamentos administrados en España para la profilaxis farmacológica de la COVID-19, remarcando el hito que ha supuesto el propio proceso regulatorio conducente a su autorización condicional. Sin embargo, aun siendo el más notorio, no es éste el único desafío terapéutico a día de hoy, sino que parece subyacer un grave déficit de diagnósticos y tratamiento de tumores de nueva aparición. La Sociedad Española de Oncología Médica advertía en los últimos días de ello: los diagnósticos se han reducido un 30-40% en el último año –hasta 1 de cada 5 nuevos cánceres podría no estar detectándose–, y el consecuente retraso en los tratamientos puede incrementar la mortalidad en hasta un 6-13%. Hacemos, por tanto, un llamamiento desde aquí a la perseverancia en el abordaje de estas patologías.

Con respeto al resto de contenidos de este número de PAM, destacamos el artículo monográfico de apertura, que trae un resumen detallado de las innovaciones incorporadas al mercado farmacéutico durante el año 2020. Otros dos artículos de revisión complementan dicha sección, relativos a la patología de las glándulas salivales y a las novedades en la regulación de ensayos observacionales con medicamentos de uso humano. También se aborda la evaluación de otros dos nuevos principios activos comercializados en lo que va de año: pitolisant, en narcolepsia, y upadacitinib, en artritis reumatoide. Si bien comportan una innovación de menor magnitud que la asociada a las dos primeras vacunas frente a COVID-19, merecen una mención en este número.

Por último, os agradecemos con sinceridad los resultados obtenidos en la encuesta de satisfacción realizada recientemente a los lectores de nuestra revista, que también se comentan aquí brevemente, y nos comprometemos a seguir mejorando en la divulgación científica. Sin más, vivamos el presente con prudencia, mantengamos los hábitos adquiridos durante los pasados meses, y miremos al futuro con una esperanza real de poder retomar nuestras costumbres de allá por enero de 2020. Un cariñoso saludo.

Ensayos observacionales con medicamentos de uso humano: novedades en su regulación

Resumen

El Real Decreto 957/2020, de 3 de noviembre, por el que se regulan los estudios observacionales con medicamentos de uso humano, cuya entrada en vigor ha sido prevista para el 2 de enero de 2021, supone un nuevo marco normativo en materia de investigación clínica con medicamentos. En líneas generales, además de armonizar las definiciones de acuerdo con la normativa comunitaria, se simplifican los trámites administrativos para la ejecución de estudios observacionales con medicamentos de uso humano, sin menoscabo de las necesarias garantías de transparencia y objetividad, al mantener una serie de requerimientos normativos. En definitiva, se trata de una norma que fomentará el aumento del conocimiento sobre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos de uso humano autorizados a nivel nacional.

Noguera Peña A. Ensayos observacionales con medicamentos de uso humano: novedades en su regulación. Panorama Actual Med. 2021; 45(440): 28-31

Introducción

No cabe ninguna duda de que la investigación clínica con medicamentos constituye el elemento básico que permite que los medicamentos sean autorizados por las agencias reguladoras de medicamentos nacionales y europea, y que lleguen finalmente a la práctica clínica para beneficio de los pacientes.

Las investigaciones clínicas con medicamentos pueden clasificarse en dos grandes grupos:

Los ensayos clínicos, en los que las personas –sujetos– reciben un tratamiento, o bien, un procedimiento de diagnóstico o de seguimiento que no forman parte de la práctica clínica habitual (entendida ésta como el tratamiento que suele seguirse para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o problema de salud). Así se establece en: el artículo 2.6 del Reglamento (UE) núm. 536/2014, de 16 de abril, sobre los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE; en el artículo 2.1, i) Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comité de la Ética de Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos (en adelante, R.D. 1090/2015); y, en el artículo 58.1, párrafo 1º del Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (en adelante, TRLGURMPS).
Los estudios observacionales, en el que los pacientes son expuestos a medicamentos en las condiciones autorizadas por las autoridades regulatorias. Esta definición se establece en nuestro ordenamiento jurídico en: el artículo 2.1, a) R.D. 957/2020, de 3 de noviembre; y, en el artículo 58.2, párrafo 1º TRLGURMPS.

Por tanto, los estudios observacionales forman parte de las investigaciones clínicas que presentan unas características bien definidas que los diferencian de los ensayos clínicos, como se manifiesta igualmente en el artículo 2.4 del Reglamento (UE) núm. 536/2014, de 16 de abril. En los estudios observacionales con medicamentos no se producen modificaciones en las condiciones habituales de prescripción de los mismos. Además, los pacientes no son sometidos a ninguna intervención diagnóstica o de seguimiento excepcional en la práctica clínica diaria. Para la recogida de los datos a lo largo del estudio se emplean métodos epidemiológicos.

Análisis del Real Decreto 957/2020, de 3 de noviembre

La presente norma, publicada en el Boletín Oficial del Estado número 310, de 26 de noviembre de 2020, contiene diecinueve artículos, una disposición transitoria, una disposición derogatoria, seis disposiciones finales, y dos anexos.

EXPOSICIÓN DE MOTIVOS

Afirma el legislador que los estudios observacionales con medicamentos de uso humano constituyen «un instrumento esencial para obtener datos sobre sus condiciones de uso, seguridad y efectividad en el contexto real de la asistencia sanitaria»; por tanto, amplían la información sobre estos recursos sanitarios, además de «perfilar las condiciones en las que los beneficios de los medicamentos superan sus riesgos», y «aportar información para posicionar el lugar del medicamento en la terapéutica».

Habida cuenta de la elevada burocracia en esta materia, así como la dificultad del personal sanitario investigador para interpretar correctamente la Orden Ministerial que establece las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano, el legislador ha considerado oportuna una reforma de los requerimientos en materia de estudios observacionales con medicamentos.

ARTÍCULOS

El artículo 1 establece el objetivo y el ámbito de aplicación, que no es más que regular a nivel nacional la evaluación, realización y seguimiento de los estudios observacionales con medicamentos de uso.

En el artículo 2 se clarifican un buen número de definiciones para armonizarlas con lo establecido en la normativa comunitaria, concretamente, en el Reglamento (UE) núm. 536/2014, de 16 de abril, que resulta de aplicación directa en todos los Estados miembros de la Unión Europea. Se establecen las siguientes definiciones: 1) estudio observacional con medicamentos; 2) estudio observacional con medicamentos de seguimiento prospectivo; 3) inicio y finalización del estudio; 4) fuente de información o fuente de los datos; 5) modificación sustancial; 6) programa de apoyo a pacientes; 7) promotor; 8) investigador, investigador principal e investigador coordinador; 9) consentimiento informado; y 10) protocolo.

A través de los apartados 2 y 3 del artículo 3 el legislador –acertadamente– ha vuelto a hacer hincapié en la prohibición de efectuar en territorio nacional estudios clínicos de siembra o según su denominación anglosajona, seeding trials. Este requerimiento también se estableció en el artículo 58.2 del TRLGURMPS. Asimismo, esta exigencia también se manifestaba en el ya derogado artículo 24.1 del Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (en adelante, R.D. 577/2013). En otras palabras, se impide aumentar la cuota de prescripción de un determinado medicamento de uso humano para la ejecución de un ensayo observacional, pues no solo resultaría una práctica ilegítima, sino también cuestionable desde el punto de vista de la bioética.

Entre las novedades introducidas por esta disposición normativa cabe citar la simplificación de los trámites administrativos para la ejecución de estudios observacionales con medicamentos en el territorio nacional. Así las cosas, se elimina la exigencia de obtener una autorización administrativa. Sin embargo, en aquellos estudios observacionales con medicamentos de carácter prospectivo, las autoridades sanitarias de las CC.AA. podrán establecer requisitos adicionales basados en criterios de factibilidad o de pertinencia (artículo 4.2). Se exceptuarán de las medidas adicionales aquellos estudios observacionales que no tengan ánimo comercial y aquellos en los que el promotor sea una Administración Pública.

Por otra parte, se mantienen, en cambio, dos requisitos establecidos anteriormente, a saber:

La obtención de un dictamen favorable por un Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (en adelante, CEIm) (artículo 4.1), el cual, tras evaluar los aspectos metodológicos, legales y éticos del estudio observacional, emitirá un dictamen único, vinculante y válido en todo el estado español. Esta evaluación se hará de conformidad con lo establecido en el artículo 11. Para ello, los solicitantes deberán facilitar la documentación requerida en la normativa de aplicación en formato electrónico (artículo 12). Una vez validada la solicitud –en un plazo máximo de diez días tras la recepción de la misma–, el CEIm deberá emitir un dictamen en el plazo de treinta días naturales (artículo 13.1), salvo que requiera al solicitante información adicional, en cuyo caso se interrumpirá tal plazo (artículo 13.2).

La exigencia de obtener la conformidad de la dirección de cada centro participante en el estudio (artículo 4.1, párrafo 1º). Es por ello por lo que se debe proceder a la firma de un contrato con el promotor cuando éste no mantenga su afiliación en el establecimiento sanitario donde se efectúe el estudio observacional (artículo 4.1, párrafo 2º).

En este mismo sentido, a través del artículo 7 se establecen límites en la remuneración a los profesionales sanitarios que participen en estos estudios como investigadores (apartado 3). Asimismo, esta exigencia también se manifestaba en el artículo 24.2 del R.D. 577/2013. Además, el apartado 4 del citado artículo dispone que las compensaciones que puedan recibir los sujetos participantes del estudio no deberán influir en la decisión del mismo en la otorgación de su consentimiento.

Veamos otros ejemplos de disminución de la carga burocrática introducidos por la norma objeto de nuestro análisis. Se elimina el requerimiento de solicitar a la AEMPS la clasificación de los protocolos de los estudios observacionales, recogido anteriormente en el artículo 25.3 del R.D. 577/2013. Tampoco se requiere la contratación de un seguro para la ejecución de este tipo de investigación clínica, según se desprende del artículo 7.2.

Con carácter general, se requerirá el consentimiento informado de los pacientes en el estudio observacional para su incorporación en el mismo. Sin embargo, podrá eximirse de este requisito aquellos casos en los que se considere que el estudio entraña un riesgo insignificante para la salud de los sujetos, de acuerdo con lo establecido en el artículo 5.1. En todo caso, deberá observarse el cumplimiento de la normativa reguladora de la protección de datos personales de los sujetos del estudio.

De forma análoga a lo normado en materia de ensayos clínicos, concretamente en el artículo 30 del R.D. 1090/2015 y en el artículo 59.8 del TRLGURMPS, también se introduce la exigencia de la transparencia de los resultados de los estudios observacionales con medicamentos, sean éstos favorables o desfavorables. El promotor deberá comunicar los resultados en la literatura científica (artículo 6.3) y a las autoridades regulatorias. Además, en el Registro Español de Ensayos Clínicos se informará de todos los estudios observacionales con medicamentos de seguimiento prospectivo (artículo 6.1, apartado a). En cambio, será potestativa la comunicación de los resultados en dicho Registro para el resto de los estudios observacionales.

Con respecto a la gestión de las modificaciones en el protocolo, se diferencian dos supuestos:

Las modificaciones sustanciales y relevantes requerirán, lógicamente, de un dictamen favorable del CEIm (artículo 14.1).
En cambio, las modificaciones no sustanciales deberán ser registradas y comunicadas si se solicita a posteriori la autorización de una modificación sustancial (artículo 14.2).

La norma también esclarece las obligaciones del promotor (artículo 9) y de los investigadores (artículo 10) de los estudios observacionales, precisando que el primero de éstos podrá ser uno de los investigadores del estudio, pero deberá ser identificado como tal (artículo 8.1).

Con independencia de la exigencia de la notificación espontánea de las reacciones adversas observadas para cualquier medicamento de uso humano autorizado en territorio nacional, se establecen unos requerimientos adicionales para la comunicación de sospechas de RAM (artículo 15). Asimismo, también se establecen los flujos de comunicación entre el promotor y la AEMPS para el seguimiento de los estudios observacionales. Los promotores de los estudios observacionales con medicamentos deberán informar a la AEMPS de cualquier evento que suponga una modificación de la relación beneficio/riesgo de un medicamento autorizado (artículo 16.1), y, por su parte, la AEMPS podrá requerir información adicional con el fin de reevaluar el balance beneficio/riesgo y el posible impacto en la AC (artículo 16.2).

Finalmente, se regula el archivo de la documentación de los estudios observacionales (artículo 17); se recuerda que las autoridades competentes podrán ejercer la función inspectora para verificar el cumplimiento de la normativa de aplicación (artículo 18); y se remite al régimen sancionador establecido en el artículo 111 del TRLGURMPS para penalizar las infracciones administrativas (artículo 19).

DISPOSICIÓN TRANSITORIA ÚNICA

La normativa objeto del presente análisis no será de aplicación para aquellos estudios observacionales con medicamentos de uso humano que hayan sido clasificados por la AEMPS antes del 2 de enero de 2021.

DISPOSICIÓN DEROGATORIA ÚNICA

De acuerdo con el principio de jerarquía normativa, se derogan todas las normas de igual o inferior rango en lo que contradigan o se opongan a la disposición analizada. Además, se deroga expresamente parte del R.D. 577/2013 (concretamente, los artículos 2.16, 2.18 y el capítulo VI), y la Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano.

DISPOSICIONES FINALES

A través de la disposición final primera se modifica el Estatuto de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (en adelante, AEMPS). Concretamente, se suprime el Comité de Coordinación de Estudios Posautorización –órgano colegiado adscrito hasta entonces a la AEMPS– habida cuenta de la duplicidad de sus funciones con los CEIm. Como consecuencia, también se producen modificaciones en la composición de otros órganos colegiados de la citada institución, a saber: el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, el Comité de Medicamentos de uso Humano, y el Comité de Productos Sanitarios. Además, se crea el Comité Técnico del Área de Certificación.

La disposición final segunda modifica la definición de estudio clínico y de estudio observacional con medicamentos establecidas en el R.D. 1090/2015. Por último, la disposición final tercera subraya el requerimiento de adaptación de la normativa autonómica que sea incompatible con lo previsto en el presente Real Decreto, estableciendo un plazo máximo de un año tras la entrada en vigor, es decir, hasta el 2 de enero de 2022 (de acuerdo con la disposición final sexta).

ANEXOS

En el Anexo I se establece la estructura recomendada y el contenido de los protocolos de los estudios observacionales con medicamentos de uso humano. En el Anexo II se lista la documentación que debe aportarse en la solicitud de evaluación de un ensayo observacional con medicamentos de uso humano.

Conclusiones

El legislador nacional ha simplificado acertadamente la regulación de los ensayos observacionales con medicamentos de uso humano, habida cuenta el enlentecimiento y entorpecimiento de este tipo de estudios clínicos por razones administrativas y/o burocráticas. Por tanto, se ha acordado la adopción de una nueva disposición normativa, derogando una Orden Ministerial y parte de otro Real Decreto, el regulador de la farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano.

No cabe ninguna duda sobre el interés de la realización de ensayos observacionales posautorización que permitan obtener más información de las garantías de eficacia y seguridad de los medicamentos de uso humano en las condiciones normales de uso, y obtener también un mayor conocimiento sobre la relación beneficio/riesgo de los mismos, habida cuenta de que las modificaciones en este balance podrían conducir a modificaciones en la autorización de comercialización otorgada por las agencias regulatorias del medicamento o, en su caso, la suspensión o revocación de la citada autorización administrativa.

Alertas de calidad

Alertas debidas a defectos de calidad observados en medicamentos de uso humano, publicadas por la AEMPS desde el anterior número y que suponen la retirada o inmovilización de ciertos lotes de medicamentos. En BOT PLUS puede encontrar más información detallada, con acceso al documento de la AEMPS.

Cómo localizar alertas de calidad con retiradas de lotes en BOT PLUS

Además de los listados mensuales que podemos consultar en PAM, en BOT PLUS se incorpora la información que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) relativa a notificaciones sobre seguridad y/o calidad de los medicamentos. Mediante un pictograma específico se pueden visualizar de forma rápida medicamentos afectados por alguna alerta de seguridad o de defectos de calidad, con tan solo entrar en su ficha.

Al acceder a la ficha de un medicamento afectado por una retirada, se visualiza un mensaje con la advertencia “Medicamento con lotes retirados por Alerta AEMPS. Ver más información en “Alertas Calidad”.

Además, se incluye una pestaña específica en la que se pueden consultar los lotes concretos que han sido retirados, con sus respectivas fechas de caducidad, así como la descripción del defecto de calidad detectado y las medidas a adoptar. También se cuenta con acceso al documento publicado por la AEMPS.

De forma interesante, dicha información se puede explotar a través de la Búsqueda Libre de BOT PLUS para obtener listados de todos los medicamentos afectados por alertas de calidad que implica la retirada (o también la inmovilización) de sus lotes en un momento dado.

Esta codificación de los lotes retirados es una información puesta a disposición de todos los usuarios, con el objetivo de ofrecer una nueva información capaz de integrarse con otros sistemas de información y mejorar la gestión e identificación de estos medicamentos, en los que la labor asistencial y de control del farmacéutico es fundamental.