Resumen

Pitolisant es un potente antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina que, mediante el bloqueo de dichos autorreceptores, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas; también potencia la liberación de acetilcolina, noradrenalina y dopamina. Puesto que la pérdida de neuronas secretoras de hipocretina en la narcolepsia se puede compensar por la activación de neuronas histaminérgicas –situadas mayoritariamente en el hipotálamo posterior, pero con proyecciones por todo el cerebro–, la acción de pitolisant sobre los receptores H3 ejerce una potenciación prolongada de la transmisión histaminérgica capaz de aumentar el estado de alerta y vigilia. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano y de administración por vía oral, ha sido autorizado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en adultos.

La eficacia del fármaco en la indicación y dosis autorizadas ha sido contrastada mediante dos ensayos pivotales multicéntricos de fase 3 y con un diseño adecuado: aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y controlados por placebo y modafinilo, de 8 semanas duración. En uno de ellos, pitolisant mostró superioridad sobre placebo en términos de reducción de la somnolencia diurna excesiva, con una diferencia media –tras ajuste a valores basales– de -3,3 puntos (p< 0,05) en la escala ESS. No alcanzó, en cambio, significación estadística en el otro ensayo (diferencia de solo -1,9 puntos; p= 0,065), posiblemente por la diferencia en las dosis estudiadas. Los resultados de las variables secundarias (por ejemplo, la tasa de respondedores según la puntuación ESS o la capacidad de mantener la vigilia según la escala MWT) respaldan su superioridad sobre placebo. Además, los hallazgos de un estudio de soporte reafirman su beneficio sobre la cataplejía: reduce a más de la mitad la tasa de episodios semanales tras 4 semanas de tratamiento, desde 9,2 hasta 3,3 (vs. una reducción de 7,3 hasta 6,8 con placebo; p< 0,0001). Sin embargo, los ensayos pivotales no pudieron demostrar la no-inferioridad de pitolisant frente a modafinilo: en uno de los estudios, incluso, la diferencia entre sus efectos sobre la escala ESS fue de -2,75 puntos a favor de modafinilo, que se mostró más eficaz que pitolisant (p< 0,002). Pero hay que subrayar que, a diferencia de modafinilo, pitolisant sí ha demostrado actividad sobre la cataplejía.

En términos de seguridad, pitolisant exhibe una buena tolerabilidad: la proporción de pacientes tratados que reporta algún evento adverso (52%, la mayoría de casos leves a moderados) es ligeramente superior a la de placebo (41%) y similar a la de modafinilo (55%). La cefalea (11%) y el insomnio (9%) son las reacciones adversas más frecuentes y las que provocan más retiradas del tratamiento, aunque también destacan los trastornos gastrointestinales –náuseas, vómitos o diarrea–, psiquiátricos –ansiedad, irritabilidad o depresión– y aumento de peso. Con un riesgo no desdeñable de interacciones farmacológicas, pitolisant presenta un perfil de seguridad diferente al de modafinilo (menor gravedad, menor incidencia de algunas reacciones adversas y un aparente menor potencial de dependencia) y al de oxibato (el cual tiene un alto potencial de abuso y posibles reacciones adversas graves).

En definitiva, pitolisant ha demostrado una eficacia superior a placebo en pacientes adultos con narcolepsia, siendo capaz de reducir significativamente la somnolencia diurna excesiva y la incidencia de la cataplejía, pero aún persisten ciertas dudas sobre la magnitud del beneficio clínico, sobre todo, por la limitación de los datos clínicos a largo plazo (en una enfermedad crónica que requerirá tratamientos prolongados). Así, puede considerarse por el momento como una nueva alternativa terapéutica a modafinilo u oxibato sódico en segunda línea, teniendo en cuenta las características individuales del paciente, su perfil de seguridad y posología (más cómoda que oxibato). Inaugura un mecanismo de acción en una enfermedad rara, pero representa solo un tratamiento sintomático que no va a variar sustancialmente la terapéutica. Los estudios poscomercialización y la farmacovigilancia serán esenciales para caracterizar en profundidad el balance beneficio-riesgo del nuevo fármaco a largo plazo y esclarecer su prometedor papel como una potencial primera línea en el tratamiento de la narcolepsia.

Aspectos fisiopatológicos

A grandes rasgos, la narcolepsia es una enfermedad neurológica poco común, pero crónica, que afecta la regulación del sueño y la vigilia, y cuyas dos características clínicas cardinales son la somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés) y la cataplejía (o catalepsia). Se considera la segunda causa mayoritaria de somnolencia diurna tras la apnea obstructiva del sueño y es, a menudo, extremadamente incapacitante, ejerciendo un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes afectados, al interferir con todos los aspectos de la vida, tanto en el entorno profesional/laboral como en entornos de ocio o relaciones sociales.

Se estima que la prevalencia de narcolepsia con cataplejía, similar en hombres y mujeres, oscila entre el 0,02 y el 0,05% de la población –entre 25 y 50 casos por cada 100.000 habitantes–, tanto a nivel global (está reconocida como enfermedad rara por parte de la OMS) como en Europa y en España, aunque probablemente sea más alta debido al infradiagnóstico. La edad de comienzo más habitual es entre los 10 y los 20 años, si bien se considera que el tiempo medio desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico es de unos 5-15 años; esto es posiblemente debido a la errónea concepción popular de que la somnolencia no es un indicativo de enfermedad.

Aunque no está del todo claro su origen, y hace unos años se sugirió que estaba asociada a una hipersensibilidad anormal a la acetilcolina junto con una deficiente actividad monoaminérgica (dopamina y noradrenalina), a día de hoy se plantea la hipótesis de que el mecanismo subyacente clave es un déficit de hipocretina, un neuropéptido producido por los núcleos talámicos, también llamado orexina¹, que actúa como estimulador de la vigilia mediante el mantenimiento del tono monoaminérgico. Así, en la actualidad se reconocen dos formas clínicas de narcolepsia: un tipo 1 causado por la pérdida de neuronas hipotalámicas que producen las orexinas A y B, y un tipo 2 de origen desconocido (AEMPS, 2017).

Pero, incluso asumiendo esta hipótesis bioquímica (disminución de la neurotransmisión hipocretínica), el defecto que provoca tal condición no ha sido aclarado. En un pasado, la narcolepsia fue considerada como una alteración hereditaria, habiéndose confirmado en estudios más recientes que no se trata, al menos completamente, de una enfermedad de origen genético². Más bien parece evidente la implicación de otros factores de tipo ambiental capaces de provocar la activación de uno o varios genes potencialmente responsables de su desarrollo clínico. A principios de los años 80 se demostró que la enfermedad estaba relacionada con el gen HLADR2, presente en el 95-98% de los pacientes de raza blanca caucásica con narcolepsia, pero solo en menos del 35% de los pacientes de otras razas. Estudios genéticos posteriores demostraron que existe otro gen más estrechamente asociado a ella en pacientes de cualquier raza: el gen HLADQB*0602. La asociación con un gen de tipo HLA o antígeno leucocitario humano (asociados a muchas patologías autoinmunes) sugiere un posible papel del sistema inmunitario en la fisiopatología de la narcolepsia. No obstante, no se ha podido confirmar aún la etiología autoinmune de la enfermedad (¿destrucción autoinmune de las neuronas que contienen hipocretina en el hipotálamo lateral?), probablemente porque puede afectar solo a una pequeña área del cerebro, sin otras manifestaciones bioquímicas.

Según se ha sugerido, la narcolepsia se caracteriza desde el punto de vista clínico por ataques de sue¬ño diurnos irresistibles de corta duración (normalmente, menos de 15 minutos). Los pacientes presentan una alteración en la regulación del sueño REM (movimientos rápidos oculares o rapid eye movements), que puede estar presente en cualquier momento del día, incluso interfiriendo con las fases de vigilia. Así, se originan estados intermedios entre el sueño y la vigilia particulares –en un número de crisis a lo largo del día muy variable entre pacientes– que no incrementan el tiempo total de sueño, por lo que es frecuente que el paciente se despierte varias veces por la noche; a veces, los episodios nocturnos de sueño son interrumpidos por intensas pesadillas.

La expresión máxima en aproximadamente dos terceras partes de los pacientes narcolépticos es la cataplejía: se caracteriza por episodios de parálisis súbita parcial o total de todos los músculos voluntarios (en ocasiones solo afecta a las extremidades inferiores), sin que el paciente pierda la consciencia, a menudo desencadenados por emociones intensas o secundariamente a un evento estresante. La afectación con cataplejía sería exclusiva de la narcolepsia tipo 1, al menos al comienzo de la enfermedad. Asimismo, son frecuentes en los pacientes, especialmente en niños, las alucinaciones –visuales o auditivas– hipnagógicas (en la transición de la vigilia al sueño) y las hipnopómpicas (en la transición del sueño a la vigilia). En conjunto, estos efectos suponen un mayor grado de incapacitación que otras enfermedades neurológicas tradicionalmente consideradas, como la epilepsia.

Dada la elevada afectación de la vida de los pacientes y su impacto social (por ejemplo, van a tener un riesgo incrementado de provocar accidentes profesionales o de tráfico), resulta muy importante el diagnóstico temprano que permita instaurar un tratamiento individualizado adecuado para el control de síntomas y un mejor manejo y seguimiento de los pacientes. Muchos pacientes, especialmente los afectados por la narcolepsia de tipo 1, requerirán un tratamiento a lo largo de toda su vida (Thomas et al., 2015). En su abordaje, habrá que tener en cuenta que estos pacientes a menudo presentan comorbilidades, como enfermedades metabólicas y cardiovasculares, trastornos psiquiátricos, dolor crónico músculo-esquelético y otras alteraciones del sueño, que también pueden requerir tratamiento específico.

Las estrategias terapéuticas actuales de la narcolepsia no son curativas y se basan en el control y alivio de los síntomas, específica y mayoritariamente orientadas al manejo de la somnolencia diurna excesiva, el síntoma más prevalente y problemático para los pacientes. Las medidas no farmacológicas (sobre todo, la realización de siestas programadas) pueden resultar útiles como complemento al tratamiento farmacológico, que clásicamente se ha basado en el empleo de fármacos estimulantes del sistema nervioso central (metilfenidato³, anfetaminas) que aumentan la actividad monoaminérgica al actuar sobre receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos, pero que pueden tener efectos secundarios graves, principalmente en los sistemas cardiovascular y nervioso (hipertensión, taquicardia, ansiedad, depresión, manía, tics motores, etc.) y riesgo de trastornos por abuso y pérdida de peso.

Actualmente, se acepta que la elección en primera línea del tratamiento de la narcolepsia es el modafinilo, un fármaco no anfetamínico de administración oral cuyo mecanismo de acción no se comprende completamente. Fue aprobado –en el año 1997– para el tratamiento de la somnolencia excesiva y se considera tan efectivo como los estimulantes del sistema nervioso central en la reducción del sueño diurno, pero con mejor tolerabilidad y con bajo potencial de abuso. Las reacciones adversas más frecuentes (en todo caso, más leves y menos frecuentes que con los estimulantes) están relacionadas con trastornos del sistema nervioso (mareos, parestesias) y psiquiátricos (insomnio, nerviosismo, ansiedad, depresión), siendo la cefalea el evento adverso más común; en algún caso se han descrito erupciones cutáneas graves asociadas al uso de modafinilo y se ha advertido de la conveniencia de realizar un electrocardiograma antes del tratamiento por el potencial riesgo cardiovascular (Barateau et al., 2016).

Sin embargo, hay discrepancias en cuanto a la eficacia del modafinilo sobre la cataplejía. Para tratar esa manifestación, y también las alucinaciones hipnagógicas, se suelen emplear antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina) o antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina), que disminuyen el sueño REM.

Pero como opción generalmente de primera línea para tratar la cataplejía –por ser el único fármaco aprobado por la EMA con la indicación expresa– está disponible el oxibato sódico, un depresor del sistema nervioso central de administración por vía oral que ha demostrado su capacidad para reducir de forma sustancial el número de ataques catapléjicos, y también ejerce beneficios sobre la somnolencia diurna, pero está asociado con síntomas importantes de abuso, dependencia y síndrome de abstinencia. No se conoce el mecanismo exacto por el cual produce su efecto farmacológico, aunque parece que actúa promoviendo el sueño de onda lenta (delta) y consolidando el sueño nocturno, ya que, administrado antes del sueño nocturno, aumenta las fases 3 y 4 del sueño y aumenta la latencia de sueño, mientras reduce la frecuencia de inicio de períodos de sueño REM. En su desarrollo clínico, que constó fundamentalmente de 4 ensayos con diseño apropiado y una duración del tratamiento de entre 4 y 8 semanas, el estudio pivotal reveló que, a una dosis máxima de 9 mg/día, el fármaco conseguía reducir en 16 los ataques semanales de cataplejía desde un valor basal de 23,5 (valores promedio), una eficacia significativamente superior a placebo (que solo los reducía en 4 desde un valor basal de 20,5 ataques semanales; p= 0,0008). Su perfil de seguridad se considera aceptable, aún con la posibilidad de desencadenar reacciones adversas graves (depresión respiratoria y sedación profunda), siendo el potencial de abuso el principal inconveniente asociado a su uso. También puede empeorar algunas comorbilidades como las alteraciones del ánimo, el síndrome de apnea obstructiva del sueño, la enuresis o el sonambulismo, entre otras, si bien puede mejorar algunas como la obesidad y los trastornos del comportamiento asociados a la fase REM.

Sea como fuere, a día de hoy se considera que los tratamientos disponibles para abordar la narcolepsia tienen grandes limitaciones y es necesario disponer de nuevas opciones terapéuticas.

En cuanto a la evaluación clínica de potenciales tratamientos (o de la evolución de un paciente con narcolepsia), no hay instrumentos sistemáticos y estandarizados específicos como ocurre en otras patologías. Se mide fundamentalmente la eficacia sobre la somnolencia diurna excesiva por dos vías posibles: i) desde un punto de vista subjetivo, a través de la escala de somnolencia de Epworth (ESS, por sus siglas en inglés), en la cual se considera que una estrategia terapéutica es clínicamente relevante cuando induce una diferencia  igual o mayor a 3 puntos, y no-inferior a otro tratamiento cuando el margen es de 2 puntos incluyendo el intervalo de confianza al 95%; y ii) de manera objetiva, con pruebas como el test de latencia de sueño múltiple (MSLT) –que se considera positivo cuando el tiempo hasta dormirse es corto (valores orientativos entre < 5 y < 8 min) y hay al menos 2 períodos con sueño REM–, la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) y la prueba de atención sostenida a la respuesta (SART). Otras variables evalúan el efecto sobre los ataques de cataplejía, como la tasa de cataplejía diaria o semanal (Van der Heide et al., 2015).

Acción y mecanismo

Pitolisant es un potente antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina que, mediante el bloqueo de los autorreceptores de la histamina, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas del cerebro, con implicaciones sobre el estado de alerta y vigilia. Activo por vía oral, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en adultos (AEMPS, 2016).

Para comprender su efecto sobre la narcolepsia, conviene recordar que las neuronas histaminérgicas, si bien se sitúan principalmente en el hipotálamo posterior, constituyen un gran sistema de activación cerebral con proyecciones que se extienden por todo el cerebro y juegan un importante papel en los mecanismos relacionados con la alerta y la vigilia. La pérdida de neuronas secretoras de orexina (hipocretina) en la narcolepsia se puede compensar por la activación de neuronas histaminérgicas: al actuar como un agonista inverso de los receptores H3 de histamina cerebrales, se cree que pitolisant ejerce una potenciación prolongada de la transmisión histaminérgica para aumentar el estado de vigilia. Además, se ha demostrado que, tras travesar la barrera hematoencefálica, también modula varios sistemas neurotransmisores cerebrales, aumentando la liberación de acetilcolina (en el córtex prefrontal e hipocampo), de noradrenalina y de dopamina (de esta última solo en el córtex prefrontal, y no en el complejo estriatal que incluye el núcleo accumbens, a diferencia del efecto de modafinilo) (Syed, 2017).

Pitolisant se une a los recetores H3 humanos acoplados a proteína G con un valor de CI50 en el rango de 3,8-5,2 nM (con valores de Ki que oscilan entre 1,0 y 2,4 nM), habiendo mostrado una reducción concentración-dependiente en su unión a dichos receptores, con una CE50 y un Emax que alcanzan los valores de 1,5 nM y 25%, respectivamente. No obstante, el fármaco no muestra una especificidad sobre esos receptores en comparación con los receptores sigma-1 y -2 (σ₁ y σ₂), sobre los que actúa como agonista y antagonista, respectivamente, pudiendo mediar efectos antidepresores.

Estudios in vivo han demostrado que pitolisant incrementa la actividad de las neuronas histaminérgicas, evidenciado por el aumento en los niveles cerebrales del metabolito tele-metilhistamina (t-MeHA) –un índice de la actividad del sistema histaminérgico– con valores de DE50 por vía oral entre 1,6-2,6 mg/kg en ratón y 3 mg/kg en rata. El fármaco también aumentó el recambio de dopamina en la corteza prefrontal, así como el recambio de noradrenalina en el hipotálamo, hipocampo y corteza cerebral de ratones. En pacientes narcolépticos con o sin cataplejía, tras su administración oral pitolisant presenta un pico de concentración plasmática a las 3 h y una vida media de 10-12 h, y consigue mejorar el nivel y la duración del estado de vigilia y del estado de alerta diurno, evaluados de forma objetiva a través de la medición de la capacidad para permanecer en estado de vigilia (por ejemplo, en la prueba MWT) y de la atención (por ejemplo, en la prueba SART) (EMA, 2015).

Aspectos moleculares

El nombre químico de pitolisant es 1-{3-[3-(4-clorofenil)propoxi]propil}piperidina, que se corresponde con la fórmula C₁₇H₂₆ClNO y con un peso molecular de 295,85 g/mol. Presente en el medicamento en forma de su sal hidrocloruro, pitolisant es un polvo cristalino blanco o blanquecino, muy soluble en agua, etanol y cloruro de metileno, ampliamente soluble también en acetona y prácticamente insoluble en ciclohexano. Se trata de un compuesto con estructura no quiral (no exhibe estereoisomería) que se sintetiza como un polimorfo estable, y cuya estructura química no guarda una relación estrecha con la de los otros fármacos empleados para el tratamiento de la narcolepsia (Figura 1), lo cual podría explicarse por la singularidad de su mecanismo de acción.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad de pitolisant por vía oral en la indicación y dosis autorizada (máxima de 36 mg/día) han sido adecuadamente contrastadas mediante dos amplios ensayos clínicos pivotales de fase 3, multicéntricos y multinacionales, con diseño similar: aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlados por placebo y modafinilo, de 8 semanas de duración⁴. Sus objetivos primarios de eficacia se centraban en demostrar la superioridad de pitolisant frente a placebo en la puntuación de la escala de somnolencia diurna basal o escala de somnolencia de Epworth (ESS). Adicionalmente, entre sus objetivos secundarios evaluaron la no-inferioridad de pitolisant respecto a modafinilo sobre la puntuación de ESS, la tasa de respondedores según la puntuación de ESS (proporción de pacientes con < 10 puntos en la última visita y/o diferencia entre puntuación basal y final ≥ 3 puntos), así como los efectos de los fármacos en la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT), los diarios de sueño de los pacientes y la prueba de atención sostenida a la respuesta (SART).

El primero de ellos, el estudio HARMONY IH, incluyó una población por intención de tratar de 94 pacientes adultos con narcolepsia (con o sin cataplejía) con una puntuación basal de > 14 en la escala ESS; 30 pacientes se incluyeron en el grupo placebo, 31 en el de pitolisant (dosis estable de 18 o 36 mg/día en una sola toma diaria) y 33 en el de modafinilo (dosis estable de 200 o 400 mg/día en 2 tomas diarias), de los cuales completaron el estudio 25, 26 y 28 pacientes, respectivamente. En general, las características demográficas y clínicas de los pacientes estaban bien balanceadas en los 3 grupos, destacando una edad media de los pacientes, la mitad mujeres, de entre 33 y 40 años y una duración media de la narcolepsia desde su diagnóstico de entre 10,6 y 14,9 años; la puntuación basal en la escala ESS basal estaba en torno a 18 puntos y el 80% de los pacientes presentaban antecedentes de cataplejía (33 de ellos recibían tratamiento para esa cataplejía).

Los resultados (Dauvilliers et al., 2013) ponen de manifiesto reducciones medias de la puntuación ESS a las 8 semanas de -3,4, -5,8 y -6,9 puntos para los grupos de pacientes tratados con placebo, pitolisant y modafinilo, respectivamente; o sea, reducciones del 17,9%, 32,4% y del 36,8% respecto al valor basal, respectivamente. Así, pitolisant fue significativamente superior a placebo, hallándose una diferencia media –ajustada a valores basales– estadísticamente significativa de -3,33 puntos (IC_95% de -5,83 a -0,83; p< 0,05) a favor del fármaco; se describieron unos valores promedios de todas las visitas de seguimiento de 12,3 (±5,6) puntos para pitolisant y de 16,0 (±4,2) puntos para placebo. Sin embargo, los resultados fueron muy similares entre el grupo de pitolisant y el de modafinilo, para el que el valor de ESS de todas las visitas fue de 12,2 (±5,5) puntos: con una diferencia media de solo 0,12 puntos (IC_95% de -2,5 a 2,7) entre grupos, no se pudo confirmar estadísticamente la no-inferioridad de pitolisant al situarse el valor pre-definido (margen de no-inferioridad de 2 puntos) dentro del intervalo de confianza.

Entre el resto de variables secundarias, la tasa de respondedores según la puntuación de ESS fue significativamente superior para pitolisant frente a placebo (45,2% vs. 13,3%; OR= 9,24; IC_95% 3,82-22,35; p< 0,001), no hallándose diferencias sustanciales respecto a modafinilo (45,5% vs. 45,2%; OR= 1,06; IC_95% 0,44-2,54; p= 0,894). Pitolisant también demostró beneficio frente a placebo sobre el mantenimiento de la vigilia en la puntuación de la escala MWT (OR= 1,47; IC_95% 1,01-2,14; p= 0,044) y en la tasa de cataplejía diaria (reducción del 65% en los eventos vs. reducción del 10% con placebo; razón de tasas= 0,38; IC_95% 0,16-0,93; p= 0,034), sin diferencias estadísticamente significativas entre el fármaco experimental y modafinilo en ninguna de ellas. Tampoco se hallaron cambios destacables en otras variables como la atención sostenida por la escala SART (p= 0,053), la calidad de vida (evaluada por el cuestionario validado EQ5D) o la valoración del investigador de los cambios clínicos en la cataplejía.

El segundo ensayo pivotal, el estudio HARMONY Ibis, incluyó una población por intención de tratar de 163 pacientes adultos con narcolepsia (con o sin cataplejía) con una puntuación basal de > 14 en la escala ESS. En este caso, la aleatorización fue 1:2:2, de modo que 32 pacientes recibieron placebo, 66 pitolisant (dosis estable máxima de 9 o 18 mg/día) y 65 modafinilo; completaron el estudio 30, 60 y 62 pacientes de los respectivos grupos. De nuevo, las características basales demográficas y clínicas de los pacientes no diferían de forma relevantes entre los brazos de tratamiento. Entre el 75-81% de los pacientes tenían historia de cataplejía.

Los datos divulgados de este estudio (AEMPS, 2017) aluden a reducciones medias de la puntuación ESS a las 8 semanas de -3,6, -4,6 y -7,8 puntos para los grupos de pacientes tratados con placebo, pitolisant y modafinilo, respectivamente, que representaban reducciones proporcionales del 20,0%, 25,8% y del 43,3% respecto al valor basal. Así pues, los resultados no evidenciaron diferencias significativas entre pitolisant y placebo: con valores promedios de todas las visitas de seguimiento de 14,0 (±5,0) puntos para pitolisant y de 14,8 (±5,1) puntos para placebo, se obtuvo una diferencia media –ajustada a los valores basales– de solo -1,94 puntos (IC_95% de -4,05 a 0,07; p= 0,065). Tampoco se confirmó la no-inferioridad de pitolisant frente a modafinilo, con una diferencia media entre ambos fármacos de -2,75 puntos (IC_95% de -4,48 a -1,02; p= 0,065), mayor que el valor definido como margen de no-inferioridad (2 puntos); en cambio, el valor promedio de todas las visitas fue de 11,2 (±5,4) puntos en el grupo de modafinilo, significativamente mejor que el obtenido con pitolisant (p< 0,002). Respecto a otras variables secundarias, no se detectaron diferencias estadísticas entre pitolisant y placebo en la tasa de cataplejía diaria o en la calidad de vida, pero el fármaco sí fue superior en esa comparación en los resultados de la tasa de pacientes respondedores según puntuación ESS (62,8% vs. 43,8% con placebo; p= 0,008) y en la mejora de las puntuaciones de las escalas MWT (p= 0,009) y SART (p= 0,043); en estas últimas no se detectaron diferencias respecto a modafinilo (p= 0,713 y p= 0,294, respectivamente).

El EPAR del medicamento (EMA, 2015) hace referencia a la realización de análisis conjuntos de los datos de los dos ensayos pivotales. Un test de variables múltiples que combinaba las puntuaciones de las escalas ESS, MWT y SART confirmó la superioridad de pitolisant frente a placebo para las dosis de 18 y 36 mg/día, si bien al analizar las variables separadamente los resultados no mostraban significación estadística (sí la misma tendencia favorable para la dosis de 36 mg/día). No se vieron diferencias reseñables entre las puntuaciones ESS de los pacientes con cataplejía (mayoritarios, un 80%) y de los que no tenían cataplejía.

Adicionalmente, se desarrolló un estudio de soporte, también de fase 3 y multicéntrico (HARMONY CTP), doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo, que aleatorizó un total de 105 pacientes narcolépticos con un valor medio basal de ESS de 17 puntos y alta tasa de cataplejía (media semanal en torno a 8 episodios). Tras 2 semanas de titulación de la dosis (aumentando desde 4,5 hasta 9, 18 o 36 g/día), la dosis estable de pitolisant fue administrada durante 4 semanas (36 mg/día en un 65% de pacientes). Los resultados (Szakacs et al., 2017) muestran una mejora significativa respecto al valor basal en la tasa media de cataplejía (variable primaria) en los pacientes tratados con pitolisant (N= 54) –con independencia de la dosis– en comparación con aquellos del grupo control (N= 51): se redujo progresivamente (en un 64%) desde 9,15 a 3,28 episodios/semana con el fármaco, y solo de 7,31 a 6,79 episodios/semana con placebo (razón de tasas= 0,512; p< 0,0001). Así, la proporción de pacientes que mantenía una frecuencia de cataplejía alta (> 15 episodios/semana) al final del tratamiento fue notablemente menor en el grupo de pitolisant que en el de placebo (5,6% vs. 23,5%; p< 0,0001). Las variables secundarias también revelaron un beneficio de pitolisant sobre la somnolencia diurna excesiva al final del estudio, siendo superior a placebo en la puntuación de las escalas ESS (reducción media respecto al valor basal de -5,4 puntos con pitolisant vs. -1,9 puntos con placebo; p< 0,001) y MWT (puntuación un 80% mayor en el grupo de pitolisant que en el grupo control; p= 0,005).

Un último y reciente estudio de soporte (HARMONY III), de fase 3, abierto, de un solo brazo y sin comparador, incluyó un total de 102 pacientes con narcolepsia con y sin cataplejía (puntuación basal de la escala ESS ≥ 12), algunos de ellos pre-tratados, que recibieron en su mayoría (88%) la dosis estable de 36 mg/día de pitolisant; 68 completaron el periodo de tratamiento de 12 meses. Aunque las conclusiones sobre la eficacia clínica del fármaco se ven limitadas por el diseño abierto y la posibilidad de otros tratamientos psicoestimulantes concomitantes, resulta destacable que a más largo plazo la reducción media de la puntuación ESS respecto al valor basal fue de -4,6 puntos, similar a la descrita en el estudio HARMONY Ibis. Dos tercios de los pacientes fueron respondedores según puntuación ESS y se reportaron mejoras respecto al estado basal en la cataplejía completa y parcial, las alucinaciones, la parálisis del sueño y los ataques de sueño en un 76%, 65%, 54%, 63% y 27%, respectivamente (Dauvilliers et al., 2019).

Por último, los datos de seguridad del fármaco en narcolepsia derivan fundamentalmente de los dos estudios pivotales, si bien se tienen datos de hasta 1.385 personas que han recibido el fármaco –incluyendo 291 voluntarios sanos y 752 pacientes con otros diagnósticos– con una duración media del tratamiento de 84,5 días (64 días en los estudios de narcolepsia, más frecuentemente con la dosis de 36 mg/día, con la que el número de eventos adversos descritos fue mayor). La proporción de pacientes narcolépticos que reporta al menos un evento adverso con pitolisant es ligeramente superior a la de placebo (52,3% vs. 41,1%) y similar a la de modafinilo (55,1%), siendo la cefalea y el insomnio los eventos adversos más comunes en todos los estudios con el fármaco (11,4% y 9,0%, respectivamente), la mayoría de casos leves a moderados.

También destacan otros eventos adversos que fueron más frecuentes en los estudios con narcolepsia y particularmente en los pacientes que recibieron pitolisant⁵, tales como gastrointestinales –náuseas (4,8%), vómitos (2,3%) o diarrea (2%)–, psiquiátricos –ansiedad (3,5%), irritabilidad (3,2%), depresión (1,3%) o trastornos del sueño (1,1%)– y aumento de peso (2,9%). Aunque las reacciones adversas que originaron más retiradas de tratamiento fueron insomnio, cefalea, naúseas, ansiedad, vértigo y depresión, las de mayor gravedad fueron la pérdida de peso anormal (0,1%) y los abortos espontáneos (0,1%). Otro aspecto a considerar sobre la seguridad de pitolisant es el riesgo de exposición incrementada en casos de insuficiencia renal o hepática y el riesgo de interacciones farmacológicas con inhibidores de CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, etc.) o con sustratos de CYP3A4 y con un margen terapéutico estrecho (inmunosupresores, docetaxel, etc.). Se debe evitar el uso del fármaco con anticonceptivos orales y no se recomienda durante el embarazo o la lactancia.

Aspectos innovadores

Pitolisant es un potente antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina que, mediante el bloqueo de dichos autorreceptores, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas, un gran sistema de activación cerebral con implicaciones sobre el estado de alerta y vigilia; también potencia la liberación de acetilcolina (en el córtex prefrontal e hipocampo), de noradrenalina y de dopamina (de esta última solo en el córtex prefrontal). Habida cuenta de que la pérdida de neuronas secretoras de hipocretina (u orexina) en la narcolepsia se puede compensar por la activación de neuronas histaminérgicas –situadas mayoritariamente en el hipotálamo posterior, pero con proyecciones por todo el cerebro–, se cree que el agonismo inverso de pitolisant sobre los receptores H3 le permite ejercer una potenciación prolongada de la transmisión histaminérgica para aumentar el estado de vigilia. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano y de administración por vía oral, ha sido autorizado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en adultos.

La eficacia y la seguridad clínicas del fármaco en la indicación y dosis autorizadas han sido adecuadamente contrastadas mediante dos ensayos pivotales multicéntricos de fase 3 y con un diseño que se ha considerado aceptable por la EMA: aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y controlados por placebo y modafinilo, de duración (8 semanas) suficiente para demostrar eficacia en la indicación. El tamaño de los mismos, aunque limitado, es apropiado por tratarse de una enfermedad rara, y la población incluida (enfermedad moderada-grave, presencia de cataplejía en un 80% de pacientes) se considera representativa de los pacientes con narcolepsia primaria que usarán el fármaco. La selección de la puntuación en la escala ESS (subjetiva) como variable primaria para la valoración de la somnolencia diurna excesiva está en línea con lo aceptado para otros fármacos en esta indicación.

Pitolisant ha demostrado su eficacia clínica –superioridad significativa sobre placebo– en términos de reducción de la somnolencia diurna excesiva solo en uno de los ensayos pivotales (HARMONY I), donde se reportó, tras un ajuste a valores basales, una diferencia media de -3,3 puntos frente a placebo (p< 0,05) en la escala ESS⁶. Sin embargo, esa diferencia a favor de pitolisant fue de solo -1,9 puntos en el otro estudio (HARMONY Ibis), sin alcanzar significación estadística (p= 0,065), lo que limita la extracción de conclusiones. Ello podría deberse, más que a factores relacionados con errores en las estimaciones numéricas o al bajo número de pacientes, a la dosis máxima que se usó en el segundo estudio (18 mg/día), que puede no ser adecuada para el control de los síntomas en hasta dos tercios de los pacientes.

En general, los resultados de varias de las variables secundarias empleadas en los ensayos pivotales contribuyen a defender que pitolisant tiene una eficacia superior a placebo: por ejemplo, aumenta notablemente la tasa de respondedores según la puntuación de la escala ESS (45% vs. 13%, y 63% vs. 44%) y mejora la capacidad para permanecer en estado de vigilia según la puntuación de la escala MWT (medida objetiva); la tasa de cataplejía diaria también se vio significativamente reducida en HARMONY I (65% vs. 10% con placebo). Además, como parte de los análisis conjuntos post-hoc de los dos estudios pivotales, un interesante test de variables múltiples, que combinaba las puntuaciones de las escalas ESS, MWT y SART, confirmó la superioridad de pitolisant sobre la somnolencia diurna. Los hallazgos del estudio de soporte HARMONY CTP también reafirman su beneficio sobre la cataplejía, pues un tratamiento de 4 semanas redujo en un 64% la tasa de episodios semanales hasta 3,3 desde un valor basal de 9,2 (vs. una reducción de 7,3 hasta 6,8 con placebo; p< 0,0001).

Sin embargo, los ensayos pivotales no fueron capaces de demostrar la no-inferioridad de pitolisant frente a modafinilo⁷. Los resultados de ambos fármacos en la reducción de la puntuación ESS fueron similares en el ensayo HARMONY I, pero en el estudio HARMONY Ibis la diferencia entre ellos fue de -2,75 puntos a favor de modafinilo, que se mostró más eficaz que pitolisant (p< 0,002). Si bien las comparaciones directas aquí referidas sugieren una menor eficacia de pitolisant frente a modafinilo, el efecto sobre la somnolencia diurna excesiva de modafinilo y pitolisant podría parecer de la misma magnitud a la vista de la comparación histórica (e indirecta) de los datos de 6 estudios clínicos con modafinilo y los dos pivotales con pitolisant (Romigi et al., 2018). No obstante, hay que subrayar que, a diferencia de modafinilo, pitolisant sí ha demostrado su efecto sobre la cataplejía.

Por otro lado, no se dispone de comparaciones directas de pitolisant frente a oxibato sódico⁸, la otra alternativa farmacológica en primera línea del tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía, que mostró en sus ensayos clínicos una eficacia al menos igual que modafinilo para combatir la somnolencia diurna excesiva. Respecto a oxibato (que requiere una dosis antes de acostarse y la segunda entre 2,5-4 h después), pitolisant (dosis única diaria por la mañana) ofrecería una posología más cómoda al no interrumpir el sueño para su administración, que podría llegar a traducirse en mejoras en la adherencia terapéutica.

En términos de seguridad, su perfil toxicológico en narcolepsia se considera adecuadamente definido y aceptable. La proporción de pacientes tratados con pitolisant que reporta al menos un evento adverso (52%, la mayoría de casos leves a moderados) es ligeramente superior a la de placebo (41%) y similar a la de modafinilo (55%). La cefalea (11%) y el insomnio (9%) son las reacciones adversas más frecuentes con el fármaco y las que provocan más retiradas del tratamiento, aunque también destacan los trastornos gastrointestinales –náuseas, vómitos o diarrea–, psiquiátricos –ansiedad, irritabilidad o depresión– y aumento de peso. Las de mayor gravedad fueron la pérdida de peso anormal (0,1%) y los abortos espontáneos (0,1%).

Se debe considerar el riesgo de sobre- exposición al fármaco en pacientes con insuficiencia renal o hepática o quienes reciban concomitantemente inhibidores de CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, etc.), y se recomienda precaución en pacientes epilépticos por su potencial convulsivante y en cardiópatas por la posibilidad de que pueda prolongar el intervalo QT. Así pues, a falta de caracterizar su seguridad a largo plazo, pitolisant presenta un perfil de seguridad diferente al de modafinilo (menor gravedad, menor incidencia de algunas reacciones adversas y un aparente menor potencial de dependencia) y al de oxibato (el cual tiene un alto potencial de abuso y posibles reacciones adversas graves).

En definitiva, por todo lo expuesto, pitolisant ha demostrado una eficacia superior a placebo en pacientes adultos con narcolepsia, siendo capaz de reducir significativamente la somnolencia diurna excesiva y también la incidencia de la cataplejía. Dado que aún persisten ciertas dudas sobre la magnitud del beneficio clínico que aporta pitolisant –por la inconsistencia de los ensayos pivotales, y, sobre todo, por la limitación de los datos clínicos a largo plazo⁹ (en una enfermedad crónica que a priori requerirá tratamiento por periodos prolongados de tiempo)–, el IPT de la AEMPS plantea que se debe valorar inicialmente el uso de modafinilo u oxibato sódico. Así, pitolisant puede considerarse por el momento como una nueva alternativa terapéutica a ambos en segunda línea, teniendo en cuenta las características individuales del paciente, fundamentalmente en lo relativo a su perfil de seguridad o posología. Inaugura un mecanismo de acción en la indicación, pero igual que el resto de fármacos disponibles en esta enfermedad rara, representa solo un tratamiento sintomático que no va a variar sustancialmente la terapéutica de la enfermedad. Los estudios poscomercialización y la monitorización de la farmacovigilancia serán esenciales para caracterizar en profundidad el balance beneficio-riesgo del nuevo fármaco a largo plazo y esclarecer su prometedor papel como una primera línea en el tratamiento de la narcolepsia.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Resumen

BNT162b2 (Comirnaty®) y mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna®) son dos nuevas vacunas frente a la COVID-19 en las que el principio activo es un ARNm monocatenario, codificante para una variante de la proteína S del SARS-CoV-2 de cadena completa y estabilizada en conformación prefusión, que se formula en nanopartículas lipídicas que lo protegen y facilitan su entrada en las células hospedadoras humanas. La traducción transitoria de la proteína S en el ribosoma permitirá su expresión en la membrana de células presentadoras de antígenos, donde será reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta específica de anticuerpos neutralizantes y de inmunidad celular, que contribuirá a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2. En base a ello, ambos medicamentos han sido autorizados en una pauta de 2 dosis intramusculares para la inmunización activa para prevenir la COVID‑19 causada por el SARS‑CoV‑2, con la diferencia de la edad: BNT162b2 en personas de ≥ 16 años de edad y mRNA-1273 en personas de ≥ 18 años. Ambos medicamentos deben utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales.

La autorización de BNT162b2 ha derivado de un amplio ensayo pivotal, multicéntrico, controlado por placebo y simple ciego, de dos brazos de tratamiento, que ha enrolado a más de 43.500 participantes de ≥ 12 años. Con una mediana de seguimiento de 2 meses en más de 36.600 participantes, demostró una tasa de eficacia global estimada en el 95,0% (p< 0,001): solo se registraron 8 nuevos casos confirmados de COVID-19 tras ≥ 7 días desde la 2ª dosis en sujetos sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 tratados con la vacuna (N= 18.195; 0,04%), frente a los 162 casos notificados en el grupo placebo (N= 18.325; 0,88%). Por su parte, el estudio pivotal que condujo a la autorización de mRNA-1273 aleatorizó en dos brazos de tratamiento a más de 30.400 participantes adultos (≥ 18 años) y, con una mediana de seguimiento de 92 días, se estimó una eficacia global de la vacuna del 94,1% (p< 0,001): se confirmó COVID-19 sintomática de inicio ≥ 14 días desde de la 2ª dosis en solo 11 participantes tratados con la vacuna (N= 14.134; 0,08%) frente a los 185 casos registrados en el grupo placebo (N= 14.073; 1,31%). Para ambas vacunas, la eficacia se reveló consistente e independiente de factores como la edad, sexo, raza, comorbilidades o antecedentes de infección por SARS-CoV-2, aunque aún se plantean incertidumbres relativas a su eficacia para prevenir la COVID-19 grave, frente a la infección asintomática o sobre la duración de la inmunidad. Respecto a su seguridad, son dos vacunas bien toleradas a corto plazo, con un perfil toxicológico definido fundamentalmente por reacciones adversas locales leves-moderadas y transitorias (desaparecen en 1-3 días), destacando el dolor y la hinchazón en el punto de inyección, menos frecuentes a mayor edad de la persona. Entre las reacciones adversas sistémicas sobresalen la fatiga, la cefalea y las mialgias/artralgias, si bien la frecuencia de eventos adversos graves es baja y similar entre vacunas y placebo. La caracterización de la seguridad a medio y largo plazo aún requiere esperar a los resultados del seguimiento durante 24 meses, previsto en los ensayos clínicos.

En definitiva, además de ser las primeras opciones disponibles de profilaxis farmacológica frente a COVID-19, incorporan una tecnología completamente innovadora en vacunas de uso humano, abriendo la puerta a la probable llegada de futuras vacunas a base de ARNm en otras patologías. Han demostrado elevada eficacia para prevenir la COVID-19 sintomática (94-95%) y buena tolerabilidad a corto plazo. Por el impacto potencial que pueden tener en la salud pública a nivel global en una pandemia de elevado impacto sanitario y socioeconómico, representan indudablemente una innovación terapéutica disruptiva. El propio proceso excepcionalmente rápido hasta la autorización condicional de comercialización de estas vacunas constituye un hito por sí mismo, cumpliendo las garantías adecuadas de calidad, seguridad y eficacia.

Aspectos fisiopatológicos

Por todos ya sabido, la enfermedad causada por coronavirus o COVID-19 –acrónimo derivado del inglés coronavirus disease 2019 (así designada porque inicialmente el virus se denominó “2019 novel coronavirus” o “2019-nCoV”)– es una patología infecciosa causada por el virus zoonótico denominado SARS-CoV-2.

Este virus emergió por primera vez como un patógeno humano en China a finales de 2019, cuando en la ciudad de Wuhan (provincia de Hubei) las autoridades sanitarias locales informaron de un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida (incluyendo 7 casos graves), con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en esa ciudad. El inicio de los síntomas del primer caso oficialmente reconocido fue el 8 de diciembre de 2019, y el 7 de enero de 2020 las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote al nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae (subfamilia Betacoronavirus), cuya secuencia genética se hizo pública rápidamente, el 12 de enero. Los análisis filogenéticos revelaron posteriormente una relación más estrecha del citado virus con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV; homología en torno al 79%) que con otros coronavirus que infectan a los humanos, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV; en torno al 50%).

Desde entonces, hemos asistido a su rápida expansión –en mayor o menor grado– por la práctica totalidad de países del mundo, debido a su relativamente fácil transmisión persona-persona por vía aérea a través de secreciones respiratorias (gotículas emitidas al toser o estornudar) y aerosoles (generados incluso al hablar). El 11 de marzo de 2020 el brote llegó a ser calificado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud.

Si bien son cifras constantemente cambiantes, según datos del Ministerio de Sanidad, a día 27 de enero de 2021 se ha registrado de forma oficial el diagnóstico confirmado de más de 98,7 millones de casos de COVID-19 a nivel mundial, de los cuales más de 32,2 millones se han notificado en Europa y 2,63 millones de casos en España. En términos de mortalidad, se ha estimado una tasa de letalidad variable entre países, que, por ejemplo, en países europeos oscila entre el 1,0% y el 3,5%. Hasta la fecha citada, se han reconocido más de 2,12 millones de muertes en todo el mundo motivadas por COVID-19. En el momento de redacción de este artículo, y a pesar de los intentos sin precedentes de control por los diferentes países, los casos confirmados y la mortalidad continúan aumentando a nivel mundial, y también en España. Se trata de una pandemia global que se ha convertido en el principal desafío para la salud pública y la estabilidad socioeconómica en muchas décadas.

El SARS-CoV-2 es un patógeno nuevo frente al cual no existe inmunidad preexistente y todas las personas están en riesgo de infección, en mayor medida aquellas con mayor riesgo de exposición al virus, como pueden ser los profesionales sanitarios u otros profesionales “de primera línea” en contacto con muchas personas. Se ha demostrado que, después de la infección, una proporción amplia de individuos –pero no todos– desarrollan inmunidad protectora en términos de respuestas de anticuerpos neutralizantes e inmunidad mediada por células. No obstante, actualmente no se conoce con seguridad en qué medida y durante cuánto tiempo se mantiene esta protección. Según la OMS, el 80% de las personas infectadas se recuperan sin necesidad de atención hospitalaria, mientras que el 15% desarrolla una enfermedad moderada-grave que sí requiere esa asistencia especializada y el 5% necesita cuidados intensivos.

Hay consenso en la comunidad científica en torno al hecho que la gran mayoría de infecciones cursan como casos asintomáticos (aspecto fundamental a la hora de tratar de contener la transmisión del virus) o enfermedad levemente sintomática por infección del tracto respiratorio superior, con manifestaciones que pueden asemejarse a las del catarro común, resultando en una completa recuperación clínica de los pacientes en menos de 2 semanas. Sin embargo, la presencia de otras patologías subyacentes tales como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, patologías crónicas respiratorias o renales, obesidad, cáncer y otros estados de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes trasplantados) se consideran, junto a una edad avanzada¹, factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19.

Aunque se ha descrito una amplia variabilidad de presentaciones clínicas de la COVID-19, se acepta que, cuando ésta es sintomática, la forma más común es aquella que se manifiesta con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), posiblemente variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia (pérdida del olfato) o la ageusia (pérdida del gusto) pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19. En este sentido, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. han definido la enfermedad como la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos de nueva aparición o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, pérdida nueva del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, vómitos, fatiga, dolor de cabeza, congestión o secreción nasal y/o náuseas.

La progresión de la enfermedad puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que puede manifestarse con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y progresar hasta insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía).

Se ha estimado que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial es de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte variable entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que, al ingreso hospitalario, se han relacionado con una mayor gravedad de la enfermedad y con la necesidad de ingreso en UCI.

En la mayoría de las situaciones clínicas, y preferiblemente a los pocos días de la exposición (cuando debutan los síntomas), para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; la toma de muestras se realiza mediante un hisopo o torunda mayoritariamente en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea. Sin embargo, la capacidad de esta técnica para determinar la duración de la infectividad de los pacientes es muy limitada.

Por otro lado, el manejo terapéutico de la COVID-19 se ha desarrollado por completo durante el año 2020 a medida que avanzaba el conocimiento biomédico sobre el virus y la enfermedad, tal y como se ha venido comentando en detalle en números previos de Panorama Actual del Medicamento. Han sido numerosos los fármacos potencialmente candidatos que se han investigado en ensayos clínicos y de los cuales se ha descartado la eficacia terapéutica (por ejemplo, hidroxicloroquina o lopinavir/ritonavir). Actualmente, los dos únicos fármacos autorizados en la Unión Europea para el tratamiento de los casos de COVID-19 graves –que requieren terapia de oxígeno suplementaria– son el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, que han demostrado la capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes.

En todo caso, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label –en muchos casos, a través del uso compasivo– de plasma de convalecencia (con anticuerpos de pacientes que han superado la enfermedad), de inmunoglobulinas específicas (por ejemplo, banlanivimab²), antibióticos (por ejemplo, azitromicina), otros corticoides antiinflamatorios, estatinas, agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib o los anti-IL-6 tocilizumab o sarilumab) y anticoagulantes. Estas terapias, algunas de las cuales han sido autorizadas en otros países y otras de las cuales siguen en investigación, han mostrado un impacto variable y limitado sobre la gravedad y duración de la COVID-19, con diferentes tasas de eficacia según el estadio de la infección y las manifestaciones de la enfermedad. En la UE, no se dispone aún de tratamientos específicos para casos leves o moderados en pacientes no hospitalizados.

En resumen, si bien el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica, y teniendo en cuenta que aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales están revelando resultados preliminares prometedores (plitidepsina, colchicina, baricitinib, etc.), durante la pandemia en curso sigue existiendo una necesidad médica urgente y no cubierta de una prevención farmacológica eficaz, tanto para la protección de grupos particularmente vulnerables como para mitigar en un futuro las consecuencias sociales, sanitarias y económicas derivadas de las estrictas medidas necesarias para reducir la propagación del virus. Con la aprobación y uso de las vacunas que aquí se comentarán, se abre una puerta a la esperanza (EMA, 2020; EMA, 2021).

Antes de describir el mecanismo de acción de las vacunas, conviene hacer referencia a algunas de las principales características del agente causal de COVID-19.

En conjunto, los coronavirus son un grupo diverso de virus de ARN monocatenario y de sentido positivo, envueltos, que pertenecen a dos subfamilias, Coronavirinae y Torovirinae, de la familia Coronaviridae. Se descubrieron por primera vez en la década de 1960 y clasifican, en función de sus relaciones filogenéticas y estructura genómica, en 4 géneros principales: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Actualmente, se conocen 6 coronavirus que infectan a humanos, además del SARS-CoV-2 recientemente identificado, a saber: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV.

El SARS-CoV-2 es, pues, un virus de ARN monocatenario (+ssRNA, por sus siglas en inglés) y envuelto, de unos 50-200 nm de diámetro cada virión, cuya secuencia genómica de referencia –de las primeras muestras secuenciadas³– está compuesta por 29.903 nucléotidos y presenta una estructura y orden de los genes similar a otros coronavirus. En dicho genoma, el gen ORF1ab codifica una poliproteína que se divide en proteínas no estructurales; tras él, se encuentran una serie de genes que codifican para las 4 proteínas estructurales del virus: S (espícula), E (envoltura), M (membrana) y N (nucleocápside); de todos ellos, el gen codificante para la proteína S es el más largo con 3.822 nucleótidos. Aunque aún no está del todo claro su origen, los estudios filogenéticos realizados hasta la fecha sugieren que muy probablemente el SARS-CoV-2 provenga de murciélagos, y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (Cyranoski, 2020); se planteó que ese animal pudiera ser el pangolín, bien de forma directa o indirecta (a través de otra especie), sin que se haya llegado todavía a una conclusión definitiva.

De entre sus componentes, la proteína S o de la espícula (spike) del SARS-CoV-2 es la más relevante en la fisiopatología de la enfermedad. A través de ella –concretamente, de la subunidad S1– los viriones se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) de las células hospedadoras humanas, que actúa como receptor principalmente en el tracto respiratorio, permitiendo –mediante la subunidad S2– la posterior fusión con la membrana celular (en un proceso en que también participa la proteasa celular TMPRSS2). La proteína S⁴ es una proteína trimérica de fusión (clase I) que existe en una conformación metaestable de prefusión antes de unirse a la célula diana, y contiene también un sitio de escisión polibásico, característica típicamente relacionada con un aumento de la patogenicidad y la transmisibilidad en otros virus. Por todo ello, se considera el antígeno más relevante en el desarrollo de vacunas, habiéndose probado que los anticuerpos dirigidos contra ella neutralizan el virus y provocan una respuesta inmunitaria que previene la infección en animales (Hoffman et al., 2020; Yan et al., 2020).

Una información mucho más extensa y detallada sobre la COVID-19 y el patógeno causal puede encontrarse en el Informe Científico-Técnico publicado y periódicamente actualizado por el Ministerio de Sanidad, en base al nuevo conocimiento que va estando disponible. Próximamente se traerá a la sección “Revisión” de Panorama Actual del Medicamento un monográfico sobre la COVID-19, donde se hará referencia la información microbiológica, a los datos epidemiológicos actualizados y los aspectos clínicos, profundizando en los avances científicos de tratamiento y prevención.

Acción y mecanismo

Las dos nuevas vacunas incorporan una tecnología completamente novedosa, ya que a diferencia de las estrategias “clásicas” para inducir respuesta inmunitaria empleadas por las vacunas hasta ahora disponibles (por ejemplo, la inclusión de subunidades proteicas, de virus vivos atenuados/virus inactivados o de vectores virales), fundamentalmente basadas en usar antígenos de los virus (o de bacterias), éstas contienen material genético del virus, es decir, su ARNm, sin introducir partes del virus en sí. Concretamente, son dos vacunas específicamente diseñadas para proporcionar a las células humanas la secuencia codificante para la proteína S del SARS-CoV-2, cuya función se ha definido en el apartado anterior.

Así, el mecanismo de acción común para ambas vacunas podría resumirse de la siguiente manera: el ARN mensajero no replicativo con nucleósidos modificados, formulado o encapsulado en nanopartículas lipídicas que posibilitan su entrada a las células huésped, codifica para la traducción transitoria de la proteína S (de la espícula) del SARS-CoV-2 en el ribosoma citoplasmático de las células humanas; esa proteína S viral es de longitud completa, con dos mutaciones puntuales en la hélice central que la estabilizan en una conformación pre-fusión preferida desde el punto de vista antigénico.

Una vez sintetizada, la proteína S se expresa de forma “anclada” a la membrana plasmática de la célula huésped y, cuando es reconocida como un antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenará una respuesta adaptativa contra el antígeno tanto de anticuerpos neutralizantes (mediada por linfocitos B) como de inmunidad celular (mediada por linfocitos T, particularmente a través de una respuesta regulada por Th1), contribuyendo a la protección frente a COVID-19 en una posible exposición futura al SARS-CoV-2. En principio, los anticuerpos neutralizantes específicos generados serán capaces de prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción entre la proteína S y su dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) con la célula del hospedador, pero también por aclaramiento viral mediante el proceso de opsonización.

En base a ello, la vacuna de BioNTech/Pfizer, también llamada BNT162b2, ha sido autorizada para la inmunización activa para prevenir la COVID‑19 causada por el virus SARS‑CoV‑2 en personas de 16 años de edad y mayores; se administra por vía intramuscular en una pauta de 2 dosis (30 µg o 0,3 ml/dosis) con una separación de al menos 21 días (preferiblemente, entre 21 y 28 días). Por su parte, la vacuna de Moderna, también llamada mRNA-1273, está indicada para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2 en personas de 18 años de edad y mayores; se deben administrar también 2 dosis (100 µg o 0,5 ml/dosis) por vía intramuscular y con 28 días de separación. Ambas vacunas deben utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales.

En líneas generales, después de la inyección intramuscular, se produce una inflamación local transitoria que promueve el reclutamiento de neutrófilos y células presentadoras de antígenos⁵(CPAs): las células del lugar de la inyección y los ganglios linfáticos drenantes toman la nanopartícula lipídica por endocitosis, liberándose posteriormente de forma eficaz el ARNm desde el endosoma al citosol, con lo que se permitirá su traducción en la proteína viral. Es importante subrayar que el ARNm introducido no penetra en el núcleo celular ni interacciona con el genoma, es de tipo no replicativo y se expresa de forma transitoria, principalmente por células dendríticas y macrófagos del seno subcapsular.

Diversos estudios bioquímicos in vitro y ensayos in vivo en modelos animales murinos y de primates no humanos permitieron demostrar que ambos candidatos a vacuna a base de ARNm inducen una respuesta inmunitaria específica consistente en términos de producción de anticuerpos IgG y de respuesta de células T, que resultaba notablemente protectora frente a la exposición al virus (EMA, 2020; EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Según se ha indicado, el principio activo de BNT162b2 (Comirnaty^®) consiste en un ARN mensajero de única cadena, con el extremo 5´ tapado (con la llamada “capucha”), codificante para la glicoproteína S de cadena completa del virus SARS-CoV-2. Concretamente, la secuencia genética optimizada, seleccionada a partir de las primeras muestras virales secuenciadas en Wuhan, codifica para una variante de la proteína S en la que se han introducido dos mutaciones consecutivas de sustitución a prolina (“variante 2P”), para bloquear la conformación prefusión de la proteína y, en particular, de su dominio RBD. En la síntesis de dicho ARN, se ha buscado una modificación de nucleósidos a fin de que no contenga residuos de uridina, que ha sido sustituido por 1-metil-pseudouridina, para que se minimice su inherente actividad adyuvante en la inmunidad innata mediada por su unión a receptores tipo Toll (TLRs 7 y 8). Todas las modificaciones del ARN van dirigidas a aumentar su estabilidad y la eficiencia y duración de la traducción proteica.

El ARNm se genera mediante la transcripción in vitro usando una plantilla de ADN (producida a través de plásmidos de ADN procedentes de células de Escherichia coli modificadas) y ha sido formulado en nanopartículas lipídicas (NPL) que lo protegen de la degradación por ARNasas y permiten una mejor transfección de las células hospedadoras tras la administración intramuscular. En esas NPL destaca la presencia de dos novedosos excipientes, como el lípido catiónico ALC-0315 [4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato] y el lípido pegilado ALC-0159 [2-(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamida), no pudiéndose excluir que la composición de las nanopartículas pueda contribuir a la inmunogenicidad global de la vacuna.

De forma similar, el principio activo de mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna^®) es un ARNm de cadena única, con una “capucha” en 5´ (Figura 1) y con una secuencia de nucleósidos modificada codificante para una proteína S del SARS-CoV-2 de cadena completa con dos sustituciones de aminoácidos por prolina (K986P y V987P) en el dominio de repetición en héptada (“variante 2P”), que la estabilizan en la conformación prefusión. También contiene un residuo de N1-metil-pseudouridina en sustitución de uridina. De nuevo, el ARNm se formula en nanopartículas compuestas por lípidos que actúan de protectores y portadores del ARNm, entre los que destacan dos nuevos compuestos: el lípido ionizable SM-102 [heptadecan-9-il 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato] y el lípido pegilado PEG2000-DM (1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-metoxipolietilenglicol-2000).

Eficacia y seguridad clínica

A pesar de la emergencia sanitaria que representa la COVID-19, ambos medicamentos han sido adecuadamente evaluados, conforme a los estándares regulatorios vigentes, y la autorización de cada uno de ellos se ha basado en un ensayo clínico pivotal de fase 3, multicéntrico, aleatorizado (1:1), controlado con placebo y con enmascaramiento o cegamiento para el observador, lo suficientemente amplio para permitir confirmar sólidamente la eficacia y la seguridad.

COMIRNATY®

El ensayo C4591001 (estudio 2) ha respaldado la autorización del candidato vacunal BNT162b2. Se trata de un estudio de fase 1/2/3 –de selección de vacuna candidata, de búsqueda de dosis y de confirmación de eficacia y seguridad– aún en marcha, desarrollado en 155 centros de 6 países, que ha aleatorizado un total de 43.548 participantes de 12 años de edad y mayores⁶ en los dos grupos de tratamiento, de los cuales 43.448 recibieron alguna inyección: 21.720 con el candidato vacunal y 21.728 con placebo. En ambos casos se realizó la administración de 2 dosis, que debían de estar separadas por 21 días y, en todo caso, respetando, un intervalo mínimo de 2 semanas antes y después de recibir una vacuna antigripal y de 60 días de recibir productos plasmáticos o inmunoglobulinas.  Entre los criterios de exclusión se consideraron situaciones de inmunodepresión o antecedentes de un diagnóstico clínico o microbiológico de COVID-19, mientras que sí se permitió la inclusión de sujetos con enfermedad estable preexistente (sin cambio importante del tratamiento ni hospitalización por empeoramiento en las 6 semanas previas) o con infección estable conocida por el VIH o los virus de la hepatitis C o B.

Los análisis de eficacia publicados (Polack et al., 2020) derivan de la valoración de la variable principal (incidencia de casos confirmados de COVID-19 de inicio ≥ 7 días después de la segunda dosis en sujetos sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2) tras al menos dos meses de seguimiento en 36.621 participantes (18.242 en el grupo experimental y 18.379 en el grupo placebo) que recibieron la segunda dosis entre 19 y 42 días después de la primera. En general, las características demográficas basales estaban bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento, destacando que la edad media era de 52 años (42% de > 55 años), el 49% de los participantes eran mujeres, el 83% de raza blanca, 9% de raza negra o afroamericana, 28% hispanos, 35% obesos y un 21% de sujetos tenía al menos una comorbilidad.

En el momento del análisis, se había realizado un seguimiento o monitorización ante la aparición de COVID-19 sintomática de 2.214 personas-años en el brazo de la vacuna y 2.222 personas-años en el grupo placebo. Los principales resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1 y presentan información basada en sujetos de ≥ 16 años⁷, pues no se identificaron casos confirmados en los participantes de entre 12 y 15 años. En global, la probabilidad de que la eficacia vacunal fuera de > 30% fue superior al 99,99%.

Cabe destacar que no se hallaron diferencias clínicas significativas en la eficacia global de la vacuna –según el criterio de valoración principal (que se movió en el rango del 90-100%)– en los subgrupos de participantes evaluados en base a sexo, raza o etnia, ni tampoco en aquellos que presentaban riesgo de COVID-19 grave, esto es, con 1 o más comorbilidades que lo aumentan (por ejemplo, asma, índice de masa corporal ≥ 30 kg/m², enfermedad pulmonar crónica, diabetes mellitus, hipertensión). De hecho, de los 10 casos de COVID-19 graves registrados en el estudio tras la primera dosis, 9 se produjeron en el grupo placebo y solo 1 en el grupo que recibió la vacuna. Además, un subsiguiente análisis consideró como variable co-primaria la eficacia de la vacuna de ARNm frente a la nueva aparición de COVID-19 a partir de los 7 días tras la segunda dosis en participantes con o sin signos de infección previa por SARS-CoV-2 (N= 40.137), que alcanzó el valor del 94,6 % (IC_95% 89,9-97,3) en los participantes de ≥ 16 años de edad (9 casos/18.559 participantes en el brazo experimental vs. 169/19.808 en el grupo placebo).

Por otra parte, la seguridad ha sido evaluada en 21.744 participantes de ≥ 16 años que han recibido al menos 1 dosis de la vacuna, la práctica totalidad de ellos (N= 21.720) en el ensayo pivotal, en el que 20.519 personas recibieron las dos dosis. En el momento del citado análisis de datos clínicos, su perfil toxicológico se caracterizó en base a los datos de 19.067 participantes de ≥ 16 años de edad –9.531 de los cuales recibieron la vacuna (5.350 participantes de 16-55 años de edad y 4.181 de ≥ 56 años)– durante al menos 2 meses después de la segunda dosis.

En general, las reacciones adversas más frecuentes en sujetos de ≥ 16 años fueron: dolor en el lugar de inyección (> 80 %), fatiga (> 60 %), cefalea (> 50 %), mialgia y escalofríos (> 30 %), artralgia (> 20 %) y fiebre e hinchazón en el lugar de inyección (> 10 %, se observó una frecuencia mayor de fiebre tras la 2ª dosis), y en su mayoría fueron de intensidad leve o moderada, resolviéndose en un plazo de pocos días después de la vacunación; concretamente, las reacciones locales desaparecieron en 1-2 días. De manera interesante, una mayor edad se asoció a una frecuencia ligeramente menor de eventos adversos, mientras que el perfil de seguridad en los pacientes seropositivos para SARS-CoV-2 al inicio (N= 545) fue similar al observado en la población general. Además, hay que subrayar que la incidencia de eventos adversos graves en el grupo de la vacuna fue baja y muy similar respecto al grupo placebo (0,6% y 0,5%, respectivamente). En términos cualitativos, destaca la parálisis facial periférica aguda (parálisis de Bell), que hasta ahora ha sido notificada en 4 participantes del grupo de la vacuna, no identificándose ningún caso en el grupo placebo. Ninguna de las muertes registradas (4 en el grupo vacunal y 2 en el grupo placebo) se relacionaron con el tratamiento recibido en el estudio.

Si bien está previsto realizar un seguimiento de los participantes durante un máximo de 24 meses después de la segunda dosis, que permitirá caracterizar en mejor medida la seguridad y eficacia de BNT162b2 frente a COVID-19, conviene hacer mención a los informes preliminares de farmacovigilancia de esta vacuna en la práctica clínica real, publicados por la AEMPS y la EMA⁸ a finales de enero de 2021 (véase artículo al respecto en la sección Farmacovigilancia), que afirman que no se ha identificado en España o en la Unión Europea ninguna posible reacción adversa hasta ahora desconocida que pueda ser motivo de preocupación. La información disponible sobre sospechas de posibles reacciones alérgicas graves no ha permitido identificar nuevos aspectos sobre la naturaleza de este evento adverso. Tampoco se han identificado nuevos aspectos de seguridad en individuos frágiles de mayor edad, y los beneficios de la vacuna siguen siendo superiores a los riesgos, no recomendándose cambios en las recomendaciones de uso.  Por ejemplo, en España, a fecha de 12 de enero, se habían vacunado con esta vacuna 494.799 personas, habiéndose recibido 374 notificaciones de acontecimientos adversos; los más frecuentes incluían eventos relacionados con trastornos generales (fiebre, malestar), del sistema nervioso central (cefalea, mareos) y del aparato digestivo (náuseas, diarrea).

COVID-19 VACCINE MODERNA®

El estudio P301 (NCT04470427) ha respaldado la autorización del candidato vacunal mRNA-1273. Se trata de un estudio de fase 3 desarrollado en 100 centros de Estados Unidos, que ha aleatorizado un total de 30.420 participantes adultos (> 18 años) en los dos grupos de tratamiento, vacuna y placebo, para recibir la administración de 2 dosis que debían estar separadas 28 días; de ellos, más del 96% recibieron las 2 inyecciones. La vacuna de la gripe podía administrarse respetando un intervalo mínimo de 2 semanas antes o después, y de 3 meses en el caso de productos plasmáticos o inmunoglobulinas. De este ensayo se excluyeron pacientes inmunocomprometidos o que habían recibido inmunosupresores en los 6 meses previos (aunque sí se incluyeron pacientes con infección por VIH estable), embarazadas o sujetos con antecedentes de infección por SARS-CoV-2.

Con una mediana de seguimiento de 92 días (rango 1-122), el análisis primario de eficacia por protocolo se basó en la valoración de la variable principal (incidencia de casos confirmados de COVID-19 de cualquier severidad de inicio ≥ 14 días después de la segunda dosis en sujetos sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2) en 28.207 participantes –14.134 en el grupo experimental y 14.073 en el grupo placebo– que recibieron la segunda dosis entre 25 y 35 días después de la primera. Las características demográficas basales de los participantes estaban equilibradas entre los brazos de tratamiento, destacando las siguientes: mediana de edad de 53 años (rango 18-94), un 47% eran mujeres, 80% de raza blanca, 10% de raza afroamericana, 5% asiáticos, 20% hispanos, y el 2% tenía evidencia –serológica y/o virológica– de infección por SARS-CoV-2 en el momento del inicio. Los principales resultados de eficacia divulgados (Baden et al., 2020) se resumen en la Tabla 2.

Cabe destacar que, del total de casos, se notificaron 30 (16%) de COVID-19 grave en el grupo placebo (incluyendo 9 hospitalizaciones, 2 en UCI, y 1 caso de muerte) frente a ninguno en el brazo de la vacuna, lo que supondría una eficacia del 100% en la prevención de casos graves de la enfermedad. No se hallaron diferencias significativas en la tasa de eficacia global de la vacuna en los análisis secundarios, por ejemplo, a los 14 días tras la primera dosis, entre participantes de edad > 65 años o con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 (en quienes la eficacia global fue del 93,6%). La eficacia también fue consistente entre los subgrupos analizados, con independencia de factores como el sexo, la raza o la presencia de comorbilidades asociadas a un mayor riesgo de COVID-19 grave.

En términos de seguridad, se dispone de los datos del ensayo pivotal relativos a 15.185 participantes que han recibido al menos una dosis de la vacuna mRNA-1273, quienes tenían una media de edad de 52 años (75% entre 18 y 64, y 25% de ≥ 65 años de edad). En general, las reacciones adversas fueron leves o moderadas en intensidad y se resolvieron en pocos días (2-3) tras la vacunación. Entre quienes sufrieron eventos adversos, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron: dolor en lugar de inyección (92%), fatiga (70%), dolor de cabeza (65%), mialgia (62%), artralgia (46%), escalofríos (45%), náuseas y/o vómitos (23%), hinchazón o sensibilidad axilar (20%), fiebre (16%), hinchazón en el lugar de la inyección (15%) y enrojecimiento (10%).

Los eventos adversos en el lugar de inyección fueron más frecuentes en el grupo de la vacuna que en el grupo placebo, tanto tras la primera como tras la segunda dosis (84-89% vs. 19-20%), como también ocurrió con los eventos adversos sistémicos (55-79% vs. 37-42%); se detectaron 3 casos de parálisis de Bell en grupo de la vacuna y solo 1 con placebo. No obstante, la incidencia de eventos adversos de grado 3 fue baja y similar en ambos grupos (1,5% con la vacuna y 1,3% con placebo), con solo una ligera mayor frecuencia de aquellos que se consideraron relacionados con el tratamiento en el grupo vacunal (0,5% vs. 0,2%). En cuanto a la edad, de nuevo los eventos adversos en el sitio de inyección y sistémicos fueron menos comunes entre participantes de ≥ 65 años en comparación con aquellos más jóvenes. No hubo diferencias notables en el perfil toxicológico de la vacuna en función de la presencia o ausencia de seropositividad por SARS-CoV-2 en el inicio.

Aspectos innovadores

BNT162b2 y mRNA-1273 son dos nuevas vacunas frente a la COVID-19 en las que el principio activo es un ARNm monocatenario con nucleósidos modificados, codificante para la proteína S del SARS-CoV-2 (variante de cadena completa y estabilizada en una conformación prefusión), formulado en nanopartículas lipídicas que lo protegen de la degradación y permiten una mejor transfección de las células hospedadoras humanas tras la administración intramuscular. La posterior traducción transitoria de la proteína S en el ribosoma citoplasmático permitirá que se exprese en la membrana de células presentadoras de antígenos (principalmente células dendríticas y macrófagos del seno subcapsular) y sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2.

En base a ello, la vacuna BNT162b2 (Comirnaty^®) ha sido autorizada para la inmunización activa para prevenir la COVID‑19 causada por el virus SARS‑CoV‑2 en personas de 16 años de edad y mayores en una pauta de 2 dosis intramusculares separadas al menos 21 días, mientras que la vacuna mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna^®) está indicada para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2 en personas de 18 años de edad y mayores, en pauta de 2 dosis intramusculares con 28 días de separación. Ambos medicamentos deben utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales y siguiendo las líneas de la “Estrategia de vacunación frente a COVID-19 en España” del Ministerio de Sanidad.

A pesar de la emergencia de salud pública que representa la pandemia por COVID-19, la dos vacunas han sido rigurosamente evaluadas conforme a los estándares de calidad vigentes en investigación clínica. De hecho, los ensayos pivotales han sido considerados aceptables por la EMA en base a su diseño (estudios de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y ciegos para el observador) y a la amplitud de la muestra de participantes, por lo cual han obtenido una autorización condicional de comercialización. Otorgada a otros medicamentos previamente, se trata ésta de una figura regulatoria que requiere de más información que la autorización para situaciones de emergencia que se concede en otras regiones del mundo, y supedita su autorización para una necesidad médica no cubierta (si el beneficio para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior a la incertidumbre por la limitación de la evidencia) a la obtención de nuevos datos clínicos en un futuro, que serán revisados por la EMA al menos una vez al año, modificando las fichas técnicas si fuera necesario. Además, los plazos de tiempo para ello se han visto significativamente acelerados por la implementación de procesos de evaluación continua (rolling review) de la evidencia clínica conforme ha ido estando disponible a partir de los estudios en marcha, sin perjuicio de garantizar el cumplimiento de los requisitos de seguridad, eficacia y calidad.

La autorización de la vacuna BNT162b2 ha derivado de un amplio ensayo con dos brazos de tratamiento que ha enrolado a más de 43.500 participantes de ≥ 12 años, de los cuales más de 21.700 recibieron la vacuna en estudio. Con una mediana de seguimiento de 2 meses en más de 36.600 participantes que recibieron las dos dosis, mostró una eficacia significativamente superior a placebo en términos de la variable principal: en el grupo que recibió la vacuna (N= 18.198) solo se registraron 8 nuevos casos confirmados de COVID-19 (0,04%) después de ≥ 7 días tras la segunda dosis en sujetos sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, frente a los 162 casos (0,88%) notificados en el grupo placebo (N= 18.325). Así, la eficacia global de la vacuna se estimó en el 95,0% (p< 0,001), y fue preciso vacunar a 120 personas para evitar 1 caso de COVID-19 sintomático confirmado. Dicha eficacia fue consistente entre los distintos grupos de edad (rango 90-100%) y no hubo diferencias destacables en los análisis por subgrupos en base a sexo, raza, peso o presencia de comorbilidades que aumentan el riesgo de COVID-19 grave. Si bien de los 10 casos de patología grave registrados en el estudio tras la 1ª dosis, 9 se produjeron en el grupo placebo y solo 1 en el grupo que recibió la vacuna, se trata de un análisis post-hoc no pre-especificado que impide concluir sobre la eficacia en prevención de COVID-19 grave, hospitalización, ingreso en UCI o mortalidad.

Por otro lado, el estudio pivotal que condujo a la autorización de la vacuna mRNA-1273 aleatorizó en dos brazos de tratamiento a más de 30.400 participantes adultos (≥ 18 años), de los que más del 96% recibieron las 2 inyecciones. Con una mediana de seguimiento de 92 días, se confirmó la COVID-19 sintomática de cualquier severidad de inicio ≥ 14 días después de la 2ª dosis en solo 11 participantes tratados con la vacuna (de 14.134; 0,08%) y sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, frente a los 185 casos registrados en el grupo placebo (de 14.073; 1,31%): la eficacia global de la vacuna fue del 94,1% (p< 0,001). Fue preciso vacunar a 81 personas para evitar 1 caso de COVID-19 sintomático confirmado. Además, todos los casos graves (30, incluyendo 9 hospitalizaciones y 1 muerte) se reportaron en el grupo placebo. En este caso, tampoco se detectaron diferencias significativas de eficacia en función de edad, sexo, raza, presencia de comorbilidades, antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o incluso a los 14 días tras la primera dosis.

Las principales limitaciones que a día de hoy afectan a los datos disponibles de eficacia de las dos vacunas se refieren a la imposibilidad de concluir sobre el posible efecto en la prevención de COVID-19 grave (incluyendo la posible reducción de hospitalización) o de mortalidad asociada, ni tampoco sobre la duración de la inmunidad conferida (más allá de los 2-3 meses de seguimiento que por ahora se han verificado en los ensayos clínicos), su eficacia frente a la infección asintomática y a la capacidad de transmisión del virus por los vacunados, o sobre la eficacia clínica frente a nuevas variantes del virus surgidas en las últimas semanas en otros países. De igual modo, dado que la población de > 75 años de edad ha sido minoritaria (< 5% del total) en los dos ensayos pivotales, no se puede aún asegurar eficacia en este subgrupo (los indicios apuntan a que sí serán eficaces).

Por otra parte, se trata de dos vacunas bien toleradas a corto plazo, con un perfil toxicológico aceptable que se define fundamentalmente por reacciones adversas locales –reactogenicidad– de gravedad leve-moderada y transitorias (desaparecen en 1-3 días), destacando el dolor y, en menor medida, la hinchazón en el punto de inyección, menos frecuentes a mayor edad de la persona. Entre las reacciones adversas sistémicas sobresalen la fatiga, la cefalea y las mialgias o artralgias, si bien la frecuencia de eventos adversos graves es baja y muy similar entre las vacunas y el placebo. Sin embargo, para caracterizar la seguridad a medio y largo plazo aún habrá que esperar a los resultados del seguimiento de los participantes durante 24 meses, previsto en los ensayos clínicos. Otras incertidumbres se refieren a la escasa experiencia de uso en mujeres embarazadas (aunque los estudios en animales no han revelado toxicidad reproductiva) y al desequilibrio en cuanto al número de casos de parálisis de Bell detectados, superior con las vacunas que con placebo.

En definitiva, se trata de las primeras opciones de profilaxis farmacológica frente a la COVID-19 (actualmente no tienen alternativas terapéuticas con la que compararlas), que incorporan una tecnología completamente innovadora en vacunas de uso humano. Por la elevada eficacia que han demostrado (94-95%) para prevenir la COVID-19 sintomática, su buena tolerabilidad y por el impacto potencial que pueden tener en la salud pública a nivel global en una patología causante de una pandemia de elevado impacto sanitario y socioeconómico, que en muchos casos ha afectado a las personas más vulnerables (por ejemplo, adultos mayores residentes en centros sociosanitarios), representan indudablemente una innovación terapéutica disruptiva. El propio proceso de autorización excepcionalmente rápido de estas vacunas constituye un hito por sí mismo: cumpliendo las garantías adecuadas de calidad, seguridad y eficacia, se ha conseguido acortar a pocos meses los plazos de desarrollo y aprobación que, para este tipo de medicamentos, pueden oscilar normalmente entre 5 y 10 años.

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