Resumen

El mangostán o jobo de la India es un fruto de origen tropical, de agradable sabor agridulce y aromático, y por ello muy apreciado en sus lugares de origen.En la actualidad ha sido introducido en el mundo occidental no solo por estas cualidades sino también por su contenido en principios activos con efectos beneficiosos para la salud.

El mangostán Se obtiene a partir de la especie vegetal Garcinia mangostana L. (clusiaceae), especie originaria de los bosques tropicales de algunos países del continente Asiático como Malasia (islas de la Sonda), Tailandia, Myanmar, Filipinas, Sri Lanka, Indonesia (islas Molucas) y la India. Por sus requerimientos especiales para su crecimiento y desarrollo resulta muy difícil su cultivo en lugares distintos de su hábitat original. Por ello, en la actualidad se cultiva principalmente en dichas áreas tras fracasar los intentos realizados en otras zonas como Florida, California o Hawai. En algunos estados de Brasil se cultiva desde hace unos ochenta años y es ampliamente consumido.

Se trata de una especie dioica, arbórea, de crecimiento lento, cuya copa tiene forma piramidal o cónica. El tronco y las ramas poseen una corteza muy oscura cuya superficie tiene aspecto escamoso. En su interior se localizan canales resiníferos que contienen un látex de color amarillo-verdoso. Las hojas son opuestas, grandes, gruesas, brillantes, oval-elípticas, ligeramente acuminadas, cortamente pecioladas, con el nervio central muy marcado y nerviaciones secundarias prominentes dispuestas en paralelo. Poseen diferentes tipos de flores. Las femeninas, de color amarillo-rojizo y con estambres que no producen polen, se sitúan en grupos en los extremos de las ramas. Las hermafroditas, de color amarillo-verdoso con márgenes rojizos, se desarrollan aisladas o en parejas en las ramas jóvenes. Los frutos son globosos, de 3 a 7 cm de diámetro, mantienen los sépalos en su unión al tallo y en el ápice el estigma con forma estrellada. El pericarpio es duro, de color rojo púrpura en su parte externa y rosado a blanquecino en su interior, también con canales laticíferos que contienen un líquido amarillento. En su parte interna, que es la parte comestible, contiene de 5 a 8 segmentos blancos de consistencia carnosa, blanda, en cuyo interior se encuentra por lo general una única semilla ovoide, algo aplanada, fuertemente adherida al arilo.

En Tailandia recibe el calificativo de “reina de las frutas” y es considerado el fruto nacional. En Estados Unidos y Europa se consume en forma de zumos (generalmente mezclado con otros frutos) o complementos alimenticios, que pueden adquirirse en establecimientos especializados o a través de la venta online. También es posible encontrarlo en tiendas de alimentación muy especializadas, fruterías que ofrecen frutas tropicales.

Los pericarpios de los frutos contienen una elevada concentración de compuestos fenólicos, principalmente xantonas, también localizadas en otras partes de la planta como cortezas y hojas. Se han identificado además flavonoides y proantocianidinas oligoméricas tipos A y B constituidas por epicatequina; benzofenonas, triterpenos, etc.

Los principios activos a los cuales se atribuyen la mayoría de sus actividades farmacológicas son las xantonas. La primera que fue identificada, en el año 1958, fue α-mangostina. Posteriormente se han identificado mas de 60 estructuras diferentes (unas 50 en el pericarpio del fruto). La mayoría son xantonas isopreniladas oxigenadas: α-, β– y γ-mangostinas (α– y γ-mangostina son las mas abundantes), garcinona E, 8-desoxigartanina, gartanina.

Estos frutos se han empleado en diferentes medicinas tradicionales del Sudeste Asiático para el tratamiento de la diarrea en adultos y niños, heridas e infecciones de la piel y mucosas (úlceras de la cavidad oral, micosis, aftas, acné, eccemas), procesos inflamatorios y dolorosos, fiebre, afecciones genitourinarias (gonorrea, cistitis, supuración uretral, leucorrea), hemorroides y disentería amebiana. La medicina Ayurvédica indica su empleo en casos de inflamación, diarrea y cólera.

Desde principios de la década de los 80 del siglo pasado se han realizado numerosos estudios experimentales dirigidos a demostrar las actividades farmacológicas, tanto del zumo y extractos obtenidos de los frutos, como de los principios activos aislados a partir del mismo. Se han demostrado in vitro e in vivo sus propiedades antioxidantes, analgésicas y antiinflamatorias, hipoglucemiantes, anticancerosas, inmunomoduladoras, antibacterianas, antifúngicas y antivirales. También se ha investigado su posible actividad sobre el SNC.

Muchas de estas actividades parecen estar relacionadas con sus propiedades antioxidantes y captadoras de radicales libres atribuidas a los componentes fenólicos, principalmente xantonas y proantocianidinas. Los extractos acuoso e hidroalcohólico (50%) a concentraciones muy bajas (100 μg/mL) previenen la oxidación inducida por H2O2 e inhiben la producción de NO inducida por LPS en células de neuroblastoma (NG-108-15). Esta capacidad antioxidante también se ha confirmado en animales de experimentación. Por ejemplo, la administración intraperitoneal de xantonas (200 mg/kg) en ratón, previene el daño oxidativo inducido por doxorubicina, disminuye las concentraciones plasmáticas de TNF-alfa y el incremento en la producción de óxido nítrico a través de la disminución en la expresión de la iNOS. En ratas se ha comprobado que α-mangostina previene la peroxidación lipídica subsecuente al infarto de miocardio inducido por isoproterenol. Además, la mayoría de las xantonas han demostrado ser capaces de prevenir la oxidación del LDL-colesterol.

Algunos estudios han puesto de manifiesto una relación estructura actividad por cuanto la metilación o acetilación de los hidroxilos dispuestos sobre los carbonos C-3 y C-6 de la estructura de xantona disminuyen la capacidad antioxidante. Por el contrario, la introducción de un grupo aminoetilo, la incrementa. Modificaciones realizadas sobre las cadenas isoprenílicas no parecen influir en la actividad antioxidante.

En cuanto a la actividad anticancerosa son numerosos los estudios realizados empleando extractos y xantonas aisladas que han demostrado un efecto antiproliferativo y citotóxico sobre muchas líneas celulares cancerosas.

El extracto metanólico de G. mangostana inhibe la proliferación y promueve la apoptosis de células de cáncer de mama humano (SKBR3). Esta actividad junto a sus propiedades antioxidantes pueden ser determinantes en su posible aplicación como quimiopreventivo en este tipo de cáncer.

α-Mangostina ha demostrado ser eficaz sobre diferentes líneas celulares de cáncer de hígado, colon, mama y próstata. En células de cáncer colorrectal humano no solo inhibe el crecimiento celular y promueve la apoptosis, sino que ejerce un efecto sinérgico cuando se utiliza de forma conjunta con 5-fluorouracilo. Sobre células de carcinoma de próstata humano (PC-3) ha demostrado ser capaz de inhibir la adhesión y migración celular a través de distintos mecanismos, lo que podría estar relacionado con una posible actividad antimetastásica.

Esta xantona induce además la apoptosis de células de leucemia humana (HL60) a través de un mecanismo que implica la modificación de la actividad mitocondrial e igualmente promueve la apoptosis y disminuye la proliferación de células de condrosarcoma humano (SW1353), tumor óseo resistente a quimio y radioterapia, de forma dosis y tiempo dependiente.

Como ocurre con la actividad antioxidante también parece existir una relación estructura-actividad, en este caso es el número de grupos hidroxilo de la molécula el que influye en su potencial anticanceroso. La metilación de los hidroxilos libres parece reducir significativamente su actividad proapoptótica.

Diversos estudios indican que algunas de las xantonas de este fruto (garcinona E y D, α– γ-mangostina) actúan como inhibidores dosis dependiente de aromatasa, por lo que podrían ser eficaces en cáncer de mama hormono-dependientes, con elevados niveles de este enzima.

También han demostrado ser eficaces sobre líneas celulares de cáncer humano de pulmón microcítico (NCI-H187), epidermoide de boca y de mama (BC-1). En el primer caso, la xantona mas activa fue gartanina, mientras que α-mangostina mostró mayor eficacia en el resto de líneas celulares. Sobre una línea celular de glioblastoma humano, γ-mangostina demostró una potente actividad antiproliferativa. Garcinona E también ha demostrado actividad anticancerosa sobre células de hepatocarcinoma, cáncer de estómago y cáncer de pulmón.

Estudios in vivo parecen confirmar la eficacia anticancerosa de las xantonas del mangostán. La mayor parte de estos estudios se refieren al cáncer de colon. En ratones con tumores subcutáneos, la administración intratumoral consiguió disminuir el crecimiento de los tumores e incluso, en algunos casos, eliminarlos por completo. Como ocurre en los estudios in vitro, α-mangostina resultó la xantona mas eficaz. Su administración durante 5 semanas a ratas tratadas con 1,2-dimetilhidrazina consiguió prevenir las alteraciones en el colon provocadas por este compuesto lo que parece confirmar su eficacia como quimiopreventivo.

Un extracto metanólico con un contenido del 25% de α-mangostina, ha mostrado inhibir y retardar el crecimiento de células de cáncer de colon NL-17 en ratones BALB/c hembras, de manera dosis-dependiente. Con una dosis de 100-200 mg/kg del extracto se consiguió una actividad antitumoral del 50-70%.

En modelos de cáncer de mama metastásico en ratón, la administración de una mezcla de α– y γ-mangostina (80 y 20% respectivamente) junto a la dieta, no solo inhibió el crecimiento del tumor sino que disminuyó las metástasis en el pulmón. Igualmente, α-mangostina administrada a una dosis de 20 mg/día a ratones inoculados con células metastásicas de mama (BJMC3879luc2), incrementó la supervivencia de los animales, disminuyó el tamaño del tumor y redujo significativamente la multiplicación de los nódulos tumorales. El análisis de las células tumorales de los animales tratados con esta xantona evidenció un incremento en la actividad apoptótica relacionado con un incremento en la expresión de caspasas 3 y 9. También se observó una disminución en la angiogénesis. En el mecanismo de acción podría estar implicada la fosforilación de la proteína Akt.

En diversos estudios experimentales se han confirmado también las actividades antiinflamatoria y analgésica de los extractos y xantonas aisladas. Ensayos in vitro han evidenciado que el extracto etanólico inhibe la liberación de histamina mediada por IgE y la síntesis de PGE2 inducida por el ionóforo de calcio A23187 en diferentes líneas celulares. En ratones se han demostrado los efectos analgésicos de α y γ-mangostina

Empleando diferentes modelos experimentales se ha comprobado que estas xantonas (α-y γ-mangostina) se comportan como antagonistas de receptores de histamina (H1) y en algunos casos de bradiquinina (BK2) y muscarina (M4). γ-Mangostina actúa como antagonista competitivo de receptores de serotonina 5-HT2A en células musculares lisas vasculares, plaquetas y células del SNC. También se ha comprobado que son capaces de inhibir la la liberación de NO inducida por lipopolisacárido, así como la actividad ciclooxigenasa y la síntesis de PGE2. Por ejemplo, γ-mangostina inhibe competitivamente, de forma concentración dependiente, las actividades de COX-1 y COX-2.

También se ha evaluado la eficacia antiinflamatoria de los componentes del mangostán asociada a la obesidad y al síndrome metabólico. Las xantonas disminuyen la inflamación y la resistencia a insulina. Las xantonas isopreniladas (principalmente γ-mangostina) y las benzofenonas inhiben la ácido graso sintasa. α-mangostina disminuye la adipogénesis en preadipocitos 3T3-L1 por inhibición de dicha sintasa.

Ensayos in vivo en rata y ratón han confirmado esta actividad antiinflamatoria. Algunas xantonas administradas por vía oral e intraperitoneal han mostrado su eficacia en diversos modelos experimentales de inflamación (edema inducido por carragenina, asma alérgico inducido por ovoalbúmina, etc.).

En relación con el síndrome metabólico, recientemente se ha estudiado el efecto del mangostán sobre dicho síndrome en ratones alimentados con una dieta rica en grasa. En el grupo de animales que recibió un suplemento de 200 mg/kg de extracto de mangostán, el incremento en el peso corporal debido a la dieta fue significativamente menor que en el grupo control. Los niveles de GOT, GPT, glucosa, ácidos grasos libres, TGs, colesterol total y LDL-c fueron también significativamente menores en el grupo mangostán, mientras que el HDL-c no sufrió variación. Del mismo modo el mangostán activa la PK activada por AMP y SIRT 1 in vivo. Por estos resultados los autores del ensayo sugieren un efecto antiobesidad para el extracto del mangostán debido a su papel regulador de la homeostasis de los lípidos y del metabolismo energético.

Respecto al posible papel en el tratamiento y prevención de la obesidad, el extracto etanólico del pericarpio ha mostrado in vitro su capacidad para inhibir la lipasa pancreática y la α-amilasa. In vivo se ha comprobado en ratas Wistar que dicho extracto con una riqueza del 29% de α-mangostina, podría ser útil para prevenir la obesidad ya que disminuye el aumento de peso (frente a control) así como la concentración de ácido graso sintasa.

También recientemente se está evaluando la posible actividad hipoglucemiante y antidiabética de estos frutos. Se ha comprobado que los extractos de mangostán retardan la absorción de glucosa por medio de la inhibición de enzimas responsables de la hidrólisis de hidratos de carbono como son α-glucosidasa y α-amilasa. Este efecto inhibidor de α-glucosidasa se ha comprobado in vitro para las xantonas del mangostán, que han demostrado disminuir la hiperglucemia postprandial.

En un reciente ensayo con ratas normoglucémicas se ha comprobado que el extracto etanólico preparado a partir de los pericarpios del fruto de mangostán, posee actividad hipoglucemiante. Lo mismo se ha observado en ratas diabéticas (estreptozotocina), atribuyéndose la actividad a las xantonas (α-mangostina) y a los taninos (epicatequina), que actuarían de forma sinérgica. Aunque no se conocen exactamente todos los mecanismos implicados, los autores del trabajo apuntan a un posible incremento en el número de células beta pancreáticas.

Sobre el SNC, la actividad antagonista competitiva de γ-mangostina sobre receptores de serotonina 5-HT2A/2c en tejido cerebral y su capacidad para incrementar la expresión de receptores M4, casi exclusivamente expresados en neuronas, podrían estar relacionadas con la eficacia de este fruto y sus preparados para mejorar algunas alteraciones neuropsiquiátricas como depresión, ansiedad, esquizofrenia, desórdenes del sueño y alucinaciones.

Por otra parte, los extractos y principios activos aislados de los frutos de G. mangostana han demostrado ser eficaces agentes antimicrobianos. Son numerosos los estudios realizados para evaluar su capacidad para el mantenimiento de la salud bucodental. Con un extracto del fruto, en aplicación subgingival en forma de gel a individuos sometidos a tratamiento periodontal (raspado y alisado radicular), se consiguieron resultados superiores que en el grupo control solo tratado mediante raspado y alisado radicular. Igualmente, un extracto aplicado en forma de enjuague bucal, dos veces al día, durante 15 días mejoró significativamente la gingivitis respecto al grupo de voluntarios tratado con placebo. Además de actividad antimicrobiana el gel tiene actividad antiinflamatoria. También parece ser eficaz para combatir la halitosis.

El extracto ha demostrado ser eficaz frente a Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis; α– y γ-mangostina frente a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA), Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) y Enterococcus sensible a vancomicina (VSE) y, además frente a Candida albicans con una eficacia similar a clotrimazol y nistatina pero menos tóxico sobre los fibroblastos gingivales humanos; α-mangostina, γ-mangostina, gartanina y garcinona D son activos frente a Mycobacterium tuberculosis, Fusarium oxysporum vasinfectum y Alternaria tenuis. También han demostrado actividad frente a Plasmodium falciparum y diversos tipos de virus. Se han sintetizado algunos análogos de las mangostinas y se ha ensayado su actividad sobre las cepas de MRSA y VRE. De estos bioensayos se ha podido deducir algún requisito estructural para la actividad antibacteriana: es preciso en las xantonas 1,3,6,7 tetraoxigenadas la combinación de grupos hidroxilo en C-6 y C-3 junto a la cadena lateral de prenilo en C-2.

Esta actividad antibacteriana se ha comprobado in vivo frente a MRSA para el extracto etanólico del pericarpio de los frutos de mangostán en un modelo experimental de infección superficial de piel en ratón.

Los ensayos clínicos publicados hasta ahora son escasos y de discutida calidad metodológica. Además de los ya comentados relativos a salud bucodental, en otro ensayo se valoró la eficacia antioxidante de un zumo de mangostán rico en xantonas (59 mL) en voluntarios sanos. A las dos horas de la administración se observó un aumento significativo en la captación de ROS y, durante las cuatro horas posteriores, un adecuado nivel de antioxidantes endógenos. Los resultados no solo constatan esa eficacia antioxidante sino también la adecuada biodisponibilidad de los principios activos.

También se realizó un ensayo clínico cuyo objetivo fue evaluar la capacidad de un zumo de estos frutos (XanGo®) para reducir la inflamación en individuos con sobrepeso. Se administraron diferentes cantidades a diferentes grupos de individuos con sobrepeso y los resultados se compararon frente al grupo que solo recibió placebo. Tras ocho semanas de tratamiento se observó que en el grupo que recibió el volumen mas elevado de zumo (266 mL, dos veces al día) se producía un descenso significativo en las concentraciones de proteína C reactiva.

En este año 2016 se ha evaluado en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, cruzado, el efecto producido por la administración de una única dosis de un preparado alimenticio de mangostán sobre la fatiga física causada por el ejercicio en individuos sanos. Los resultados no mostraron diferencias significativas respecto al grupo placebo, no obstante hay que destacar que el número de participantes fue muy pequeño (12 voluntarios sanos).

A pesar de los numerosos ensayos in vitro e incluso in vivo, principalmente referidos al cáncer, hasta el momento se han publicado pocos estudios en humanos por lo que su empleo, por ahora, no debe ir más allá del ámbito de la alimentación, utilizándolo como fruta o como complemento de la dieta, cuidando de no interferir en el tratamiento de determinadas enfermedades como el cáncer o los procesos inflamatorios. Como en otros casos, son necesarias mas investigaciones que evalúen su seguridad y eficacia.

En cuanto a su biodisponibilidad, algunos ensayos indican que la absorción por vía oral de las xantonas es baja, si bien parecen indicar que podría verse reforzada por la presencia de grasa en la dieta.

Los frutos y los complementos alimenticios elaborados con ellos parecen ser seguros y bien tolerados, no obstante, se ha referenciado algún caso de acidosis láctica. Se ha calculado la DL50 y la toxicidad a corto plazo (administración durante 14 días) de un extracto bruto metanólico del pericarpio del fruto, en orden a determinar la dosis segura a utilizar en un ensayo in vivo de actividad anticancerígena. La DL50 fue de 1.000 mg/kg, en ratones BALB/c. La dosis aconsejada para estudios a corto plazo es de hasta 200 mg/kg. Dosis superiores parecen producir alteraciones hepáticas y renales. El extracto hidroetanólico del mangostán no ha mostrado genotixicidad/mutagenicidad a las concentraciones estudiadas (hasta 640 microg/mL)

Se conocen mas de 300 especies del género Garcinia algunas profusamente estudiadas como G. cambogia utilizada en el tratamiento del sobrepeso por su contenido en ácido hidroxicítrico. Otras como G. parvifolia es autóctona de Borneo y consumida en dicha isla y en Sumatra como fruto, y por sus propiedades medicinales. Para estos últimos se han demostrado propiedades antioxidantes y anticolinesterásicas por lo que podrían ser contemplados como futuros candidatos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Bibliografía