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Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

La corticoterapia crónica se asocia a un peor pronóstico

El prolífico registro clínico SEMI-COVID, de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), ha publicado otro estudio retrospectivo y multicéntrico en el que se analizan los datos de 16.647 pacientes (edad media de 69 años, 57% hombres) con patología moderada-grave hospitalizados entre marzo y julio de 2020, a fin de comprobar el efecto que las terapias inmunosupresoras crónicas tienen sobre la evolución de la patología.

Los investigadores han empleado modelos de emparejamiento por puntuación de propensión (PSM, por sus siglas en inglés) para evaluar la mortalidad intrahospitalaria –variable primaria que tomó un valor global del 19,1% (2.857 muertes)– de forma comparativa en pacientes inmunosuprimidos frente a pacientes no inmunosuprimidos, usados como control, y para comparar específicamente los distintos tipos de tratamientos inmunosupresores. Del total de pacientes incluidos se identificaron 868 (5,2%) que estaban en tratamiento inmunosupresor crónico antes del ingreso (excluyendo a pacientes oncológicos), frente a 14.105 (94,8%) que no lo estaban.

Entre los primeros, se registraron hasta 1.243 prescripciones de inmunosupresores, en la mayoría de casos (4,4% del total) tratamientos por patología inflamatoria inmunomediada. El análisis reveló que estos tenían una mayor mortalidad intrahospitalaria, con una probabilidad de muerte incrementada en un 25% (OR= 1,25; IC_95% 0,99-1,62) en comparación con los no inmunosuprimidos. El uso de glucocorticoides previo al ingreso –el tratamiento inmunosupresor más frecuente (68%)– se relacionó con el mayor incremento de mortalidad, resultando en una probabilidad de muerte de más del doble respecto a los pacientes no inmunosuprimidos (OR= 2,34; IC_95% 1,43-3,82), mientras que otros tipos de fármacos no tenían una repercusión pronóstica en ese sentido, incluyendo a los inhibidores de la calcineurina como tacrolimus o ciclosporina, usados por un 18% de los pacientes imunosuprimidos (OR= 1,19; IC_95% 0,65-2,20). La corticoterpaia crónica también se asoció con una mayor incidencia de complicaciones tales como síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) grave, sepsis, shock, insuficiencia renal aguda o disfunción multiorgánica. El ajuste en base a la exposición a los glucocorticoides al ingreso demostró que quienes los recibían por un trasplante de órgano sólido presentaban mayor riesgo de mortalidad frente a pacientes con enfermedad inflamatoria inmunomediada, quienes tenían un riesgo similar al de la población general sin inmunosupresión.

A priori puede parecer contradictorio el hecho de que la dexametasona (uno de los glucocorticoides más comunes) se haya autorizado por su eficacia para el tratamiento de los pacientes con COVID-19 grave. El peor pronóstico de quienes reciben este u otros fármacos afines de forma crónica antes de su ingreso podría explicarse precisamente por la posibilidad de que no muestren beneficio adicional con estos antiinflamatorios frente a agudizaciones de la enfermedad.

¿Afecta el momento del día a la efectividad de la vacunación?

Por todos es sabido que nuestro reloj biológico –o sea, el ritmo circadiano que se establece en base a las 24 h del día– juega un papel fundamental en el ciclo sueño-vigilia, pero también media muchas otras funciones fisiológicas de nuestro organismo, así como participa en las manifestaciones de determinadas enfermedades y en la respuesta a infecciones y a la administración de medicamentos. A este respecto, otro estudio observacional retrospectivo ha probado que los niveles de anticuerpos son mayores cuando las personas reciben las vacunas frente a la COVID-19 por la tarde en comparación a si las reciben por la mañana.

En concreto, los autores estudiaron los títulos de anticuerpos tras la vacunación en 2.190 profesionales sanitarios de Reino Unido, de quienes se disponía de al menos una muestra sanguínea posvacunación gracias al protocolo de recolección establecido en aquel país desde diciembre de 2020 para trabajadores de hospitales asintomáticos (cuando predominaba la variante viral alfa). Entre los hallazgos de su análisis de 2.784 participantes destaca el hecho de que los niveles de anticuerpos anti-proteína S eran significativamente mayores en el conjunto de pacientes vacunados más tarde en el día (15-22 h vs. 7-15 h; p= 0,013), así como entre quienes recibieron la vacuna de ARNm de Pfizer (vs. los inoculados con la vacuna adenoviral de AstraZeneca; p< 0,0001), en mujeres (p= 0,013) y a menor edad de los individuos (p< 0,0001). Estos hallazgos contrastan con estudios previos que habrían sugerido que en adultos mayores la vacunación frente a la gripe induce una mayor respuesta de anticuerpos si se administra por la mañana, aunque esto podría explicarse por el tipo de inmunógeno empleado, la exposición previa a virus similares y la estimulación de respuesta de memoria en el caso de la gripe.

Si bien esta es la primera prueba de la relación entre vacunación frente a COVID-19 y el momento del día y tiene algunas limitaciones (por ejemplo, no se manejaron datos de la historia clínica de los participantes, ni sus patrones de sueño o turnos de trabajo), puede aportar una base relevante para la optimización de la efectividad de los programas vacunales, especialmente para las dosis de refuerzo que se administren en el futuro y en mayor medida para personas que puedan tener un punto crítico en su respuesta inmunitaria, como los individuos inmunocomprometidos o de mayor edad. Falta por definir si, al administrarse por la tarde, también se registra un mayor número o intensidad de eventos adversos relacionados con la vacunación en comparación a su inyección matutina.

Sea como fuere, es preciso subrayar el mensaje de que lo más importante es proceder con la vacunación con independencia del momento del día, por su probada efectividad frente a patología grave y mortalidad asociada con su uso en vida real. En esta línea apuntan las conclusiones del estudio de ámbito nacional aún en marcha ENE-COVID-senior, que estudia la funcionalidad inmunitaria a largo plazo tras vacunación en personas mayores (N= 1.200, > 65 años) y cuyos primeros resultados han sido recientemente divulgados¹. Las conclusiones preliminares apuntan a que la tercera dosis de la vacuna incrementa notablemente los títulos de anticuerpos totales (> 20 veces en los títulos generales de anticuerpos frente al dominio de unión al receptor), fortaleciendo la inmunidad con el mantenimiento de la respuesta celular (en términos de producción de interferón-γ e IL-2), y que los títulos de anticuerpos neutralizantes aumentan frente a la variante ómicron –en > 10 veces–, incluso en mayor medida que frente a la variante delta.

Panorama de la terapéutica anti-COVID

Desde los inicios de la pandemia, conforme se ha ido generando una evidencia relativamente sólida con relación al uso de las distintas opciones terapéuticas evaluadas en ensayos controlados y aleatorizados, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publica periódicamente un informe de situación con recomendaciones a favor y en contra del uso de cada una de ellas en práctica clínica, así como el grado de recomendación según los datos de beneficio-riesgo. La última actualización de esta guía, publicada a principios de 2022, incluye los últimos avances del conocimiento científico (en muchos casos, comentados previamente en Panorama Actual del Medicamento) y establece las recomendaciones en consecuencia. Se aconseja consultar la versión interactiva de la citada revisión para una mayor información sobre los mecanismos de acción de cada uno de los fármacos, así como sobre los datos clínicos que sustentan las decisiones.

Para pacientes con COVID-19 graves o críticos:

Recomendación fuerte de uso de tocilizumab sistémicos.
Recomendación fuerte de uso de los monoclonales frente a IL-6 (tocilizumab o sarilumab).
Recomendación condicional a favor del uso de casirivimab-imdevimab en pacientes seronegativos.
Recomendación de no usar plasma convaleciente (hiperinmune), salvo en el contexto de un ensayo clínico.

Para pacientes con COVID-19 no grave (leve-moderada):
Recomendación condicional de uso de casirivimab-imdevimab en pacientes con alto riesgo de progresión a patología grave. La evidencia preclínica disponible, derivada de estudios in vitro, sugiere que esta combinación de monoclonales no tiene actividad neutralizante frente a la variante ómicron.
Recomendación condicional en contra del uso de corticosteroides sistémicos.
Recomendación fuerte en contra del uso de plasma convaleciente.
Opciones no recomendadas con independencia de la severidad de la COVID-19:
Recomendación condicional en contra del uso de remdesivir.
Recomendación fuerte en contra del uso de hidroxicloroquina.
Recomendación fuerte en contra del uso de lopinavir/ritonavir.
Recomendación en contra del uso de ivermectina, excepto en un ensayo clínico.

A todas estas recomendaciones, ya existentes en versiones previas de la guía, se han incorporado como novedad otras tres:
Recomendación fuerte de uso de baricitinib como alternativa a los bloqueantes del receptor de IL-6 (en función de costes y experiencia de los clínicos), en combinación con corticoides en pacientes con graves o críticos. Una evidencia de certidumbre moderada-alta ha probado beneficios en mortalidad, duración de la ventilación mecánica y de la hospitalización.
Recomendación condicional en contra del uso de ruxolitinib o tofacitinib –inhibidores de cinasas JAK– en pacientes con COVID-19 grave o crítica. Una evidencia de baja certidumbre derivada de pequeños estudios no ha podido demostrar ningún beneficio, sugiriendo, por el contrario, una mayor incidencia de eventos adversos con tofacitinib.
Recomendación condicional para el uso de sotrovimab en pacientes con enfermedad no grave con mayor riesgo de hospitalización. Una evidencia de certidumbre moderada refleja una reducción sustancial en el riego de hospitalización, con escaso beneficio en pacientes de bajo riesgo. Estudios in vitro con pseudovirus apuntan a que este fármaco mantendría su actividad frente a la variante ómicron, si bien se requerirían mayores concentraciones para la neutralización.

Otras alternativas terapéuticas que están actualmente en consideración por la OMS incluyen: molnupiravir, fluvoxamina, nirmatrelvir/ritonavir, colchicina y los fármacos anticoagulantes. Se actualizará la guía conforme la evidencia sea suficiente para emitir la recomendación en uno u otro sentido.

Leucemias y linfomas de células B: las CAR-T avanzan a segunda línea… y amplían sus horizontes

El ensayo ZUMA-7 ha probado la eficacia de la terapia con células CAR-T en 2ª línea de tratamiento del linfoma difuso de células grandes y, por primera vez, sustenta el uso de axicabtagén ciloleucel como una opción a añadir al estándar terapéutico y una posible solución para mejorar la respuesta y la supervivencia, con el nivel esperado de efectos tóxicos de alto grado. Para el otro CAR-T autorizado en España, tisagenlecleucel, se han divulgado datos que apuntan a su significativa eficacia en otro tipo de linfoma, el folicular; en pacientes refractarios/en recaída postrasplante o tras ≥ 2 líneas aporta tasas de respuesta completa del 69% y un perfil de seguridad manejable y similar al descrito para sus indicaciones autorizadas.

El ensayo internacional de fase 3 ZUMA-7, controlado y aleatorizado, ha estudiado por primera vez la terapia génica axicabtagén ciloleucel (autorizado en España en el medicamento Yescarta®), basada en células T autólogas transfectadas con un receptor de antígeno quimérico anti-CD19, para el tratamiento de segunda línea del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario, con un seguimiento a 2 años. Dicho medicamento está actualmente autorizado solo para su uso tras 2 o más líneas de tratamiento sistémico.

El ensayo asignó al azar (1:1) a 359 pacientes con LDCBG refractario o que habían recaído en los 12 meses posteriores al tratamiento quimioinmunoterápico a recibir una infusión única de axicabtagén ciloleucel o un tratamiento control estándar con 2 o 3 ciclos de quimioinmunoterapia definida por protocolo seguido de quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre. Hay que tener en cuenta que el pronóstico de estos pacientes después de fracasar a una quimioinmunoterapia de primera línea es malo.

Con una mediana de seguimiento de 24,9 meses, la mediana de supervivencia libre de eventos (SLE, variable principal) fue de 8,3 meses en el grupo que recibió el tratamiento con axicabtagén ciloleucel y de 2,0 meses en el grupo control, lo que supuso que a los 24 meses la tasa de supervivencia sin progresión fuera del 41% y 16%, respectivamente, con una reducción del riesgo de progresión o muerte por la enfermedad del 60% a favor del primero (HR= 0,40; IC_95% 0,31-0,51; p< 0,001). La mejoría en la variable primaria con el uso del CAR-T fue consistente en los subgrupos clave de pacientes, incluidos aquellos de edad avanzada (HR= 0,28; IC_95% 0,16-0,47) o primariamente refractarios con linfoma de alto grado (HR= 0,43; IC_95% 0,32-0,57). En términos de seguridad, se produjeron eventos adversos de grado ≥ 3 en el 91% de los pacientes que recibieron axicabtagén ciloleucel (vs. 83% de los que recibieron el tratamiento estándar), sin observarse nuevos signos de toxicidad respecto a lo ya conocido, es decir, síndrome de liberación de citocinas (de grado ≥ 3 en el 6%) y eventos neurológicos (de grado ≥ 3 en el 21%). Los resultados comunicados por los pacientes indican a una mejora significativa de la calidad de vida.

En ese mismo contexto, el ensayo aleatorizado de fase 3 BELINDA, aún en marcha, está estudiando si tisagenlecleucel (Kymriah®), estrechamente relacionado con el anterior y aprobado hasta la fecha para el tratamiento de pacientes en 2ª recaída del LDCBG y leucemia linfoblástica en recaída en pacientes jóvenes (< 25 años), es seguro y eficaz comparado con el estándar en primera recaída. Todo lo anterior muestra el potencial que tienen estas terapias para avanzar en las líneas de tratamiento… ¿hasta convertirse en el estándar de primera línea?

Adicionalmente, se debe destacar la probable ampliación de indicaciones autorizadas para los medicamentos CAR-T en los próximos años. Así, por ejemplo, tisagenlecleucel está siendo estudiado en el ensayo ELARA de fase 2 en pacientes con linfoma folicular después de 2 o más líneas de tratamiento o que recayeron después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Los resultados de su análisis preliminar, con una mediana de seguimiento de casi 17 meses posinfusión, revelan una tasa de respuesta completa –variable primaria de eficacia– del 69,1% (IC_95% 58,8-78,3) y una tasa de respuesta global del 86,2% (IC_95% 77,5-92,4), con un perfil de seguridad importante (SLC en el 49% de los pacientes, ninguno de grado ≥ 3, y neurotoxicidad en el 41%, solo 4% de grado ≥ 3), pero manejable y en línea con el descrito para sus indicaciones aprobadas, incluso en pacientes de alto riesgo.

Cáncer de mama: progresos hacia una inmunoterapia personalizada

Los resultados de un ensayo piloto de fase 2 con 6 pacientes con cáncer de mama metastásico abren la puerta a la posibilidad la trasferencia adoptiva de linfocitos infiltradores de tumores para tratar a algunas pacientes que han agotado todas las demás opciones de tratamiento. La mitad de las pacientes tratadas mostraron regresión objetiva del tumor y, de manera interesante, una de ellas una respuesta completa muy duradera (> 5,5 años).

El cáncer de mama metastásico tiene un mal pronóstico, representando en España la primera causa de muerte en mujeres de entre 35 y 50 años: por ejemplo, en 2020 fallecieron 6.621 personas como consecuencia de esta patología, lo que revela la necesidad de nuevas terapias. Ese mal pronóstico está motivado en parte por sus respuestas solo moderadas a la inmunoterapia. De forma general, se tenía la creencia de que la paciente con cáncer de mama que expresa receptores hormonales positivos –mayoritarios– no era capaz de generar una respuesta inmunitaria y ello limita las posibilidades de la inmunoterapia hasta ahora disponible, siendo el caso, por ejemplo, de los inhibidores del punto de control inmunitario (bloqueantes de la vía PD-1/PD-L1). De hecho, algunas formas de inmunoterapia que han resultado eficaces en el tratamiento de cánceres con muchas mutaciones –y con expresión de muchos neoantígenos (proteínas específicas presentes en la superficie de células tumorales cuando se acumulan mutaciones en el ADN del tumor)– como el melanoma, han sido menos estudiadas en cánceres con menor expresión de neoantígenos, como el de mama.

Recientemente, se han publicado los interesantes hallazgos de un estudio sobre la inmunogenicidad de las mutaciones somáticas de este tipo de tumor y un ensayo piloto de fase 2 de una sola cohorte que explora la eficacia terapéutica de linfocitos infiltrantes de tumores (LIT, esto es, los linfocitos T que se encuentran dentro y alrededor del tumor) reactivos a mutaciones en pacientes con enfermedad metastásica. Mediante la secuenciación del genoma completo, los autores investigaron muestras obtenidas por cirugía de lesiones metastáticas de 42 pacientes con tumor de mama refractario a líneas de tratamiento previas para identificar a aquellos clínicamente elegibles con una reactividad adecuada. Demostraron que 28 pacientes (67%) presentaban LIT que reconocían al menos una mutación somática (mediana de 3 neoantígenos por pacientes) y 13 pacientes demostraron una reactividad robusta apropiada para la transferencia adoptiva¹.
Finalmente, 6 pacientes iniciaron el protocolo del ensayo consistente en la transferencia adoptiva de LIT autólogos y enriquecidos con neoantígenos seleccionados, además de un curso corto con el anti-PD-1 pembrolizumab (≤ 4 dosis). En tres de ellas se observó una regresión objetiva del tumor, incluyendo una respuesta completa (todavía vigente, durante 5,5 años) y dos respuestas parciales (del 52% y 69% después de 6 meses y 10 meses, respectivamente). Los autores concluyen que en la mayor parte de pacientes con cáncer de mama se genera una respuesta inmunitaria natural dirigida frente a los productos expresados por las mutaciones cancerosas, de modo que la transferencia de linfocitos infiltradores de tumores podría ser una opción altamente personalizada para estos pacientes, y merece ser estudiada en futuros ensayos clínicos. No queda clara que el uso de pembrolizumab, aprobado para algunos cánceres de mama en fase inicial, puede haber tenido en el resultado de la terapia con LIT.

Coste-efectividad de la vacuna para la COVID-19

La actual pandemia por COVID-19 ha acelerado de forma impresionante la investigación y puesta en el mercado de varias vacunas, las cuales han mostrado una eficacia protectora frente a la infección grave del 70-95%. En términos económicos, la eficiencia de dichas vacunas depende de varios factores. El precio es, obviamente, un determinante de la misma, así como el coste de su administración. De igual modo, el coste total de la vacunación ha de incorporar el correspondiente a las hospitalizaciones evitadas por la vacuna.

Al igual que en España, en Dinamarca existe una cobertura sanitaria universal; no obstante, los médicos son pagados mediante un sistema mixto de capitación (en función del número de personas en su cupo) y de pago por servicio. Como norma general, los pacientes no abonan nada ni por las consultas médicas ni por las hospitalizaciones. En base a lo expuesto, los autores de un reciente trabajo han analizado el coste-efectividad de la vacunación frente a la COVID-19. Para evaluar el programa de vacunación, utilizan un modelo dinámico de transmisión que estime los efectos de la vacuna sobre los resultados sanitarios (medidos en años de vida ajustados a calidad –AVAC– ganados como consecuencia de la vacunación) y económicos (estimados en coronas suecas –DKK– como costes totales: vacuna, administración, test diagnósticos, seguimiento de pacientes, hospitalizaciones y pérdidas de productividad laboral) en la población danesa en un horizonte temporal de 6 meses.

El modelo analizó dos subgrupos de personas en función de su edad: mayores y menores de 60 años. Asimismo, evaluó los resultados con diversas tasas de cobertura vacunal en cada subgrupo. En definitiva, se evaluaron 4 escenarios en función del porcentaje de población vacunada en cada subgrupo de edad: (a) 0/25%, (b) 25/0%, (c) 15/25% y (d) 40/0% (el primer dato de cada subgrupo se refiere al porcentaje de menores de 60 años y el segundo, al de mayores de 60); los datos obtenidos se confrontaron con el escenario de no vacunación (0%/0%). En esencia, el modelo parte de una población susceptible de ser infectada, la cual se expone al virus en mayor o menor grado: como consecuencia una parte de la población se infectará y permanecerá para su recuperación bien en su domicilio o bien precisará de un ingreso en el hospital (recuperándose a continuación o necesitando ingresar en UCI), a partir de lo cual pueden recuperarse de la infección o morir.

Como podría ser esperable, los resultados obtenidos en los subgrupos evaluados muestran que, con la vacunación, los mayores de 60 años obtienen un mayor número de AVAC ganados en comparación con los menores de 60. Asimismo, se estima un menor coste total asociado a la vacunación respecto de la no vacunación, siendo el coste menor en los subgrupos con personas más jóvenes que en el de mayores. Este hecho se debe a que los mayores infectados precisan en mayor proporción de hospitalizaciones. El resultado de le eficiencia, el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) muestra que los escenarios (b) y (d) son dominados por los que incluyen personas mayores, si no se incluyen costes de falta de productividad laboral, mientras que el escenario (b) sería coste-efectivo si se incluyen dichos costes y el menor coste de vacunación (Tabla 1). Los análisis de sensibilidad muestran que la eficiencia es sensible al precio de la vacuna, así como al de su administración, pero no al de hospitalización.

Los autores concluyen que la eficiencia de la vacunación frente a la COVID-19 es sensible a la incorporación o no de los costes indirectos (de pérdida de productividad laboral). Sin estos, la población mayor debería formar parte siempre del grupo de personas vacunadas; ello aseguraría el mayor número de años de vida ganados en caso de escasez de dosis de vacuna. Incorporando los costes mencionados, la vacunación en los más jóvenes sería eficiente cuando el precio de la vacuna es bajo.

Coste-efectividad de los test de COVID-19 desde la perspectiva del individuo

Desde marzo de 2021, en Alemania se ha procedido a la venta sin prescripción de los test de antígenos para la autodetección por el individuo de la COVID-19, sin la intervención de ningún profesional sanitario. Se exige que dichos test posean una sensibilidad de > 80% (en personas sintomáticas en los 7 primeros días con sintomatología) y una especificidad > 97% (en asintomáticas sin un riesgo de exposición concreto). Al tiempo del estudio aquí reseñado, la variante predominante en Alemania era la delta y la tasa de vacunación era del 72% en menores de 59 años y 85% en mayores de 60 años. Con estos datos, los investigadores evaluaron los beneficios y riesgos, así como el coste-efectividad de los test mencionados, desde la perspectiva del individuo.

Para estimar los resultados, se utilizó un modelo matemático que incorporó datos de riesgo de infección y progresión de la enfermedad en base a las tasas de vacunación y la efectividad media de las mismas, así como datos de la tasa de incidencia de la infección vírica. Los beneficios se estimaron mediante el número de infecciones víricas evitadas en los contactos; se dispuso de una variable resultado compuesta por muerte, ingreso en UCI y síndrome de COVID-19 persistente. Finalmente, se estimó el coste por evento evitado y por año de vida ajustado a calidad (AVAC) ganado. Todo ello, en un horizonte temporal de un año.

El escenario de realización de los test se comparó con el de no realización de los mismos, pero manteniendo, obviamente, las medidas habituales de prevención personal. Ante la falta de conocimiento de la infección, al no realizarse el test, los contagiados transmiten la enfermedad a sus contactos y estos a los suyos y así sucesivamente. La realización de los test permitiría frenar dicha propagación, evitando los eventos antes descritos asociados con la enfermedad (muerte, ingreso en UCI y COVID-19 persistente) y mejorando, por tanto, la calidad de vida (aumento del valor del número de AVAC). Finalmente, se realizaron análisis de sensibilidad de tipo determinístico univariante, modificando de forma individual el valor de cada variable en cada análisis.

Con una tasa de incidencia a 7 días de 74,7 casos por 100.000 habitantes, un valor del número reproductivo básico R0 (número medio de personas que son contagiadas por cada infectado) de 0,9 y una sensibilidad del test de 0,81, los resultados estimaron que se precisaba realizar aproximadamente 1.836 pruebas para prevenir una infección a un único contacto directo. Dado que este contagiado infectaría a 0,9 personas, y cada una a otras 0,9, el resultado final sería que el primer contagiado provocaría 10 infecciones. Por tanto, se deberían realizar 184 test (1.836/10) para evitar una infección. Ello se corresponde con que sería preciso realizar 4.556 test (durante 12 años) para evitar un evento indeseable. Estos test, con especificidad del 98%, requerirían la realización de otras 91 pruebas PCR o aislamientos; en base a ello, cada persona tendría que hacerse un test diario durante 12,5 años para evitar un evento indeseable (muerte, ingreso en UCI o enfermedad persistente) y tendría que aislarse 1 día de cada mes.

En definitiva, el coste por evento indeseable evitado es de 9.111 €, y el coste por AVAC ganado, de 5.880 €. Cuando se estima dicho coste en función de la edad de los contactos, se observa una fuerte reducción al aumentar la edad de aquellos. Un aspecto interesante es que si se descuidan las medidas de protección personal contra el virus tras un test negativo (por sensación de seguridad del individuo), el beneficio del test se reduce a una tercera parte. Asimismo, el beneficio también es altamente sensible a la tasa de incidencia y al valor del número reproductivo básico.

Los autores concluyen que el análisis realizado provee información sobre los beneficios de los test realizados por la propia persona. Los beneficios sobre la población general con una tasa de incidencia de 75 casos por 100.000 habitantes son menores, mientras que la eficiencia puede ser aceptable con los contactos de alto riesgo.

Coste-utilidad de un servicio farmacéutico para mejorar la adherencia

Las sociedades actuales presentan una esperanza de vida que aumenta progresivamente en el tiempo. Este hecho conlleva un incremento del riesgo de incidencia de patologías crónicas, para lo cual se han desarrollado tratamientos adecuados que tienen como objetivo el control de la enfermedad. Ahora bien, ello exige de la administración indefinida –crónica– de dichos tratamientos, lo que supone un hándicap para los pacientes que, en una gran proporción, no siguen adecuadamente los mismos o, en el peor de los casos, abandonan el tratamiento. Las consecuencias de esta falta de adherencia, parcial o total, son de tipo clínico (empeoramiento de ciertos parámetros), humanísticos (reducción de la calidad de vida) y económicos (mayores costes asociados). No existe una única causa por la que el paciente deja de ser adherente, sino que se trata de un proceso multicausal, por lo que, en muchos países, se han diseñado numerosos estudios que tienen como objetivo la resolución de este importante problema de salud.

En España se llevó a cabo un ensayo controlado y aleatorizado (AdherenciaMED) para evaluar el impacto de una intervención en farmacia comunitaria sobre la adherencia a nuevas prescripciones en pacientes con determinadas patologías crónicas (hipertensión, asma y EPOC). Dado que, para que una intervención sanitaria pueda ser adoptada por el sistema de salud, se necesita demostrar no solo efectividad y la seguridad, sino también su eficiencia, los autores estimaron la ratio coste-utilidad incremental (RCUI) de la intervención farmacéutica realizada en el seno del estudio respecto del cuidado usual.

El análisis económico se llevó a cabo desde la perspectiva del sistema de salud, estableciéndose un horizonte temporal de 6 meses, en donde se estimaron en cada alternativa mencionada los costes (en euros) y los beneficios (en años de vida ajustados a calidad). Se asignó de forma aleatoria a las farmacias integrantes en grupo de intervención (GI) o de control (GC). Los pacientes incluidos en las farmacias del GI acudieron a varias consultas farmacéuticas en las que se realizó una breve intervención basada en diversas estrategias multicomponentes, realizada de forma individualizada en función de las necesidades personales de cada paciente. La intervención se repitió mensualmente a lo largo del estudio. Los pacientes del GC realizaron también 6 visitas, pero solo se les “aplicó” en ellas un cuidado farmacéutico usual.

El estudio imputó los costes financiados de los medicamentos prescritos, así como el correspondiente a las consultas médicas, las visitas a urgencias y las admisiones hospitalarias y, finalmente, el coste derivado del tiempo dispensado por el farmacéutico en la intervención, así como el de la formación y el soporte recibido y el coste general proporcional de inversión de la farmacia. Los beneficios se midieron en AVAC, mediante el instrumento EuroQol-5D-5L aplicado al inicio y, posteriormente, cada 3 meses. La variable resultado fue el RCUI, tras un ajuste en costes y beneficios para obviar las diferencias iniciales entre los dos grupos de estudio. En un análisis probabilístico posterior se estimó la probabilidad de que la intervención fuera eficiente respecto del cuidado usual, fijando como umbral de eficiencia el valor habitualmente aceptado, que en la actualidad es de 20.000 €/AVAC.

El estudio incluyó a 98 farmacias con un total de 1.186 pacientes (de los cuales 1.038 finalizaron el estudio). Los resultados mostraron, obviamente, un mayor coste de la medicación en el GI al mejorar la adherencia (menos abandonos del tratamiento), pero un coste menor de los recursos sanitarios, aunque en ningún caso se observó una diferencia significativa. Asimismo, el GI presentó un coste adicional respecto del GC, correspondiente al tiempo de la intervención y al coste general en la farmacia asociado con la intervención. En definitiva, el coste total en el GI fue mayor que en el del GC. Por su parte, la calidad de vida mejoró en ambos grupos, siendo superior y estadísticamente significativa en el GI a partir del tercer mes. Por todo ello, se estimó un valor del RCUI (del GI respecto del GC) que era inferior al umbral previamente definido (Tabla 2); asimismo, se estimó que la probabilidad de que el GI fuera más eficiente era del 99%.
Los autores concluyen que, a la vista de los datos derivados del estudio controlado y aleatorizado AdherenciaMED, la intervención farmacéutica desarrollada para la mejora de la adherencia resulta eficiente a los 6 meses de seguimiento, en base a que se mejora ligeramente la calidad de vida del paciente tratado con un ligero incremento del coste sanitario total.

Especies vegetales inhibidoras del apetito

Resumen

En la actualidad se considera la obesidad como una enfermedad crónica de proporciones epidémicas con una prevalencia en continuo aumento en todo el mundo y que, previsiblemente, irá incrementando su prevalencia en los próximos años debido principalmente a los cambios en el estilo de vida. La OMS define el sobrepeso y la obesidad como la acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud; esta acumulación de grasa se produce por un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético.

En el tratamiento de sobrepeso y obesidad lo fundamental es seguir una dieta adecuada, incrementar el ejercicio físico y cambiar el estilo de vida. Pero en ocasiones es necesario recurrir a la ayuda de algún fármaco o algún producto de origen natural. Ciertas plantas medicinales pueden favorecer la pérdida de peso a través de distintos tipos de acciones; una de ellas, y probablemente en la que es más difícil encontrar especies eficaces, es inhibiendo el apetito, es decir, actuando sobre los centros encargados de controlar el apetito a nivel central. En este sentido se han utilizado en medicina tradicional algunas como caralluma (Caralluma fimbriata), hoodia (Hoodia gordoni) y naranjo Amargo (Citrus x aurantium), de las que no se han publicado muchos ensayos clínicos o, al menos, no realizados con el rigor preciso. Se comenta en este artículo la evidencia científica más relevante que está disponible públicamente para estas especies vegetales.

Caralluma

El género Caralluma (família Apocynaceae, subfamília Asclepiadoideae) comprende alrededor de 100 especies que se distribuyen por Arabia, India, Paquistán, Afganistán, el continente africano y España.

En concreto, Caralluma adscendens var. fimbriata (Wall.) Gravely & Mayur (sin. Caralluma fimbriata Wall) se emplea en la India, donde está incluida en su Materia Médica, como inhibidor del apetito y calmante de la sed, entre otras indicaciones. La medicina tradicional la utiliza para el tratamiento de la diabetes, inflamación, dolor y fiebre. Se trata de un cactus suculento (Figura 1) comestible originario de zonas secas asiáticas, donde crece de manera espontánea en la India, en los bordes de las carreteras, aunque también se cultiva en jardines. El uso de un extracto estandarizado se ha aprobado como eficaz y seguro en sobrepeso y obesidad en algunos países como India, Australia o EE.UU.

Las partes aéreas de la planta contienen glicósidos del pregnano, de flavonas y del megastigmano. Contienen, además, otras saponinas, antocianos, cumarinas, ácidos grasos, triterpenos y derivados amargos. Las propiedades supresoras del apetito se atribuyen a la presencia de los derivados del pregnano. No se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero parece ser que estos compuestos actúan amplificando la señal de detección de energía en el hipotálamo. Además, puede ser que regulen la síntesis de grelina en el estómago, disminuyéndola, así como la de neuropéptido Y en el hipotálamo, uno de los principales neuropéptidos orexigénicos. Ello daría lugar a una inhibición del apetito.

Mediante ensayos in vitro se ha comprobado la actividad antioxidante de las partes aéreas de caralluma. Los extractos metanólico y acuoso fueron los que presentaron mayor capacidad antioxidante, ya que son ricos en compuestos fenólicos.

También se han publicado diversos ensayos in vivo en animales para intentar comprobar su actividad. Por ejemplo, en ratas se han investigado las propiedades sobre la obesidad y la aterosclerosis de un extracto de caralluma administrado por vía oral. Se observó una reducción significativa de la ingesta y un control del peso corporal, el peso del hígado y otros depósitos grasos.

En otro ensayo en ratas como modelo de estrés oxidativo inducido por una dieta rica en grasa se ha demostrado que un extracto hidroalcohólico de caralluma tiene actividad protectora del daño renal. Ello se debe posiblemente a su papel frente a la obesidad y frente a los problemas metabólicos asociados a la misma, por su actividad hipoglucemiante, hipolipemiante y antioxidante, demostrada para varios extractos de la planta, en ratas con diabetes inducida por aloxano.
Uno de los últimos estudios publicados, también en ratas, indica que el extracto de caralluma podría ser eficaz como coadyuvante para prevenir el daño cardiaco producido en el animal por la administración de una dieta muy rica en grasa. Entre los ensayos clínicos en humanos, algunos obtienen resultados positivos mientras que otros ponen en duda su eficacia. Varios autores apuntan a una dosis de 1 g/día durante 8-12 semanas para conseguir una reducción del peso corporal o la disminución del perímetro de la cintura y cadera. Por ejemplo, en 2015, se publicó un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado frente a placebo para valorar la seguridad y eficacia de un extracto comercializado de C. fimbriata en sujetos con sobrepeso y obesidad. Se incluyeron 89 pacientes de ambos sexos, con un rango de edad entre 18 y 50 años, que recibieron bien el preparado (n= 47) en forma de 2 cápsulas de 500 mg al día (1 g/día) durante 12 semanas o bien un placebo equivalente (n= 42). Todos los participantes recibieron las mismas indicaciones sobre dieta y ejercicio a seguir durante el tratamiento. Se realizaron las mediciones antropométricas habituales, se valoró el apetito (escalas analógicas visuales para hambre, pensar en comida, ganas de comer y sensación de estómago lleno) y pruebas bioquímicas (colesterol, triglicéridos, glucosa, etc.), además de ensayos de seguridad a las 4, 8 y 12 semanas del inicio del tratamiento. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los parámetros de eficacia estudiados entre el grupo tratado y el placebo, por lo que los autores llegaron a la conclusión de que el extracto comercial de C. fimbriata a la dosis de 1 g/día durante 12 semanas, no es eficaz en el abordaje del sobrepeso y la obesidad, si bien su administración se considera segura. Los autores reconocen las carencias del ensayo, como su corta duración, el tamaño pequeño de la muestra o no haber medido la biodisponibilidad del principio activo, y recomiendan nuevos estudios en los que se subsanen estas limitaciones.

Unos años antes, en un ensayo aleatorizado y controlado frente a placebo que enroló a 50 sujetos que recibieron 1 g/día de extracto de la planta durante 60 días, se comprobó tanto a los 30 días como al final del ensayo que el extracto disminuyó significativamente el perímetro de la cintura y los niveles de hambre con respecto al placebo. Sin embargo, aunque se observó una tendencia a disminuir el peso, el IMC, el perímetro de la cadera, la grasa corporal y la ingesta en el grupo tratado, los resultados no fueron estadísticamente significativos. Solo se observaron efectos adversos menores como distensión abdominal, flatulencia, gastritis y estreñimiento.

En otros estudios se ha demostrado una importante actividad del extracto en lo referente a la disminución del perímetro de la cintura y la relación cintura-cadera, pero no sobre los niveles del hambre. Una vez más, únicamente se presentaron efectos adversos leves, en este caso, erupción en la piel y estreñimiento.
Aunque los ensayos preclínicos y clínicos han permitido obtener resultados más o menos satisfactorios, una revisión sistemática y meta-análisis de los ensayos clínicos realizados hasta el 30 de abril de 2020, publicada en 2021, concluye que los parámetros del apetito y metabólicos no cambian significativamente, por lo que no parece aconsejable recomendar esta especie en la supresión del apetito y pérdida de peso.

Posteriormente, en 2021, se ha publicado un ensayo clínico (no incluido por tanto en el meta-análisis citado) con diseño aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo, en el que se seleccionaron 83 voluntarios (40 en el grupo placebo y 43 en el grupo tratado con caralluma) con sobrepeso u obesidad (IMC promedio: 30,2 ± 2,9 y 30,0 ± 3,1), de entre 20 y 50 años y de ambos sexos, aunque mayoritariamente mujeres. Se les administró el extracto comercializado de caralluma o placebo (1 cápsula de 500 mg/día antes de desayunar y otra antes de la cena) durante 16 semanas, observándose tras ese periodo que no había diferencias significativas entre los dos grupos en los niveles plasmáticos de grelina, pero sí una diferencia significativa en la leptina. En general, de las determinaciones efectuadas se puede decir que los efectos del extracto fueron positivos: el extracto hizo que se mantuviera la masa corporal inicial (en el grupo placebo ésta aumentó de manera significativa), disminuyendo el perímetro de la cintura y la ingesta calórica. Sin embargo, no se produjeron cambios en las hormonas de la saciedad, aunque leptina, NPY y cortisol se incrementaron en el grupo placebo. Se recomiendan la realización de más ensayos incidiendo en el receptor de la saciedad.

Por otra parte, algunos estudios en ratón han demostrado que un extracto de caralluma posee un efecto ansiolítico significativo, comparable al diazepam, y es capaz de mejorar las funciones cognitivas. En humanos se ha evaluado la eficacia ansiolítica de un extracto comercializado, a la dosis de 1 g/día repartido en 2 tomas (mañana y noche), durante 8 semanas, en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo que incluyó a 97 pacientes adultos con ansiedad leve a moderada. Mediante escalas de valoración normalizadas se evaluaron la ansiedad y el estrés al inicio del tratamiento, a las 4 semanas y al final del tratamiento; también se midió el cortisol salival. Los resultados obtenidos permiten apuntar que, a pesar de las limitaciones del estudio, el tratamiento evaluado de caralluma, durante 8 semanas, podría disminuir la ansiedad y el estrés en estos pacientes y ello debido a su actividad reguladora del cortisol. De nuevo, los autores aconsejan que se lleven a cabo más ensayos clínicos salvando las limitaciones de este estudio.

La droga parece ser segura, no habiéndose producido efectos adversos graves en los ensayos clínicos. Sobre los ensayos de un extracto hidroalcohólico de C. fimbriata, en lo que respecta a toxicidad crónica, cabe destacar que se administraron por vía oral dosis de 100, 300 y 1.000 mg/kg/día durante 6 meses a ratas Sprague-Dawley, no observándose mortalidad ni signos de toxicidad. En cuanto a la toxicidad durante el desarrollo fetal, no hubo efectos teratogénicos ni anomalías maternas en el mismo tipo de animales tras la administración de 250, 500 y 1.000 mg/kg/día del extracto. Del mismo modo, mediante ensayos in vitro no se ha probado ningún tipo de mutagenicidad o clastogenicidad a concentraciones de hasta 5 mg de extracto/placa o ml.

Hoodia

En 2012 se publicó en esta misma revista un artículo sobre la especie Hoodia gordonii (Masson) Sweet ex Decne, en relación a su posible uso en el tratamiento del sobrepeso. Esta planta de aspecto parecido a un cactus (Figura 2), perteneciente a la familia Apocynaceae, es originaria de Namibia y Botsuana, encontrándose en el desierto del Kalahari. Es una especie protegida en peligro de extinción, por lo que su recolección a partir de plantas espontáneas requiere permisos oficiales. Las tribus locales lo utilizaban para combatir el hambre en las largas jornadas de caza. Sus principios activos son heterósidos con genina esteroídica derivada del pregnano (gordonósidos y hoodigósidos). Su actividad es anorexígena central.

Por razones como la escasez de la especie o la pérdida de interés por parte de las compañías, las contradicciones en los resultados de los ensayos, la aparición de posibles efectos adversos, u otras razones que se nos escapan, no hay apenas publicaciones científicas desde el artículo citado anteriormente y el momento actual. Únicamente aparece citada en algunas revisiones entre otras especies de plantas usadas con actividad inhibidora del apetito o en el tratamiento de sobrepeso y obesidad. Hay alguna publicación sobre otras posibles actividades farmacológicas, y dos o tres sobre otra especie del mismo género, Hoodia parviflora.

Naranjo amargo

Del naranjo amargo, Citrus x aurantium L. (Rutaceae), se utilizan tanto las flores como las capas más externas de los pericarpios de los frutos, epicarpio y mesocarpio. Ambos están incluidos en la Farmacopea Europea (10ª edición) como:

Aurantii amari flos: flores enteras recolectadas antes de su apertura y desecadas de la especie Citrus aurantium L. ssp. aurantium (C. aurantium L. ssp. amara Engl.). Debe contener al menos un 8,0% de flavonoides totales expresados en naringina respecto a la droga desecada.
Aurantii amari epicarpium et mesocarpium: epicarpio y mesocarpio desecados de frutos maduros de Citrus aurantium L. ssp. aurantium (C. aurantium L. ssp. amara Engl.) una vez retirado, al menos parcialmente, el tejido esponjoso blanco; debe contener como mínimo 20 mL/kg de aceite esencial respecto a la droga desecada.

La Farmacopea Europea (10ª edición) incluye además dos monografías, una correspondiente a la tintura, Aurantii amari epicarpium et mesocarpium tinctura (1 parte de mesocarpio y epicarpio frescos y 5 partes de alcohol del 70%) y otra al aceite esencial (Neroli aetheroleum) obtenido de flores frescas por destilación con vapor de agua.

La taxonomía del género Citrus es compleja pues incluye numerosas especies, algunas aún sin clarificar completamente. De hecho, la mayoría de los cítricos comercializados en la actualidad son híbridos derivados de tres cultivares ancestrales: mandarina, pomelo y limón. C. x aurantium procede del cruce entre C. maxima (Burm) Merr. (pomelo) y C. reticulata Blanco (mandarina). C. x aurantium incluye a su vez numerosas variedades y cultivares agronómicos que son resultado de cruzamientos naturales o artificiales, pero que no alcanzan el rango taxonómico. El naranjo, naranjo amargo, pomelo y clementina se incluyen en él. En las publicaciones es frecuente encontrar la denominación taxonómica botánica del naranjo amargo como Citrus aurantium var. amara o C. aurantium ssp. amara, como ocurre en la Farmacopea Europea.

Se trata de una especie arbórea, perenne, que puede alcanzar los 5 o 6 m de altura, con hojas coriáceas, grandes, de forma ovalada-elíptica, y flores blancas, muy aromáticas, solitarias o dispuestas en corimbos (Figura 3). Florecen desde mediados de otoño hasta principios de primavera desprendiendo un olor aromático muy agradable. Los frutos de sabor muy amargo no se utilizan frescos en alimentación, pero sí se emplean en la elaboración de mermeladas y para la obtención de zumos. La especie vegetal, comenzó a cultivarse en el siglo XII, principalmente en España (Sevilla), y hoy se cultiva en muchas partes del mundo. Se utiliza como planta ornamental en numerosas ciudades del sur y centro de España.

Los pericarpios de los frutos son ricos en ácidos fenólicos (74%), tales como los ácidos p-cumárico y ferúlico, y flavonoides (23%), principalmente flavanonas en forma libre o heterosídica (naringina, naringenina, eriocitrina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina y neohesperidina), flavonoles (rutina) y flavonas en forma heterosídica (rohifolina, neodiosmina) y polimetoxiladas (nobiletina y tangeretina). También contiene compuestos nitrogenados como aminas y protoalcaloides feniletilamínicos (metiltiramina, p-sinefrina, p-octopamina y hordenina). Se ha detectado además la presencia de furanocumarinas, limonoides (triterpenos tetracíclicos en forma de geninas amargas o en forma de heterósidos), ácidos órganicos como los ácidos ascórbico, cítrico y málico, pectinas (28%) mayoritariamente constituidas por ácido galacturónico y un aceite esencial (0,1-1,7%) cuyos componentes mayoritarios son limoneno (49%), linalol (32%), acetato de linalilo (12%) y mirceno (1,2%). Posee además geranial, neral, β-pineno, γ-terpineno sabineno, acetato de geranilo y β-cariofileno. En las flores también se encuentran flavonoides y aceite esencial con limoneno, linalol, nerol y antranilato de metilo.

Así como las flores de azahar y en ocasiones las hojas han sido empleadas en medicina tradicional por sus propiedades sedantes, a las cortezas de los frutos se le atribuyen propiedades digestivas, utilizándolas además como saborizantes y aromatizantes. En diferentes medicinas tradicionales asiáticas (Japón, China, Corea) el naranjo amargo se emplea, además, en el tratamiento de afecciones respiratorias como bronquitis y asma. Desde hace más de 20 años, los preparados de corteza de naranjo amargo se utilizan también en el tratamiento del sobrepeso/obesidad por sus propiedades anorexígenas y lipolíticas.

Son numerosos los estudios realizados sobre los extractos acuoso/etanólicos de los pericarpios de los frutos (maduros o inmaduros) de naranjo amargo y de otras especies de cítricos. Se han verificado sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerosas y normalizadoras de las funciones metabólicas, principalmente en lo que se refiere a la regulación del metabolismo lipídico, control de la glucemia (actividad antidiabética) y control del peso corporal. Adicionalmente, el aceite esencial, los zumos y los extractos de hojas han mostrado actividad antimicrobiana frente a diferentes tipos de patógenos.

En un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo, el aceite esencial, aplicado como aromaterapia, ha evidenciado su eficacia para controlar la ansiedad en un grupo de pacientes hospitalizados por síndrome coronario agudo. En otro ensayo, aplicado también de la misma forma, ha sido capaz de mejorar la sintomatología del síndrome premenstrual en un grupo de universitarias. Las flores pulverizadas (500 mg/día) parecen ser eficaces para reducir los síntomas de ansiedad y mejorar la calidad del sueño en mujeres posmenopáusicas.

Respecto a su actividad antidiabética, los extractos de naranjo amargo normalizan la glucemia en modelos animales de diabetes (ratón), mejorando la protección antioxidante al disminuir las concentraciones hepáticas de glutatión-peroxidasa, malondialdehído y óxido nítrico, e incrementando la actividad superóxido dismutasa en el hígado de estos animales. Por otra parte, los flavonoides podrían ser capaces además de modular la cascada de señalización de la insulina, pues se ha comprobado que impiden la fosforilación de GSK3β y la activación de Akt en cultivos celulares de adipocitos (3T3-L1). Hesperidina regula el metabolismo de los lípidos y de la glucosa a través de la mediación de las vías de señalización AMPK y PPAR, es antioxidante y antiapoptótica y, además, previene el proceso inflamatorio; todas ellas son propiedades de interés en el tratamiento de la obesidad.

En ratones diabéticos se ha confirmado que neohesperidina, además de normalizar las concentraciones de glucosa en ayunas, glucosa sérica, hemoglobina glicosilada, colesterol total, triglicéridos y leptina, inhibe la acumulación hepática de lípidos mediante la inhibición de la sintasa de ácidos grasos (FAS) y la expresión del gen de la estearoil-CoA desaturasa (SCD-1), y la inducción de la expresión del gen de acil-CoA oxidasa (ACOX).

En ratones con obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la administración junto a la dieta de un extracto de naranjo amargo durante 8 semanas resultó en una disminución significativa del peso corporal y del tejido adiposo, así como en una disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol. En ensayos in vitro con adipocitos 3T3-L1 tratados con extractos completos de naranjo amargo, se observó una disminución de la acumulación de gotas de lípidos.

La actividad antiadipogénica y termogénica se confirmó tras observar cómo el extracto de naranjo amargo disminuye la expresión de receptores gamma activados por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) y de la proteína de unión al potenciador CCAAT, en cultivos primarios de adipocitos marrones. Estas actividades antiadipogénicas y protermogénicas podrían estar relacionadas con la vía AMPKα, ya que la supresión de esta proteína cinasa activada por AMPα inhibe los efectos de C. x aurantium en los adipocitos. Estas actividades podrían estar relacionadas con la presencia de determinados tipos de flavonoides, como se ha comentado con anterioridad.

Entre los componentes que parecen participar en sus efectos beneficiosos para reducir el peso corporal se encuentran, además de los flavonoides, los alcaloides feniletilamínicos p-sinefrina y p-octopamina también detectados en otros cítricos como limones, mandarinas, pomelos o clementinas, tanto en los pericarpios como en los zumos extraídos de los frutos. No obstante, algunos autores indican que p-octopamina se encuentra en muy baja concentración o está ausente en los extractos utilizados con fines terapéuticos. Estos alcaloides son estructuralmente similares a efedrina, alcaloide simpaticomimético con propiedades anorexígenas pero que, incluso a dosis bajas (20 mg vía oral), induce efectos adversos a nivel cardiaco (taquicardia, hipertensión); por ello, la FDA, en el año 2004, prohibió la inclusión de efedrina en complementos alimenticios para el tratamiento del sobrepeso.

Frente a la opinión de algunos autores que asumen para la p-sinefrina y p-octopamina los mismos efectos adversos a nivel cardiaco que la efedrina, estos no se han sido confirmados en los ensayos clínicos realizados, cuando se emplean a las dosis recomendadas (entre 25 y 103 mg/día).
Tanto p-Sinefrina como p-octopamina son derivados feniletilamínicos que poseen un hidroxilo en para respecto al anillo bencénico, a diferencia de lo que ocurre con efedrina y m-sinefrina (fenilefrina). p-Octopamina es el derivado N-desmetilado de p-sinefrina. Estas diferencias químicas modifican las propiedades de fijación a los receptores adrenérgicos y su farmacocinética (Figura 4).

En diferentes estudios experimentales se ha observado que la existencia del OH en posición para reduce significativamente la afinidad a receptores adrenérgicos α-1, α-2, β-1 y β-2. Asimismo, para estos compuestos tampoco se han observado los efectos adrenérgicos indirectos provocados por la liberación de noradrenalina, como ocurre con efedrina. Incluso, algunos autores consideran que p-sinefrina podría actuar como antagonista de receptores adrenérgicos α-2a y α-2c humanos, a diferencia de lo que ocurre en animales de experimentación, donde sí es posible observar ligeros efectos sobre el corazón. Se ha estimado que la afinidad de p-sinefrina por receptores adrenérgicos es 10 veces superior en animales de experimentación que en el hombre, por lo cual no es posible extrapolar los efectos de animales de experimentación al hombre.

Por el contrario, p-octopamina y p-sinefrina se comportan como agonistas selectivos de receptores adrenérgicos β-3, estimulando, aunque solo moderadamente, la beta-oxidación y lipolisis en adipocitos de diferentes especies animales. En adipocitos humanos, tanto p-sinefrina como p-octopamina exhiben un 10% del efecto lipolítico inducido por 1µ/ml de isoprenalina. Algunos estudios indican que la actividad agonista sobre receptores adrenérgicos β-3 inducida por p-sinefrina podría ejercer un efecto regulador de la función cardiovascular, manifestada en una disminución de hasta el 6% de la presión diastólica, observada en algunos ensayos. La activación de estos receptores β-3 induce un efecto inotrópico negativo que puede antagonizar los efectos originados por la activación de receptores β-1 y β-2 a nivel cardiaco. Además, la activación de receptores adrenérgicos β-3 en células endoteliales y musculares lisas vasculares induce vasodilatación y, con ello, disminución de la presión arterial.

También se han investigado las actividades antiadipogénicas de las flores del naranjo amargo. El extracto clorofórmico, cuyos componentes mayoritarios son trigonelina, nobiletina y 7-demetil-suberosina, inhibe la diferenciación de preadipocitos (3T3-L1) al regular la expresión del factor preadipocito-1 (Pref-1), la ácido grasa sintasa (FAS) y el factor de transcripción C/EBPα. Este extracto disminuye además los signos de síndrome metabólico en ratones alimentados con una dieta rica en grasa. Su administración (50, 100 y 200 mg/kg/día) disminuye el peso de los animales, mejora los perfiles bioquímicos, modula la homeostasis hepática, previene la hipertrofia del tejido adiposo blanco (epidídimo graso) y revierte la disbiosis intestinal.

A p-sinefrina también se le atribuye la capacidad de disminuir el apetito e incrementar el control de la ingesta de alimentos, tanto en humanos como en animales. En un ensayo in vitro que utilizó células modificadas genéticamente se comprobó que este compuesto se podría fijar con alta afinidad y potencia a un receptor hipotalámico (NMUR2, receptor 2 del neuropéptido neuromedina U) implicado en la regulación de la ingesta de alimentos, balance energético, respuesta al estrés y nocicepción.

Existen algunos ensayos clínicos, si bien no numerosos, en los que se han valorado las propiedades beneficiosas de los extractos de naranjo amargo o de p-sinefrina en el control del sobrepeso. Un estudio aletorizado y controlado frente a placebo, en el que se empleó durante 15 o 30 días un preparado con p-sinefrina (103 mg/día repartido en dos tomas) administrado entre 15 y 30 min antes de las dos comidas más copiosas del día, puso de manifiesto un incremento significativo en el control del apetito e ingesta energética, no apreciándose modificaciones en la frecuencia cardiaca ni en la presión arterial.
También se ha evaluado la influencia de p-sinefrina en la oxidación de lípidos durante el ejercicio. En un ensayo aleatorizado y doble ciego se observó que dosis de 2 y 3 mg/kg de este compuesto, incrementaban significativamente la tasa de oxidación máxima en individuos sanos sometidos a una prueba de ejercicio de intensidad creciente. No se apreció modificación del gasto energético ni alteración de la frecuencia cardiaca.

Los extractos de C. aurantium se han utilizado frecuentemente en combinación con cafeína para promover la pérdida de peso corporal. Esta combinación ha demostrado ser eficaz al incrementar la termogénesis y la lipólisis tanto en animales como en humanos, aunque en este caso se han observado efectos moderadamente negativos sobre el ritmo cardiaco y la presión arterial, probablemente más relacionados con la cafeína.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo, se estudiaron los efectos cardiovasculares agudos de p-sinefrina sola y en combinación con cafeína en sujetos sanos en reposo. La administración de 325 mg de cafeína sola o en combinación con 103 mg de p-sinefrina incrementaron significativamente la presión sistólica entre las 2 y 3 h tras la administración, pero no el ritmo cardiaco. Por el contrario, la administración de 104 mg de p-sinefrina sola, no solo no incrementó la presión sistólica, sino que disminuyó la presión diastólica.

En otro estudio aleatorizado, cruzado, doble ciego y controlado frente a placebo, la administración de 49 mg/día de p-sinefrina durante 15 días a voluntarios sanos tampoco indujo modificaciones en el ritmo cardiaco, electrocardiograma, presión arterial sistólica o diastólica o en los parámetros sanguíneos.
Por otra parte, los flavonoides polimetoxilados presentes en los pericarpios del naranjo amargo también podrían contribuir al mantenimiento del normopeso. Tangeretina ha mostrado ser capaz de inhibir la proliferación e hipertrofia de los adipocitos 3T3-L1, impidiendo la acumulación de lípidos en estas células, y nobiletina de promover su apoptosis. Estos flavonoides polimetoxilados, al igual que ocurre con hesperidina, disminuyen la adipogénesis mediante la regulación a la baja de los factores de transcripción relacionados con la misma, como por ejemplo el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) y la proteína de unión al elemento regulador del esterol 1c (SREBP-1c), así como la proteína de unión a ácidos grasos 2 (FABP-2), la sintasa de ácidos grasos y la acetil-CoA carboxilasa.

Respecto a los flavonoides del género Citrus, los “citroflavonoides”, es preciso comentar que son utilizados como componentes de preparados destinados a fortalecer las paredes de los capilares sanguíneos, actividad que, en el caso de la droga completa se potencia por la presencia de vitamina C.

La Comisión E Alemana aprueba el uso del pericarpio de Citrus x aurantium en casos de pérdida de apetito y dispepsia, y el de las flores de azahar y su aceite esencial como sedantes suaves e hipnóticos¹.

Las posologías recomendadas por esta Comisión son las siguientes:

Corteza: 4-6 g.
Tintura: 2-3 g.
Extracto: 1-2 g.
Decocción: 3 g en 150 ml.
Flores: infusión 5 g en 150 ml.

Como se ha comentado anteriormente, la relación estructural con efedrina ha causado cierto grado de escepticismo respecto a la posibilidad de que los componentes del naranjo amargo puedan provocar alteraciones en ritmo cardiaco y la presión arterial. Sin embargo, la presencia del OH en para en estos compuestos disminuye drásticamente su afinidad por los receptores adrenérgicos, por lo que la administración de dosis no superiores a 104 mg/día de p-sinefrina sola, sin cafeína, se consideran seguras y se acepta que no modifican el ritmo cardiaco ni la presión arterial tanto en reposo como durante el ejercicio.

La presencia de furanocumarinas aconseja evitar la exposición al sol durante el tratamiento para evitar reacciones de fotosensibilización.
En junio de 2021, el panel de expertos de EFSA encargado de supervisar los aditivos utilizados en alimentación animal (FEEDAP, Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed) concluyó que la administración de extractos hidrometanólicos (80:20 v/v) ricos en flavonoides de frutos de Citrus x aurantium L. para el engorde de los animales son seguros a las dosis recomendadas para cada especie animal, si bien indica que el extracto puede ser irritante para la piel, ojos y tracto respiratorio y que, debido a la presencia de furanocumarinas (bergapteno), puede causar fototoxicidad.

En cuanto a los estudios de toxicidad en ratas, la DL50 calculada para un extracto estandarizado de naranjo amargo con un 50% de p-sinefrina es superior a 5.000 mg/kg, con un NOAEL de 1.000 mg/kg. No se han observado efectos mutagénicos (test de Ames).

Expectorantes, antitusivos y mucolíticos

En la farmacología del aparato respiratorio, los fármacos expectorantes, antitusivos y mucolíticos ocupan una posición importante por tratarse de medicamentos utilizados para paliar los síntomas de diversas enfermedades pulmonares, algunas de ellas muy prevalentes, tales como asma, EPOC, etc.
Tanto la tos como la expectoración, especialmente si suceden a la vez, son mecanismos defensivos de procesos que afectan al árbol respiratorio y no deberían, por tanto, ser siempre suprimidos farmacológicamente, sino que debe valorarse cada caso concreto. En varios procesos respiratorios, la tos puede acabar siendo seca, no productiva y muy molesta, mientras que la expectoración, por su parte, puede terminar siendo excesiva en cantidad y/o viscosidad, produciendo obstrucciones bronquiales, por lo que se hace necesario eliminarlas con fármacos antitusivos o expectorantes/mucolíticos respectivamente.

Expectorantes

Los fármacos expectorantes estimulan y ayudan a la expulsión del moco en estados patológicos hipersecretores, observables en patologías inflamatorias e infecciosas de las vías respiratorias. En la práctica clínica, son fármacos cuyo uso va decayendo ante la falta de evidencia clínica contrastada, utilizándose solo en combinaciones de preparados antigripales y anticatarrales, esto es, en medicamentos de uso común sin receta médica donde la atención farmacéutica para un uso racional de estos medicamentos juega un papel especialmente relevante.

El expectorante más utilizado y el único aprobado por la FDA estadounidense es la guaifenesina. Forma parte habitual de combinaciones con descongestionantes y antihistamínicos para el tratamiento sintomático de resfriados y catarros. Se administra vía oral cada 8 horas y no se recomienda su uso en menores de 6 años, estando contraindicado en menores de 2 años de edad.

Existen otros expectorantes usados en la práctica clínica como el sulfoguayacol, indicado en tos seca, y extractos de plantas como la hiedra y el tomillo.

Mucolíticos

Los fármacos mucolíticos disminuyen la viscosidad del moco que ya ha sido secretado a la luz de las vías aéreas, lo que facilita la expectoración o expulsión del esputo.

Entre ellos encontramos la acetilcisteína y la carbocisteína. La acetilcisteína es ampliamente utilizada en afecciones que cursan con hipersecreción de moco tanto del tracto respiratorio (rinofaringitis, bronquitis, laringotraqueítis, etc.) como en otras localizaciones (otitis, sinusitis). Puede utilizarse, fundamentalmente, por vía oral o vía inhalatoria por nebulización y, al igual que la carbocisteína, ha demostrado una buena tolerancia y una alta eficacia por vía oral en el tratamiento de la EPOC.

Existen otros fármacos mucolíticos como la bromhexina y el ambroxol, ampliamente utilizados en la práctica diaria.

La dornasa alfa y el mesna, por su parte, se utilizan por vía inhalatoria en el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes mayores de 5 años, mientras que el sobrerol tiene uso pediátrico rectal, pero está contraindicado en menores de 30 meses de edad.

Antitusivos

La tos es un acto reflejo defensivo que tiende a evitar un posible bloqueo mecánico de las vías aéreas, facilitando la expulsión de materiales potencialmente lesivos (aeroalérgenos, sustancias irritantes, polvos, secreciones mucosas, contenido gástrico, etc.). Es uno de los síntomas más comunes de cualquier patología respiratoria. En ocasiones, la tos puede exceder su función expulsiva para convertirse, por su frecuencia, intensidad o duración, en un síntoma perjudicial para las personas, produciendo dolor, insomnio e incluso neumotórax, problemas cardiovasculares o incontinencia urinaria, situaciones en las que es necesario suprimirla.

Dentro de los fármacos antitusivos se diferencia entre aquellos que actúan como depresores del centro de la tos o los que actúan como inhibidores de acción periférica, fuera del sistema nervioso central, y que tienen actividad anestésica local. En general, el uso de los antitusivos es sintomático y debe ser limitado en el tiempo.

La codeína es considerada el antitusivo de referencia y es uno de los fármacos más utilizados, sola o en combinación. Con una actividad analgésica adicional, se administra cada 6 horas y está contraindicada en menores de 12 años. Debe usarse con precaución en pacientes con asma y/o EPOC ya que a altas dosis produce depresión respiratoria. Además, puede producir dependencia física, lo que razonablemente la convierte en un medicamento que requiere receta médica.

Otro fármaco muy utilizado es el dextrometorfano, cuya eficacia antitusígena es similar a la de la codeína. Tiene una buena tolerabilidad a dosis terapéuticas, siendo un producto accesible sin receta médica. Está contraindicado en menores de 2 años y a dosis altas también puede producir depresión respiratoria. A diferencia de la codeína, carece de actividad analgésica.

Otros antitusivos que presentan una menor experiencia clínica y que también requieren receta médica son la dihidrocodeína y la noscapina, mientras que la levodropropizina y la cloperastina no la precisan.

Además, existe una gran variedad de preparados antitusivos formulados con diversos componentes, como simpaticomiméticos (fenilefrina o pseudoefedrina), descongestionantes nasales (mentol), antihistamínicos (difenhidramina), expectorantes y mucolíticos (bromhexina, sulfoguayacol), analgésicos (paracetamol), etc., que son de amplio uso y pueden precisar o no receta médica. Sin embargo, es preferible siempre la monoterapia con un antitusígeno de reconocida eficacia como codeína o dextrometorfano.

La mayoría de estos medicamentos antitusivos se presentan en forma de jarabes de alta viscosidad, y tienen un efecto protector faríngeo por su capacidad de mucoadhesión y con un alto contenido de azúcar que actúa como sialogogo y estimulante de la deglución, interfiriendo, por tanto, en el reflejo de la tos. Por ese mismo motivo, la miel también se emplea como adyuvante en el tratamiento de la tos aguda, ya que alivia la irritación de las vías aéreas y disminuye la tos, demostrando una efectividad similar al dextrometorfano.