Resumen

Onasemnogén abeparvovec (OA) es una novedosa terapia génica que consiste en un vector recombinante no replicativo basado en un adenovirus serotipo 9 (AAV9), con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas. El vector contiene el ADN complementario del gen SMN1 humano y favorece su expresión en las células transducidas, esto es, proporciona una fuente alternativa de la expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, a partir de lo cual se espera que aumente su supervivencia y funcionalidad. Por abordar la causa de esta enfermedad monogénica, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento por vía intravenosa en dosis única de pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tengan una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Su aprobación se ha sustentado en los resultados de tres ensayos de fase 3, abiertos y de un solo brazo. El fármaco ha demostrado un beneficio terapéutico claramente significativo en pacientes sintomáticos y con 2 copias de SMN2 tratados antes de los 6 meses de edad, en quienes aumenta de forma notable (hasta el 91%) la supervivencia sin necesidad de ventilación mecánica a los 14 meses (cuando solo un cuarto de los pacientes no tratados sobrevive sin ventilación) y facilita el logro de hitos motores que nunca se lograrían sin tratamiento, como la capacidad de sentarse sin ayuda durante 30 s tras 18 meses (64%), de gatear o de caminar de forma independiente. Esa mejoría clínica es visible habitualmente desde el mes siguiente a la administración y las evidencias –aún limitadas– apuntan a que se sostiene más allá de los 5 años. Además, parece más pronunciada en bebés presintomáticos de < 6 semanas de edad y con 2 o 3 copias del gen SMN2, en quienes también se vio mejoría de la supervivencia libre de eventos y logos motores reseñables, lo que refuerza la importancia crítica de la intervención temprana en pacientes con AME. Desde el punto de vista de la seguridad, se trata de un fármaco relativamente bien tolerado. Sin aspectos de inmunogenicidad clínicamente relevantes, las reacciones adversas al tratamiento más frecuentes (> 5%) son la elevación de enzimas hepáticas (24%, transitorias y manejables con corticoterapia) y los vómitos (8%); la hepatotoxicidad es otro signo a tener en cuenta, especialmente si los pacientes tienen insuficiencia hepática preexistente.

No se dispone de comparaciones directas entre OA y el oligonucleótido antisentido nusinersén (la única opción específicamente aprobada frente a AME), pero todo apunta a que, si se hiciera una comparación indirecta, los resultados de eficacia favorecerían a la primera, la cual presenta, además, un mejor perfil de seguridad y aporta la gran ventaja de tratarse de una única dosis intravenosa frente a las administraciones repetidas por punción lumbar con nusinersén. Así pues, es indudable el beneficio clínico que el nuevo medicamento aporta en niños nacidos con AME tipo 1: aunque no pueda confirmarse la curación, transforma muy notablemente la evolución de una enfermedad rara para la que, hasta hace poco, el tratamiento era exclusivamente sintomático (cirugía ortopédica, fisioterapia y soporte nutricional y respiratorio). Se trata del primer medicamento de terapia génica en el campo de las enfermedades neuromusculares y representa una innovación disruptiva por inaugurar una vía terapéutica que supone un cambio de paradigma (el primero en dirigirse a su causa monogénica, la ausencia del gen SMN1). Es previsible que se posicione en primera línea, siendo recomendable su administración lo antes posibles tras el diagnóstico clínico o genético. Los estudios en marcha permitirán en un futuro caracterizar en mayor detalle su perfil beneficio-riesgo, así como la posible extrapolación de resultados a la AME tipo 2.

Aspectos fisiopatológicos

Se entiende por atrofia muscular cualquier proceso patológico que implica el desgaste o pérdida del tejido muscular. El origen del problema puede ser físico o neurológico. La atrofia por desuso ocurre en la mayoría de las personas, especialmente en aquellas con trabajos sedentarios o que padecen afecciones que limitan el movimiento. Este tipo de atrofia se puede contrarrestar con el ejercicio físico adecuado. Sin embargo, el tipo más grave de atrofia muscular es la neurógena, que ocurre cuando hay una lesión o enfermedad de un nervio que con¬trola el movimiento de un músculo o grupo muscular. Este tipo de atrofia muscular tiende a evolucionar más rápidamente que la atrofia por desgaste o por desuso funcional.

Las atrofias musculares espinales proximales son un grupo de trastornos musculares caracterizados por una debilidad muscular progresiva resultado de una degeneración y pérdida de las neuronas motoras inferiores en la médula espinal y en los núcleos del tronco encefálico; en concreto, la atrofia muscular espinal (AME) implica la degeneración de las neuronas motoras del asta anterior de la médula, lo cual provoca la falta de transmisión del impulso nervioso y de estímulo al músculo inervado, con la consiguiente debilidad y atrofia progresiva de los músculos voluntarios, de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad.

Se trata de una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo, de aparición en la infancia temprana, y con una incidencia global de aproximadamente 10 casos por cada 100.000 recién nacidos vivos, con igual afectación en los dos sexos, lo que le otorga la condición de enfermedad rara. Las distintas formas de AME constituyen la segunda causa de enfermedad neuromuscular más común tras la distrofia muscular de Duchenne y la causa de muerte de origen hereditaria más común por enfermedades infantiles (EMA, 2020). Se ha estimado una frecuencia de portadores entre 1/40 a 1/60, de modo que algunos autores apuntan que, en España, entre 300 y 400 familias cuentan con algún miembro afectado.

Desde el punto de vista de la fisiopatología, la AME es resultado de la reducción de los niveles de la proteína SMN (survival motor neuron 1) o de supervivencia de la neurona motora-1. La falta de proteína SMN causa disfunción y, en última instancia, muerte de las neuronas motoras. Con esa característica común de degeneración neuronal, el término AME engloba a un grupo diverso de trastornos genéticos, entre los que la forma más común es resultado de mutaciones bialélicas en el gen de supervivencia de la neurona motora1 (SMN1). Cerca del 98% de los casos están provocados por la herencia de esas mutaciones en SMN1, mientras que el restante 2% de los casos están causados por mutaciones de novo (no heredadas). Las mutaciones consisten mayoritariamente (> 95%) en deleciones –pérdida de uno o varios nucleótidos de la secuencia del gen– homocigóticas del exón 7 o de los exones 7 y 8 en el gen SMN1, localizado en el cromosoma 5 (5q12.2-q13.3), responsable de la codificación de la proteína SMN fisiológica (Figura 1).

Cabe recordar que el gen SMN1 se encuentra en una región duplicada e invertida del cromosoma que incluye una copia casi idéntica al gen SMN1, llamado SMN2 (5q13.2). Ambos genes codifican proteínas con idéntica secuencia de aminoácidos, aunque el gen SMN2 difiere del SMN1 en 11 nucleótidos. Una de estas diferencias de nucleótidos, la que supone la sustitución de citosina por timina, se produce en posición 840 del exón 7 del gen SMN2, y da lugar a un patrón de empalme alternativo que favorece la omisión de dicho exón. El 80-90% de las transcripciones producidas a partir del gen SMN2 carecen de exón 7, lo que da como resultado un producto proteico truncado que es defectuoso e inestable, la proteína SMNΔ7, que es una proteína incompleta y parcialmente funcional (en un 10-40% de la función normal según los distintos tejidos). Solo una pequeña proporción (10-15%) de los tránscritos del gen SMN2 es una proteína SMN de longitud completa y plenamente funcional.

Los individuos con AME carecen de un gen SMN1 normalmente funcional, y dependen del gen SMN2: se presupone que el aumento de la cantidad de transcripción de longitud completa a partir del gen SMN2 (no de la versión truncada) da como resultado un aumento en la proteína SMN fisiológica en pacientes con AME. En este sentido, los seres humanos tienen un número variable de copias (de 0 a 8) del gen SMN2. Este número, por lo indicado anteriormente, es considerado como un importante factor predictor de la gravedad de la enfermedad AME, de modo que los pacientes con más copias generalmente tienen una forma menos grave.
Se han definido 5 tipos en función de la edad de aparición y de la gravedad de las manifestaciones. Todos ellos se caracterizan por debilidad muscular y atrofia de gravedad variable, que afectan principalmente a los miembros inferiores y a los músculos respiratorios. La debilidad es casi siempre simétrica y progresiva, pudiendo darse retracciones musculares, escoliosis y contracturas articulares; el estreñimiento y el reflujo gastroesofágico son también frecuentes.

El tipo 0 o AME prenatal es un tipo raro en el que los bebés nacen con signos clínicos de enfermedad, como graves contracturas articulares y compromiso respiratorio que, a menudo, conduce a la necesidad de ventilación mecánica al momento o poco después del nacimiento. Estos pacientes generalmente tienen 1 copia del gen SMN2. Muchos de los pacientes mueren o requieren ventilación permanente dentro de las semanas después del nacimiento.

El tipo 1 (AME1 – enfermedad de Werdnig-Hoffmann) o forma infantil es la forma más grave y representa el 45-60% de casos, manifestándose por lo general durante los primeros 6 meses de vida. Los pacientes suelen tener 2 copias (ocasionalmente, 3) del gen SMN2. Los niños presentan debilidad muscular, arreflexia e hipotonía generalizada. No suele haber alteraciones de carácter sensitivo, pero la debilidad es muy marcada y algunos pacientes no llegan a sostener la cabeza y nunca consiguen la sedestación, es decir, la capacidad para mantenerse erguido por medios propios al estar sentado. Suelen fallecer antes de cumplir 2 años en más del 80% de los casos. El tipo 1 se subdivide en 1A, 1B y 1C en función del tiempo (o momento) de aparición de los síntomas; la forma más grave (tipo 1A, que suelen identificarse con el tipo 0), puede manifestarse con graves alteraciones articulares, cardiopatía y trastornos vasculares que conducen a la muerte al cabo de pocas semanas. También se han descrito alteraciones en órganos vitales como el corazón, hígado, páncreas e intestino, e incluso deficiencias metabólicas que conllevan a estados de hiper o hipoglucemia.

Aproximadamente otro 30% de los pacientes están afectados por el tipo 2 (AME2 – enfermedad de Dubowitz) o forma intermedia, en la que los síntomas aparecen entre los 6 y los 24 meses, y más del 80% de estos pacientes tienen 3 o 4 copias del gen SMN2. Los niños consiguen la sedestación pasiva, pero no llegan a caminar. Las complicaciones respiratorias y la escoliosis son los problemas más importantes y su expectativa de vida es variable, aunque dos terceras partes de ellos llegan a alcanzar la edad de 25 años.

Por su parte, el 10-20% de los casos corresponden al tipo 3 (AME3v- enfermedad de Kugelberg-Welander) o forma juvenil, en los que los síntomas suelen manifestarse a partir de los 24 meses. Los pacientes llegan a caminar y en general alcanzan la edad adulta. La gran mayoría de los pacientes presentan 3 o 4 copias del gen SMN2. Aquellos que manifiestan antes de los 3 años la enfermedad (tipo 3a) pierden posteriormente la capacidad de mantenerse de pie (bipedestación) y caminar (deambulación), mientras que los casos de presentación más tardía (tipo 3b) pueden mantener la deambulación por más tiempo, incluso décadas. En este y los tipos anteriores, cuando sobreviene la muerte, puede ser debida a una insuficiencia respiratoria y a las infecciones.

Finalmente, la forma más benigna de presentación de la enfermedad, pero menos frecuente (< 5% de los casos), es el tipo 4 (AME4), que corresponde a la forma adulta, la cual aparece en la segunda o tercera década de la vida. Estos pacientes tienen capacidad de caminar sin ayuda y, en líneas generales, presentan una afectación clínica menos grave que las tres formas antes descritas. Suelen tener 4 o más copias del gen SMN2.

Con respecto al abordaje terapéutico, es preciso subrayar que las opciones de tratamiento específico son muy limitadas. Hasta hace muy poco no se disponía de ningún tratamiento causal, sino que el manejo de los pacientes, con un enfoque multidisciplinar y dirigido a aumentar la calidad de vida, se limitaba meramente a combatir los síntomas y aportar el mejor cuidado de soporte y paliativo posible, a base fundamentalmente de terapias respiratorias y ocupacionales y fisioterapia. También puede llegar a ser necesaria la ventilación no invasiva y gastrostomía, pudiéndose necesitar un soporte nutricional; en caso de infección pulmonar se requiere terapia antibiótica, mientras que la escoliosis y las manifestaciones articulares pueden requerir una corrección quirúrgica, junto al posible uso de silla de ruedas o de un corsé o faja lumbar como soporte. Con este tipo de terapias, el pronóstico dependía en gran medida de la gravedad de la enfermedad, generalmente asociada a la edad de aparición: las formas de aparición temprana suelen tener un pronóstico peor, mientras que la esperanza de vida puede ser normal en las formas de aparición tardía (Cuéllar, 2018).

En 2017, se incorporó en Europa la primara terapia etiológica: nusinersén (Spinraza®, aprobado como medicamento huérfano). Se trata de un oligonucleótido antisentido que, tras su administración repetida por vía intratecal, se ha mostrado capaz de incrementar la producción de la proteína SMN funcional, cuya deficiencia está relacionada con el origen de la AME 5q, indicación para la cual recibió autorización como medicamento huérfano, es decir, se puede usar frente a los tipos 1-4 de AME. El fármaco aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ARNm del gen SMN2 al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del pre-ARNm del SMN2. Al unirse, desplaza a los factores de corte y empalme, produciendo la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm definitivo, se puede traducir en su proteína SMN funcional de longitud completa, lo que se relaciona con la eficacia terapéutica. Aunque con numerosas limitaciones, no cabe duda de que se trató de un medicamento auténticamente innovador, por ser el primero que actuaba sobre el fundamento genético de la AME 5q (primer tratamiento etiológico frente a una enfermedad rara que carecía de ello), abriendo una puerta a la esperanza para los pacientes y sus familiares.

No obstante, el hecho de que los resultados no fueran espectaculares y de que emergieran riesgos de seguridad asociados a las administraciones intratecales repetidas ponen de manifiesto la necesidad de disponer de alternativas terapéuticas y el hecho de que la AME 5q sigue representando una necesidad médica no cubierta. Si bien ya está disponible un screening neonatal específico para la detección de AME 5q, la técnica no se ha implementado en la práctica clínica habitual en Europa. Antes de la aprobación del medicamento aquí evaluado, la AME suponía una carga importante para el sistema sanitario, con estimaciones de costes acumulados por cada niño afectado comprendidos entre 2,5 y 4 millones de euros solo durante los primeros 10 años de vida.

Acción y mecanismo

Onasemnogén abeparvovec es una novedosa terapia génica que consiste en un vector recombinante no replicativo basado en un adenovirus serotipo 9 (AAV9), que contiene el ADN complementario¹ del gen SMN humano y favorece su expresión en las células transducidas, esto es, proporciona una fuente alternativa de síntesis de la proteína SMN en las motoneuronas. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía intravenosa en dosis única (que debe ajustarse según el peso) de pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tengan una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Al introducir una copia estable y funcional del gen SMN1 en el núcleo celular (sin incorporarse en el genoma), proporciona una fuente alternativa de expresión de la proteína SMN en las células transducidas (terapia de aumento génico), de lo cual se espera que aumente su supervivencia y funcionalidad; así, el fármaco permite abordar la causa de esta enfermedad monogénica. Sin capacidad replicativa, el vector utiliza la cápside del AAV9, del cual se ha demostrado que tiene capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas. El gen SMN1 incluido en onasemnogén abeparvovec está diseñado para introducirse en las células diana como molécula bicatenaria autocomplementaria y residir como un episoma de ADN en el núcleo de las células transducidas; gracias a la presencia del promotor se espera que se exprese en forma estable por un periodo prolongado en las células posmitóticas. La prueba del mecanismo de acción está respaldada por estudios pre-clínicos y datos de biodistribución en humanos (EMA, 2020; AEMPS, 2021).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco está constituido por un vector viral que ha sido producido en células embrionarias de riñón humano mediante la tecnología del ADN recombinante a partir de modificaciones en un virus adenoasociado de origen natural (AAV9), del cual no se conoce que provoque enfermedad en humanos. En el vector, el genoma salvaje del AAV9 se reemplaza por un cassette de expresión del transgén terapéutico, pero se mantienen las regiones cortas del ADN que contienen las repeticiones terminales invertidas (ITR), requeridas para la expresión del gen terapéutico in vivo. La cápside se compone de 60 proteínas virales de los tipos VP1, VP2 y VP3 (en una proporción de aproximadamente 1:1:10) que se producen por un proceso de empalme –splicing– alternativo, de modo que las proteínas VP2 y VP3 son dos formas truncadas de VP1, todas ellas con secuencias C-terminales comunes. Los pesos moleculares estimados de VP1, VP2 y VP3 son 81,4, 66,3 y 59,8 kDa, respectivamente.

El producto resultante contiene el ADNc del gen SMN humano bajo el control de un híbrido formado por una secuencia promotora constitutiva de citomegalovirus (CMV)/β-actina de pollo, que potenciará la expresión continua y sostenida de la proteína SMN. Una de las dos ITR del vector se ha modificado para promover la hibridación intramolecular, formando así un transgén de doble cadena listo para la transcripción. El tamaño total del genoma vectorial es de ~4,6 Kb.
El medicamento final se presenta en viales de distintos volúmenes como concentrado para solución estéril que contiene, una vez disuelto, 2×1013 genomas vectoriales (vg) por mililitro. La solución resultante con concentraciones entre 3,4 y 7,3×1013 vg/ml es clara o ligeramente opaca, incolora o escasamente blanquecina.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de onasemnogén abeparvovec en su indicación y dosis autorizada –inyección intravenosa única de una dosis nominal de 1,1×1014 genomas vectoriales– han sido adecuadamente contrastadas en tres ensayos de fase 3, con diseño abierto, multicéntricos, de un solo brazo (no controlados) y de pequeño tamaño (comprensible dado el carácter de enfermedad rara de la indicación), que han incluido pacientes con AME tipo 1 tanto sintomáticos como pre-sintomáticos.

El primero de ellos, el estudio STRIVE (CL-303), desarrollado en 12 centros de EE.UU., enroló a 22 pacientes con diagnóstico de AME tipo 1 y 2 copias del gen SMN2 que no necesitaban ventilación no invasiva y podían alimentarse exclusivamente por vía oral antes de la inclusión; en el momento del tratamiento la media de edad era de 3,7 meses (rango 0,5-5,9 meses de edad) y tenían una puntuación basal promedio de 32,0 puntos en el test de trastornos neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP INTEND²), una escala validada para la evaluación de los trastornos motores en pacientes con AME (Glanzman et al., 2010).

De todos ellos, 21 pacientes sobrevivieron sin ventilación permanente –supervivencia libre de eventos– hasta más allá de los 10,5 meses de edad, y 20 de ellos hasta al menos los 14 y 18 meses de edad. Solo 3 pacientes no completaron el estudio (2 por acontecimientos de muerte o ventilación permanente), lo que resultó en una supervivencia sin eventos –variable co-primaria de eficacia– del 90,9% (IC95% 79,7-100) a los 14 meses de edad (vs. 26% en cohortes históricas no tratadas; p < 0,0001). Para los 14 pacientes (64%) que alcanzaron el hito motor de sedestación independiente –o capacidad de sentarse sin ayuda– por un mínimo de 30 segundos (variable co-primaria de eficacia), la mediana de edad al momento de lograrlo por primera vez fue de 12,5 meses; 13 pacientes (59%) seguían cumpliéndolo en la visita de 18 meses, una cifra muy destacable si se considera que, en base a la historia natural de la enfermedad, no se esperaría que ninguno de los pacientes incluidos pudiera alcanzar la capacidad de sentarse sin apoyo (p< 0,0001). También destaca la meta de control de la cabeza, que fue cumplida por el 85% de los pacientes (17/22) en una mediana de 6,8 meses.

Otros resultados reseñables del estudio fueron los siguientes: 1 paciente (4,5%) pudo caminar con ayuda a los 13 meses de edad, 6 pacientes (27%) lograron el control de la cabeza antes de la visita final del estudio a los 18 meses de edad (mediana de edad hasta el logro de 6,8 meses) y solo 3 pacientes (14%) no lograron ningún hito motor. Además, si bien no se correlacionaron claramente con hitos motores, se vieron mejoras notables en la funcionalidad según la medición del test CHOP-INTEND: 21 pacientes (96%) alcanzaron una puntuación de ≥ 40 puntos, 14 (64%) de ellos con una puntuación de ≥ 50 puntos, y 5 (23%) de ellos con ≥ 60 puntos. Según la historia natural de la AME tipo 1, los pacientes casi nunca alcanzan una puntuación CHOP-INTEND de ≥ 40 (Day et al., 2021).

Por su parte, el estudio multinacional STRIVE-EU (CL-302), realizado en 9 centros de 4 países europeos, reclutó 33 pacientes menores de 6 meses (media de edad de 4,1 meses, rango 1,8-6) con diagnóstico de AME tipo 1 y 1 o 2 copias del gen SMN2, entre quienes la proporción de los que precisaban soporte respiratorio (n= 9) era del 27%, igual que la de los que requerían soporte nutricional; su puntuación basal promedio en la escala CHOP-INTEND era de 27,9 puntos. Es decir, la población incluida reflejaba a un paciente con mayor deterioro motor que la incluida en el estudio STRIVE.

Los resultados durante el periodo de seguimiento –día 7 tras la infusión y hasta 18 meses de edad– en los 32 pacientes que conformaron la población por intención de tratar o ITT (1 no se incluyó por salirse del rango de edad) revelan que 14 pacientes (43,8%) alcanzaron el objetivo primario de sentarse sin ayuda durante al menos 10 segundos en cualquier de las visitas, con una edad media de 15,9 meses en el momento de lograrlo por primera vez; 31 sobrevivieron sin ventilación permanente hasta al menos los 14 meses de edad (97% vs. 26% en una cohorte de historia natural; p < 0,0001) y 23 pacientes (77%, mediana de edad de 8,0 meses) lograron el control de la cabeza (de los 30 que no lo conseguían en situación basal). De manera destacable, un paciente (3%) alcanzó todos los hitos motores investigados: gatear, ponerse de pie con ayuda, ponerse de pie solo, caminar con ayuda y caminar solo a la edad de 18 meses. Las puntuaciones de CHOP también crecieron de manera generalizada en la población ITT: 24 paciente (73%) alcanzaron al menos 40 puntos, 14 (42%) al menos los 50 puntos y 3 pacientes (9%) superaron los 57 puntos (Mercuri et al., 2021).

Por último, se deben resaltar los resultados del ensayo multinacional y multicéntrico de fase 3 SPRINT (CL-304), aún en marcha, que ha justificado el uso de la terapia génica en pacientes sin manifestaciones clínicas. Los resultados preliminares –a fecha de 11 de junio de 2020– incluyen a pacientes neonatos presintomáticos de hasta 6 semanas de edad con 2 (cohorte 1, N= 14) o 3 copias del gen SMN2 (cohorte 2, N= 15). Se ha divulgado lo siguiente (AEMPS, 2021):

• En la cohorte 1, todos los pacientes (de entre 8,8 y 18,8 meses de edad) estaban vivos y sin ventilación permanente tras un promedio de 15 meses en el estudio; 11 pacientes lograron sedestación independiente por un mínimo de 30 s, con 10 de ellos (91%) habiéndolo conseguido antes de los 9,2 meses de edad (el percentil 99º para este hito). Además, 4 pacientes alcanzaron la meta de caminar solos (29%) y 13 pacientes (93%) obtuvieron puntuaciones CHOP-INTEND > 57 puntos.
• De forma similar, los 15 pacientes de la cohorte 2 (de entre 3,3 y 21,1 meses de edad) estaban vivos y sin ventilación permanente tras un promedio de 14,5 meses en el estudio; 13 de los pacientes (87%) pudieron sentarse sin apoyo durante ≥ 30 s, 4 pacientes (27%) lograron estar de pie solos sin apoyo por un mínimo de 3 s, y 6 pacientes (40%) caminaron al menos 5 pasos de forma independiente. En esta cohorte, el seguimiento de los pacientes es aún breve como para comparar su desarrollo clínico con la historia natural de la enfermedad, que en pacientes con 3 copias de SMN2 tiene una presentación clínica heterogénea, no siendo posible sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio en esta subpoblación.

Los resultados previamente comentados se ven respaldados por los del estudio de fase 1 START (CL-101), en el que se administró el fármaco experimental a 12 pacientes de 0,9 a 7,9 meses de edad con AME tipo 1 sintomática y 1-2 copias del gen SMN2. Sus resultados revelan que, a los 24 meses desde la administración, todos los pacientes están libres de ventilación permanente (vs. < 8% en la historia natural de la enfermedad), 10 de los 12 pacientes eran capaces de sentarse sin apoyo durante al menos 10 s (9 de ellos durante ≥ 30 s) y 2 pacientes podían estar de pie y caminar sin asistencia. El 83% de los pacientes siguen en seguimiento a largo plazo y todos han mantenido los objetivos logrados por un periodo de casi 6 años tras la administración, o bien han logrado nuevos objetivos3, como sentarse con apoyo, estar de pie con asistencia y caminar solos.

Desde el punto de vista de la seguridad, los datos disponibles de 99 pacientes que recibieron la dosis intravenosa recomendada en 5 estudios clínicos abiertos sugieren que el perfil toxicológico de onasemnogén abeparvovec es muy aceptable si se considera la evolución de la enfermedad en ausencia de tratamiento. La práctica totalidad de los que recibieron el fármaco experimentaron algún evento adverso (graves en ≈87%), destacando por su frecuencia entre los severos la bronquiolitis, la neumonía y el distrés respiratorio, relacionados con la propia progresión de la AME; cabe destacar que ninguno de los pacientes tratados requirió traqueotomía o ventilación invasiva prolongada (a diferencia de lo que ocurre en ausencia de tratamiento). La tasa de los eventos adversos graves posiblemente relacionados con el tratamiento fue menor (18-27%).

Así, las reacciones adversas reportadas con más frecuencia (> 5%) fueron: aumento reversible –con corticoterapia– de los niveles sanguíneos de enzimas las enzimas hepáticas⁴ alanina-aminotransferasa y aspartato-aminotransferasa (24,2%; los pacientes fueron asintomáticos), hepatotoxicidad⁵ (9,1%), vómitos (8,1%) y pirexia (5,1%). Con menor frecuencia se han detectado casos autolimitados de trombocitopenia (4%) y de elevación de troponina cardiaca (3%), que no se consideran clínicamente relevantes. En cuanto a la esperable inmunogenicidad, se observaron aumentos medios con respecto al inicio en la concentración de anticuerpos anti-AAV9 en todos los pacientes, pero no se ha establecido ninguna relación entre esos niveles y la eficacia o seguridad del tratamiento. Los hallazgos del seguimiento a largo plazo de pacientes incluidos en el estudio START respaldan el favorable perfil de seguridad del fármaco a largo plazo (Mendel et al., 2021): con una mediana de tiempo transcurrido desde la infusión de 5,2 años y una mediana de edad de los pacientes 39 meses, se ha reportado una tasa del 62% (n= 8) de eventos adversos graves (EAG), ninguno de los cuales ha resultado en la discontinuación del estudio o muerte; los EAG más frecuentes fueron: fallo respiratorio (31%), neumonía (31%), deshidratación (23%), distrés respiratorio (15%) y bronquiolitis (15%).

Aspectos innovadores

Onasemnogén abeparvovec (OA) es una novedosa terapia génica que consiste en un vector recombinante no replicativo basado en un adenovirus serotipo 9 (AAV9), con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas. El vector contiene el ADN complementario del gen SMN1 humano y favorece su expresión en las células transducidas, esto es, proporciona una fuente alternativa de la expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, a partir de lo cual se espera que aumente su supervivencia y funcionalidad. Por abordar la causa de esta enfermedad monogénica, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento por vía intravenosa en dosis única –ajustable según el peso– de pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tengan una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Su autorización condicional se sustentó fundamentalmente en los resultados del estudio pivotal STRIVE (CL-303), complementado con los de los ensayos STRIVE-EU (CL-302) y SPRINT (CL-304), también de fase 3, abiertos y de un solo brazo, que han incluido en su mayoría bebés con diagnóstico clínico de AME tipo 1 y 2 copias del gen SMN2, con una mediana de edad próxima a los 4 meses y moderadamente sintomáticos (no requerían ventilación para respirar y podían alimentarse por vía oral antes de la inclusión). El fármaco ha probado su eficacia para prolongar hasta el 91% la supervivencia sin necesidad de ventilación permanente a los 14 meses de edad, frente al 26% estimado en cohortes de pacientes no tratados e historia natural de la enfermedad. Además, permite que aproximadamente 2 de cada 3 pacientes (64%) alcance el hito motor de sentarse sin ayuda (apoyo) durante un mínimo de 30 s; esta capacidad se mantiene al menos hasta los 18 meses, lo cual destaca notablemente al recordar que, sin tratamiento, no se esperaría que ninguno de los pacientes incluidos pudiera alcanzarla (p< 0,0001). Los resultados en otros logros motores, como el control de la cabeza (≈80%) o las altas puntuaciones en la escala de funcionalidad CHOP-INTEND (> 40 puntos para una amplia mayoría), refrendan los obtenidos en las variables co-primarias.

Cabe destacar los resultados –del estudio SPRINT– incluso mejores alcanzados por los pacientes con AME tipo 1 y 3 copias del gen SMN2 (cuya presentación clínica es más heterogénea), que evidencian supervivencia sin ventilación permanente a los 14 meses (100%), y altas tasas de capacidad de sentarse sin apoyo durante 30 s (87%) o de caminar al menos 5 pasos de forma independiente (40%). Dado que estos bebés eran presintomáticos y más jóvenes (< 6 semanas), se requiere un mayor seguimiento y no es posible aún sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio a largo plazo en esta subpoblación, que se abordará con los resultados de los estudios en marcha. No obstante, los datos –todavía escasos– sobre el seguimiento a largo plazo del fase 1 START, con pacientes sintomáticos y 1-2 copias del gen SMN2, hacen pensar que el beneficio confirmado a los 2 años posadministración, cuando todos los pacientes estaban libres de ventilación permanente (vs. < 8% en las cohortes de historia natural de AME), se mantiene hasta más allá de los 6 años. En términos de seguridad, a pesar de que todos los pacientes tratados reportan algún evento adverso tras la administración, la nueva terapia génica parece bien tolerada, especialmente si se consideran las complicaciones de la evolución de la AME en ausencia de tratamiento. Sin haberse establecido una inmunogenicidad clínicamente relevante, el perfil toxicológico del fármaco, consistente a largo plazo (> 5 años), se caracteriza por la aparición relativamente frecuente de aumento –asintomático y transitorio– de los niveles de enzimas hepáticas (24%), hepatotoxicidad (9%) y vómitos (8%). La incidencia de eventos graves posiblemente relacionados con el tratamiento no alcanza a un tercio de los pacientes.

Una de las principales limitaciones de la evidencia disponible es que el fármaco no ha sido estudiado en pacientes con mutación bialélica del gen SMN1 y una sola copia de SMN2. De igual modo, se podría criticar que no se incluyó como comparador directo un brazo de pacientes tratados con nusinersén, la única terapia específicamente aprobada frente a AME, pero la EMA lo consideró aceptable ya que, cuando se inició el desarrollo clínico de OA, el anterior no estaba aún autorizado en Europa. Nusinersén fue comparado frente a placebo en un estudio doble ciego de fase 3, en el que se aleatorizaron 121 pacientes de < 6 meses de edad con mutación bialélica de SMN1 y 2 copias de SMN2: redujo notablemente la incidencia de eventos de mortalidad o ventilación permanente durante el periodo de seguimiento (34% vs. 49% en el grupo control), así como de mortalidad global (15% vs. 32%), y aumentó la proporción de respondedores según la puntuación de la escala CHOP-INTEND (71% vs. 3%) y la consecución de hitos motores. Todo apunta a que, si se hiciera una comparación indirecta de los resultados de eficacia en AME tipo 1, ésta sería favorable para onasemnogén abeparvovec. Dicho nuevo fármaco, además de un mejor perfil de seguridad (frente a los riesgos de toxicidad renal o alteraciones de la coagulación de nusinersén), aporta la ventaja principal de tratarse de una única administración intravenosa, frente a las administraciones por punción lumbar repetidas (cada 4 meses) en el tratamiento con nusinersén, que provocan problemas como escoliosis o contracturas conducentes a necesidad de cirugía.

En vista de todo lo anterior, resulta indudable el beneficio clínico –en términos de aumento de supervivencia y mejora de la funcionalidad motora– que aporta en niños nacidos con AME tipo 1 este novedoso fármaco y, aunque no pueda confirmarse como una opción curativa (los seguimientos son aún cortos), transforma muy notablemente la evolución de una enfermedad para la que, hasta hace poco, las opciones de tratamiento eran exclusivamente sintomáticas, como la cirugía ortopédica, fisioterapia y soporte nutricional y respiratorio. Representa una innovación disruptiva por inaugurar una vía terapéutica de la AME: es el primer medicamento de terapia génica, quizá el más revolucionario en el campo de las enfermedades neuromusculares, y representa un cambio de paradigma por ser el primero en dirigirse a su causa monogénica, esto es, la ausencia del gen SMN1.

Es previsible su posicionamiento en primera línea por delante de nusinersén, siendo recomendable la administración lo antes posibles tras el diagnóstico –bien clínico de AME o bien hallazgo genético de mutación bialélica de SMN1–, de modo que serán los pacientes presintomáticos quienes más se puedan beneficiar del tratamiento (pues el inicio de la degeneración de motoneuronas precede a la aparición de síntomas). La EMA apunta a que puede asumirse una extrapolación de los resultados de eficacia a los pacientes con AME tipo 2 (EMA, 2020), si bien su uso en esta población queda supeditada a la divulgación de nuevos resultados y su aprobación. En definitiva, los estudios en marcha permitirán en un futuro caracterizar en mayor detalle la eficacia y seguridad del fármaco, pero se abre ahora una puerta muy prometedora a la introducción de futuras terapias avanzadas que aporten una esperanza de curación de otras patologías neuromusculares. Se espera que el que ha sido considerado como el medicamento más caro de la historia⁶ (financiado en España desde diciembre de 2021 a un precio superior a los 2 millones de euros) pueda beneficiar en nuestro país a unos 30 pacientes pediátricos afectados por esta enfermedad rara y reducir la carga de enfermedad y tratamiento para pacientes, familiares y el sistema de salud.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Resumen

Polatuzumab vedotina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por una subunidad de polatuzumab, un anticuerpo monoclonal selectivo frente a CD79b, que se enlaza covalentemente con dos moléculas del agente antimicótico monometil auristatina E (MMAE). Puesto que CD79b es un componente señalizador del receptor de células B expresado en la membrana de las células –no progenitoras– del linaje B (y > 95% de los linfomas B difusos de células grandes), el fármaco ejerce su actividad antitumoral específica contra estas células al unirse a dicha diana: se internaliza por endocitosis y suministra MMAE a nivel intracelular, la cual se une a los microtúbulos para inhibir la división celular e inducir la apoptosis de las células B malignas. El medicamento, designado como huérfano, ha recibido autorización condicional para el tratamiento, por vía intravenosa y en combinación con bendamustina y rituximab (BR), de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario y no candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Su aprobación se sustentó en los datos de la fase 2 de un único ensayo pivotal pequeño (N= 80), aleatorizado y abierto, que probó que la asociación del fármaco a la quimioinmunoterapia con BR provoca mejoras significativas en la tasa de respuesta completa, que creció en 22 puntos porcentuales en comparación con el uso de solo BR como control (40% vs. 18%; p< 0,05), así como en la duración de la misma, que crecía en torno a 5 meses. El nuevo régimen también se tradujo en una prolongación de la mediana de la supervivencia libre de progresión en casi 6 meses (9,5 vs. 3,7 meses, reducción del 64% en el riesgo de progresión o muerte por la enfermedad) y en una favorable tendencia en supervivencia global, con una mejora de casi 8 meses respecto al control (12,4 vs. 4,7 meses). Esa eficacia, consistente en términos de SG en los distintos subgrupos de pacientes evaluados, representa un beneficio clínicamente relevante al tratarse de pacientes con mal pronóstico (la SG antes de la introducción de las terapias CAR-T rondaba los 6 meses). No obstante, la evidencia tiene importantes limitaciones (entre otras, la consideración de la SG como variable exploratoria o la escasa proporción de pacientes con trasplante previo), por lo que habrá que esperar a la finalización de los ensayos en marcha para confirmar el beneficio con el nuevo fármaco. Por otra parte, el perfil toxicológico de la asociación de polatuzumab vedotina a BR se caracteriza por una frecuencia mayor (> 30%) de efectos adversos relacionados con citopenias (anemia, neutropenia y trombocitopenia), alteraciones gastrointestinales (diarrea y náuseas) y neuropatía periférica, mientras que la incidencia de infecciones –alta– se mantuvo similar entre los dos brazos del estudio pivotal. Una parte importante de las reacciones adversas se consideraron graves (42%, similar incidencia en el brazo control), destacando de nuevo las citopenias como aquellas que provocaron la mayor parte de interrupciones del tratamiento por motivos de toxicidad. No parece que la baja inmunogenicidad del fármaco vaya a afectar notablemente a su perfil de seguridad.

A pesar de no haberse divulgado aún comparaciones directas con otras opciones disponibles distintas a BR, la adición del nuevo fármaco a BR es el primer régimen terapéutico en 20 años que mejora los resultados clínicos en pacientes con LBDCG que recaen tras una terapia inicial (más de 4 de cada 10), lo que parece aportar una clara ventaja clínica. El fundamento de su mecanismo de acción es el mismo que el descrito previamente para brentuximab vedotina (anti-CD30) y similar al de otros antitumorales, como inotuzumab ozogamicina y gemtuzumab ozogamicina, pero se diferencia de ellos por ser el primero que se dirige frente a CD79b, incorporando una alta selectividad frente a células de LBDCG. Para posicionar adecuadamente al nuevo fármaco aún se debe estudiar la secuencia óptima de los tratamientos disponibles, advirtiendo de que el uso en 2ª línea de fármacos que inducen linfodepleción prolongada (como bendamustina) puede comprometer la posibilidad de tratamiento posterior con terapias CAR-T, la única opción potencialmente curativa en estos pacientes. Si así fuera, el uso del nuevo fármaco junto a BR sería una alternativa solo en pacientes no candidatos a CAR-T, no debiéndose utilizar como terapia puente antes de éstas.

Aspectos fisiopatológicos

Los linfomas son neoplasias hematológicas del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos, con origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Se diferencian dos grandes grupos:

• Los linfomas de Hodgkin (LH) consisten en una proliferación, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea.
• Los linfomas no-Hodgkin (LNH), por su parte, son todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de linfoma de Hodgkin; por tanto, son neoplasias linfoides que pueden originarse en los linfocitos B, T y natural killer (NK; citotóxicas naturales).

Además, los linfomas se pueden clasificar según la célula maligna de origen: centro germinal o no centro germinal, y zona del manto o zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio; por ejemplo: el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo (no centro germinal).

En España se registran en torno a 7.500 nuevos casos de linfoma cada año, lo que supone la 6ª (mujeres) o 7ª (varones) causa más común de cáncer; según datos del Instituto Nacional de Estadística, murieron en 2020 un total de 4.954 personas (54% varones y 46% mujeres) por tumores malignos del tejido linfático (excepto leucemias), algo más de un 10% más que en 2008 (4.451). Según el Instituto Nacional del Cáncer estadounidense (INH), en 2018 los LH constituyeron el 0,5% de todos los nuevos casos y un 0,2% de los fallecimientos por cáncer en Estados Unidos; por su parte, los LNH supusieron el 4,3% de los nuevos casos de cáncer y el 3,3% de los fallecimientos por esta causa. Las tasas de supervivencia a 5 años entre 2008 y 2014 eran del 87% para el linfoma de Hodgkin y del 71% para los no-Hodgkin.

En los linfomas no-Hodgkin (LNH), una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se originan. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio linfático (formas ganglionares), pero otras veces pueden aparecer en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos (formas extraganglionares).

En las últimas décadas se ha registrado un aumento en las tasas de incidencia y de mortalidad de los LNH, principalmente en países industrializados; específicamente, el aumento más acusado de las tasas de incidencia de este tipo de linfomas ha tenido lugar en España e Italia. En global, los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cán¬cer diagnosticados al año, con una tasa anual de incidencia próxima a los 20 casos/100.000 habitantes. Con respecto a los distintos subtipos de LNH, los de células B representan el 80-85% y los T el 15-20% del total de casos, mientras que los de NK tienen una frecuencia marginal.

La etiopatogenia de los LNH varía en función de los tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, siendo más común entre hombres, en edades avanzadas¹ , en pacientes con enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones por algunos virus (virus de la inmunodeficiencia humana, virus de Epstein-Barr) y bacterias (Helicobacter pylori), pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia o con exposición a agentes tóxicos (pesticidas) o radiación UV.

Los signos y síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica, los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición; cuando se presentan al mismo tiempo fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, este grupo de síntomas se denomina síntomas B. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos o problemas respiratorios, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas.

Desde un punto de vista clínico, los LNH se pueden dividir en dos grandes grupos en función de su velocidad de crecimiento (Cuéllar, 2018):

• Linfomas agresivos, de crecimiento rápido o de alto grado, que tienden a crecer y extenderse rápidamente y suelen provocar síntomas graves.
• Linfomas indolentes, de crecimiento lento o de bajo grado, que tienen un comportamiento menos agresivo, con adenopatías de años de evolución y con estado general conservado, incluso aunque puedan hallarse muy extendidos (estadios III y IV).

El linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) es el tipo más común de linfomas no-Hodgkin de células B, suponiendo aproximadamente el 40% de todos los casos de LNH, por delante del linfoma folicular (20-25%) –el cual puede transformarse en LBDCG después de que los pacientes son tratados–, del linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%), el linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes² (2-4%) y otros subtipos minoritarios. El LBDCG surge de células B maduras en diferentes etapas de su diferenciación³ , en las cuales varias mutaciones promueven cambios en la expresión génica y promueven una transformación neoplásica. Ésta puede estar relacionada con alteraciones en vías moleculares de proliferación y diferenciación de células B, por ejemplo, con la activación de oncogenes como BCL2, BCL6 y MYC o la inactivación de genes supresores de tumores como p53 e INK4, así como otros factores de transcripción importantes como como OCT-1 y OCT-2.

Se trata de un LNH agresivo cuya incidencia media es de 5-6 nuevos casos por cada 100.000 habitantes y año (se han descrito tasas de 7 casos/100.000 en EE.UU. y de 3,8 casos/100.000 en la Unión Europea) y aumenta con la edad. Aun¬que se observa a cualquier edad, la edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es de > 60 años. La evolución de este tipo de linfoma es agresi¬va y su pronóstico depende mucho de la edad del pa¬ciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Dentro de los LBDCG, se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico.

Se estima que hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad con el aumento de edad. No obstante, la supervivencia media en pacientes con LBDCG sin tratar es menor a 1 año.

El tratamiento estándar del LBDCG se basa en la asociación de quimioterapia y radioterapia sobre las áreas afectas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) con una frecuencia de administración y un número de ciclos individualizado y variable; en algunos casos, se añade etopósido. La radioterapia puede ser más efectiva para tratar áreas localizadas. Con estas terapias, algo menos del 40% de los pacientes presentarán remisión completa de larga duración de la patología, alcanzándose cifras de supervivencia global a 5 años de, aproximadamente, el 60% (se consideran “curados”). No obstante, en torno a un 30-40% de los pacientes son refractarios o recaen tras una primera línea de tratamiento (lo que supone una incidencia anual en la UE de 1/100.000), observándose tasas especialmente altas de fracaso entre subgrupos de mal pronóstico, tales como los linfomas de células B activadas (ABC) y los linfomas con doble expresión MYC/BCL2.

En los casos de LBDCG recidivante/refractario tras una primera línea de tratamiento, el pronóstico es aún más desfavorable y las opciones de éxito terapéutico son mucho más limitadas, con menores tasas de respuesta (0-23%) y acortamiento de la supervivencia global (< 10 meses). El tratamiento de segunda línea suele consistir en 2-3 ciclos de quimioterapia de rescate basada en platino: DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino), GDP (gemcitrabina, dexametasona, cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) o IVE (ifosfamida, etopósido, epirrubicina); la adición de rituximab ha mejorado las respuestas clínicas. El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) autólogo, suele ser utilizado, cuando se ha alcanzado la respuesta parcial posteriormente a tales regímenes⁴ , como elección en pacien¬tes refractarios al tratamiento de 1ª línea o en recaída siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible, pues algunos pacientes no responden lo suficientemente bien a la quimioterapia de rescate con platino como para proceder al TPH autólogo. La combinación de las terapias de rescate basadas en platino seguidas de dosis altas de quimioterapia y TPH puede curar alrededor del 30-40% de los pacientes en recaída/refractariedad, si bien algunos autores han estimado que solo el 10% de esos pacientes sobrevivirán a largo plazo (Friedberg, 2011). Es preciso indicar que más de la mitad de los pacientes no son candidatos al TPH autólogo por su edad (> 65 años), comorbilidades importantes o rápida recaída a la quimioterapia de rescate, presentando un pobre pronóstico. Las principales guías clínicas (ESMO y NCCN) sugieren que los pacientes que recaen tras un tratamiento de segunda línea tampoco son candidatos a TPH autólogo por la escasa probabilidad de respuesta. De entre los que sí reciben el trasplante, más de la mitad vuelven a sufrir una nueva recaída; si esta se produce antes de los 12 meses postrasplante, representa un factor pronóstico especialmente negativo para la supervivencia del paciente. Ante esa situación, quedan muy pocas opciones terapéuticas, habiéndose descrito tasas de supervivencia libre de eventos a los 4 años del 46-56% (Gisselbrecht et al., 2012). Un nuevo trasplante autólogo solo es posible en una minoría, y con resultados muy pobres.

Por tanto, se acepta que no existe un estándar terapéutico en aquellos pacientes con LBDCG en recaída/refractariedad no candidatos a TPH autólogo o que recaen tras el mismo, en cuyo caso las opciones de tratamiento más utilizadas –con fines paliativos más que curativos– son R-GEMOX (rituximab+gemcitabina+oxaliplatino) y BR (bendamustina+rituximab). En estos pacientes, de pobre pronóstico, la mediana de supervivencia general en la era pre-CAR rondaba los 6 meses. R-GEMOX s es asoció específicamente en su estudio principal con una tasa de respuesta global del 61%, una mediana de SLP de 5 meses y una mediana de SG de 11 meses, mientras que para la combinación de BR se describió en un ensayo clínico fase 2 una SLP de 6 meses.

El único fármaco disponible en España hasta hace muy poco para casos de LBDCG con múltiples recaídas o refractarios al tratamiento era la pixantrona (Pixuvri®), que en monoterapia en pacientes adultos proporciona tasas de respuesta (de hasta 20%) significativamente mayores que sus comparadores, y un aumento de 2,7 meses y 2,6 meses en las medianas de la supervivencia libre de progresión (hasta > 5 meses) y supervivencia global (hasta > 10 meses), respectivamente, en comparación con otras quimioterapias monofármaco (Pettengell et al., 2012).

Recientemente se han incorporado en este contexto clínico dos medicamentos perteneciente al revolucionario grupo de terapia génica con células CAR-T, basadas en linfocitos T autólogos transformados para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido frente a un antígeno específico: en concreto, se han comercializado tisagenlecleucel (Kymriah®) y axicabtagén ciloleucel (Yescarta®), dos CAR-T anti-CD19 que han recibido aprobación para su uso en LBDCG en recaída o refractariedad tras 2 o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos (Fernández-Moriano, 2019). Con estos tratamientos se han descrito en ensayos clínicos de fase 2 tasas de respuesta muy elevadas (52-83%, completas en un 40-58%) en pacientes con LDCBG pre-tratados con al menos 2 líneas, consiguiéndose remisiones prolongadas en aproximadamente un 40% de pacientes.
En resumen, en un paciente no candidato a TPH autólogo en 2ª línea debido a su edad, estado general o comorbilidades, se puede valorar el uso de los regímenes quimioterapéuticos mencionados y, en el caso de refractariedad o recaída tras el mismo, podría plantearse en 3ª línea el empleo de células CAR-T.

Si bien por sus resultados tan prometedores en esta patología parece que las terapias CAR-T podrían haber cubierto esa laguna terapéutica, aún no se conoce el periodo de duración a largo plazo de la respuesta antineoplásica que inducen (se debe esclarecer si representan una cura ¿definitiva?), y solo pueden usarse en pacientes con buen estado general (funcionalidad orgánica) y suficiente control de la patología como para aguantar los tiempos de espera de su producción, y en quienes son capaces de tolerar el régimen de quimioterapia de acondicionamiento (normalmente fludarabina/ciclofosfamida), y el riesgo de toxicidad potencialmente graves (tales como el síndrome de liberación de citocinas o la neurotoxicidad) que limitan su uso a centros acreditados con equipos multidisciplinares debidamente entrenados. Por ello, se requieren aún nuevas terapias que permitan el manejo de los pacientes con LBDCG refractarios o en recaída y no candidatos a trasplante (incluidos aquellos con recaída tras TPH), o pacientes no candidatos a las terapias CAR-T.

Acción y mecanismo

Polatuzumab vedotina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por dos subunidades activas: polatuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado altamente afín y selectivo frente a CD79b, que se enlaza covalentemente –mediante un conector escindible– con dos moléculas del potente agente antimicótico monometil auristatina E (MMAE). El fármaco se dirige y ejerce su actividad antitumoral específicamente contra aquellas células que expresen CD79b en su superficie, presente en más del 95% de los linfomas B difusos de células grandes. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, por vía intravenosa y en combinación con bendamustina y rituximab, de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario que no sean candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas.

La diana CD79b es un componente señalizador del receptor de células B (BCR) cuya expresión en la superficie celular se limita a las células normales dentro del linaje de células B (con la excepción de las células plasmáticas) y las células B malignas de la mayoría de neoplasias de células B maduras. Así, el fármaco suministra de forma preferente el MMAE a las células B: más concretamente, tras su unión a CD79b, polatuzumab vedotina se internaliza rápidamente –endocitosis mediada por el receptor– y el conector se escinde mediante proteasas lisosómicas para permitir el suministro intracelular de la molécula citotóxica MMAE, la cual se une a los microtúbulos e inhibe la división celular e induce la apoptosis. Con ello, provoca la muerte de las células B malignas (Figura 1).

Es importante señalar que CD79b no se expresa en los progenitores linfoides B, lo que favorece la recuperación de la aplasia de linfocitos B una vez que se suspende el tratamiento.

Los ensayos desarrollados durante su desarrollo preclínico han demostrado que polatuzumab vedotina se une a las células B periféricas humanas, pero no a las de ratón, rata o mono (Cynomolgus). A pesar de la escasa diferencia estructural de la diana proteica en humanos frente a monos, la diferencia en 3 aminoácidos en el epítopo reconocido por el anticuerpo parece ser suficiente para explicar esa selectividad. La afinidad de polatuzumab vedotina por CD79b viene definida por una Kd de 1,83 ± 0,26 nM, y la potencia de su actividad antiproliferativa frente a una línea celular derivada de linfoma de Burkitt CD79b+ por una IC50 de 0,071 ± 0,014 nM. En ensayos con animales, el fármaco demostró, tanto solo como en combinación con rituximab y/o quimioterapia, una interesante capacidad para inhibir de forma dosis-dependiente el crecimiento de linfomas xenoinjertados –de Burkitt y LBDCG– (EMA, 2019).

Aspectos moleculares

Como se ha indicado, polatuzumab vedotina es un fármaco compuesto por la conjugación de un anticuerpo y de una molécula pequeña con actividad citotóxica (Figura 2).

La fracción “polatuzumab” consiste en un anticuerpo monoclonal humanizado de isotipo G1, de carácter recombinante (se produce en células de ovario de hámster chino), que consiste en dos cadenas pesadas idénticas entre sí, de 447 residuos aminoacídicos cada una, y dos cadenas ligeras iguales entre sí, con 218 aminoácidos cada una. El anticuerpo muestra heterogeneidad en la glicosilación y otras modificaciones postraslacionales de aminoácidos; así, el dominio CH2 de cada cadena pesada presenta un único sitio de N-glicosilación en Asn297. Polatuzumab tiene un peso molecular de 145,0 KDa sin contar la glicosilación ni los residuos C-terminales de lisina de las cadenas pesadas, y exhibe una estructura de lámina β.

Dicho anticuerpo está unido covalentemente a la molécula citotóxica auristatina a través de un conector escindible formado por un dipéptido y un grupo maleimido (maleimidocaproil-valina-citrulina-p-aminobenciloxicarbonil, referido como mc-vc-PAB por sus siglas en inglés) que se conjuga mediante un enlace tioéter con el grupo tiol terminal de un residuo de cisteína de las cadenas ligeras o pesadas. Esta misma estructura de conector-fármaco citotóxico ha sido la que se incluyó en el fármaco brentuximab vedotina (Adcetris®), autorizado en 2012 en la UE.

Polatuzumab vedotina tiene de media 3,5 unidades de mono-metil auristatina E conjugadas por cada unidad de anticuerpo. En conjunto, el conjugado anticuerpo-conector-auristatina tiene un peso molecular estimado de 149,6 KDa, sin contar los residuos C-terminales de lisina y las N-glicosilaciones. Después de la escisión del conector por las proteasas intracelulares, se produce un reordenamiento espontáneo de la molécula que resulta en la liberación de MMAE (que se unirá a los microtúbulos intracelulares), p-aminobencil alcohol, CO2 y el anticuerpo unido a un fragmento del conector.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de polatuzumab vedotina por vía intravenosa han sido evaluadas en un único estudio aleatorizado de fase 1b/2 (GO29365), multicéntrico y multinacional (62 centros en 12 países), con diseño abierto y dos brazos de tratamiento, que investigó un tratamiento con el nuevo fármaco asociado a bendamustina y rituximab⁵ (brazo PvBR). La fase 2 de dicho ensayo pivotal aleatorizó (1:1) a 80 pacientes adultos con LBDCG que habían sido pretratados anteriormente con al menos 1 línea de quimioterapia (y estaban en refractariedad/recaída) a recibir ese tratamiento o la asociación de solo bendamustina y rituximab como control (brazo BR), en ambos casos durante 6 ciclos de 21 días.

Los pacientes incluidos debían haber sido descartados como candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos o haber fracasado a un trasplante previo. Se excluyeron aquellos con linfomas indolentes transformados, de sistema nervioso central o folicular de grado 3b, así como quienes tenían patologías cardiovasculares o respiratorias, infecciones activas o alteraciones de enzimas hepáticas (salvo si se debían al linfoma subyacente). Con características balanceadas entre brazos de tratamiento, la mediana de edad del conjunto de pacientes fue de 69 años, la mayoría eran de raza blanca (71%) y el 66% eran hombres. Desde el punto de vista clínico, una amplia mayoría presentaban LBDCG no especificado (98%; un 48% con LBDCG de linfocitos B activados y un 40% con LBDCG con linfocitos B similares a los del centro germinal), enfermedad refractaria (80%) y un buen estado general (80% puntuación ECOG 0-1; solo 18% ECOG 2), y habían recibido una mediana de 2 líneas previas⁶ (un 29% una sola terapia, un 25% 2 terapias y un 46% 3 o más).

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC) según revisión independiente (medida por PET-TC, en algunos casos más biopsia de médula) a las 6-8 semanas tras el inicio del 6º ciclo o de la última dosis del fármaco. Se consideraron variables secundarias las tasas de RC evaluada por el investigador, la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de respuesta (DR) y la supervivencia libre de progresión (SLP), mientras que la supervivencia global (SG) fue solo una variable exploratoria. Con una mediana de duración del seguimiento de 22 meses, los resultados del estudio (Sehn et al., 2020) apuntan a una superioridad significativa –en cuanto a tasas y duración de la respuesta antitumoral– para la adición de polatuzumab vedotina al tratamiento con solo bendamustina+rituxumab (Tabla 1).

En términos de supervivencia, la mediana de SLP en el brazo con el nuevo fármaco fue de 9,5 meses (IC95% 6,2-13,9), significativamente superior que los 3,7 meses (IC95% 2,1-4,5) del grupo control (HR= 0,36; IC95% 0,21-0,63; p= 0,0002). Ese beneficio se tradujo en una tendencia favorable en SG, alcanzándose una mediana de 12,4 meses (IC95% 9,0-no alcanzada) frente a 4,7 meses (IC95% 3,7-8,3), respectivamente (HR⁷ = 0,42; IC95% 0,24-0,75; p= 0,0002); así, el 47,5% de pacientes estaban vivos a los 12 meses en el brazo de polatuzumab vedotina (19/40) y solo el 17,5% en el grupo control (7/40). Un análisis post-hoc de subgrupos reflejó un beneficio consistente en la SG en los diferentes subgrupos evaluados, sin observarse diferencias según los factores evaluados.

Se deben citar también los resultados recientemente divulgados de un estudio de extensión posterior a la fase 2 (Sehn et al., 2021), que mantuvo los brazos inicialmente aleatorizados en el pivotal e incorporó una cohorte de 106 pacientes adicionales a recibir polatuzumab vedotina. En línea con lo hasta aquí comentado, tras el mayor seguimiento se confirmó un beneficio con el nuevo régimen tanto en SLP, que finalmente alcanzó una mediana de 9,2 meses frente a 3,7 meses con el control de bendamustina+rituximab (HR= 0,42; IC95% 0,25-0,71), como en SG, cuyas medianas fueron de 12,4 y 4,7 meses, respectivamente (HR= 0,42; IC95% 0,24-0,72). En la cohorte de extensión se verificaron tasas de respuesta objetiva tras revisión independiente de 38,7%, y medianas de SLP de 6,6 meses y de SG de 12,5 meses.

Por otra parte, la seguridad de polatuzumab vedotina (en monoterapia o añadido a bendamustina+rituximab) parece adecuadamente caracterizada en base a los datos de más de 1.400 sujetos que lo han recibido durante la investigación clínica. A partir de los datos del ensayo pivotal y su extensión en pacientes con LBDCG pretratados (N= 151), se ha descrito que, tras una media de 5 ciclos, las reacciones adversas al medicamento más frecuentes en pacientes que reciben el régimen de polatuzumab vedotina más inmunoquimioterapia (mayor incidencia que con el control bendamustina+rituximab) fueron: neutropenia (45,7%, la mayoría de grado 3-4), diarrea (35,8%), trombocitopenia (32,5%), náuseas (33,1%), anemia (31,8%) y neuropatía periférica (30,5%, todos leves-moderados). La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos de tratamiento.

La frecuencia de reacciones adversas graves fue importante (42%), destacando entre ellas la neutropenia febril (10,6%), sepsis (9,9%), reacciones relacionadas con la perfusión (11,3%), neumonía (8,6%) y fiebre (7,9%). Las reacciones adversas que provocaron la mayor parte de interrupciones del tratamiento fueron la trombocitopenia (6%) y la neutropenia (4%). La tasa de fallecimientos fue similar en ambos grupos (9% vs. 10%). Sin diferencias según sexo o edad, en el estudio de extensión tampoco se vieron nuevos signos de seguridad a largo plazo, confirmando el perfil toxicológico manejable para el nuevo fármaco (AEMPS, 2020; Sehn et al., 2021). Finalmente, por tratarse de una proteína terapéutica, se ha evaluado su inmunogenicidad, observándose solo niveles bajos de paciente con anticuerpos específicos anti-fármaco (6% en el estudio pivotal, y solo 2,6% si se consideran hasta 7 estudios); por la limitación de los datos no se ha podido concluir sobre su efecto en seguridad o eficacia.

Aspectos innovadores

Polatuzumab vedotina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por una subunidad de polatuzumab, un anticuerpo monoclonal selectivo frente a CD79b, que se enlaza covalentemente con dos moléculas del potente agente antimicótico monometil auristatina E (MMAE). Puesto que CD79b es un componente señalizador del receptor de células B expresado en la membrana de las células –no progenitoras– del linaje B (incluyendo > 95% de los linfomas B difusos de células grandes), ejerce su actividad antitumoral específicamente contra estas células al unirse a dicha diana: el fármaco se internaliza por endocitosis y, tras la proteólisis del conector, suministra MMAE a nivel intracelular, la cual se une a los microtúbulos para inhibir la división celular e inducir la apoptosis de las células B malignas. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido autorización condicional para el tratamiento, por vía intravenosa y en combinación con bendamustina y rituximab, de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario y no candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas.

La aprobación se ha sustentado en los datos de fase 2 de un único ensayo pivotal GO29365, de pequeño tamaño (N= 80) y con un diseño multicéntrico, aleatorizado, abierto y de brazos paralelos, que comparó la asociación del fármaco con bendamustina+rituximab (BR) frente al solo uso de la inmunoquimioterapia BR como control. La evidencia generada a partir de dicho estudio se considerarse aceptable si se asume que hasta ahora no había una terapia estándar para pacientes adultos con LBDCG en recaída/refractariedad no candidatos a TPH autólogo. Pero no deja de tener importantes limitaciones por tratarse de un estudio exploratorio que incluyó a población heterogénea en relación al pronóstico de la patología, sin estratificación de los pacientes⁸ , y que determinó la supervivencia global –la variable más relevante en oncología– como exploratoria; además, solo el 25% de los pacientes tratados con el nuevo fármaco habían recibido TPH previo, por lo que no pudo concluirse sobre su uso postrasplante (no incluido en la indicación).

Los resultados ponen de manifiesto mejoras significativas en las tasas de respuesta, que fue completa en el 40% de los pacientes del brazo experimental frente al 18% en el brazo control (aumento de 22 puntos porcentuales; p< 0,05), así como en la duración de la misma, que crecía en torno a 5 meses. La adición del nuevo fármaco también se traducía en una prolongación de la mediana de la supervivencia libre de progresión en casi 6 meses (9,5 vs. 3,7 meses), suponiendo una reducción del 64% en el riesgo de progresión o muerte por la enfermedad. La tendencia en supervivencia global refrendaba lo anterior, con mejoras de casi 8 meses en las medianas respecto al uso de solo bendamustina+rituximab (12,4 vs. 4,7 meses). Estos datos de eficacia, consistente en términos de SG en los distintos subgrupos de pacientes evaluados (de pequeño tamaño), tienen relevancia clínica y representan un beneficio considerable al tratarse de pacientes con mal pronóstico (la SG antes de la introducción de las terapias CAR-T rondaba los 6 meses).

Por otro lado, el perfil toxicológico de la asociación de polituzumab vedotina a quimioinmunoterapia se caracteriza por una frecuencia mayor (> 30%) de efectos adversos relacionados con citopenias (anemia, neutropenia y trombocitopenia), alteraciones gastrointestinales (diarrea y náuseas) y neuropatía periférica, mientras que la incidencia de infecciones –alta– se mantuvo similar entre los dos brazos del estudio pivotal. Una parte importante de las reacciones adversas se consideraron graves (42%, similar incidencia en el brazo control), destacando de nuevo las citopenias como aquellas que provocaron la mayor parte de interrupciones del tratamiento por motivos de toxicidad. No parece que la baja inmunogenicidad del fármaco vaya a afectar notablemente a su perfil de seguridad.

A modo de recordatorio (véase el apartado “Aspectos fisiopatológicos”), las opciones de tratamiento más usadas en práctica clínica en 2ª línea en pacientes con LBDCG en recaída/refractariedad son bendamustina+rituximab (BR) y el régimen R-GEMOX (rituximab+gemcitabina+oxaliplatino); habría sido interesante disponer en el estudio pivotal de polatuzumab vedotina de un brazo comparador con R-GEMOX, por ser la otra opción comúnmente utilizada en este tipo de pacientes También está disponible pixantrona. Tales opciones se asocian con resultados de tasas de respuesta variable (20-60%) y medianas de SLP de unos 5-6 meses y de SG de 10-11 meses. Hasta hace poco se aceptaba que los pacientes con LBDCG refractario a cualquier línea de tratamiento, no candidatos al trasplante posrecaída o que recaen rápidamente postrasplante tienen tasas de supervivencia bajas y no tienen opciones curativas, pero esta percepción ha cambiado con la reciente incorporación de las terapias CAR-T tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel como opciones preferentes y muy prometedoras tras 2 o más líneas de tratamiento sistémico (contexto que implica un pronóstico aún peor). En pacientes candidatos con buen estado funcional aportan tasas de respuesta elevadas (52-83%, completas en el 40-58%) con medianas de SG de más de 13-15 meses; pero su uso se ve dificultado por problemas de toxicidad, la ausencia de terapias puente y la necesidad de centros especializados.

En todo caso, las comparaciones indirectas –de escasa robustez inherente– entre los datos de eficacia obtenidos con polatuzumab vedotina y el resto de las opciones de tratamiento tienen grandes limitaciones por la heterogeneidad de los pacientes incluidos en los diferentes estudios.

Para terminar, conviene destacar que la combinación que incluye a polatuzumab vedotina (con BR) es el primer régimen terapéutico en 20 años que mejora los resultados clínicos en pacientes con LBDCG que recaen tras una terapia inicial (más de 4 de cada 10), lo que aporta un beneficio clínico relevante. El fundamento de su mecanismo de acción es el mismo que el descrito previamente para brentuximab vedotina (anti-CD30) y similar al de otros fármacos usados en oncohematología, como inotuzumab ozogamicina (anti-CD22) y gemtuzumab ozogamicina (anti-CD33), pero se diferencia de los anteriores por ser el primero que se dirige frente a CD79b, incorporando una alta selectividad frente a células de LBDCG. El IPT concluye que para posicionar adecuadamente al nuevo fármaco aún se debe estudiar la secuencia óptima de los tratamientos disponibles, advirtiendo de que el uso en 2ª línea de fármacos que inducen linfodepleción prolongada (como bendamustina) puede comprometer la posibilidad de tratamiento posterior con terapias CAR-T, la única opción potencialmente curativa en estos pacientes. Si así fuera, el uso del nuevo fármaco –junto a BR– sería una alternativa solo en pacientes no candidatos a CAR-T, no debiéndose utilizar como terapia puente antes de éstas.

Actualmente se están desarrollando estudios que permitirán aclarar las incertidumbres sobre el posicionamiento y el potencial terapéutico de polatuzumab vedotina (por ejemplo, su uso en combinación con R-GEMOX en casos refractarios/en recaída o incluso con R-CHOP en primera línea).

Valoración

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Resumen

Vestronidasa alfa es una forma recombinante de la beta-glucuronidasa humana, cuya ausencia de expresión y función enzimática es la causa primaria de la acumulación lisosomal de glicosaminoglucanos (GAG) que acontece en las células de una amplia variedad de tejidos y órganos de pacientes con el síndrome de Sly. Su administración por vía intravenosa proporciona ciertos niveles de beta-glucuronidasa exógena que es captada por los lisosomas celulares donde favorece la degradación de los GAG acumulados en los tejidos afectados. En base a ello, este medicamento huérfano ha recibido la autorización en circunstancias excepcionales para el tratamiento –en perfusión intravenosa cada 2 semanas– de las manifestaciones no neurológicas de la mucopolisacaridosis tipo VII o síndrome de Sly.

Un estudio pivotal de fase 3 aleatorizó a 12 pacientes y evaluó la eficacia de un tratamiento con el fármaco en periodos variables de hasta 48 semanas. Tras 24 semanas se verificó una reducción significativa promedio de -65 puntos porcentuales (p< 0,0001 vs. placebo) en la excreción urinaria de dermatán sulfato, rápida tras el inicio y mantenida en el tiempo (en periodos de > 3,5 años en el estudio de extensión), lo cual es importante en tratamientos que se presumen crónicos. A pesar de que se ha usado una variable primaria subrogada, los expertos aceptan la demostración del efecto farmacodinámico en el contexto de la terapia de reemplazo enzimático. Otras variables funcionales y clínicas respaldan el objetivo primario: a la semana 24 de tratamiento, vestronidasa alfa demostró una mejoría promedio de +0,5 dominios en el índice MDRI (p= 0,0016 vs. placebo), que mide la capacidad de la marcha, la funcionalidad respiratoria, la agudeza visual o la destreza motora, entre otras; sin embargo, salvo para algunos pacientes en la prueba de marcha, los resultados no alcanzaron los valores de diferencias mínimas con relevancia clínica, por lo que no se puede concluir sobre un beneficio consistente con el tratamiento. Otros dos estudios pequeños con 3 y 8 pacientes también apuntan a una excreción aumentada de GAG y a mejoras en la capacidad respiratoria, la marcha, los tamaños de hígado y bazo, e incluso en la estatura media. Por otra parte, el perfil de seguridad de vestronidasa alfa parece relativamente benigno y manejable, con una mayoría de eventos adversos calificados como leves o moderados. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las asociadas a la administración por infusión (extravasación e hinchazón en la zona de inyección) y las de carácter alérgico (erupción, urticaria, reacción anafilactoide y prurito), que se detectan en 2 de cada 3 pacientes.

Con respecto a su posicionamiento, no existe la posibilidad de comparar este tratamiento con ninguno otro, dada la laguna terapéutica que representaba hasta ahora la mucopolisacaridosis tipo VII. Además, la evaluación de la relevancia clínica de los resultados de eficacia es difícil, por la escasez de datos sobre la historia natural y la evolución de la enfermedad, la limitación de la duración de los ensayos clínicos o la ausencia de inclusión de pacientes con la forma neonatal más grave o la forma más leve de inicio adulto. En todo caso, y pese a la imposibilidad de concluir sobre la significación de la evidencia (hasta que vayan apareciendo los nuevos datos clínicos que la EMA evaluará anualmente), parece razonable estimar que el fármaco comporta una innovación farmacoterapéutica sustancial: la mera estabilización del estado funcional de los pacientes modificaría la historia de una enfermedad de curso progresivo y potencialmente mortal, y puede ser suficiente para concluir sobre el beneficio en todos los pacientes con síndrome de Sly.

Aspectos fisiopatológicos

Las proteínas y sus constituyentes básicos, los aminoácidos, son elementos estructurales y funcionales de vital importancia para el organismo. El número de potenciales alteraciones metabólicas que afectan a proteínas y aminoácidos es vasto, aunque afortunadamente su prevalencia, salvo raras excepciones, es muy baja. Entre las metabolopatías congénitas de las proteínas se pueden distinguir tres grupos según el tipo de proteínas afectado: plasmáticas, tisulares o celulares. Entre las que afectan a las proteínas celulares, se distinguen básicamente dos tipos de metabolopatías: a) las que cursan con una síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales (entre ellas se ubicaría el amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas), y b) las que determinan su almacenamiento anómalo en lisosomas.

Estas últimas –enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas– son producidas por una amplia variedad de deficiencias enzimáticas, que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias producidas por la propia célula, tales como proteínas, lípidos, glúcidos y sus diversas combinaciones estructurales. De ahí que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo. Los síntomas de este tipo de enfermedades genéticas varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Por lo general, tienen una herencia de carácter autosómico recesivo.

Dentro de este tipo, las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de enfermedades infrecuentes, causadas por la deficiencia de enzimas que catalizan la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos, GAG), provocando su acumulación. Las mucopolisacaridosis son claros ejemplos de enfermedades raras, puesto que, colectivamente, la incidencia estimada en la UE es de 1 caso por cada 25.000 habitantes.

Dependiendo de la deficiencia enzimática específica, puede verse bloqueado el catabolismo de dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín sulfato. Se conocen al menos diez deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa, cinco de sulfatasas y una de transferasa), responsables de los diversos tipos clínicos de mucopolisacaridosis, entre los que se describen:

• Mucopolisacaridosis tipo I (MPS I o síndrome de Hurler): se produce por déficit de la enzima alfa-L-iduronidasa, dando lugar a un acúmulo en los tejidos de dos sustancias, dermatán y heparán sulfato, que se eliminan por la orina.
• Mucopolisacaridosis tipo II (MPS II o síndrome de Hunter): debida al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa.
• Mucopolisacaridosis tipo III (MPS III o síndrome de SanFilippo): causada por el déficit de alguno de los cuatro enzimas necesarios para la degradación del heparán sulfato, lo que da lugar a 4 formas clínicas diferentes, como son la MPS IIIA por déficit de heparán N-sulfatasa, la MPS IIIB por déficit de α-N-acetilglucosaminidasa, la MPS IIIC por déficit de acetil CoA-α-glycosaminida acetiltransferasa, y la MPS IIID por déficit de N-acetilglucosamina 6-sulfatasa.
• Mucopolisacaridosis tipo IV (MPS IV o síndrome de Morquio): de la cual también existen dos formas clínicas (síndromes A y B), debidas a un déficit de N-acetil galactosamina-6-sulfatasa y de β-galactosidasa, respectivamente; la deficiencia en cualquiera de las dos enzimas conduce a un acúmulo del queratán sulfato.
• Mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI o síndrome de Maroteaux-Lamy): se caracteriza por una deficiencia de arilsulfatasa B, también llamada N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, que conduce a una acumulación de dermatán sulfato en los lisosomas.
• Mucopolisacaridosis tipo VII (MPS VII o síndrome de Sly), de la que se hablará en detalle más adelante.
• Mucopolisacaridosis tipo IX (MPS IX): relacionada con una deficiencia congénita de hialuronidasa.
• Mucoliposis: este término agrupa a varias enfermedades de almacenamiento que presentan muchas de las características observadas en las mucopolisacaridosis. Si bien los pacientes excretan cantidades normales de mucopolisacáridos en la orina, estas variantes cursan con acúmulo de cantidades excesivas de mucopolisacáridos, esfingolípidos o glicolípidos en sus tejidos. Se han descrito tres tipos de mucopolisis: el tipo I (sialidosis), ligada a un déficit de neuraminidasa; y los tipos II y III (polidistrofia Pseudo-Hurler), en los que la causa es el déficit de N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa.

Para una mayor información sobre todas estas enfermedades se recomienda consultar el capítulo monográfico publicado por Dévora y colaboradores (Dévora et al., 2019).

En particular, la mucopolisacaridosis tipo VII (MPS VII) o síndrome de Sly es una enfermedad metabólica congénita de depósito liposomal extremadamente rara, progresivamente debilitante y potencialmente mortal, causada por un déficit de la enzima lisosomal llamada beta-D-glucuronidasa, que provoca la acumulación de dermatán sulfato, heparán sulfato y condroitín sulfato no degradados en los lisosomas del tejido conectivo. De herencia autosómica recesiva, clínicamente se pueden observar en los pacientes las manifestaciones multiorgánicas típicas de las mucopolisacaridosis, como hepatoesplenomegalia (hígado y bazo anormalmente grandes), alteraciones musculo-esqueléticas como hernias umbilicales, joroba dorsolumbar o baja estatura, y retraso mental.

No obstante, los signos son extremadamente variables –y también el momento de aparición– según el grado de expresión del gen y en algunos casos pueden asemejarse a otros tipos de mucopolisacaridosis: existen desde formas prenatales con hidropesía fetal o hydrops fetalis (inflamación o edema grave del feto o del neonato) no inmune, que puede causar la muerte en el primer año de vida, hasta formas neonatales graves con dismorfismo, hernias, hepatoesplenomegalia, pie equino, disostosis (osificación anormal de los cartílagos fetales), hipotonía grave y alteraciones neurológicas que, en última instancia, conducen al retraso mental profundo y estatura baja en caso de supervivencia. Pero también existen formas muy leves (o más benignas) que no se descubren hasta la adolescencia o la edad adulta debido a cifosis torácica (Dévora et al., 2019). Otras de las manifestaciones descritas son: aspecto facial característico, pérfida de pelo, cataratas y opacidad corneal.

La clasificación como mucopolisacaridosis de tipo VII se debe a que esta enfermedad se debe a una mutación localizada en el gen GUSB situado en el cromosoma 7 (7q11.21). Se ha descrito una prevalencia promedio al nacimiento de menos de 1 caso por cada millón de nacidos vivos (1/345.000-5.000.000), si bien su frecuencia podría estar subestimada, pues la forma clínica de presentación más frecuente es la prenatal, que sigue estando infradiagnosticada. Se estima que hay menos de 100 pacientes vivos con la enfermedad en todo el mundo. El pronóstico es especialmente pobre para las formas prenatales, que conducen a menudo a la muerte intrauterina. Las formas neonatales y de la infancia suelen estar asociadas a una esperanza de vida muy limitada, mientras que las formas más leves presentan una supervivencia prolongada. La mayoría de los pacientes mueren antes de la segunda o tercera década de la vida por complicaciones médicas que incluso pueden involucrar a los tejidos pulmonares o cardiacos.

El diagnóstico del síndrome de Sly, difícil tanto en las formas prenatales¹ como en las formas leves (con alelos pseudodeficientes), se basa en la evidencia radiológica de disostosis múltiple y la detección de niveles elevados de excreción urinaria de condroitín sulfato únicamente o de éste junto con heparán y dermatán sulfatos (aunque pueden estar ausentes en las formas adultas), y debe confirmarse por la demostración de la deficiencia de beta-D-glucuronidasa en leucocitos o fibroblastos en cultivo. Esta determinación permite detectar individuos heterocigotos con formas graves, incluyendo el diagnóstico diferencial otros tipos de mucopolisacaridosis y oligosacaridosis.

En relación con el tratamiento, es preciso destacar que hasta la autorización en la UE en 2018 de la terapia de reemplazamiento enzimático con beta-glucuronidasa humana recombinante (vestronidasa alfa, que se evaluará en este artículo) no existía ningún tratamiento específico para la mucupolisacaridosis tipo VII. Previamente, pero también en la actualidad, el manejo multidisciplinar del paciente es crucial, permitiendo un tratamiento sintomático adaptado y una mejora de la calidad de vida de los pacientes. Las deformaciones óseas y las hernias pueden requerir una corrección ortopédica (es el tratamiento principal en formas de inicio tardío), mientras que algunas de las alteraciones oculares o cardiovasculares pueden abordarse por cirugía. Resultados limitados derivados de 7 pacientes sugieren que el trasplante de progenitores de médula ósea puede retrasar o prevenir complicaciones neurológicas, aunque no tiene efecto en la patología esquelética a menos que se realice en estadios muy precoces (EMA, 2018; Sly, 2019).

Acción y mecanismo

Vestronidasa alfa es una forma recombinante de la beta-glucuronidasa humana, cuya ausencia de expresión y función enzimática es la causa primaria de la acumulación lisosomal de glicosaminoglucanos que acontece en las células de una amplia variedad de tejidos y órganos de pacientes con el síndrome de Sly. Su administración por vía intravenosa proporciona ciertos niveles de beta-glucuronidasa exógena que es captada por los lisosomas celulares para el catabolismo de los GAG acumulados en los tejidos afectados. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización en circunstancias excepcionales² para el tratamiento –en perfusión cada 2 semanas– de las manifestaciones no neurológicas de la mucopolisacaridosis VII o síndrome de Sly.

La beta-glucuronidasa es un enzima de la familia de las glucuronidasas que permite la metabolización de los glucosaminoglucanos (GAG) mediante la catalización de la hidrólisis de los residuos de ácido beta-D-glucurónico de los mucopolisacáridos condroitín sulfato, dermatán sulfato, heparan sulfato en los lisosomas celulares. Estos son los que se acumulan anormalmente en los pacientes con síndrome de Sly. La terapia de reemplazo enzimático mediante la administración de beta-glucuronidasa ha demostrado en ensayos in vivo con modelos murinos que es capaz de reducir los niveles de biomarcadores específicos de la enfermedad tanto en suero como en la orina excretada, y llega a normalizarlos; además, se ha evidenciado que reduce/previene la acumulación lisosomal de GAG en la mayoría de tejidos, tales como hígado, bazo, médula ósea y cerebro. Todo ello se traduce en mejoras del fenotipo, prolongando la supervivencia de los animales tratados y potenciando el crecimiento. Sin embargo, se sabe que en humanos, la enzima recombinante no es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y no tiene efecto en las manifestaciones neurológicas (EMA, 2018).

Aspectos moleculares

La vestronidasa alfa es una forma recombinante de la beta-glucuronidasa humana (rhGUS) producida mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo de células de ovario de hámster chino, que presenta residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en las cadenas de los oligosacáridos para permitir la unión del enzima a los receptores de la superficie celular y favorecer su internalización, primero celular y luego liposomal (a través de los receptores de M6P independientes de cationes).

La proteína se expresa como un precursor de 651 aminoácidos con una secuencia N-terminal de 22 aminoácidos que es escindida a nivel intracelular. Así, a nivel intracelular, la proteína madura forma un homotetrámero tras las modificaciones postraslacionales de glicosilación, de modo que cada monómero está formado por 629 aminoácidos con un peso molecular estimado pre-glicosilación en 72,56 KDa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de vestronidasa alfa por vía intravenosa cada 2 semanas (dosis de hasta 4 mg/kg administrada en infusiones de 4 h) han sido evaluadas en un total de 4 ensayos clínicos que totalizaron la inclusión de 23 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VII y una edad de entre 5 meses y 25 años (19 de ellos con < 18 años), los cuales no habían recibido previamente ninguna terapia etiológica específica.

El ensayo principal fue uno de fase 3 (estudio 301), multicéntrico, controlado con placebo y de inicio ciego y cruzamiento simple, que aleatorizó a un total de 12 pacientes (66% mujeres, mediana de edad 14 años, 9 pacientes con < 18 años) sin antecedentes de trasplante de médula ósea y con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis tipo VII³ a recibir el fármaco bisemanalmente hasta un periodo final de 48 semanas distribuidos en 4 grupos diferenciados por el momento de inicio y duración del tratamiento (desde el inicio, desde la semana 8, desde la semana 16 y desde la semana 24; quienes no empezaron con el tratamiento experimental, recibieron placebo hasta el cruce). No todos los pacientes pudieron ser evaluados al inicio del estudio por el desarrollo avanzado de su patología, que en algunos implicaba deterioro cognitivo importante. Hasta 10 pacientes continuaron posteriormente en el ensayo abierto de extensión (estudio 202) con el tratamiento bisemanal durante un máximo de 144 semanas; 2 pacientes (17%) tuvieron lagunas en el tratamiento antes de su reclutamiento para dicho estudio de extensión.

Se consideró como variable principal la reducción porcentual respecto al estado basal en la excreción urinaria de glucosaminoglucanos –en concreto, de dermatán sulfato (DS)– tras 24 semanas de tratamiento con vestronidasa alfa. Los resultados evidencian una reducción significativa, rápida y estable en la excreción de DS, con un cambio medio de -64,82 puntos porcentuales (±2,47 %; p< 0,0001). Los 12 pacientes se consideraron respondedores, con un descenso de al menos el 50% en algún momento durante el periodo considerado. Además, esa reducción fue de magnitud similar en todos los grupos tras el cruce desde placebo al tratamiento activo y, de manera interesante, se mantuvo con el tratamiento a largo plazo en el estudio de extensión, tras un tiempo total de tratamiento de 3,6 años (llegando a reducciones de más del -70% hasta la semana 144).

Entre las variables secundarios se consideró la puntuación del índice multidominio de respondedor clínico⁴ (MDRI, por sus siglas en inglés) a las 24 semanas de tratamiento, así como la puntuación total de fatiga medida con la escala pediátrica multidimensional de calidad de vida (PedsQL). Aunque no en todos los pacientes, se observaron respuestas beneficiosas a vestronidasa alfa tras 24 semanas de tratamiento: los análisis globales fueron positivos, y revelaron aumentos de +0,5 dominios en MDRI (p= 0,0527) y de +0,8 dominios cuando se incluía la fatiga (p= 0,0433); entre los pacientes que pasaron a la extensión, la mejoría media se mantuvo, con aumentos de +0,7 dominios en MDRI en la semana 24 y +0,9 dominios en la semana 48. Destaca el aumento de la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 min, que se prolongó una media de 20,8 m (±16,75 m) tras 24 semanas de tratamiento en 9 pacientes que pudieron ser evaluados en el momento basal; 3 de ellos cumplieron la diferencia mínima importante, con mejorías de 65-83 m. Las mejoras en la marcha fueron mayores incluso entre los 8 pacientes que pasaron al estudio de extensión, con una distancia media recorrida de 308,4 m y un incremento medio respecto al momento basal de 19,0 m (Wang et al., 2020).

Los resultados hasta aquí comentados se completan con los derivados del estudio 201, un pequeño ensayo de búsqueda de dosis, abierto y de un solo grupo, en el que se trató con vestronidasa alfa durante 120 semanas a 3 pacientes de entre 5 y 25 años. Tras ese periodo, un paciente mejoró la capacidad respiratoria (aumento del 21% de la capacidad vital forzada) y de la marcha (mejora d e 105 m en la prueba de 6 min). Otros dos pacientes con hepatoesplenomegalia basal mostraron una significativa reducción del volumen hepático (24-53%) y esplénico (28-47%) a las 36 semanas.

Un segundo estudio no controlado y abierto (estudio 203) reclutó en un solo grupo a 8 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VII y menos de 5 años de edad, quienes recibieron el fármaco durante 48 semanas con posibilidad de extensión a 240 semanas. Los datos disponibles revelan que el tratamiento redujo significativamente de forma rápida (desde la 4ª semana) y sostenida la excreción de DS, decreciendo en -61% en la semana 48; la reducción fue incluso mayor entre los pacientes que continuaron hasta la semana 132. En todos los pacientes con hepatomegalia al inicio (n= 3), se vieron reducciones del tamaño hepático antes de la finalización del estudio. Además, se constató una mejoría en la estatura media en bipedestación (aumento de +0,196 puntos en la puntuación z en la semana 48) y una tendencia hacia el aumento en la velocidad del crecimiento tras el tratamiento.

Desde el punto de vista de la seguridad, los datos –limitados– derivan de la exposición bisemanal al fármaco de 23 pacientes entre 5 meses y 25 años (19 menores de 18 años) en 4 estudios clínicos, durante un máximo de 187 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes, casi todas de intensidad leve-moderada, fueron las siguientes: erupción (17,4%), urticaria (17,4%), extravasación en la zona de perfusión (17,4%), reacción anafilactoide (13 %; para prevenir las reacciones alérgicas se recomienda una premedicación con antihistamínicos), hinchazón en la zona de infusión (8,7 %), prurito (8,7 %) y diarrea (8,7%). Se produjo una sola convulsión febril –posterior a la administración de la vacuna DTP– en un paciente (4,3 %), que se recuperó sin secuelas tras el manejo apropiado y permitió la continuación del tratamiento. Con respecto a la inmunogenicidad, se detectaron anticuerpos anti-fármaco en el 78% de los pacientes, en niveles decrecientes con el tratamiento prolongado y que no parecen afectar a la farmacodinamia o la seguridad del tratamiento (AEMPS, 2020).

Aspectos innovadores

Vestronidasa alfa es una forma recombinante de la beta-glucuronidasa humana, cuya ausencia de expresión y función enzimática es la causa primaria de la acumulación lisosomal de glicosaminoglucanos (GAG) que acontece en las células de una amplia variedad de tejidos y órganos de pacientes con el síndrome de Sly. Su administración por vía intravenosa proporciona ciertos niveles de beta-glucuronidasa exógena que es captada por los lisosomas celulares donde favorece la degradación de los GAG acumulados en los tejidos afectados. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización en circunstancias excepcionales⁵ para el tratamiento –en perfusión intravenosa cada 2 semanas– de las manifestaciones no neurológicas de la mucopolisacaridosis VII o síndrome de Sly. Al no cruzar la barrera hematoencefálica, no se espera que el fármaco tenga un efecto directo sobre las manifestaciones neurológicas.
La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable. El estudio pivotal en que se sustenta su autorización aleatorizó a 12 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VII que presentaban una alta heterogeneidad de características demográficas y clínicas (aceptable por la tan reducida población de pacientes seleccionables) a recibir el fármaco en periodos variables de 24 a 48 semanas. Tras 24 semanas de tratamiento todos los pacientes se consideraron respondedores y se verificó una reducción significativa promedio de -65 puntos porcentuales (p< 0,0001 vs. placebo) en la excreción urinaria de dermatán sulfato (variable primaria), que fue rápida tras el inicio y mantenida en el tiempo (en periodos de > 3,5 años en el estudio de extensión). Se trata de una variable principal bioquímica subrogada, si bien los expertos aceptan la demostración del efecto farmacodinámico en el contexto de la terapia de reemplazo enzimático (la naturaleza multisistémica y la compleja evolución de la patología no permiten identificar un único criterio primario de eficacia).

Otras variables secundarias funcionales y clínicas respaldan la eficacia del fármaco. Por ejemplo, a la semana 24 el tratamiento con vestronidasa alfa demostró una mejoría promedio de +0,5 dominios en el índice MDRI (p= 0,0016 vs. placebo), que mide la capacidad de la marcha, la funcionalidad respiratoria, la agudeza visual o la destreza motora, entre otras. Solo uno de los pacientes vio ligeramente reducida su puntuación, pero el resto mostraron mejoría o mantenimiento de las puntuaciones –ausencia de empeoramiento– durante el estudio. Los valores positivos de MDRI se mantuvieron en el estudio de extensión, e incluso se incrementaron (hasta +0,9 dominios) en la semana 48. Sin embargo, salvo para la prueba de marcha, los resultados de las variables clínicas no alcanzaron los valores predefinidos de diferencias mínimas con relevancia clínica, por lo que no se puede concluir sobre un beneficio consistente con el tratamiento durante el periodo evaluado. Sea como fuere, otros dos estudios pequeños con 3 y 8 pacientes también apuntan a una excreción aumentada de glucosaminoglucanos y a mejoras en la capacidad respiratoria, la marcha, los tamaños de hígado y bazo, e incluso en la estatura media.

Por otra parte, el perfil de seguridad de vestronidasa alfa parece relativamente benigno y manejable (por ejemplo, con premedicación antihistamínica), con una mayoría de eventos adversos calificados como leves o moderados. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las asociadas a la administración por infusión (extravasación e hinchazón en la zona de inyección) y las de carácter alérgico (erupción, urticaria, reacción anafilactoide y prurito), que se detectan en 2 de cada 3 pacientes. La inmunogenicidad del fármaco no parece tener un impacto clínico reseñable.

Con respecto a su posicionamiento (a expensas de conocer las consideraciones del IPT de la AEMPS), no existe la posibilidad de comparar este tratamiento con ninguno otro, dada la laguna terapéutica que representaba hasta ahora la mucopolisacaridosis tipo VII. Además, la evaluación de la relevancia clínica de los resultados de eficacia es difícil, entre otros motivos por la escasez de datos sobre la historia natural de la enfermedad y la incompleta comprensión de su evolución, la limitación de la duración de los ensayos clínicos o la ausencia de inclusión de pacientes con la forma neonatal más grave (hidropesía fetal) o con la forma más leve de debut en edad adulta. En todo caso, y pese a la imposibilidad de concluir en torno a la significación de la evidencia (hasta que vayan apareciendo los nuevos datos clínicos que la EMA evaluará anualmente), parece razonable estimar que el fármaco comporta una innovación farmacoterapéutica sustancial: la mera estabilización del estado funcional de los pacientes y con ello, la modificación de la historia de una enfermedad de curso progresivo y fuertemente invalidante, puede ser suficiente para aceptar su favorable balance beneficio-riesgo en todos los pacientes con síndrome de Sly. Es importante indicar que los resultados de eficacia comentados no parecen declinar a lo largo de periodos superiores a 1 año, lo que sugiere que ésta es sostenida en el tiempo, algo esencial en este tipo de tratamientos.

Valoración

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