El potencial de las CAR-T se extiende a tumores sólidos

Hasta ahora los medicamentos basados en linfocitos T autólogos transducidos con un receptor de antígeno quimérico, comúnmente conocidos como CAR-T, han probado su favorable perfil beneficio-riesgo de diversos tipos de neoplasias hematológicas (sobre todo, aquellas con células CD19+), con una efectividad clínica realmente esperanzadora. Sin embargo, los datos al respecto de su posible uso frente a tumores sólidos siguen siendo muy limitados, quizás por la mayor dificultad de encontrar biomarcadores específicos del tumor.

En base a los positivos datos obtenidos en un estudio preclínico, se acaban de publicar los resultados de un pequeño ensayo clínico de fase 1 de escalado y expansión de dosis, con diseño abierto, multicéntrico, de un solo brazo y todavía en marcha, que ha investigado el tratamiento con una novedosa inmunoterapia CAR-T experimental, denominada CT041 y dirigida frente a Claudin18.2 (CLDN18.2), en 37 pacientes pretratados (≥ 2 líneas en el 83%) con cánceres del sistema digestivo refractarios a tratamientos anteriores y positivos para CLDN18.2. Es preciso subrayar que esta es una proteína que se une estrechamente a las células epiteliales gástricas y se expresa en aproximadamente el 60% de los cánceres gástricos. Los pacientes recibieron una de las tres dosis evaluadas (2,5×108, 3,75×108 o 5,0×108 células) con el objetivo de evaluar la seguridad de su infusión intravenosa (objetivo primario), midiéndose la eficacia e inmunogenicidad como variables secundarias.

Los resultados del análisis intermedio no pre-especificado indican que todos los pacientes experimentaron una toxicidad hematológica de grado 3 o superior. En línea con el perfil de seguridad descrito para otras terapias de este tipo, se notificó síndrome de liberación de citocinas de grado 1 o 2 en el 94,6% de los pacientes, si bien no se informaron casos de grado 3 o superior, ni tampoco eventos de neurotoxicidad, toxicidad limitante de dosis o de muertes relacionadas con el tratamiento. En términos de eficacia, la tasa de respuesta global y la tasa de control de la enfermedad alcanzaron niveles elevados, del 48,6% y el 73,0%, respectivamente. La respuesta duró al menos 6 meses en el 44,8% de los pacientes. En el subgrupo mayoritario de pacientes con cáncer gástrico (n= 28), la tasa de respuesta global fue del 57,1% y la de control de la enfermedad del 75,0%, logrando una tasa de supervivencia global a los 6 meses del 81,2%.

Estos resultados iniciales, indicio claro de que las terapias CAR-T también pueden revolucionar la terapéutica de tumores sólidos, sugieren que CT041 tiene una eficacia prometedora con un perfil de seguridad aceptable en pacientes con cánceres del sistema digestivo positivos para CLDN18.2, particularmente aquellos con cáncer gástrico, pero también se han incluido pacientes con tumor pancreático. Cabe recordar que estos tumores suelen ser refractarios a las terapias habituales¹, careciéndose de tratamiento efectivo, y generalmente tienen un pronóstico muy pobre.

Bibliografía

• • Qi C, Gong J, Li J, Liu D, Qin Y, Ge S et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022; 28(6): 1189-98. DOI: 10.1038/s41591-022-01800-8.