Anticuerpos monoclonales en alzhéimer: ¿basta con eliminar las placas amiloides?

Tras su autorización en la Unión Europea en 2025, la llegada a España de los primeros anticuerpos monoclonales dirigidos al péptido beta-amiloide (Aβ) como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se atisba inminente, aunque esta incorporación se producirá en un contexto de incertidumbre sobre su efectividad.

Estos anticuerpos fueron concebidos como terapias modificadoras de la enfermedad, capaces de enlentecer o detener su progresión mediante la eliminación de las placas amiloides cerebrales. Tras años de ensayos clínicos, la aprobación de lecanemab y donanemab por parte de la FDA generó grandes expectativas en la comunidad científica y entre los pacientes. Sin embargo, la traslación de los beneficios biológicos –esto es, la reducción de la carga amiloide– a mejoras clínicamente significativas para los pacientes ha sido objeto de un debate creciente.

Una reciente revisión sistemática de Cochrane ha analizado los beneficios clínicos y los riesgos de nueve anticuerpos monoclonales dirigidos frente al Aβ –entre ellos, lecanemab y donanemab– en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer. El análisis incluyó 17 ensayos clínicos con un total de 20 342 participantes.

De acuerdo con los resultados de esta revisión, tras 18 meses de tratamiento, los anticuerpos anti-Aβ probablemente producen escasa o nula diferencia en el declive de las funciones cognitivas y en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria en comparación con placebo, con poca o ninguna diferencia en la gravedad de los síntomas de demencia. En términos de seguridad, por cada 1000 pacientes tratados con anticuerpos monoclonales, 119 desarrollaron edema cerebral, frente a solo 12 de cada 1000 en el grupo placebo, y se observó también un incremento en la incidencia de microhemorragias cerebrales.

Las conclusiones de los autores son contundentes. La eliminación exitosa del amiloide cerebral no parece asociarse con efectos clínicamente significativos en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer, por lo que la investigación futura sobre tratamientos modificadores de la enfermedad debería orientarse hacia otros mecanismos de acción.

Esta revisión Cochrane no cierra definitivamente el debate, pero sí obliga a llevar a cabo una reflexión profunda sobre los criterios de aprobación regulatoria de estos fármacos, cuya eficacia se sustenta en biomarcadores intermedios sin correspondencia demostrada con el bienestar del paciente o la evolución clínica de la enfermedad. Persisten, además, limitaciones metodológicas que no pueden obviarse: la mayoría de los estudios no separaron adecuadamente a los pacientes con manifestaciones clínicas de edema o microhemorragias de aquellos en quienes estas alteraciones solo eran visibles mediante neuroimagen, lo que impide cuantificar con precisión la magnitud real del daño. Mientras se aguardan los resultados de diversos ensayos adicionales actualmente en curso, se hace necesario que las decisiones terapéuticas ponderen con rigor la modesta ganancia funcional frente a los riesgos documentados.

Bibliografía

• • Nonino F, Minozzi S, Sambati L et al. Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2026; 4(4): CD016297. DOI: 10.1002/14651858.CD016297.