Edición genética de PCSK9 frente a la hipercolesterolemia

La hipercolesterolemia, y en particular la elevación del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), constituye uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular. El tratamiento actual se basa fundamentalmente en estatinas, a las que pueden añadirse ezetimiba, inhibidores de PCSK9 u otros tratamientos cuando no se alcanzan los objetivos de LDL. Sin embargo, una parte de los pacientes presenta hipercolesterolemia grave, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota, que suele responder mal a los tratamientos convencionales. La proteína PCSK9 desempeña un papel relevante en la regulación de la concentración de LDL al favorecer la degradación hepática de los receptores de LDL; por ello, su inhibición aumenta la eliminación de LDL de la circulación.

En este contexto, un estudio de fase 1, abierto y de dosis única ascendente, publicado recientemente en New England Journal of Medicine, ha evaluado VERVE-102, una terapia experimental de edición genética destinada a inactivar de forma duradera el gen PCSK9 en el hígado. El tratamiento combina ARN mensajero que codifica una enzima editora de bases de adenina y un ARN guía dirigido frente a PCSK9, encapsulados en una nanopartícula lipídica que incorpora N-acetilgalactosamina para favorecer su captación hepática. Se administró una única infusión intravenosa en seis cohortes, con dosis de entre 0,3 y 1,0 mg/kg, a 35 adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad coronaria prematura. Los objetivos principales del estudio fueron evaluar la seguridad y los cambios en las concentraciones circulantes de PCSK9 y colesterol LDL.

No se reportaron efectos tóxicos relevantes a ninguna dosis. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron generalmente leves o moderadas y se observaron elevaciones transitorias de alanina aminotransferasa. Desde el punto de vista de la eficacia, se observó una respuesta dependiente de la dosis: la concentración de PCSK9 se redujo entre un 51 % con la dosis de 0,3 mg/kg y un 88 % con la dosis más alta –1,0 mg/kg–. En paralelo, el colesterol LDL disminuyó entre un 9 % y un 62 %, respectivamente, con una reducción absoluta media de 78 mg/dl en la cohorte que recibió la dosis más alta. En 15 participantes, el seguimiento fue de al menos un año y las reducciones de PCSK9 y LDL se mantuvieron durante este periodo.

Estos resultados constituyen una demostración clínica relevante de que la posibilidad de editar in vivo el gen PCSK9 y producir una reducción sustancial y aparentemente sostenida del colesterol LDL tras una única administración. La principal limitación es que se trata de un estudio pequeño, no controlado y de fase 1, diseñado fundamentalmente para evaluar la seguridad y la actividad biológica. Por tanto, todavía no puede determinarse si esta reducción del LDL se traducirá en una disminución del riesgo cardiovascular ni cuál será la seguridad a largo plazo de una modificación genética potencialmente permanente. Por tanto, será necesario disponer de estudios con mayor número de pacientes y seguimiento prolongado para establecer la relación beneficio-riesgo y determinar el papel que esta estrategia podría ocupar frente a las terapias hipolipemiantes actualmente disponibles.

Bibliografía

• • Vafai SB, Täubel J, Ashdown T et al. In Vivo Base Editing of PCSK9 with VERVE-102 for Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2026; 395(7): 648-59. DOI: 10.1056/NEJMoa2601283.