Origen e investigación de fármacos

El conocimiento del origen de los medicamentos nos ofrece una importante perspectiva para valorarlos y comprender mejor su comportamiento. Actualmente podemos considerar tres fuentes de obtención de medicamentos. Los fármacos de origen natural (plantas, minerales, animales), los fármacos de síntesis (donde también se incluyen los derivados semisintéticos obtenidos a partir de productos de origen natural) y los fármacos de origen biotecnológico.

En la actualidad se dispone de gran cantidad de medicamentos elaborados a base de plantas medicinales o sus extractos. También existen medicamentos cuyos principios activos se aíslan de especies vegetales o especies vegetales que sirven como materia prima para la obtención de nuevos principios activos. Los productos naturales son fuente de ingredientes cosméticos y productos de interés industrial. Por último, muchas sustancias de origen natural se siguen empleando como herramientas farmacológicas.

En un principio, la estructura química de los principios activos naturales era la fuente de inspiración de los fármacos de síntesis. A partir de dicha estructura se realizaron múltiples modificaciones. Estos procesos de semisíntesis han permitido obtener productos mejorados en cuanto a su comportamiento y actividad.

La utilización de métodos biotecnológicos ha permitido la obtención de proteínas terapéuticas a gran escala y altamente purificadas. Además, los grandes avances en tecnología galénica están permitiendo la utilización de otras vías de administración de estas proteínas, así como la vectorización u orientación selectiva del fármaco, muy interesante sobre todo en el caso de los antitumorales.

La investigación y el desarrollo de los nuevos medicamentos que llegan al mercado son fases ineludibles que garantizan la eficacia y seguridad de los mismos.

La fase de investigación de un nuevo fármaco se inicia en general con la identificación de un prototipo cabeza de serie. Las diferentes estrategias para la identificación de cabezas de serie son:

• Modificación y mejora por síntesis química de productos existentes
• Modificación de la estructura química
• Separación de enantiómeros en moléculas quirales
• Cribado sistemático de un banco de moléculas en un conjunto de ensayos biológicos seleccionados
• Cribado de alta productividad (high-throughput screening)
• Estudio farmacológico de intermedios de síntesis
• Explotación de la información biológica
• Observaciones en el hombre y en los animales
• Observación de efectos adversos de los medicamentos y efectos tóxicos de productos químicos industriales
• Estudio de metabolitos secundarios en plantas y microorganismos
• Diseño racional basado en el conocimiento de las causas moleculares de la disfunción patológica
• Modelado molecular y química computacional
• Obtención de fármacos biológicos a partir de pequeñas moléculas, gracias a los avances en inmunología y biología molecular.

Estudios preclínicos. Incluyen:

• Farmacología de seguridad: constatando que no produce ningún efecto grave o potencialmente peligroso.
• Toxicología: genotoxicidad, dosis máxima no tóxica, efectos tóxicos a largo plazo, etc.
• Estudio farmacocinético (absorción, distribución, metabolismo, eliminación).
• Desarrollo químico y farmacéutico: valorar las posibilidades de obtención de la molécula (extracción, semisíntesis o síntesis completa, biotecnología, etc.) y los aspectos fisicoquímicos y galénicos (estabilidad, solubilidad, formulación idónea, etc.), que permitan el desarrollo de una forma farmacéutica adecuada para los estudios clínicos.

La evolución en el origen e introducción de nuevos medicamentos se halla estrechamente vinculada a la evolución de las ciencias y el conocimiento. Según datos de Farmaindustria (2012), el coste medio de la investigación y desarrollo de un medicamento asciende a 1.506 millones de dólares) (1.383 millones de euros).

Junto al interés sanitario que pueda presentar la investigación de un posible tratamiento frente a una patología, la perspectiva de beneficio económico constituye uno de los condicionantes para la obtención de nuevos medicamentos.

Desarrollo de medicamentos. La investigación clínica.

Las bases internacionales para la legislación sobre investigación científica son: el decálogo de Núremberg, la declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional para la Armonización.

En relación con el marco regulatorio europeo de la investigación biomédica, varias directivas se han incorporado al ordenamiento jurídico de cada país: Directiva 2001/20/CE, Directiva 2005/28/CE, Directiva 2001/20/CE y Reglamento (UE) nº 536/2014. La publicación de este reglamento se traduce en España en la modificación y renovación de la normativa existente para adaptarse al mismo.

En nuestro país, la regulación de la realización de ensayos clínicos ya se contemplaba en la Ley 25/1990 del Medicamento, que fue derogada por la Ley 29/2006 de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios. Las sucesivas modificaciones llevadas a cabo en esta ley se incluyen en el texto refundido de la ley de garantías que se aprueba mediante el Real Decreto Legislativo 1/2015.

• El Real Decreto Legislativo 1/2015 recoge los puntos básicos que describen las garantías de la investigación de medicamentos de uso humano.
• El Real Decreto 1090/2015 regula los ensayos clínicos con medicamentos, los comités de ética de la investigación con medicamentos y el registro español de estudios clínicos.

Estudios clínicos. Pueden ser:

• Observacionales o no intervencionales. Se clasifican en: descriptivos y analíticos (de cohortes, de casos y controles, y transversales).
• Intervencionales. Ensayos clínicos. Siguiendo un criterio cronológico, existen distintos ensayos clínicos:
• Fase I. El objetivo es determinar la tolerabilidad y la seguridad de un nuevo fármaco, aunque también se estudia farmacocinética, farmacodinamia, biodisponibilidad, bioequivalencia e interacciones. Además, se obtiene información sobre la vía de administración y la formulación más adecuadas. Se realiza en voluntarios sanos.
• Fase II. Su objetivo principal es proporcionar información preliminar sobre eficacia y establecer la dosis/posología correcta a emplear en una indicación concreta. También se evalúa la seguridad del fármaco a corto plazo. Se realiza en pacientes.
• Fase III. Su objetivo principal es confirmar la relación beneficio/riesgo del medicamento en estudio, en comparación con las alternativas terapéuticas disponibles o de placebo si no existiesen en una indicación determinada. Se realiza en pacientes.
• Fase IV. Son estudios poscomercialización. Se estudian los efectos del medicamento en una población mucho mayor; así se evalúa su eficacia en las condiciones habituales de uso o en combinación con otros medicamentos y su perfil de efectos adversos, y se pueden definir posibles nuevas indicaciones.

Los agentes implicados en la investigación clínica son las autoridades sanitarias, los CEIm, el personal administrativo y los pacientes, pero en el desarrollo de un ensayo clínico debemos destacar el papel del promotor, el investigador y el monitor.

• El promotor es el individuo, empresa u organización responsable del inicio, la gestión y la financiación de un ensayo clínico.
• El investigador será el responsable de la realización de una investigación clínica.
• El monitor es el encargado de hacer el seguimiento directo de un ensayo clínico. Para ello realiza visitas a los centros antes, durante y una vez terminada la participación de los sujetos en el ensayo. El monitor es la figura principal de comunicación entre el promotor y el investigador.

El farmacéutico, como profesional, puede participar en cualquier etapa de la investigación sobre medicamentos o farmacoterapia, con una perspectiva integradora de las ciencias que pocos perfiles profesionales académicos pueden aportar:

• Investigación básica. En la identificación y aislamiento de principios activos, la síntesis química, la química analítica, la biotecnología y los estudios farmacológicos a diferentes escalas.
• Investigación clínica. En el desarrollo de ensayos clínicos desde la farmacia hospitalaria, así como en los comités éticos de evaluación de ensayos clínicos.
• Industria farmacéutica. En los departamentos implicados en investigación clínica, en los departamentos médicos, colaborando en el diseño de protocolos, elaboración de informes u otros documentos relacionados con un ensayo clínico.
• Información sobre investigaciones clínicas. Ayudando en la búsqueda de un ensayo clínico que pudiese resultar interesante para un paciente y en la búsqueda de información que le pudiese resultar útil para sopesar o no su participación.

La farmacia comunitaria es un ámbito de especial interés para la investigación de distintos aspectos de la farmacoterapia y de los resultados de las distintas intervenciones en salud. Los principales campos de investigación en la farmacia comunitaria son la evaluación de resultados de la farmacoterapia y la evaluación de las prácticas asistenciales.

En relación con el futuro de la investigación, cabe señalar que se están adoptando estrategias para optimizar la investigación, estrategias como la externalización e internacionalización de los ensayos clínicos o cambios en los diseños de los mismos. Por otra parte, cada vez se da más importancia a la investigación en resultados en salud, aspecto en el que la farmacia puede jugar un importante papel.

(1) Consultas sobre contenidos técnico-científicos.

(2) Consultas sobre corrección de exámenes y certificados.

(*) Acreditados por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid.