Fármacos epigenéticos: primeras pruebas de eficacia en tumores sólidos avanzados

Los fármacos epigenéticos representan una estrategia terapéutica emergente e innovadora basada en la modulación de diferentes mecanismos reguladores de la expresión génica a través de procesos como modificaciones de histonas, metilación del ADN o actuando sobre la actividad de coactivadores transcripcionales. A diferencia de las terapias dirigidas directamente a proteínas oncogénicas, estos agentes tienen el potencial de modificar circuitos de resistencia o supervivencia celular.

En el contexto del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que constituye aproximadamente el 85 % de todos los casos de cáncer de pulmón, existen precedentes clínicos con inhibidores de metiltransferasas, algunos de los cuales han alcanzado fases tempranas de ensayo clínico con resultados modestos pero alentadores frente a tumores refractarios. En los últimos años se han producido importantes avances en el tratamiento del CPNM, por ejemplo con los inhibidores de EGFR o KRAS, pero la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia con el tiempo, lo que limita su eficacia a largo plazo. Se comprende que, en tal escenario, el enfoque de los fármacos epigenéticos, capaces de interferir en vías de resistencia o sobre la activación transcripcional, esté ganando fuerza.

Ejemplo de ello es TT125-802, un inhibidor oral y altamente selectivo del bromodominio1 de los coactivadores transcripcionales p300/CBP, que desempeñan un papel clave en la regulación epigenética, interactuando con numerosos factores de transcripción. En un reciente ensayo clínico de fase 1 se está evaluando su seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia como monoterapia en tumores sólidos avanzados, incluyendo CPNM.

Según datos preliminares, el candidato a fármaco muestra un perfil de eficacia interesante: se observaron respuestas clínicas duraderas en distintos tumores sólidos, como cáncer de mama o de ano, y un paciente con CPNM alcanzó una respuesta parcial profunda y sostenida. Además, cinco de los siete pacientes con CPNM experimentaron una reducción tumoral tras haber sufrido progresión de la enfermedad con terapias previas; en particular, los casos con mutaciones en KRAS G12C o EGFR mostraron respuestas profundas y duraderas con TT125-802. En términos de seguridad, la mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento (como disgeusia, hiperglucemia, anemia, elevaciones transitorias de enzimas hepáticas o estomatitis) fueron de grado 1-2 y reversibles, sin observarse trombocitopenia.

En resumen, este estudio ofrece una perspectiva prometedora respecto al potencial clínico de los fármacos epigenéticos dirigidos a p300/CBP en CPNM y otros tumores avanzados. El fármaco en investigación parece contar –aunque todavía con gran incertidumbre debido al escaso número de pacientes tratados– con una eficacia marcada incluso como monoterapia en tumores refractarios a terapias dirigidas, sin toxicidad hematológica significativa y con tolerabilidad aceptable. Con perspectiva de futuro será clave explorar la eficacia en cohortes más amplias y evaluar biomarcadores predictivos con el objetivo de seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse en mayor medida de este enfoque.

Bibliografía

• • Boni V, Fuentes J, Garralda E, Saavedra O, Colombo I, Imbimbo M et al. TT125-802, a highly selective, well-tolerated bromodomain inhibitor of P300/CBP with anti-tumor activity in patients with advanced solid tumors: An update on the ongoing phase I study. J Clin Oncol. 2025; 43(16). DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e151.