El litio, posible elemento clave en el inicio de la cascada patológica del alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia y supone un enorme impacto tanto a nivel individual como a nivel familiar y social, con una base fisiopatológica caracterizada por la acumulación de placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares, que desembocan en un profundo deterioro de la memoria y la funcionalidad del paciente. Recientemente, los anticuerpos anti-amiloide han inaugurado una nueva etapa terapéutica, con una eficacia que, aunque superior a la de las terapias sintomáticas clásicas, no es universal ni disruptiva (permiten ralentizar parcialmente la progresión de la enfermedad solo si se emplean en una etapa temprana), lo que refuerza la necesidad de continuar explorando dianas biológicas alternativas y, sobre todo, mecanismos tempranos asociados al inicio de la cascada patogénica de la EA. En ese contexto ha cobrado atención la posible implicación de los niveles cerebrales de litio.

Más allá de su uso en algunos trastornos psiquiátricos –principalmente el trastorno bipolar–, y aunque sus mecanismos fisiológicos no se comprenden todavía con exactitud, el litio parece ejercer un efecto neuroprotector e intervenir en la plasticidad neuronal. En estudios poblacionales, exposiciones ambientales más altas a litio (por ejemplo, en agua potable) se han vinculado con menor incidencia de demencia, sugiriendo que niveles adecuados de litio podrían contribuir al mantenimiento de la salud cerebral. Y, por el contrario, cuando su disponibilidad disminuye, podría producirse una vulnerabilidad sobre el sistema nervioso central que favorecería la neurodegeneración.

Con esa base teórica, un trabajo publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature apunta a que la EA podría desencadenarse por una deficiencia de litio en el cerebro. En muestras humanas extraídas post mortem, los autores describen niveles cerebrales reducidos de este elemento ya en fases muy iniciales de deterioro de la memoria. Adicionalmente, el equipo de investigadores analizó los efectos de la depleción de litio en modelos murinos, encontrando que esta tenía como consecuencia la acumulación de β-amiloide, la activación de la microglía –con efectos inflamatorios–, la pérdida de sinapsis neuronales y una aceleración del declive cognitivo. El mecanismo propuesto para tales efectos implicaría el “secuestro” de litio por las placas de amiloide. Por ello, el estudio también evaluó el efecto de un compuesto de litio –orotato de litio–, diseñado para evitar ese secuestro por el amiloide, en un modelo murino: se vio que el orotato de litio mejoró significativamente el rendimiento cognitivo y revirtió algunos rasgos patológicos, como el incremento de la neuroinflamación.

El descubrimiento de que la depleción cerebral de litio podría ser un evento temprano en la EA abriría una vía nueva terapéutica, basada en restaurar la biodisponibilidad cerebral del elemento, idealmente con formulaciones que eviten su secuestro por amiloide. Sin embargo, los resultados todavía deben tomarse con cautela, al proceder de modelos animales y de tejidos humanos post mortem, y teniendo en cuenta que los beneficios cognitivos se han observado en roedores con compuestos específicos aún no analizados en ensayos clínicos controlados. Todavía es imprescindible, por tanto, demostrar en humanos la relación entre el incremento de la disponibilidad de litio en el sistema nervioso central y la prevención o reversión de la demencia asociada a la EA, así como, llegado el caso, investigar la formulación óptima y su seguridad y eficacia. En todo caso, aun con estas cautelas, la confirmación de estos hallazgos podría tener consecuencias trascendentales al permitir plantear una estrategia potencialmente preventiva y modificadora de la enfermedad.

Bibliografía

• • Aron L, Ngian ZK, Qiu C, Choi J, Liang M, Drake DM et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-09335-x.