Nifurtimox en enfermedad de Chagas

Resumen

Nifurtimox es un fármaco de molécula pequeña activo por vía oral. El mecanismo de acción de nifurtimox no está totalmente elucidado. Se ha propuesto que este podría estar relacionado con la transformación por nitrorreductasas de tipo I y II (insensibles y sensibles al oxígeno, respectivamente) produciendo metabolitos intermedios tóxicos (derivados del nitrilo) y especies reactivas del oxígeno que ejercen un efecto inhibidor de la multiplicación del parásito al provocar daño en el ADN y otras estructuras de Trypanosoma cruzi. Con base en este mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para dos indicaciones: tratamiento de la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) en pacientes pediátricos desde el nacimiento (recién nacidos a término que pesen > 2,5 kg) y hasta los 18 años y para el tratamiento de la misma enfermedad en adultos tras una evaluación individual de la relación beneficio-riesgo.

La aprobación de nifurtimox se sustentó fundamentalmente en los resultados de un ensayo prospectivo, doble ciego, con una cohorte histórica de control, en el que se aleatorizó a 330 pacientes pediátricos a dos pautas posológicas. En la parte 1, se demostró que el tratamiento durante 60 días lograba un 32,9 % de reducción serológica del parásito con un seguimiento de un año, mientras que el tratamiento durante 30 días logró el 18,9 % de reducción, frente al 5 % del placebo histórico. La eficacia fue superior en los grupos de menor edad, disminuyendo drásticamente en el grupo poblacional de mayor edad (2 a 18 años). En la parte 2 del ensayo, se extendió el seguimiento 3 años más, alcanzándose una proporción global de pacientes con seroconversión negativa del 8,1 % (vs. 0 % en grupo placebo histórico). Además, se observó que la mayor eficacia del tratamiento se producía en los sujetos de menor edad.

En población adulta, los datos se obtuvieron de un estudio observacional retrospectivo en el que participaron 1497 pacientes de entre 50 y 90 años. Este estudio apuntó a que el 53,3 % de los pacientes tratados negativizaron (vs. 47,3 % en grupo de no tratados).

En términos de seguridad, el fármaco ha mostrado un perfil toxicológico relativamente benigno en población pediátrica. Entre las reacciones adversas más comunes a nifurtimox destacan las de tipo digestivo (como vómitos, náuseas y reducción del apetito), dolor de cabeza y nasofaringitis, en casi su totalidad leves o moderadas. Sin embargo, en adultos, las reacciones adversas son más comunes, con una alta tasa de abandono del tratamiento debido a estas.

Con un mecanismo de acción prácticamente idéntico a benznidazol, con el que comparte indicación, nifurtimox puede ser un tratamiento útil y con un perfil de seguridad conocido, pero su valor clínico depende completamente del estadio de la enfermedad y de la edad del paciente. Se ha desmotrado eficaz y seguro en población pediátrica, mientras que en adultos la relación beneficio-riesgo no es tan conveniente, obligando a una valoración individualizada del tratamiento. Además, nifurtimox no ha demostrado una reducción significativa del deterioro cardiaco de la tripanosomiasis crónica (cardiopatía chagásica). En definitiva, nifurtimox puede resultar una alternativa viable cuando benznidazol no se tolera o no resulta adecuado para el paciente.

Aspectos fisiopatológicos

La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una zoonosis endémica de algunos países de América Latina, como Argentina, Brasil o Bolivia (entre otros)producida por la especie Trypanosoma cruzi. Se transmite al ser humano y a un gran número de especies de vertebrados (130 aproximadamente) mediante la picadura de chinches hematófagas de la familia Reduviidae. La enfermedad de Chagas se diferencia de la tripanosomiasis africana en que T. cruzi no se transmite por inoculación, sino por contaminación de la picadura a través de las heces del insecto.

La enfermedad es más frecuente en poblaciones pobres de entornos rurales, ya que las características de las viviendas (adobe, techos de paja, etc.) crean hábitats idóneos para el desarrollo de las chinches. Este esquema en el que el hombre y los animales domésticos son los principales reservorios se denomina ciclo doméstico de la enfermedad. La modernización de las casas y la mejora de las condiciones socioeconómicas es vital para cortar este ciclo y frenar la transmisión. Sin embargo, la enfermedad puede seguir circulando entre los animales salvajes, lo que se conoce como ciclo selvático de transmisión.

Es posible también la transmisión no vectorial, mediante la ingestión de carne cruda de animales infectados y de alimentos contaminados (generalmente zumos de frutas) por las heces del insecto. También puede transmitirse a través de transfusiones sanguíneas, de trasplantes de órgano sólido y de manera vertical, desde una madre infectada hasta el feto. Estas últimas formas de transmisión son las únicas que podemos observar en países no endémicos con población inmigrante procedente de América Latina.

Los vectores de la tripanosomiasis americana se distribuyen desde el sur de Estados Unidos hasta el sur de Argentina, aunque la enfermedad se produce principalmente en áreas rurales y pobres de América Central y del Sur. En los años 90 diversas iniciativas internacionales consiguieron reducir notablemente la incidencia.

Por otro lado, el número de casos presentes en países no endémicos ha aumentado como consecuencia del fenómeno de la inmigración. España es el segundo país del mundo en cuanto a número de inmigrantes procedentes de zonas endémicas (Bolivia, Ecuador y Perú, principalmente) y el primero en cuanto al número de infectados (55 000 casos estimados, de los cuales se cree que más del 70 % aún permanece sin diagnosticar). Estos datos justifican el cribado de la enfermedad en los individuos procedentes de estas zonas, siendo también importante el cribado en las embarazadas para identificar y tratar los casos de transmisión vertical, así como en donantes de sangre y de órgano sólido para prevenir infecciones por estas vías. Por ello, el conocimiento acerca de esta enfermedad se ha hecho esencial en España.

Cuando el vector ingiere sangre de un ser humano u otro animal infectado adquiere unas formas del parásito denominadas tripomastigotos infectantes, que se fijan a la pared intestinal de la chinche y se diferencian en epimastigotos (Figura 1). Los epimastigotos se multiplican en el tracto digestivo del insecto y se diferencian de nuevo en tripomastigotos infectantes, que se eliminan en gran número a través de las heces. Tanto machos como hembras, así como adultos y ninfas, son capaces de trasmitir la enfermedad y el vector permanece infectado durante el resto de su vida (2 años, aproximadamente).

Cuando una chinche infectada se alimenta de la sangre de un ser humano suele defecar a la vez, transmitiéndose el parásito por contaminación de la herida de la picadura. El rascado de esta facilita la contaminación, así como la entrada del parásito a través de abrasiones de la piel o por contacto de las manos con la mucosa oral u ocular. Los tripomastigotos de T. cruzi, a diferencia de los de T. brucei, no se multiplican, sino que entran en el interior de macrófagos, células musculares y adipocitos y allí se diferencian en amastigotos, las formas replicativas. Los amastigotos llegan a ocupar por completo todo el citoplasma celular, formando lo que se conoce como un pseudoquiste. Posteriormente ocurre la diferenciación a tripomastigotos infectantes, que salen al exterior mediante la lisis de la célula hospedadora y buscan nuevas células para infectar.

En una primera etapa o fase aguda de la enfermedad, el ciclo de multiplicación del parásito ocurre muy deprisa y se produce la invasión de una gran cantidad de tejidos y órganos del hospedador a través de la diseminación de T. cruzi por el torrente circulatorio (parasitemia elevada). Los síntomas en esta etapa se deben tanto al daño directo que ejerce el parásito sobre los tejidos, como a la respuesta inflamatoria del hospedador. El desarrollo de la respuesta inmunitaria reduce la multiplicación del parásito, así como su número en la sangre (parasitemia baja) y los tejidos, dando comienzo así a la fase crónica de la enfermedad. Parece que los síntomas que aparecen en esta fase pueden deberse a la persistencia de pequeñas cantidades del parásito en los tejidos e incluso a fenómenos de autoinmunidad. Hay que destacar que la respuesta inmunitaria no consigue eliminar al parásito, con lo que el individuo permanece infectado durante el resto de su vida y puede sufrir reactivaciones similares a la fase aguda como consecuencia de estados de inmunodepresión, como los generados por el VIH o por tratamientos inmunosupresores.

Tras un periodo de incubación de 1 o 2 semanas el individuo infectado entra en la fase aguda de la enfermedad. Esta etapa dura hasta 8 semanas y es asintomática en alrededor del 90 % de los pacientes infectados. Cuando aparecen síntomas, estos suelen ser inespecíficos, como fiebre prolongada, astenia, mal estado general, hepatomegalia, etc. La mortalidad durante esta fase es del 2-7 % y suele ser debida a manifestaciones como encefalitis, miocarditis o neumonitis, estando en general asociadas a infecciones por un elevado número de parásitos (por ejemplo, infecciones por vía oral). También es frecuente en la fase aguda la aparición de una lesión forunculoide indolora en el punto de la picadura del vector denominada chagoma, que suele ir acompañada de adenopatías satélites y que se resuelve espontáneamente en 30-60 días. Cuando el punto de entrada del parásito es la mucosa conjuntival se produce el signo de Romaña, caracterizado por un edema bipalpebral unilateral y adenopatía preauricular.

Transcurridas unas 8 semanas desde la infección se entra en la fase crónica de la enfermedad, que dura el resto de la vida del individuo. En torno a un 50-70 % de los individuos entra en la fase crónica indeterminada, en la cual no aparece ninguna sintomatología. El resto de los pacientes puede presentar:

- Cardiopatía chagásica: es la manifestación más frecuente y más grave del Chagas crónico y aparece en aproximadamente el 30 % de los pacientes. Se produce como consecuencia de una inflamación progresiva del miocardio, que se va sustituyendo poco a poco por tejido fibrótico no funcional, conduciendo a la muerte del paciente.

- Chagas digestivo: se presenta en el 10-15 % de los pacientes y cursa con la aparición de megavísceras, principalmente megaesófago, megacolon o ambas.

- Chagas cardiodigestivo: se produce tanto afectación cardiaca como digestiva. Se trata de una manifestación poco común, cuya verdadera prevalencia se desconoce en la actualidad.

Actualmente, las únicas alternativas terapéuticas para el tratamiento del Chagas son nifurtimox y benznidazol. Estos dos fármacos se desarrollaron en los años 60 y 70 del siglo pasado para su introducción en los países endémicos de enfermedad de Chagas.

El mecanismo de acción de benznidazol se basa en dañar macromoléculas del parásito, incluido el ADN, provocando su muerte. Generalmente, las guías españolas toman como tratamiento de primera línea benznidazol, en regímenes de 5-7 mg/kg/día, repartidos en 2-3 dosis (máximo 400 mg/día) por vía oral (v.o.) durante 60 días, ya que tiene mejor perfil de seguridad que nifurtimox, indicándose la utilización de este solo en caso de interrupción del tratamiento por efectos adversos graves. Este tratamiento no está comercializado en España, por lo que, llegado el caso, se tiene que gestionar a través de medicamentos extranjeros.

Se recomienda tratar a los pacientes con Chagas congénito, agudo y crónico pediátrico (hasta los 18 años), ya que las tasas de éxito terapéutico son elevadas en estos subgrupos de pacientes (100 %, 80 % y 60 %, respectivamente) y aparecen menos efectos secundarios. También se deben tratar las reactivaciones de T. cruzi como consecuencia de estados de inmunosupresión, ya que el efecto del tratamiento es el mismo que durante la fase aguda. El estudio prospectivo BENEFIT (Morillo et al., 2015), en el que se trataron con benznidazol pacientes con miocardiopatía chagásica ya establecida, demostró que el fármaco reducía la detección del parásito en sangre, pero no redujo de forma significativa el deterioro clínico cardiaco medido por la variable primaria compuesta (definida como la aparición de eventos como parada cardiaca, taquicardia ventricular sostenida, implantación de marcapasos, trasplante cardiaco, aparición de insuficiencia cardiaca, ictus o muerte) durante 5 años de seguimiento. Por ello, no suele recomendarse el tratamiento de adultos con Chagas crónico y afección cardiaca, dada la toxicidad del fármaco.

Teniendo en cuenta la ausencia de medicamentos comercializados en España, el tratamiento de la enfermedad de Chagas continúa siendo una necesidad médica no cubierta. Además, el manejo clínico, en especial de las formas crónicas y en pacientes con comorbilidades, sigue siendo complejo y exige un seguimiento estrecho. La necesidad de medidas complementarias (control de transmisión congénita, donaciones y abordaje cardiológico), refuerzan la necesidad de incorporar nuevos tratamientos y estrategias que aporten mayor eficacia en una infección de curso prolongado.

Acción y mecanismo

El mecanismo de acción de nifurtimox no está totalmente elucidado. Se ha propuesto que este estaría relacionado con la transformación de nitrorreductasas de tipo I (insensibles al oxígeno) y de tipo II (sensibles al oxígeno), produciendo metabolitos intermedios tóxicos (derivados del nitrilo) y especies reactivas del oxígeno (como aniones radical nitro y aniones superóxido), respectivamente. Estos compuestos han demostrado ejercer un efecto inhibidor de la multiplicación del parásito al provocar daño en el ADN y muerte celular en las formas intracelulares y extracelulares de Trypanosoma cruzi. Por ello, se ha aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en pacientes pediátricos desde el nacimiento (recién nacidos con un peso mayor de 2,5 kg) hasta menores de 18 años. También está indiciado en el tratamiento de la enfermedad en pacientes adultos, tras un análisis individualizado de la relación beneficio-riesgo.

Nifurtimox es activo en todas las formas del ciclo biológico del parásito (amastigotos, tripomastigotos y epimastigotos). Sin embargo, la sensibilidad de nifurtimox a diferentes cepas provenientes de diferentes zonas geográficas puede variar por una diferenciación intrínseca o por desarrollo de resistencias en T. cruzi. Sin embargo, este mecanismo de resistencia tampoco está del todo claro. Los estudios in vitro de la actividad de nifurtimox reflejan que el mecanismo de resistencia parasitario es debido a la pérdida de una copia del gen que codifica la nitrorreductasa tripanosómica (o una mutación o silenciamiento de dicho gen).

Así, T. cruzi tendría una menor sensibilidad a principios nitroheterocíclicos, como es el caso de nifurtimox. También se han descrito otros posibles mecanismos de resistencia, como una menor entrada o salida de principios activos a través de los canales de entrada al parásito, pero se ignora la relevancia clínica de estos hallazgos.

Los estudios preclínicos han probado que nifurtimox ejerce una inhibición y muerte celular ligeramente más potente (IC50 = 0,72 ± 0,15 µM) que otros fármacos nitroheterocíclicos, como benznidazol (IC50 > 1 µM). Sin embargo, los valores pueden diferenciarse según la cepa y la forma parasitaria (ciclo biológico de T. cruzi).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es una molécula pequeña (Figura 2) que forma parte de la familia química de los nitroheterociclos, obtenida mediante síntesis química clásica. Tiene por nombre químico el (E)-N-(3-metil-1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-1-(5-nitrofuran-2-il) metanimina, y se presenta en forma neutra correspondiéndose con la fórmula C10H13N3O5S, y un peso molecular relativo de 287,29 g/mol.

El principio activo ese presenta como un polvo con baja solubilidad en agua y color amarillo/anaranjado. La molécula exhibe estereoisomería por la presencia de un centro quiral coexistiendo como mezcla racémica (R, S). El fármaco se compone por la propia mezcla racémica y no hay especificación de que uno de los enantiómeros sea farmacológicamente más activo que el otro.

Eficacia y seguridad clínicas

Los datos de eficacia y seguridad de nifurtimox en su pauta aprobada (tres tomas orales diarias: 8-10 mg/kg/día para adultos y pacientes pediátricos (< 18 años) con un peso corporal de ≥ 40 kg y 10-20 mg/kg/día para pacientes pediátricos con un peso corporal < 40 kg) para el tratamiento de la tripanosomiasis americana en pacientes pediátricos desde el nacimiento (> 2,5 kg) hasta los 18 años, derivan fundamentalmente de un ensayo prospectivo, doble ciego y aleatorizado, con una cohorte histórica de control, comparada con dos pautas posológicas diferentes (estudio CHICO) (Altcheh et al., 2020). Participaron 330 pacientes pediátricos con serología positiva para T. cruzi, sin afectación cardiaca ni gastrointestinal. Estos pacientes fueron asignados en proporción 2:1 al tratamiento con nifurtimox durante 60 días (219 pacientes) o durante 30 días (111 pacientes).

Los principales criterios de inclusión fueron: niños y adolescentes de 0 días a < 18 años, con diagnóstico de enfermedad de Chagas confirmado < 8 meses con observación directa de T. cruzi por test de concentración y ≥ 8 meses a < 18 años con ELISA convencional positivo en ambos. Se excluyó a neonatos de 0 a 27 días prematuros; a pacientes con cualquier condición asociada a la enfermedad, como cardiomiopatía, afectación digestiva, neuropatías o epilepsia; a pacientes no candidatos a recibir nifurtimox –por condiciones como porfiria, insuficiencia renal grave o hepatopatía grave–; o que hubieran recibido previamente tratamiento tripanocida de cualquier tipo, o lactantes cuyas madres estuvieran tratadas con tripanocidas. Los pacientes del estudio fueron un 53,9 % mujeres y un 46,1 % hombres. En su totalidad fueron reclutados en centros de Sudamérica, entre los que destacan Argentina (18 centros), Bolivia (3 centros) y Colombia (4 centros). La distribución de los pacientes por edad fue de: 0-27 días, 2,1 % (n = 7); 28 días a ≤ 8 meses, 3,6 % (n = 12); 8 meses a ≤ 2 años, 7,6 % (n = 25) y 2 años a ≤ 18 años, 86,7 % (n = 286). Este estudio se estructuró en dos partes para su realización: en la primera, estos pacientes fueron objeto de seguimiento durante un año tras acabar el tratamiento y, en la segunda parte, fueron objeto de un seguimiento adicional de tres años.

En la parte 1 del estudio, la variable principal de eficacia fue la respuesta serológica al año de tratamiento, que se consideró positiva cuando había una reducción ≥ 20 % de la densidad óptica determinada mediante ELISA (ensayo inmunoenzimático) convencional en pacientes de ≥ 8 meses, o bien, una seroconversión negativa, definida como la ausencia de inmunoglobulina G en dos pruebas de ELISA convencionales, en pacientes de cualquier edad. Los resultados del análisis principal de eficacia se compararon con el citado control histórico con placebo, a partir de dos estudios publicados con unos resultados globales de eficacia (seroconversión negativa) del 5 % (n = 2/44 y n = 3/65, respectivamente). En dicho análisis se estimó una respuesta global del 32,9 %, con 72 casos de éxito (del total de 219), de los cuales 10 se debieron a seroconversión negativa –paso de serología positiva a negativa– y 62 a serorreducción –descenso significativo de los valores serológicos sin llegar a negativizar–. Por grupos de edad, las tasas de respuesta fueron: de 0-27 días de edad, 75 %; de 28 días a ≤ 8 meses, 87,5 %; de 8 meses a ≤ 2 años, 82,4 %; y de 2 años a ≤ 18 años,25,3 %.

El estudio permitió concluir que la pauta de 60 días fue superior en comparación con la pauta de 30 días, observándose una diferencia de eficacia del 14 % a favor de la primera muestra. En la parte 2 del estudio (CHICO SECURE) participaron 295 de los pacientes incluidos en la primera parte (aleatorizados y tratados con al menos una dosis de nifurtimox) para valorar la tasa de seroconversión negativa 4 años después de finalizar el tratamiento. La variable principal de eficacia fue la tasa de incidencia de seroconversión negativa en dos pruebas diferentes: ELISA recombinante y ensayo de hemaglutinación indirecta (HAI, por sus siglas en inglés). Para considerar la variable como éxito, ambos ensayos debían dar negativo. Con base en esa consideración, la seroconversión negativa del grupo histórico de placebo fue del 0 %, mientras que la proporción global de pacientes que alcanzó una seroconversión negativa fue del 8,1 %, con una tasa de incidencia de 2,12 personas-año. En los pacientes de ≤ 2 años, la proporción de seroconversión negativa alcanzó el 43,3 % (tasa de incidencia anual del 14,6 %). En contraste, esta proporción de seroconversión desciende en otros grupos de edad, situándose en 3,2 % en pacientes entre > 2 a ≤ 6 años (tasa de incidencia del 0,8 %), en 2,7 % en pacientes > 6 a ≤ 12 años (tasa de incidencia del 0,7 %) y siendo nula entre los individuos entre 12 y 18 años, en los que no se observaron casos de seroconversión en todo el periodo de seguimiento.

A pesar de estos datos de conversión serológica, cabe destacar que el 64,8 % de los pacientes tratados mostraron una serorreducción significativa (disminución ≥ 20 % de la densidad óptica medida mediante ELISA durante los 4 años de seguimiento), lo que sugiere un efecto terapéutico sostenido de nifurtimox en el tiempo. Además, solo se obtuvieron títulos positivos en qPCR (reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa, por sus siglas en inglés) en el 0,7 % de los pacientes en la pauta de 30 días y en el 1 % en la pauta de 60 días. Ningún paciente tuvo sintomatología miocárdica compatible con la tripanosomiasis. Durante el seguimiento, 19 mujeres participantes dieron a luz y no se observó en ningún caso transmisión congénita de T. cruzi a los neonatos.

Los datos de eficacia en adultos derivan de un estudio observacional retrospectivo en Argentina que abarcó desde los 50 a los 90 años del siglo pasado (Vizcaya et al., 2021). Participaron 1497 pacientes mayores de 18 años, de los cuales 968 fueron tratados con nifurtimox y 529 permanecieron sin tratamiento. La edad media al inicio en el grupo de nifurtimox era de 32,4 años, con un 47,9 % de mujeres; un 28,9 % tenían síntomas al diagnóstico. Por otro lado, en el grupo sin tratamiento la media de edad basal era de 40,3 años, había un 60,1 % de mujeres y el 14,0 % tenían síntomas al diagnóstico. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 379 días en los tratados y de 46 días en no tratados.

El criterio de inclusión principal fue el haber confirmado el diagnóstico de enfermedad de Chagas por métodos serológicos o parasitológicos antes de iniciar el tratamiento o durante su primer ciclo registrado. Se excluyó a pacientes en tratamiento con un antitripanosómico distinto de nifurtimox.

La variable principal de eficacia fue la seroconversión negativa, utilizando el mismo método, serológico o parasitológico, usado en el diagnóstico.

Se pudieron extraer datos del 48,9 % de los pacientes y, de estos, negativizaron el 53,3 % de los tratados con nifurtimox, mientras que en el grupo de no tratados negativizaron el 47,3 %. El análisis de sensibilidad del estudio indica un cociente de riesgos o hazard ratio de 2,22 (IC95 %: 1,61 a 3,07).

Con respecto a la seguridad de nifurtimox en la población pediátrica, los datos proceden del estudio CHICO, en el que se notificaron eventos adversos en el 72,4 % de los pacientes. Se observaron con más frecuencia en el grupo de pacientes de entre 12 y 18 años (29,4 % vs. 1,5 % en neonatos) y solo el 4,2 % de los eventos condujeron a la discontinuación del tratamiento. La mayoría de los eventos adversos se categorizaron como leves (51,2 %) mientras que el 14,2 % se reportaron de gravedad moderada.

Los eventos adversos asociados al nuevo tratamiento registrados con mayor frecuencia fueron: dolor de cabeza (13,3 %), vómitos (12,4 %), náuseas (9,7 %), reducción del apetito (9,4 %), dolor abdominal (7,0 %), nasofaringitis (6,1 %) y pirexia (5,8 %). No hubo hallazgos relevantes en electrocardiograma (ECG) ni en bioquímica.

En adultos, se dispone de datos poscomercialización que no permiten estimar la frecuencia de reacciones adversas. Destacan el dolor de cabeza, vértigos, dolor abdominal, agitación, diarrea y mialgia (AEMPS, 2024). Normalmente, el tratamiento con nifurtimox en adultos presenta mayor porcentaje de discontinuaciones que en pacientes pediátricos, ya que es peor tolerado.

Aspectos innovadores

Nifurtimox es un fármaco relativamente antiguo y de molécula pequeña, producido por síntesis química y activo por vía oral, que se comercializa ahora por primera vez en España. Su mecanismo de acción no se conoce completamente, pero parece que es transformado por nitrorreductasas de tipo I (insensibles al oxígeno) y de tipo II (sensibles al oxígeno). produciendo metabolitos intermedios tóxicos (derivados del nitrilo) y especies reactivas del oxígeno (como aniones radical nitro y aniones superóxido), que ejercen un efecto inhibidor al provocar daño en el ADN del parásito y muerte celular en las formas intracelulares y extracelulares de T. cruzi. Así, el medicamento ha sido autorizado como tratamiento de la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) causada por Trypanosoma cruzi en pacientes pediátricos desde el nacimiento (recién nacidos a término que pesen > 2,5 kg) y hasta los 18 años, y para el tratamiento de la enfermedad en pacientes adultos tras una evaluación individual de la relación beneficio-riesgo.

Actualmente, solo existe otro tratamiento alternativo a nifurtimox, benznidazol, de administración oral y con un mecanismo de acción muy similar. Las principales guías de práctica clínica clásicamente recomiendan de forma prioritaria el uso de benznidazol frente a nifurtimox en casi la totalidad de las estrategias terapéuticas (OPS, 2020).

La aprobación de nifurtimox se sustentó fundamentalmente en los resultados de un ensayo prospectivo, doble ciego, con una cohorte histórica de control que aleatorizó a 330 pacientes pediátricos a dos pautas posológicas paralelas (de distinta duración). En la parte 1, se demostró que un tratamiento de 60 días con el fármaco lograba un 32,9 % de respuesta (entendiéndose como seroconversión negativa o serorredución ≥ 20 % en un año) y del 18,9 % en tratamiento de 30 días, frente al 5 % en el grupo placebo histórico. Hay que subrayar que se vieron diferencias significativas en cuanto a la eficacia del tratamiento por grupo de edad, siendo la mayor en los pacientes de menor edad, descendiendo la respuesta desde el 75-88 % en pacientes de < 8 meses hasta el 25 % en los de 2 a < 18 años. En la parte 2 del estudio se extendió 3 años adicionales el seguimiento de los sujetos, alcanzándose una proporción global de pacientes con seroconversión negativa del 8,1 % (vs. 0 % en grupo de placebo histórico) y se observó, de nuevo, que la mayor eficacia del tratamiento se daba en los pacientes de menor edad. No obstante, el grupo de placebo histórico solo incluyó pacientes de entre 6 y 12 años, lo que limita la comparabilidad con la población del estudio CHICO e impide establecer conclusiones claras de superioridad frente al control.

En población adulta, los datos se obtuvieron de un estudio observacional retrospectivo en el que participaron 1497 pacientes de entre 50 y 90 años. Este estudio apuntó a que el 53,3 % de los pacientes tratados negativizaron (vs. 47,3 % en grupo de no tratados. Aunque el análisis principal fue favorable a nifurtimox, en los análisis de sensibilidad no se pudo concluir la superioridad sobre placebo, lo que supone una limitación.

En términos de seguridad, el fármaco ha demostrado un perfil toxicológico relativamente benigno, especialmente en población pediátrica, con una menor incidencia de eventos adversos en los niños de menor edad. Entre las reacciones adversas más comunes con nifurtimox en pacientes pediátricos destacan las de tipo digestivo como vómitos (12,4 %), náuseas (9,7 %) y reducción del apetito (9,4 %); dolor de cabeza (13,3 %) y nasofaringitis (6,1 %). La mayor proporción de efectos adversos se categorizaron como leves-moderadas y la tasa de interrupción del tratamiento fue baja (4,2 %).

Sin embargo, en revisiones clínicas recientes (Pérez-Molina, 2021), se remarca que, en la práctica clínica, los efectos adversos en adultos son mucho más frecuentes, produciendo una tasa de abandono del tratamiento alto. En general, los síntomas más reiterados son trastornos de tipo general como pérdida de peso, astenia, cefalea (50-84 %); psiquiátricos, como ansiedad, depresión, insomnio (≈ 50 %); gastrointestinales, como anorexia, náuseas, dolor abdominal (31-35 %); y neurológicos, como amnesia, somnolencia o parestesias (21-27 %).

En general, la evidencia clínica disponible para su aprobación presenta limitaciones, entre las que sobresale la falta de un ensayo aleatorizado y directamente comparativo entre benznidazol y nifurtimox (y placebo), los únicos fármacos con indicación para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Actualmente, existe un protocolo de estudio en el que realizará la comparación directa de los tratamientos en Colombia (EQUITY). Sin embargo, aún no hay resultados publicados. En revisiones comparativas entre benznidazol y nifurtimox (Pérez-Molina et al., 2021), se destaca que ambos fármacos son más eficaces en infección aguda y en prevención de la transmisión materno-fetal, mientras que la eficacia disminuye en la infección crónica, especialmente en adultos, por lo que la elección clínica en la práctica se basa más en la edad, contexto clínico y contraindicaciones del paciente que en una superioridad demostrada en eficacia.

En conclusión, nifurtimox es un tripanocida con un mecanismo de acción prácticamente idéntico a benznidazol, sin novedad en ese plano. En ausencia de otros medicamentos autorizados frente a la enfermedad de Chagas en España, su incorporación permite paliar una laguna terapéutica. Nifurtimox cuenta con un perfil de seguridad conocido y manejable, pero su valor clínico depende fundamentalmente de la edad del paciente y del estadio de la enfermedad. En población pediátrica, en pacientes con enfermedad congénita o reciente, ofrece una buena eficacia y tolerabilidad, sobre todo en regímenes de 60 días. Sin embargo, en adultos con afección crónica, la evidencia es mucho menos sólida y la relación beneficio-riesgo debe valorarse de forma individualizada. Además, en adultos, ni benznidazol ni nifurtimox han demostrado una reducción significativa del deterioro cardiaco en cardiopatía chagásica. En definitiva, nifurtimox puede resultar una alternativa válida cuando benznidazol no se tolera o no resulta adecuado para el paciente.

Bibliografía

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