Pembrolizumab Keytruda® (Merck Sharp Dohme) en melanoma avanzado

Resumen

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por consiguiente, presenta un perfil farmacológico similar al del nivolumab aunque, a diferencia de este último, el pembrolizumab solo ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

 

ACCIÓN Y MECANISMO

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

ASPECTOS MOLECULARES

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal enteramente humano de la clase IgG4/κ que se une selectivamente y con gran afinidad a la proteína PD-1, impidiendo la interacción con sus ligandos biológicos, PD-L1 y PD-L2. Presenta la característica estructura en forma de Y, constituida por dos cadenas peptídicas pesadas y otras dos ligeras, interconectadas mediante puentes disulfuro (-S-S-), tanto inter como intracatenarios. Presenta un punto de N-glucosilación en el aminoácido Asn297 de cada una de las dos cadenas pesadas.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del pembrolizumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 2 y otro de fase 3, abiertos y controlados con comparadores activos (quimioterapia).

Los pacientes incluidos en ambos estudios eran adultos con cuadros avanzados (tumor irresecable o metastásico, en los que se utilizó pembrolizumab como único tratamiento (monoterapia), en pacientes previamente tratados o no con ipilimumab. Las co-variables primarias de eficacia utilizadas en estos estudios fueron la supervivencia global (mediana del periodo comprendido entre el inicio del tratamiento y la muerte del paciente por cualquier causa) y la supervivencia libre de progresión tumoral; como variables secundarias se emplearon la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta. Se utilizaron dosis de 10 mg/kg en infusión IV (30 min) cada dos o tres semanas en uno de los estudios y de 2 o 10 mg/kg cada tres semanas en el otro. La duración de los estudios dependió de la respuesta, hasta la muerte, progresión tumoral y toxicidad intolerable.

Nota: Todas las diferencias observadas con pembrolizumab y los del comparador fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con ( ns ).

1. En el caso de pacientes BRAF V600-positivos, recibieron un inhibidor específico de BRAF o MEK (vemurafenib, dabrafenib, tremetinib, cobimetinib).

2. Paclitaxel/carboplatin, paclitaxel, dacarbazina o temozolomida.

Desde el punto de vista de la seguridad, el pembrolizumab presenta un perfil toxicológico importante, aunque manejable en términos generales mediante la administración de corticosteroides o de inmunosupresores selectivos, o suspendiendo el tratamiento de pembrolizumab. Los eventos adversos más frecuentemente descritos fueron astenia/fatiga (33%), erupciones exantemáticas (17%), prurito (24%), diarrea (15%), artralgia (13%) y náusea (12%); un 13,5% experimentaron eventos adversos de intensidad moderada a elevada (grado ≥3), especialmente anemia (4,6%), hiponatremia (3,0%), fatiga (2,6%) y disnea (2,4%). Se observó hipotiroidismo en el 7,4% de los pacientes e hipertiroidismo en el 2,4%, colitis en 1,6%, hepatitis en el 0,8%, nefritis en el 0,4% y neumonitis en el 2,6%.

En cuanto a la incidencia de eventos adversos graves fue del 35-41%, siendo el más frecuentemente reportado la neumonía (2,3%). En general, se consideró que el 9,2% de los pacientes presentaron eventos adversos graves relacionados directamente con el tratamiento (8,5% con las pautas de 2 y 10 mg/kg/3 semanas y 12,2% con la de 10 mg/kg/2 semanas). Se suspendió el tratamiento por eventos adversos en el 8,2% (2 mg/kg/3 sem), 12,4% (10 mg/kg/3 sem) y 15,0% (10 mg/kg/2 sem).

ASPECTOS INNOVADORES

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada PD-1 (programmed death 1) presentes en la superficie de los linfocitos T, impidiendo la interacción de este con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de la respuesta inmune de estas células. La unión del receptor PD-1 con dichos ligandos, que están expresados en diversos tipos de células tumorales, provoca la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y de su secreción de citocinas; en consecuencia, el pembrolizumab potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T. Por consiguiente, presenta un perfil farmacológico similar al del nivolumab aunque, a diferencia de este último, el pembrolizumab solo ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Los datos clínicos obtenidos de los estudios de fase 2 y 3, el pembrolizumab incrementa significativamente la supervivencia libre de progresión tumoral, la supervivencia global y las tasas de respuesta objetiva, en comparación con ipilimumab en pacientes no tratados previamente con éste, así como la supervivencia libre de progresión tumoral y la tasa de respuestas objetivas, pero no la superviencia global en pacientes tratados previamente y resistentes a ipilimumab, tratados con quimioterapia electiva, que recibieron terapia inhibitoria específica en aquellos pacientes con mutación BRAF positiva1.

El pembrolizumab presenta un perfil de tolerabilidad aceptable (Deeks, 2016), caracterizado por un perfil toxicológico manejable en términos generales mediante la administración de corticosteroides o de inmunosupresores selectivos, o suspendiendo el tratamiento; los eventos adversos más frecuentemente descritos son astenia/fatiga, erupciones exantemáticas, prurito, diarrea, artralgia y náusea.

La comparación con nivolumab es obvia, particularmente en pacientes con melanoma refractario a ipilimumab; en este sentid, los datos apuntan a resultados similares, con respuestas objetivas con nivolumab del 31-40% vs. 26-38% con pembrolizumab (Ivashko, 2016).

Todo lo anterior hace considerar que el pembrolizumab supone una incorporación relevante para los pacientes con melanoma avanzado, estén o no previamente tratados, posiblemente en la misma línea que el nivolumab, con el que comparte el novedoso mecanismo de acción. En este sentido, el nivolumab y el pembrolizumab encabezan una serie de agentes biológicos que incorporan un nuevo mecanismo farmacológico al actuar sobre los receptores PD-1, que se traduce en la potenciación de la inmunidad antitumoral natural, a través de la proliferación de linfocitos T y de producción de citocinas por parte de estos. Queda por confirmar, en su caso, si la expresión de los biomarcadores PD-L1 o PD-L2 tiene o no algún valor predictivo o pronóstico sobre la efectividad de este tipo de fármacos.

BIBLIOGRAFÍA

 

Bibliografía

• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de pembrolizumab (Keytruda®) en melanoma (21 de enero de 2016). http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-pembrolizumab-Keytruda.pdf.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/.
• Deecks ED. Pembrolizumab: A review in advanced melanoma. Drugs. 2016 Feb 4 [Epub ahead of print].
• European Medicines Agency (EMA). Keytruda®. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/351474/2015; EMEA/H/C/003820. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003820/WC500190992.pdf.
• Ivashko IN, Kolesar JM. Pembrolizumab and nivolumab: PD-1 inhibitors for advanced melanoma. Am J Health Syst Pharm. 2016; 73(4): 193-201. doi: 10.2146/ajhp140768.
• Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(8): 908-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00083-2.
• Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384(9948): 1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2.
• Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al; KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2521-32. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.