Apremilast Otezla® (Celgene) en psoriasis y artritis psoriásica

Resumen

El apremilast es un inhibidor de la PDE4 que está estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast, que ha sido para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA). Se trata del primera fármaco de esta clase farmacológica autorizado para su uso en estos cuadros psoriásicos, por lo que supone una ampliación de las opciones farmacológicas en tales condiciones patológicas. Por otro lado, se administra por vía oral y su perfil de toxicidad es benigno, al menos en relación con otros medicamentos (FAME y biológicos) empleados en estas mismas indicaciones. Sin embargo, posiblemente su efecto clínico es algo menor que los medicamentos biológicos autorizados, por lo que no parece ser una alternativa adecuada para el tratamiento de cuadros intensos o graves, o que requieran una respuesta rápida en función de las características del paciente; sin embargo, podría ser una alternativa en aquellos que, atendiendo al perfil de seguridad del tratamiento y las condiciones del paciente, aconsejen la elección de opciones con mayor tolerabilidad.

 

PSORIASIS

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico, aunque fluctuante. Puede afectar a la piel, uñas, articulaciones (artritis psoriásica) y, menos frecuentemente, a las mucosas. La lesión característica es una placa de color rojo oscuro, con escamas no adherentes de un peculiar tono blanco-nacaradas y con borde bien delimitado. Se manifiesta habitualmente de forma bilateral, siendo las localizaciones más frecuentes las superficies de extensión articular (codos y rodillas), la zona sacra y el cuero cabelludo. La afectación de las mucosas es muy rara, aunque se han citado casos localizados en los labios y en el pene. Las uñas están afectadas en un 20-50% de los casos, especialmente las de las manos. Es aún más frecuente si hay afectación articular y en la forma eritrodérmica de psoriasis. Las lesiones más características son los hoyuelos o pits (depresiones puntiformes), manchas amarillentas debajo de la placa ungueal (mancha de aceite), fragilidad (onicolisis) e hipertrofia subungueal (Cuéllar, 2015).

La psoriasis es la más común de las enfermedades cutáneas crónicas humanas, con una incidencia del 2% en la población mundial. La prevalencia en niños varía desde el 0% en Taiwán al 2,1% en Italia, mientras que en los adultos oscila entre el 0,9% de Estados Unidos y el 8,5% de Noruega, con una incidencia entre las 78,9/100.000 persona-año en Estados Unidos y las 230/100.000 persona-año en Italia. Los datos sugieren que la aparición de la psoriasis varía según la edad y la región geográfica, siendo en general más frecuente en los países más distantes desde el ecuador (Parisi, 2013). En España la prevalencia es del 1,4%. Puede comenzar a cualquier edad, pero es rara en menores de 5 años. Presenta dos picos de máxima incidencia: la segunda década (de origen generalmente familiar) y los 55-60 años. Evoluciona con remisiones y recaídas espontáneas. Puede persistir toda la vida o durar sólo unos meses. Aunque muy raramente llega a poner en peligro la vida del paciente, puede ser muy discapacitante, limitando considerablemente la calidad de vida.

Entre las principales características histológicas de la psoriasis pueden citarse la hiperplasia epidérmica, definida como una diferenciación anormal y la maduración incompleta de los queratinocitos; un engrosamiento de la epidermis y una capa granular reducida o ausente. Todo ello es debido a la hiperproliferación y diferenciación de queratinocitos epidérmicos de evolución acelerada, cuyo ciclo vital es mucho más rápido de lo normal: tardan 7-10 días en lugar de 50-75 días. También se puede apreciar una infiltración epidérmica de células del sistema inmune (linfocitos T) y de células dendríticas CD11c+ en la dermis; por otro lado, se encuentran células CD8+ y neutrófilos en la epidermis.

Además de estas presencias celulares anómalas, también se puede observar un aumento en el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la inflamación de la piel. En definitiva, aunque durante mucho tiempo se había pensado que la psoriasis es causada simplemente por la hiperproliferación de queratinocitos, actualmente se admite que el sistema inmune es un factor decisivo en el desarrollo de la enfermedad. En definitiva, hoy se considera que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune en la cual células dendríticas, linfocitos T, macrófagos y neutrófilos inducen hiperproliferaciones locales de queratinocitos que, en última instancia, son las responsables de las lesiones de la piel.

Las células presentadoras de antígenos (antigen presenting cells, APC) son un elemento clave del sistema inmunológico, implicado en la captación, procesamiento y presentación de moléculas de carácter antigénico sobre la membrana. Estas células permiten dar a conocer dichos antígenos al sistema inmune, especialmente por los linfocitos T, iniciando la cadena de respuestas inmunitarias antigénicas específicas. En concreto, la presentación del antígeno y la formación de la sinapsis inmunológica en las APC provoca la secreción de diversas citocinas e induce la diferenciación de los linfocitos T en células efectoras específicas (linfocitos T facilitadores o helper, Th), particularmente las Th1, Th2 y Th17, cada una de ellas secretando sus propias citocinas.

Se ha demostrado la participación directa de varias citocinas en el incremento de la proliferación de los queratinocitos en la psoriasis. Particularmente, el factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor α, TNFα) activa el desarrollo de las lesiones mediante el aumento del número de moléculas que participan en la respuesta inflamatoria a las moléculas de adhesión. Los queratinocitos así activados producen citocinas y quimiocinas, que atraen a los linfocitos al sitio de la inflamación y que potencian su proliferación. De hecho, no es difícil encontrar subpoblaciones de linfocitos Th1 y Th17 en las lesiones psoriásicas de la piel, además de queratinocitos, células dendríticas y células de Langerhans y, como consecuencia de todo ello, un aumento de la concentración de TNFα en las zonas de la piel afectadas. Es más, se ha observado que una disminución del TNFα, tanto en suero como en las lesiones, se relaciona con una mejora clínica, lo que sugiere un importante rol en la enfermedad.

Asimismo, se ha observado que las interleucinas (IL) 12 e IL-23 pueden tener también un importante papel patológico en la psoriasis, ya que la IL-12 – producida por las células presentadoras de antígenos – es capaz de inducir la producción de nuevas poblaciones de linfocitos T e incrementar las respuestas de los linfocitos Th1, sobre todo en la producción de interferón (IFN). Estas células también parecen estimular la inmunidad mediada por células y la síntesis de anticuerpos fijadores del complemento. Por su parte, la IL-23 facilita la adquisición de memoria inmunológica por los linfocitos T, en especial de las subpoblaciones de linfocitos Th17, y parece tener un papel crítico en la patogénesis de la psoriasis. En este sentido, datos procedentes de modelos inflamatorios de la piel sugieren que los linfocitos Th17, que producen IL-17 e IL-22, podrían ser los inductores principales de la hiperplasia epidérmica, modificando la diferenciación epidérmica en la psoriasis.

Se ha observado que las anomalías en la regulación de IL-12 e IL-23 no sólo se asocian a psoriasis, sino también a otras patologías de índole autoinmune, como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa, entre otras. De hecho, entre el 5% y el 7% de todos los pacientes con psoriasis y hasta un 40% de aquellos con la forma más grave (>10% de superficie corporal afectada) desarrollan artritis psoriásica, usualmente entre 5 y 10 años tras el inicio de la enfermedad cutánea. La afectación articular es más frecuente en los pacientes con 40-50 años, siendo la forma más común (50-70%) la oligoarticular asimétrica seronegativa, que afecta a las pequeñas articulaciones de algunos dedos de las manos.

También parece que las interacciones entre el antígeno asociado a la función leucocitaria de tipo 1 (LFA-1) y las moléculas de adhesión intercelular facilitan la patogenia de la psoriasis. En concreto, favorecen la migración de los linfocitos T desde la circulación sistémica a los tejidos de la dermis y de la epidermis, y su consiguiente reactivación. Todo ello conduce a una infiltración de las células T activadas en el tejido y a una proliferación anormal de los queratinocitos. Por su parte, la alta producción de factores de crecimiento endoteliales vasculares (vascular endothelial growth factors, VEGF) en los queratinocitos psoriásicos promueve la angiogénesis, lo que provoca un aumento de la vascularización y la inflamación local. Los neutrófilos se encuentran en grandes cantidades en las lesiones psoriásicas; de hecho, se ha demostrado que algunas citocinas, tales como la IL-8, causan la acumulación de neutrófilos en la piel.

Sin embargo, a pesar de todos los mecanismos bioquímicos mencionados, el origen específico de la enfermedad sigue siendo desconocido, toda vez que se ignora qué es lo que provoca la respuesta inmunológica y desencadena la hiperqueratosis y el resto de manifestaciones patológicas de la psoriasis. En la aparición de la psoriasis influyen significativamente algunos factores genéticos, como lo demuestra la marcada agregación familiar, así como la concordancia en gemelos y la asociación a determinados antígenos principales de histocompatibilidad (HLA), es más frecuente en presencia del alelo Cw6 y en pacientes con HLA B27 el inicio de la psoriasis es más precoz y la evolución más grave.

Entre los factores externos desencadenantes pueden citarse traumatismos externos, determinadas infecciones (la forma “en gotas” aparece poco después de una faringitis estreptocócica), el uso de determinados fármacos (litio, betabloqueantes, antipalúdicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), supresión del tratamiento con esteroides, etc.), bebidas alcohólicas, factores psicógenos (especialmente el estrés, que puede actuar como desencadenante o agravante), el clima (el clima cálido y la luz solar son beneficiosos, el frío empeora las lesiones), factores metabólicos (hipocalcemia, alcoholismo, diálisis, etc.) y factores endocrinos (mayor incidencia en la pubertad y la menopausia, mejora en el embarazo).

La forma clínica más frecuente (hasta el 80% de los casos) es la psoriasis vulgar o en placas. Este último término hace referencia a las formaciones escamosas y de color rojizo presentes en las zonas de extensión (codos y rodillas, principalmente), así como en el cuero cabelludo. Se trata de placas bien delimitadas con una distribución simétrica en la mayoría de los casos, aunque pueden confluir y formar figuras policíclicas. El porcentaje del cuerpo afectado por las placas psoriásicas puede variar desde una forma leve (<2%) hasta las formas más graves (>10%), pasando por la forma moderada (2-10%). La enfermedad es considerada como crónica, aunque su curso puede ser muy variable, con recaídas y remisiones de duración diversa. Suele manifestarse por vez primera en dos grupos de edad: 16-22 y 57-60 años.

La denominada psoriasis en gotas suele cursar con numerosas lesiones puntiformes (menores de 1_ cm), sobre todo en el tronco. Es más común en niños y adolescentes, siendo típica su erupción aguda 10-14 días tras una infección estreptocócica, habitualmente de garganta, y que desaparece espontáneamente en 2-3_meses. Por su parte, la psoriasis invertida afecta a grandes pliegues (axilar, ingles, submamario, interglúteo). Presenta placas rojas lisas y brillantes, de color vivo, sin descamación y ocasionalmente con fi suras. La psoriasis pustulosa es una forma aguda y poco frecuente. Puede ser generalizada (tipo von Zumbusch), como la forma de comienzo de una psoriasis, o aparecer en el curso de una psoriasis crónica. Cursa con una brusca fiebre elevada, malestar general, eritema con pústulas en pocas horas, piel de color rojo escarlata seca y no descamativa. Sin tratamiento puede ser mortal. La forma localizada palmoplantar cursa con brotes repetidos de pústulas estériles sobre una base eritematosa en las palmas y las plantas, simétricas. Suelen secarse, dejando escamas y costras marrones. Finalmente, la psoriasis eritrodérmica consiste en una forma generalizada y grave. Se instaura generalmente sobre cuadros de psoriasis crónica. Se presenta como una eritrodermia exfoliativa seca, que afecta todo el tegumento, incluyendo el pelo y sobre todo las uñas.

La psoriasis se asocia con un aumento del riesgo de la aterosclerosis y del riesgo de enfermedad cardiovascular, que se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, especialmente en los pacientes de psoriasis más jóvenes y con formas más graves de la enfermedad, reduciendo su esperanza de vida. Los datos epidemiológicos también parecen apoyar una asociación de la psoriasis y de la artritis psoriásica con una mayor prevalencia de hipertensión. Además de las complicaciones vasculares, la psoriasis ha sido relacionada con un incremento de la incidencia de algunas metabolopatías de alta incidencia, especialmente diabetes mellitus de tipo 2 y síndrome metabólico.

El tratamiento de la psoriasis es complejo, ya que no sólo se lucha contra una enfermedad de etiología desconocida y con formas clínicas muy diversas, sino que está condicionada por diversos factores sociales. En principio, deben evitarse los factores desencadenantes y favorecedores conocidos: infecciones, golpes, tabaquismo y estrés. El sol es beneficioso, siendo capaz de producir una mejoría significativa de las lesiones; sin embargo, no existen evidencias sobre la posible eficacia de otros tratamientos no farmacológicos.

No existe un tratamiento curativo para la psoriasis, pero en la mayoría de los casos puede controlarse satisfactoriamente, aplicando diferentes tratamientos en función de la gravedad del caso. No obstante, la calificación de los resultados del tratamiento depende en buena medida de la aceptación de los pacientes, de sus criterios estéticos y de su propia personalidad. De hecho, se ha comprobado que el estrés del paciente tiende a agravar y a hacer más frecuentes las recaídas. Por otro lado, las lesiones ungueales asociadas con la psoriasis son difíciles de tratar.

Los tratamientos tópicos son empleados en los casos más leves (afectación menor del 25% de la superficie corporal) y constituyen la forma más común de tratamiento de la psoriasis en placas, pero también es la menos eficaz en los casos graves. Carecen de utilidad en la artritis psoriásica o en las formas pustulosa o eritrodérmica.

Los agentes emolientes y queratolíticos son utilizados habitualmente como adyuvantes a otros tratamientos para hidratar, evitar la aparición de fisuras y eliminar las escamas. No deben aplicarse en pliegues. Entre los agentes queratolíticos, el ácido salicílico es el menos eficaz de todos los tratamientos disponibles, pero también el más barato y el mejor aceptado por los pacientes, por lo que constituye un paso indispensable en la terapéutica de la psoriasis en placas. La brea de hulla (coal tar) es algo más potente como queratolítico que el anterior. Presenta el inconveniente del olor desagradable. Sus efectos son lentos y de baja potencia, aunque produce remisiones generalmente prolongadas en los pacientes sensibles al tratamiento. El ditranol (antralina) es uno de los componentes activos de la brea de hulla. Debido a su poder irritante para la piel y a su capacidad para manchar la ropa y teñir las uñas y la piel, muchos pacientes tienden a rechazar este tratamiento. Sin embargo, se trata de uno de los tratamientos tópicos más eficaces (más que los anteriores). Sus efectos aparecen lentamente, aunque no tanto como los de la brea de hulla y producen remisiones algo más cortas que ésta.

Los corticosteroides tópicos producen efectos rápidos y potentes, pero la duración de las remisiones es más bien corta. Se pueden considerar de primera elección en la psoriasis leve que no responde a otros tratamientos tópicos y en determinadas localizaciones como la cara, el cuero cabelludo, los pliegues, los genitales (localizaciones que no toleran otros tratamientos tópicos). Presentan el inconveniente de que tras la suspensión del tratamiento la enfermedad puede reactivarse. No es infrecuente la combinación de corticosteroides tópicos con agentes queratolíticos, de efectos menos potentes y rápidos, pero considerablemente más prolongados.

El calcipotriol y el tacalcitol son análogos hormonales de la vitamina D de aplicación tópica, similares al calcitriol. Su empleo en la psoriasis en placas se debe a la observación de que los análogos hormonales de la vitamina_D son capaces de inhibir la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos. Su eficacia es similar a la de los corticosteroides e incluso inducen periodos de remisión algo más largos que aquéllos.

El empleo de lámparas de radiación ultravioleta (UV) constituye uno de los puntales en el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, la aplicación de radiación UV sólo resulta útil en los casos de psoriasis en placas, resultando ineficaz en el resto de formas de psoriasis (artritis, etc.). Según la longitud de onda de la radiación se distinguen dos tipos básicos de radiación. La de longitud de onda más larga (UVA) tiene una menor capacidad de penetración en la piel; por este motivo, requiere la administración previa de sustancias que sensibilicen la piel (generalmente psoralenos), en lo que se conoce como PUVA (psoralenos + UVA). Esta forma de tratamiento es conocida como fotoquimioterapia. Por su parte la radiación de longitud de onda más corta (UVB) tiene una mayor capacidad de penetración y no requiere ninguna sustancia sensibilizante, aunque se suele emplear brea de hulla previamente); este método es conocido como fototerapia.

El método PUVA o fotoquimioterapia es el tratamiento más eficaz disponible para la psoriasis en placas. Su acción es lenta, pero produce periodos prolongados de remisión. Debido al riesgo de efectos adversos cutáneos se está empleando de forma mucho más restringida, para casos graves refractarios en pacientes de edad media (no en niños ni en jóvenes). Algo menos eficaz es la fototerapia.

En pacientes con psoriasis en el cuerpo y del cuero cabelludo, el tratamiento combinado con vitamina D y corticosteroides funciona mucho mejor que cualquiera de estos solos. Los análogos de la vitamina_D producen por lo general mejores resultados que el alquitrán de hulla, pero los resultados en relación con el ditranol son dispares. Los corticosteroides son, como mínimo, igual de eficaces que los análogos de la vitamina D, pero se asocian con una menor incidencia de efectos adversos locales. El tazaroteno es un retinoide que se utiliza por vía tópica. En los pacientes con psoriasis en placas presenta un eficacia similar a la de los corticosteroides tópicos en lo que se refiere a la elevación de las placas psoriásicas, pero su efecto es algo menor en cuanto a la reducción del eritema. La combinación de tazaroteno y corticosteroides produce mejores resultados que el tazaroteno solo.

En el tratamiento sistémico se emplean agentes con efectos antiproliferativos sobre la epidermis. Se trata de fármacos inmunosupresores y derivados retinoides aromáticos. Son considerados como el segundo nivel de tratamiento, estando indicados en psoriasis extensas que no responden a otros tratamientos, formas eritrodérmicas y pustulosas y formas incapacitantes.

Los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME o DMARD, disease modifiying antirheumatic drugs) son ampliamente utilizados como primera opción en el tratamiento de las formas activas moderadas o graves de la psoriasis, en particular en los pacientes con artritis psoriásica. Se trata de potentes inmunosupresores, entre los cuales el más utilizado es, sin duda, el metotrexato, considerado como el tratamiento de elección en las formas graves de psoriasis en placas, así como en la artritis psoriásica, la psoriasis pustulosa y la psoriasis eritrodérmica. Tiene efecto antiproliferativo y antiinflamatorio. Por su parte, la ciclosporina es un inmunosupresor que actúa inhibiendo especialmente la producción de anticuerpos dependientes de células T colaboradoras, aunque también inhibe la producción y liberación de linfocinas, sobre todo de IL-2. La ciclosporina tiene una eficacia clínica similar a la del metotrexato en la psoriasis en placas y en la psoriasis pustulosa, pero algo menor en la psoriasis eritrodérmica y en la artritis psoriásica.

En general, el metotrexato, la ciclosporina, los UVB y los PUVA son consideradas como las formas más eficaces de tratamiento de los casos graves o moderadamente graves de psoriasis, facilitando la desaparición prácticamente completa de las manifestaciones clínicas en gran parte de los pacientes. Una vez alcanzado este objetivo, el tratamiento puede ser reducido o incluso suspendido, al menos hasta que se produzca una recidiva (si es que llega a producirse).

Los retinoides son análogos estructurales de la vitamina A (ácido retinoico), pero de carácter aromático. Actúan sobre receptores específicos, reduciendo la producción de estímulos inflamatorios y la diferenciación y proliferación de los queratinocitos. Revierten los cambios típicos hiperqueratósicos de la psoriasis en placas, pero son potentes teratógenos, por lo que su uso debe ser estrictamente vigilado en mujeres. Actualmente solo está disponible la acitretina. Actúan sobre diversas actividades biológicas en la piel, y entre ellas sobre la proliferación y diferenciación celular, la función inmunológica, la inflamación y la producción de sebo. Los efectos de los retinoides son debidos a la activación de receptores específicos del ácido retinoico, conocidos como RAR (retinoic acid receptors).

Como ya se ha indicado, el TNFα es una citocina extremadamente proinflamatoria y muy relevante en el desarrollo de la inflamación en la psoriasis. De hecho, el TNFα estimula la producción de citocinas y la adhesión de moléculas por los queratinocitos y, por lo tanto, aumenta el reclutamiento de células inmunes. La terapia anti-TNFα fue desarrollada precisamente para bloquear el TNFα e impedir o limitar su actividad y, en consecuencia, reducir las interacciones entre las células inmunes y los queratinocitos.

La neutralización del TNFα impide su interacción con sus receptores (TNFR1) y, con ello, la subsiguiente cascada bioquímica que, entre otras, desemboca en la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB; factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), un complejo proteico que se encuentra en la mayoría de los tipos de células animales y está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el estrés, las citocinas, la radiación UV y antígenos diversos. El NFκB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune, dado que las cadenas ligeras kappa son componentes básicos de las inmunoglobulinas. Asimismo, otra de las consecuencias del bloqueo del TNFα es el cambio en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). Igualmente, se puede apreciar una disminución de los niveles de metaloproteinasas matriciales (MMP-1 y MMP-3), responsables de la remodelación tisular.

Los fármacos anti-TNFα actualmente comercializados en España que están indicados expresamente en la psoriasis son infliximab, etanercept y adalimumab. Otros agentes anti-TNF disponibles en nuestro país son el golimumab, que está indicado en la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante, y el certolizumab pegol, que está indicado para la artritis psoriásica, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la espondiloartritis.

Por último, cabe citar al secukinumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1/κ que se une, neutralizándola, a la interleucina 17A (IL-17A), una citocina proinflamatoria considerada como uno de los principales inductores de la hiperplasia epidérmica y modificadores de la diferenciación epidérmica observadas en la psoriasis, a través de la formación de factor nuclear κB (NFκB). El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos.

La interleucina 17A es una citocina proinflamatoria soluble que forma parte de la familia de las IL-17, que juega un importante papel en la patogenia de diversas enfermedades autoinmunes. Es producida por los linfocitos Th17, los cuales forman parte de las respuesta inmune adaptativa; también es producida por linfocitos T CD8+ y γδ, así como por algunas subpoblaciones de linfocitos T citotóxicos (Natural Killers, NK). En algunas condiciones patológicas, varios tipos de células del sistema inmunológico humano – macrófagos, astrocitos, mastocitos y neutrófilos – también pueden producir IL-17A. Las interleucinas IL-12 e IL-23 son producidas fundamentalmente por macrófagos; la IL-12 induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, mientras que la IL-23 actúa sobre poblaciones de linfocitos Th17, que producen IL-17A y IL-22; la IL-17A y el IFN γ inducen la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

ARTRITIS PSORIÁSICA

En términos globales, en torno a un 10% de las personas que tienen psoriasis padece además artritis psoriásica. A nivel articular, la artritis psoriásica se caracteriza por ser inflamatoria, es decir, cursa con dolor, inflamación, calor, dificultad para movilizar la articulación inflamada y, a la larga, posibilidad de deformación. La gravedad de la artritis no tiene por qué tener relación con la extensión de la psoriasis de la piel. Estudios recientes situarían la prevalencia de la artritis psoriásica alrededor del 0,5% de la población, mientras que la frecuencia de la artritis en los pacientes con psoriasis es muy variable, con tasas que sitúan el valor entre el 6 y el 42% de los pacientes. La incidencia de la enfermedad es de 3,4 a 8 casos por 100.000 personas/año y afecta con igual frecuencia a varones que a mujeres. Puede iniciarse en cualquier época de la vida, aunque su pico máximo de incidencia es en la cuarta década de la misma.

La causa de la artritis psoriásica se cree que es la consecuencia de una suma de factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Los factores genéticos o hereditarios pueden influir en la aparición de la enfermedad en unos enfermos y no en otros, pero se desconoce exactamente cuál es el elemento determinante para que unas personas desarrollen la artritis y otras, con la misma herencia, no lo hagan. Se ha descrito la asociación de diversos alelos HLA, especialmente de clase I (B13, B17, B27, B38, B39, Cw6), aunque también con alelos de clase II (DR7 y DR4) tanto con la enfermedad cutánea como con la articular. La importancia de los factores inmunológicos parece incuestionable, de modo que, cuando hay un déficit inmunológico, acostumbra a haber un empeoramiento de la actividad de la artritis. En cuanto a los factores ambientales, se ha descrito que una infección o un trastorno psicológico grave pueden actuar como desencadenantes de la enfermedad en personas susceptibles por su carga genética (Tornero, 2014).

La artritis psoriásica se inicia lentamente; acostumbra a aparecer años antes que la artritis y sólo un 15% de los artríticos presentan antes la lesión articular que la lesión de la piel o de las uñas. La artritis periférica cursa con dolor, calor, eritema, incapacidad para movilizar la articulación y, en ocasiones, deformación de la misma; cualquier articulación puede afectarse. Este tipo de artritis presenta tres características propias: la afectación articular acostumbra a ser asimétrica; el segundo carácter diferencial con el resto de las artritis es la lesión de las articulaciones IFD; el resultado de la inflamación conjunta de las articulaciones y de los tendones de los dedos es conocida como “dedo en salchicha” o dactilitis. Además de los síntomas dérmicos y articulares, existen síntomas generales y de otras localizaciones, afectación del estado general y atrofia muscular.

La artritis psoriásica tiene una evolución habitualmente progresiva, y un tercio de los pacientes llega a tener un grado importante de incapacidad funcional. Las formas poliarticulares y algunas axiales son las de peor pronóstico.

El objetivo del tratamiento de la artritis psoriásica es atender al dolor, reducir la inflamación articular y lograr detener la evolución de la enfermedad. El tratamiento farmacológico de la artritis psoriásica se inicia con AINE, lo cual mejoraría la inflamación articular pero podría empeorar la psoriasis. En caso de no mejorar, puede entonces recurrirse a pequeñas dosis de corticoides, especialmente en aquellas artritis que afectan a las articulaciones de las manos. En muchos casos, es preferible la aplicación de los mismos en forma de infiltraciones intraarticulares, especialmente cuando una articulación o la vaina de un tendón están muy inflamadas.

Si la artritis no es controlada con el antiinflamatorio, se recurre a los fármacos modificadores de enfermedad, logrando en un porcentaje significativo de pacientes una importante mejoría de la enfermedad. Estos fármacos actúan lentamente y, en ocasiones, su eficacia no es evidente hasta 3-4 meses después de iniciado el tratamiento. Lo habitual es administrarlos conjuntamente con los antiinflamatorios. Entre los fármacos modificadores de enfermedad están el metotrexato, la sulfasalazina, la leflunomida, las sales de oro, la azatioprina y la ciclosporina A. El metotrexato, la ciclosporina y la leflunomida también pueden mejorar las lesiones de la piel. Los antimaláricos como la cloroquina o la hidroxicloroquina pueden ser eficaces pero, en algunos pacientes, empeoran las lesiones cutáneas.

Dentro de la terapia biológica, aquellos fármacos que han obtenido la aprobación para el tratamiento de la artritis psoriásica son el infliximab, el etanercept, el adalimumab y el golimumab.

En cuanto al tratamiento rehabilitador, la fisioterapia y la recuperación funcional serán imprescindibles para lograr conseguir la mejoría clínica del paciente. El tratamiento quirúrgico consiste en el reemplazo de las articulaciones si no hay mejoría por otros medios. Las articulaciones que habitualmente se recambian son la cadera y la rodilla, menos frecuentemente las de los dedos de las manos y los hombros y, en alguna ocasión extraordinaria, la de los tobillos.

ACCIÓN Y MECANISMO

El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), implicada en el metabolismo de AMPc; como tal, incrementa los niveles intracelulares de este y facilita la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 12 (IL-12); asimismo, parece modular los niveles de otras citocinas, en este caso de carácter antiinflamatorio, como la IL-10. La interleucina IL-12 es producida fundamentalmente por macrófagos e induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, el cual induce la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

El apremilast ha sido autorizado para su uso, solo o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).

ASPECTOS MOLECULARES

El apremilast es un inhibidor de la PDE4, estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast. Como en este último, parecen ser determinantes los agrupamientos dialcoxifenilo (difluorometoxi- y ciclopropilmetoxi-), ya que de ellos depende directamente la interacción con la zona catalítica de la PDE4. En este sentido, el agrupamiento de dialcoxifenilo es responsable, a través de sus respectivos átomos de oxígeno de los enlaces éter de la formación de enlaces por puente de hidrógeno con el aminoácido glutamina de la mencionada zona (hueco o “bolsillo”), al contribuyen fuerzas de tipo hidrofóbico. La zona correspondiente al anillo indanodiónico (dicloropiridilo en el roflumilast) se une a la molécula de agua coordinada por un ión Mg2+ localizado en la
zona distal del hueco activo de la PDE4 (Cuéllar, 2011).

El apremilast no muestra ninguna selectividad marcada hacia ninguna isoforma específica de PDE4 (A4, B2, C2, D3, etc.), a diferencia de lo que ocurre con otros inhibidores de la PD4 (roflumilast, cilomilast, etc.), lo que ha sido relacionado con una menor incidencia de efectos adversos y un mejor índice terapéutico (Scett, 2010).

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del apremilast han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante cinco ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo; dos de ellos (ESTEEM 1 y 2) en psoriasis y tres (PALACE 1, 2 y 3) en artritis psoriásica.

La variable primaria de eficacia utilizadas en los estudios sobre psoriasis fueron el porcentaje de pacientes que alcanzan a la semana 16 el PASI 75 (mejoría de al menos un 75% en la puntuación del Psoriasis Area and Severity Index, Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis)1; como variables secundarias se determinaron la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de 0 (eliminación completa) o 1 (persistencia leve) según la valoración clínica (sPGA, static Physician Global Assessment, con una reducción a la 16ª semana de al menos dos puntos, el porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI50 y PASI90, el porcentaje de cambio del área corporal afectada (Body Surface Area, BSA), cambio en prurito EVA (según escala visual analógica, etc. Los estudios fueron diseñados para una duración total de cinco años, divididos en tres fases, una inicial de 16 semanas (doblemente ciego, controlada con placebo), seguida de otra de 20 semanas (doblemente ciego, con control de tratamiento activo) y otras de cuatro años, abierta. Los pacientes incluidos en los estudios debían presentar un cuadro de psoriasis moderada o grave, con una afectación basal de la superficie corporal al menos un 10% y una puntuación PASI de al menos 12 puntos. La dosis utilizada de apremilast en todos los estudios fueron de 30 mg/12 h, por vía oral (tabla 1).

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del apremilast y los del placebo fueron estadísticamente significativas.

Por lo que respecta a los estudios sobre artritis psoriásica, la variable clínica primaria utilizada fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejoría de al menos un 20% en el cuestionario del American College of Rheumatology (ACR20)2; como variable secundaria se estableció, entre otras la variación de la puntuación HAQ-DI de discapacidad (Health Assessment Questionnare – Disability Index) Los estudios fueron diseñados para una duración total de cinco años, divididos en tres fases, una inicial de 24 semanas (doblemente ciego, controlada con placebo), seguida de otra de 28 semanas (doblemente ciego, con control de tratamiento activo) y otras de cuatro años, abierta. Los pacientes incluidos en los estudios debían presentar un cuadro activo de artritis psoriásica, diagnosticada al menos 6 meses antes y con evidencia clínica de enfermedad activa (al menos 3 articulaciones inflamadas) y estar bajo tratamiento con fármacos antiartríticos (FAME), sin una respuesta adecuada. Las dosis utilizadas de apremilast fueron de 20 y 30 mg/12 h, por vía oral (tabla 2).

Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del apremilast y los del placebo fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con ( ns ).

Desde el punto de vista de la seguridad, el apremilast presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros agentes inhibidores de la PDE4 autorizados actualmente, como el roflumilast (Cuéllar, 2011), destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad (severidad) leve a moderada. Los eventos adversos más comunes que aparecieron durante el tratamiento fueron diarrea (9,8% con la dosis de 20 mg/12 h de apremilast; 15,3% con la de 30 mg/12 h y 2,5% con placebo), náusea (9,5; 15,0 y 3,9%), cafalea (6,5; 9,8 y 3,6%), infección del tracto respiratorio superior (4,6; 4,0 y 2,4%), vómitos (2,4; 3,1 y 0,7%), nasofaringitis (2,5; 2,2 y 1,8%), dispepsia (2,8; 1,6 y 1,2%), dolor epigástrico (2,1; 2,7 y 0,1%) y dolor abdominal (1,3; 2,2 y 1,2%).

Las respectivas frecuencias de eventos adversos intensos (severos) emergentes durante el tratamiento fue del 3,0% (20 mg/12 h), 3,6% (30 mg/12 h) y 3,4% (placebo), mientras que las de eventos adversos graves (serios) fueron del 2,4%, 2,2% y 3,3%. Los porcentajes de pacientes que suspendieron el tratamiento por este motivo fueron del 4,5%, 5,2% y 3,6%, respectivamente.

ASPECTOS INNOVADORES

El apremilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), implicada en el metabolismo de AMPc; como tal, incrementa los niveles intracelulares de este y facilita la reducción de la expresión de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 12 (IL-12); asimismo, parece modular los niveles de otras citocinas, en este caso de carácter antiinflamatorio, como la IL-10. La interleucina IL-12 es producida fundamentalmente por macrófagos e induce la liberación de interferón gamma (IFN γ) por poblaciones de linfocitos Th1, el cual induce la formación de factor nuclear κB (NFκB), implicado directamente en los procesos hiperproliferativos de la epidermis en la progresión de la placa psoriásica (Cuéllar, 2015).

El apremilast es un inhibidor de la PDE4 que está estructural y farmacológicamente relacionado con el roflumilast, aunque este último está autorizado para el tratamiento de la EPOC, mientras que el apremilast lo ha sido para su uso, solo o en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME; también está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).

La eficacia y la seguridad clínicas del apremilast han sido adecuadamente contrastadas en ambas indicaciones mediantes varios ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo. En artritis psoriásica, los porcentajes de pacientes refractarios a FAME que tuvieron una respuesta adecuada (ACR20 a las 16 semanas) fueron del 32-41% con la dosis de 30 mg/12 h y del 28-37% con la de 20 mg/12, frente a un 18-19% con placebo. Estos datos fueron complementados por las variables secundarias, como la ACR50 (11-16% con la dosis de 30 mg vs. 5-8% con placebo). En los pacientes con psoriasis en placas, los porcentajes de pacientes valorados como respondedores (PASI75 a las 16 semanas) fueron de 29-33% (dosis de 30 mg) vs. 5-6% (placebo); asimismo, un 20-22% vs. 4% experimentaron una eliminación completa o casi completa de las lesiones, experimentando una reducción media de la superficie psoriásica del 48% vs. 6-7%.

En general, la respuesta clínica tanto en artritis psoriásica como en psoriasis en placas son modestas en relación al placebo, aunque clínicamente relevantes; en general, se las considera que son algo inferiores a las obtenidas con fármacos biológicos (AEMPS, 2015). Desde el punto de vista de la seguridad, el apremilast presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, equiparable al de otros agentes inhibidores de la PDE4 autorizados actualmente, como el roflumilast, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, de intensidad (severidad) leve a moderada.

El apremilast es el primer inhibidor de la PDE4 autorizado para su uso en estos cuadros psoriásicos, por lo que supone una ampliación de las opciones farmacológicas en tales condiciones patológicas. Por otro lado, se administra por vía oral y su perfil de toxicidad es benigno, al menos en relación con otros medicamentos (FAME y biológicos) empleados en estas mismas indicaciones. Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015), la comparación indirecta – con todas las reservas que ello implica – con agentes biológicos empleados en dichas indicaciones sugiere que el efecto clínico es menos marcado con el apremilast, por lo que no parece ser una alternativa adecuada para el tratamiento de cuadros intensos o graves, o que requieran una respuesta rápida en función de las características del paciente; sin embargo, podría ser una alternativa en aquellos que, atendiendo al perfil de seguridad del tratamiento y las condiciones del paciente, aconsejen la elección de opciones con mayor tolerabilidad. En esta misma línea se han decantado otros informes (Haber, 2016).

BIBLIOGRAFÍA

 

Bibliografía

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