Delgocitinib en eccema crónico de manos

Resumen

Delgocitinib es un pan-inhibidor de las cinasas tipo Janus (JAK) que se dirige a limitar la actividad de los cuatro miembros de la familia JAK de enzimas. Con ello, reduce la transmisión de señales de múltiples citocinas proinflamatorias como IL-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-23 o IFN-α. Como resultado, se amortigua la activación inmunitaria y la inflamación en los tipos celulares implicados en la fisiopatología del eccema crónico de manos (ECM). Con base en este mecanismo de acción, delgocitinib ha obtenido la autorización de comercialización para el tratamiento del eccema crónico de manos de moderado a grave en adultos para los que los corticosteroides tópicos son inadecuados o inapropiados.

La eficacia clínica de delgocitinib fue evaluada en dos estudios pivotales de fase 3 –aleatorizados, doble ciego, multicéntricos– en los que delgocitinib se comparó con placebo, tanto en tratamiento de 16 semanas (DELTA 1 y DELTA 2), como en tratamiento de continuación durante 36 semanas adicionales (DELTA 3). Estos estudios enrolaron a pacientes adultos con ECM moderada-grave, con el objetivo de determinar la eficacia de delgocitinib en determinada mediante la escala IGA-CHE a la semana 16. Además, en otro estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos y con evaluador enmascarado (DELTA FORCE), se evaluó la eficacia y seguridad de delgocitinib crema 20 mg/g frente a alitretinoína oral en ECM grave y con respuesta insuficiente o contraindicación a corticoides tópicos, empleando como variable primaria de eficacia el cambio en la puntuación HECSI desde inicio hasta la semana 12.

En los estudios pivotales, delgocitinib mostró superioridad en eficacia respecto a placebo. Más pacientes acabaron el estudio sin utilizar rescate y se observó una mejora significativa según variable principal (IGA-CHE de 0-1 a la semana 16: DELTA 1: 19,7 % vs. 9,9 % con placebo; DELTA 2: 29,1 % vs. 6,9 % con placebo). En DELTA 3, los pacientes mantuvieron las tasas de respuesta clínica y de mejora sintomática desde la semana 16 hasta la 52. Sin embargo, en los pacientes con respuesta en DELTA 1 y DELTA 2 se observó una pérdida temprana de respuesta entre las semanas 4 y 8, sobre todo en formas de ECM más graves (44 % en la semana 4; 27,6 % en formas moderadas). Los resultados de DELTA FORCE mostraron una mejoría superior frente alitretinoína en la variable principal: el cambio medio en HECSI arrojó una diferencia de -16,1 puntos favorable al nuevo fármaco, observada desde la primera semana.

El perfil de seguridad de delgocitinib parece benigno a corto plazo, ya que la frecuencia de eventos adversos entre el grupo tratado y placebo fueron similares (48 % vs. 49 % de los pacientes sufrieron cualquier evento, respectivamente). Además, la mayoría de los eventos fueron de intensidad leve o moderada y las reacciones en la zona de aplicación se dieron aproximadamente en el 1 % de los tratados, sin necesidad de suspender el tratamiento en ninguno de ellos. Sin embargo, existen incertidumbres al extrapolar el perfil de seguridad a un tratamiento más prolongado por su efecto inmunodepresor, y por el momento no se puede descartar un incremento del riesgo de cáncer de piel no melanoma.

Delgocitinib es el primer inhibidor de JAK aprobado específicamente para el tratamiento del ECM, si bien se dispone ya de otros inhibidores de estas enzimas. A pesar de que no existe ninguna comparación directa entre delgocitinib y los tratamientos de primera línea para el manejo de ECM, como los corticoides tópicos de alta potencia o los inhibidores de la calcineurina, constituye una alternativa terapéutica válida cuando estos no se consideren adecuados o en pacientes refractarios, posicionándose en una posible segunda línea terapéutica para el tratamiento del ECM moderado a grave.

Aspectos fisiopatológicos

El eccema crónico de manos (ECM), también denominado eccema o dermatitis de manos, es una enfermedad inflamatoria crónica heterogénea de la piel que se puede localizar en cualquier parte de las manos o las muñecas. Se caracteriza por una disfunción de la barrera cutánea como consecuencia a una infiltración de células inmunitarias en la piel y la afectación del microbioma de esta. El curso de la propia enfermedad es fluctuante, con cambios en su morfología, ya que en fases agudas predomina la presencia de lesiones en forma de pápulas, máculas, vesículas y edema de las extremidades, mientras que en las fases crónicas tienden a dominar la hiperqueratosis, descamación y fisuras cutáneas (Figura 1). En ambas fases prevalecen síntomas como el picor intenso, el dolor o la quemazón, que comprometen la calidad de vida del paciente y su función manual.

La visibilidad y el picor de las lesiones, sumados al deterioro de la calidad del sueño, tienen un impacto notable en la vida familiar (vergüenza, evitación del contacto afectivo) y laboral (bajas prolongadas, absentismo, baja productividad). Es más, es una de las enfermedades laborales (relacionadas al trabajo) más comunes en trabajadores con exposición elevada a irritantes o alérgenos (peluquería, construcción, industria alimentaria, limpieza, etc.). Además, más de la mitad de los afectados están colonizados por cepas de Staphylococcus aureus, lo que representa un problema en la industria alimentaria o sanitaria, donde podría facilitar la transmisión a terceros.

Desde el punto de vista epidemiológico, el ECM tiene una prevalencia a lo largo de la vida del 15 %¹, evolucionando dos tercios de los afectados hasta la cronicidad, entendida como la persistencia de los síntomas durante más de tres meses, o bien, sufrir ≥ 2 episodios en 12 meses. Por ello, se considera que la enfermedad tiene una alta prevalencia en la sociedad actual; además, una proporción considerable de los pacientes presenta sintomatología moderada-grave (Weidinger et al.,2024).

En relación con la prevalencia de ECM, se han identificado factores exógenos y endógenos asociados a un mayor riesgo de desarrollarla. Entre los factores endógenos más consistentes destacan la dermatitis atópica y la piel seca (hasta un tercio de los pacientes con ECM refieren antecedentes de dermatitis atópica). Además, una gran proporción de los pacientes con dermatitis atópica activa desarrollan síntomas en las manos, por lo que se hipotetiza que el ECM puede formar parte del espectro atópico o ser una manifestación predominante de este. Entre los factores exógenos que pueden favorecer la aparición de ECM destacan el contacto con irritantes o agentes agresivos que dañan la barrera cutánea (productos químicos, de higiene y el agua en lavados frecuentes), pudiendo explicar hasta el 59 % de los casos de ECM (AEMPS, 2025). También se ha señalado que las alergias de contacto pueden causar (o agravar) el cuadro de ECM, aunque en la práctica, en algunos entornos laborales, parece ser una combinación de factores lo que desencadena la enfermedad.

La evidencia molecular en ECM es todavía limitada. El sustrato fisiopatológico parece sustentarse en dos aspectos principales: la disrupción de la barrera epidérmica y una inflamación cutánea que emerge de respuestas inmunitarias inespecíficas y específicas frente a irritantes y antígenos. Esto revelaría por qué, en la práctica, se considera una patología multifactorial, que combina diferentes factores etiopatogénicos.

Cuando el ECM se explica como un eccema irritativo, la exposición frecuente al agua, detergentes, etc., alteran la integridad y la función cutánea, lo que provoca que los queratinocitos dañados entren en un estado de estrés bioquímico, liberando péptidos proinflamatorios, quimiocinas y citocinas como la interleucina 1 (IL-1). Estas, a su vez, activan a las células presentadoras de antígeno y estimulan la vía inmunitaria innata mediante el factor nuclear kappa B (NF-κB). Como resultado, se produce un proceso proinflamatorio impulsado a su vez por linfocitos T y neutrófilos, produciendo mayor permeabilidad del estrato córneo de la piel que favorece que aparezcan respuestas adaptativas ante los antígenos.

Sin embargo, cuando el ECM se explica como eccema alérgico, sustancias de bajo peso mole-cular penetran en la piel y, directa o indirectamente, se unen a proteínas transportadoras, induciendo sensibilización específica de células T. En reexposición, la activación de la inmunidad innata facilita el reclutamiento de linfocitos T (CD4+ y CD8+) y una inflamación dirigida por linfocitos T helper (Th1, Th17 y Th22).

En definitiva, se plantea que factores endógenos que afectan a la integridad de barrera e inmunidad (piel seca, dermatitis atópica) puedan reducir el umbral irritativo y, a la vez, promover y dirigir respuestas inmunitarias. En la práctica, esto encaja con el hecho de que un cuadro inicialmente irritativo o atópico pueda, con el tiempo, manifestarte con reacciones de hipersensibilidad de tipo IV a alérgenos de contacto; amplificando los mecanismos entre sí y generando formas mixtas de la enfermedad (Weidinger et al., 2024).

De forma general, la gravedad del ECM se determina mediante el empleo de distintas escalas de valoración validadas que consideran la extensión de las áreas de piel afectadas, la gravedad de las lesiones y los síntomas subjetivos del paciente². La más aceptada y ampliamente usada sin incluir síntomas subjetivos es el HECSI (Hand Eczema Severity Index), que puntúa 6 signos (eritema, infiltración, vesículas, fisuras, descamación y edema) en diferentes zonas anatómicas. Según esta escala, se puede definir la ECM moderada a partir de una puntuación HECSI superior a 17, grave a partir de 38 y muy grave a partir de 117. Otras escalas muy extendidas que integran la calidad de vida del paciente son el DLQI (Dermatology Life Quality Index) y el QOLHEQ (Quality Of Life in Hand Eczema Questionnaire), específico para medir la calidad de vida en ECM (Weidinger et al., 2024).

Por tanto, los objetivos fundamentales del tratamiento del ECM consisten en limitar los síntomas (sobre todo, el prurito) e insistir en el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad para evitar el desarrollo hacia su cronificación, además de prevenir las exacerbaciones y evitar las infecciones dérmicas (S. aureus). Para ello, previamente a la farmacoterapia, en esta patología es fundamental la adopción de medidas de higiene y preventivas a fin de prevenir todas aquellas circunstancias que desencadenen o intensifiquen el brote (por ejemplo, evitar el lavado frecuente con tensioactivos, priorizar desinfección de manos sobre lavado, utilización de guantes en el trabajo, etc.). Será recomendable administrar cremas emolientes, evitar la exposición de las manos a irritantes y/o alérgenos y limitar la exposición de corticoides tópicos a periodos cortos de tratamiento, ya que pueden afectar negativamente a la barrera cutánea.

La farmacoterapia estándar frente a los síntomas del ECM se basa en la administración de agentes antiinflamatorios tópicos, sobre todo corticoides (beclometasona, betametasona, fluocinolona, metilprednisolona, etc.) y, como alternativa, inhibidores de la calcineurina (tacrólimus o pimecrólimus) en formulaciones tópicas; sin embargo, en parte de los pacientes, sobre todo los caso moderados-graves, la respuesta puede ser ineficiente por limitaciones en la penetración cutánea. Como medidas de soporte, suelen administrarse emolientes sin perfume como vaselina pura, ceramidas o pomadas oclusivas. La utilización de corticoides sistémicos en ciclos cortos se reserva para episodios agudos como tratamiento transitorio en brotes intensos.

Los pacientes con enfermedad grave o refractaria a los tratamientos tópicos pueden requerir de fototerapia (UVA o PUVA) o ser candidatos para la administración de tratamiento sistémico con alitretinoína, único fármaco oral con indicación específica para el ECM en España. No obstante, en la práctica clínica se emplean –con uso off label– otros moduladores de la enfermedad como azatioprina, metotrexato, ciclosporina y dupilumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige de forma específica a la subunidad α del receptor de la interleucina 4 (IL-4Rα), impidiendo así la señalización molecular mediada por la unión de esa citocina a su receptor tipo I y también la señalización de IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II, ejerciendo efectos antiinflamatorios (Bauer et al., 2023). Según las guías clínicas, la decisión de iniciar tratamiento sistémico en los pacientes con ECM moderado-grave debe basarse en la valoración conjunta de la gravedad y el impacto en la calidad de vida, integrando el estado general de salud de forma individualizada para cada paciente.

El manejo de las formas más graves del ECM sigue siendo un reto clínico. Las limitaciones para el uso prolongado de corticoides (tanto tópicos como orales), y la toxicidad de algunos de los tra-tamientos sistémicos, como la alitretinoína, sumado a la elevada proporción de pacientes que no consiguen un control adecuado de los brotes, justifican la necesidad de disponer alternativas farmacológicas y no farmacológicas que sean eficaces y seguras para la enfermedad.

Acción y mecanismo

Delgocitinib es un pan-inhibidor de las cinasas tipo Janus (JAK, por sus siglas en inglés). En células humanas, bloquea la vía JAK-STAT y, con ello, reduce la transmisión de señales de múltiples citocinas proinflamatorias como IL-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-23, FEC-GM (factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos) e IFN-α (interferón alfa). Como resultado, se amortigua la activación inmunitaria y la inflamación en los tipos celulares implicados en la fisiopatología del ECM.

La actividad inhibitoria de delgocitinib se dirige a la actividad de los cuatro miembros de la familia JAK de enzimas que se compone de JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina cinasa 2 (TYK2) de una manera dependiente de la concentración.

Con base en este mecanismo de acción, delgocitinib ha obtenido la autorización de comercialización para el tratamiento del eccema crónico de manos (ECM) de moderado a grave en adultos para los que los corticoides tópicos son inadecuados o inapropiados.

Los estudios preclínicos in vitro con delgocitinib en células humanas sugirieron la inhibición de la proliferación mediada por IL-21 de las células B humanas (IC50 = 49,2 ± 5,6 nmol/l), la secreción de IL-13 por los mastocitos (IC50 = 135 ± 24 nmol/l) y la producción de TNF-α por los monocitos (IC50 = 277 ± 146 nmol/l) (EMA, 2023).

Aspectos moleculares

Delgocitinib es una molécula pequeña (Figura 2) de tipo pirrolopirimidina obtenida mediante síntesis química por un proceso convergente con tres transformaciones. Tiene por nombre químico el 3-[(3S,4R)-3-metil-7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,7-diazaspiro[3.4]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo, y se presenta en diferentes formas (anhidra, hidratada, solvatada), correspondiéndose con la fórmula C16H18N6O y un peso molecular relativo de 310,35 g/mol.

El principio activo es ligeramente soluble en acetona/etanol/metanol y poco soluble en medio acuoso alrededor de pH 5. La molécula exhibe estereoisomería por la presencia de dos centros quirales, siendo el compuesto activo el (3S,4R). Por ello, en la síntesis química es vital controlar la quiralidad de los materiales de partida y vigilar las especificaciones de impurezas.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de delgocitinib han sido examinadas en dos estudios pivotales de fase 3 con un periodo de tratamiento de 16 semanas (DELTA 1 y DELTA 2). Además, se realizó un tercer estudio con una duración del tratamiento más extensa, de hasta 36 semanas, el estudio DELTA 3.

Los estudios DELTA 1 y DELTA 2 comparten el mismo diseño y los criterios de inclusión y exclusión. Son estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con vehículo. Los participantes fueron asignados en proporción 2:1 para recibir delgocitinib en crema (20 mg/g) o vehículo (placebo) dos veces al día durante 16 semanas.

Los principales criterios de inclusión del estudio fueron: edad ≥ 18 años; diagnóstico de ECM (≥ 3 meses de duración o ≥ 2 reapariciones en los últimos años) moderado-grave e historial documentado de falta de respuesta o contraindicación a corticoides tópicos de alta potencia, junto con una puntuación de picor diario de síntomas de eccema de manos (HESD, por sus siglas en inglés) ≥ 4 al inicio del estudio. Los principales criterios de exclusión fueron: enfermedades cutáneas concurrentes en las manos, dermatitis atópica activa en manos o pies que requiera tratamiento médico, psoriasis activa en cualquier parte del cuerpo y tratamiento previo o actual con otros inhibidores de las cinasas tipo JAK.

En los estudios los pacientes podían continuar con su rutina habitual de cuidado dermatológico, pero no se permitió el uso de emolientes dos horas antes o después de la aplicación. Pero, si el investigador decidía administrar rescate (según criterio clínico con cualquier medicación o tratamiento no permitido en el protocolo, como corticoides tópicos u orales) a un paciente, se retiraba al mismo del estudio.

La variable principal fue la proporción de pacientes que alcanzó éxito terapéutico según IGA-CHE a la semana 16, definido como IGA-CHE 0-1 (IGA-CHE TS) (ausente o prácticamente ausente, con eritema mínimo) y una mejoría ≥ 2 puntos respecto a basal³. Como variables secundarias clave se incluyeron: HECSI-75/HECSI-90 (≥ 75 % y ≥ 90 % de mejora en HECSI a semana 16); IGA-CHE TS en semanas 4 y 8; porcentaje de cambio en HECSI hasta semana 16; reducciones clínicamente relevantes (≥ 4 puntos) en prurito y dolor medidos por HESD⁴ (en varios puntos temporales; y mejora del cuestionario de calidad de vida DLQI (≥ 4 puntos) a semana 16.

En los estudios participaron 487 pacientes (DELTA 1) y 473 (DELTA 2). Los participantes tenían una media de edad de 44,1 años; siendo un 64,4 % mujeres; 90,4 % blancos (80 % europeos) y contaban con unos subtipos de ECM diagnosticados mayoritariamente atópico (35,9 %), seguido por hiperqueratósico (21,5 %), irritante (19,6 %), alérgico (13,9 %) y vesicular (9,1 %). El 71,6 % de los pacientes sufrían un ECM de gravedad moderada (IGA-CHE = 3), mientras que el 28,4 % presentaba una mayor gravedad (IGA-CHE = 4)⁵.

Con respecto a la eficacia del tratamiento, se observó superioridad de delgocitinib frente a placebo (Tabla 1).

Por su parte, DELTA 3 fue un estudio abierto de extensión de fase 3 al que pudieron acceder los pacientes que completaron DELTA 1 y DELTA 2, con 36 semanas adicionales de seguimiento tras las 16 semanas de los ensayos pivotales, lo que supone un seguimiento total de 52 semanas (1 año), El diseño del estudio no tuvo brazo placebo, pero los resultados se analizaron estratificando por el tratamiento previo en DELTA 1/2. Los participantes que habían alcanzado IGA-CHE 0-1 entraban en fase sin tratamiento activo, pero seguían formando parte del mismo brazo del estudio y pasaban a ser tratados en cuanto recaían a IGA-CHE ≥ 2. Su principal objetivo fue evaluar el mantenimiento de la eficacia y seguridad de delgocitinib en régimen a demanda (no más de dos aplicaciones al día cuando hay actividad del ECM) en 801 participantes. Al igual que en los estudios pivotales, si el investigador decidía administrar tratamiento de rescate a un paciente, se retiraba al mismo del estudio.

La variable principal fue el número de eventos adversos emergentes del tratamiento hasta la semana 36. En las variables secundarias, se incluyó un análisis de evaluación de IGA-CHE (también con los pacientes que no recibían tratamiento en DELTA 3 por IGA-CHE 0-1) y de HECSI.

Los resultados de DELTA 3 (Gooderham et al., 2025) mantuvieron las tasas de respuesta clínica (HECSI/IGA-CHE) y de mejora sintomática relevante (reducción ≥ 4 puntos dolor y picor HESD) desde las 16 semanas hasta las 52 semanas (desde inicio de estudios pivotales) con el uso a demanda. Sin embargo, entre los respondedores de DELTA 1 y DELTA 2, se observó una pérdida temprana de respuesta entre las semanas 4 y 8 (60 % y 72 % de los participantes respondedores la perdieron, respectivamente). Dentro de los participantes que perdieron la respuesta, fue más frecuente cuando se trataba de un paciente con ECM grave (44 % a la semana 4) frente a moderado (27,6 %). La persistencia de la respuesta por subtipos fue mayor en dermatitis alérgica de contacto (57,9 % y 52,9 % a las 4 y 8 semanas respectivamente) y en eccema vesicular (50 % y 35 %).

Entre los pacientes que no habían alcanzado éxito terapéutico en la semana 16 en DELTA 1 y DELTA 2 se reportó un aumento gradual del porcentaje que alcanzó IGA-CHE 0-1, siendo, a la semana 36, mayor el éxito en los subtipos vesicular (63,4 %), irritativo (60,3 %) y alérgico (58,1 %) frente a atópico (44,3 %) o hiperqueratósico (32,3 %). Además, fue superior en ECM moderado (52,3 %) que en formas más graves (39,6 %).

En relación con los aspectos de seguridad del nuevo fármaco, se dispone de los datos analizados y agrupados en los estudios pivotales doble ciego DELTA 1 (n = 487), DELTA 2 (n = 472) así como su extensión abierta DELTA 3 (n = 769), donde se evaluó la seguridad a largo plazo. La proporción de pacientes que experimentó algún evento adverso fue similar entre el grupo tratado y placebo (48,2 % y 49 %, respectivamente). La mayoría de los efectos adversos (EA) fueron de intensidad leve o moderada (2,1 % vs. 2,7 % de los participantes sufrieron EA con intensidad grave en el grupo tratado y placebo, respectivamente) y se resolvieron al finalizar los estudios, sin diferencias relevantes entre delgocitinib y placebo en cuanto a aparición de EA graves, cuya incidencia fue del 1,5 % vs. 1,7 %. Las reacciones en la zona de aplicación (dolor, eritema, prurito) se dieron aproximadamente en el 1 % de los tratados y fueron en general leves y no hubo necesidad de suspender el tratamiento. En el estudio de extensión abierto DELTA 3, la frecuencia de reacciones locales fue menor que en los ensayos de 16 semanas y la proporción de EA graves se mantuvo similar a los estudios de 16 semanas (aunque se notificaron más neoplasias malignas en el grupo de delgocitinib (4 vs. 1), si bien ninguno de los casos sugirió una relación causal entre el tratamiento y el desarrollo de la neoplasia). Algunos de los efectos adversos más comunes con delgocitinib fueron: reacciones alérgicas (5,4 %), infecciones por herpes (1,3 %), parámetros lipídicos anormales (2,1 %) y linfopenia (1,1 %). Se registraron un 0,4 % de efectos adversos raros y una persona del estudio sufrió un evento trombótico.

Aspectos inovadores

Delgocitinib es un pan-inhibidor de las cinasas tipo Janus (JAK) que se dirige a limitar la actividad de los cuatro miembros de la familia JAK de enzimas. Con ello, reduce la transmisión de señales de múltiples citocinas proinflamatorias como IL-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-23, FEC-GM e IFN-α. Como resultado, se amortigua la activación inmunitaria y la inflamación en los tipos celulares implicados en la fisiopatología del ECM. Con base en este mecanismo de acción, delgocitinib ha obtenido la autorización de comercialización para el tratamiento del eccema crónico de manos (ECM) de moderado a grave en adultos para los que los corticoides tópicos son inadecuados o inapropiados.

La eficacia clínica de delgocitinib fue evaluada en dos estudios pivotales de fase 3 –aleatorizados, doble ciego, multicéntricos– en los que delgocitinib se comparó con placebo en tratamientos de 16 semanas (DELTA 1 y DELTA 2); además, se dispone de los resultados de un estudio de extensión de 36 semanas adicionales de duración (un año en total) (DELTA 3). Estos estudios enrolaron a pacientes adultos con ECM moderada-grave, con el objetivo de determinar la eficacia de delgocitinib en términos de respuesta IGA-CHE en la semana 16, definida como IGA-CHE 0-1 (IGA-CHE TS) y una mejoría ≥ 2 puntos respecto a basal.

En los estudios pivotales, delgocitinib mostró superioridad en eficacia respecto a placebo. Una mayor proporción de pacientes tratados con delgocitinib cumplió el criterio de respuesta en la variable principal (DELTA 1: 19,7 % vs. 9,9 %; DELTA 2: 29,1 % vs. 6,9 %). Además, en variables secundarias se observó una mejora de la calidad de vida de los pacientes en comparación con placebo (reducción de la puntuación DLQI de ≥ 4 puntos desde la basal a la semana 16 de DELTA 1: 74,4 % vs. 50 %; DELTA 2: 72,2 % vs. 45,8 %) . En DELTA 3, los pacientes mantuvieron las tasas de respuesta clínica y de mejora sintomática desde la semana 16 hasta la 52. Sin embargo, en los respondedores de DELTA 1 y DELTA 2, se observó una pérdida temprana de respuesta entre las semanas 4 y 8, sobre todo en formas de ECM más graves (44 % a la semana 4 y 27,6 % en formas moderadas); además, la persistencia de la respuesta fue mayor en algunos subtipos de ECM como dermatitis alérgica de contacto o eccema vesicular.

En otro estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos y con evaluador enmascarado (DELTA FORCE), se evaluó la eficacia y seguridad de delgocitinib crema 20 mg/g frente a alitretinoína oral en ECM grave (IGA-CHE = 4) y con respuesta insuficiente o contraindicación a corticoides tópicos. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a delgocitinib dos veces al día o alitretinoína 30 mg una vez al día (pudiendo reducir a 10 mg por tolerabilidad), con estratificación por subtipo (hiperqueratósico/no hiperqueratósico). La variable principal de eficacia fue el cambio en HECSI desde inicio hasta semana 12 y en las secundarias se incluyeron HECSI-90, evolución de prurito y dolor mediante HESD e IGA-CHE 0-1.

Los resultados de DELTA FORCE (Giménez-Arnau, 2025) mostraron una mejoría superior frente alitretinoína en la variable principal: el cambio medio de mínimos cuadrados en HECSI fue de -67,6 con delgocitinib frente a -51,5 con alitretinoína, con una diferencia de -16,1 puntos (IC95 %: -23,3 a -8,9; p < 0,0001), con diferencias observables desde la primera semana. Además, se obtuvieron mejores resultados en calidad de vida del paciente y una seguridad global del tratamiento tópico más favorable, ya que alitretinoína se clasifica como un medicamento de alto riesgo en embarazo, cuyo uso requiere precaución extrema.

Además, su uso está relacionado por la aparición de signos o síntomas de alteraciones neuropsiquiátricas, sobre todo en pacientes con antecedentes de depresión (AEMPS, 2024b)⁶. Es por ello que, si bien ambos comparadores están contraindicados en el embarazo, delgocitinib se puede utilizar durante la lactancia, ofreciendo una ventaja práctica frente a alitretinoína en mujeres en periodo posparto.

El perfil de seguridad del nuevo fármaco parece benigno a corto plazo, ya que la frecuencia de EA fue similar entre el grupo de delgocitinib y placebo (48 vs. 49 % de los pacientes sufrieron algún EA, respectivamente). Además, la mayoría de los EA fueron de intensidad leve o moderada y las reacciones en la zona de aplicación se dieron aproximadamente en el 1 % de los pacientes tratados con delgocitinib, sin necesidad de suspender el tratamiento en ninguno de ellos. Sin embargo, los estudios presentan limitaciones; por ejemplo, delgocitinib no se ha evaluado con otros medicamentos tópicos, por lo que se desaconseja la coaplicación en la misma zona, lo que restringe la extrapolación para la politerapia tópica en la práctica clínica real. También existen incertidumbres relevantes al extrapolar el perfil de seguridad de los estudios de fase 3 a exposiciones más prolongadas, por lo que no puede descartarse todavía un riesgo potencial de neoplasias, como cáncer de piel no melanoma, con su uso a largo plazo, debido a su efecto inmunosupresor local. Por ello, se ha incorporado una advertencia en la ficha técnica recomendando la realización de exámenes periódicos de la piel en los pacientes tratados, junto con un seguimiento estrecho posautorización (EMA,2023).

Delgocitinib es el primer inhibidor JAK aprobado específicamente para el tratamiento del ECM, si bien se dispone ya de otros inhibidores de estas enzimas. Ha demostrado una eficacia superior a placebo tanto en periodos cortos (16 semanas) como en periodos más largos (52 semanas). Además, se ha mostrado superior a alitretinoína –indicado en segunda línea– en una comparación directa. Si bien no existe ninguna comparación directa entre los tratamientos de primera línea para el manejo de ECM, como los corticoides tópicos de alta potencia o los inhibidores de la calcineurina, constituye una alternativa terapéutica válida cuando estos no se consideren adecuados o en pacientes refractarios, posicionándose en una posible segunda línea terapéutica para el tratamiento del ECM moderado a grave.

Bibliografía

• • Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Anzupgo® (Delgocitinib). 2024. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1241851002/FT_1241851002.html
• • Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Toctino® (Alitretinoína). 2024. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/70844/FT_70844.html
• • Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de delgocitinib (Anzupgo®) en dermatitis atópica. 2025. IPT-364/V1/19052025. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2025/IPT-364-Anzupgo-delgocitinib.pdf
• • Bauer A, Brans R, Brehler R et al. S2k guideline diagnosis, prevention, and therapy of hand eczema. J Dtsch Dermatol Ges. 2023; 21(9): 1054-74. DOI: 10.1111/ddg.15179.
• • Bissonnette R, Warren RB, Pinter A et al. Efficacy and safety of delgocitinib cream in adults with moderate to severe chronic hand eczema (DELTA 1 and DELTA 2): results from multicentre, randomised, controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet. 2024; 404(10451): 461-73. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01027-4.
• • European Medicines Agency (EMA). Anzupgo®. European Public Assessment Report (EPAR). 2023. EMA/372390/2024. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/anzupgo-epar-public-assessment-report_en.pdf
• • Giménez-Arnau AM, Pinter A, Sondermann W et al. Efficacy and safety of topical delgocitinib cream versus oral alitretinoin capsules in adults with severe chronic hand eczema (DELTA FORCE): a 24-week, randomised, head-to-head, phase 3 trial. Lancet. 2025. 405(10490): 1676-88. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00001-7.
• • Gooderham M, Molin S, Bissonnette R et al. Long-term safety and efficacy of delgocitinib cream for up to 52 weeks in adults with Chronic Hand Eczema: Results of the phase 3 open-label extension DELTA 3 trial following the DELTA 1 and 2 trials. J Am Acad Dermatol. 2025. 93(1): 95-103. DOI: 10.1016/j.jaad.2025.03.008.
• • Thyssen JP, Schuttelaar MLA, Alfonso JH et al. Guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of hand eczema. Contact Dermatitis. 2022; 86(5): 357-78. DOI: 10.1111/cod.14035.
• • Weidinger S, Novak N. Hand eczema. Lancet. 2024; 404: 2476–86. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01810-5.