Atidarsagén autotemcel en leucodistrofia metacromática

Resumen

Atidarsagén autotemcel (arsa-cel) es una nueva terapia génica consistente en una población de células madre hematopoyéticas autólogas –del propio paciente– CD34+. Estas células se transducen ex vivo con un vector lentiviral que contiene una copia funcional del ADN complementario del gen humano ARSA, para posteriormente ser infundidas en el paciente tras un tratamiento de acondicionamiento mieloablativo con busulfano. Una subpoblación de las células administradas es capaz de alcanzar el SNC, produciendo y secretando la enzima arilsulfatasa A (ARSA) funcional, lo que corrige la deficiencia que ocasiona la leucodistrofia metacromática (LDM). Con base en este mecanismo de acción, la terapia génica, designada como huérfana, ha sido autorizada con indicación en el tratamiento de la LDM caracterizada por mutaciones paralelas en el gen ARSA que provocan una reducción de la actividad de la enzima: en niños con formas infantiles tardías presintomáticas o juveniles tempranas presintomáticas; y en niños con forma juvenil temprana sintomática temprana, que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo.

Los datos de eficacia clínica muestran que arsa-cel es capaz de modificar de manera sustancial el curso natural de la LDM cuando se administra en fases presintomáticas o muy iniciales de la enfermedad. En el conjunto integrado de pacientes (N = 45) se observa una restauración sostenida de la actividad de la ARSA hasta niveles normales o cercanos a la normalidad, con incrementos en células mononucleares del sistema periférico de aproximadamente 5-46 veces respecto a los niveles basales. Este incremento se acompaña de una mejora clara en la supervivencia libre de deterioro motor grave frente a lo esperado según las cohortes de historia natural, con una conservación media de hasta el 80 % de las funciones motoras normales a los 5 años de la administración en niños con LDM infantil presintomática. En este sentido, los resultados obtenidos son especialmente notables en las formas de inicio tardío-infantil y juvenil temprana, mientras que el efecto de la terapia parece disminuir cuando la administración se produce en etapas más avanzadas, con mayor deterioro motor y cognitivo.

En cuanto a la seguridad, el perfil observado en los estudios clínicos es coherente con la naturaleza del procedimiento terapéutico y con la población tratada. La mayoría de los acontecimientos adversos están relacionados con el acondicionamiento mieloablativo previo a la infusión de las células modificadas y con las complicaciones esperables en pacientes pediátricos con una enfermedad grave del sistema nervioso. En los tres primeros años, los eventos adversos más comunes estuvieron relacionados con la progresión de la enfermedad, como alteración de la marcha (31 %), espasticidad muscular (31 %) o disfunción motora (24 %), mientras que a más largo plazo, los más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (31 %), la disminución de los niveles de vitamina D (25 %) y pirexia (19 %).

Arsa-cel es, en definitiva, una innovadora terapia génica con un mecanismo de acción dirigido a corregir la causa genética de la LDM, una enfermedad ultrarara con una incidencia de 3-5 casos cada año en España. Ha demostrado una eficacia clínica notable y relevante en una enfermedad que hasta ahora carecía de un tratamiento efectivo. La corrección de la actividad enzimática que permite obtener se acompaña de un beneficio funcional sostenido y un perfil de seguridad aceptable en el contexto de una enfermedad grave y progresiva. Aunque persisten incertidumbres en relación con la durabilidad de los efectos clínicos y aspectos que solventar para optimizar su eficacia –especialmente, la necesidad de un diagnóstico precoz, dado que el mayor beneficio se obtiene en pacientes sin deterioro funcional ni cognitivo–, arsa-cel se posiciona como un importante hito en la terapéutica de la LDM.

Aspectos fisiopatológicos

La leucodistrofia metacromática (en adelante, LDM) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que pertenece al amplio grupo de las enfermedades por depósito lisosomal. Estas enfermedades se producen como consecuencia de errores congénitos del metabolismo en los que la pérdida de función de un componente lisosomal –habitualmente una hidrolasa ácida, un activador enzimático o una proteína de transporte– provoca la acumulación progresiva de sustratos específicos en los lisosomas. Esa acumulación altera la homeostasis celular y desencadena procesos nocivos que afectan especialmente a órganos con alta demanda metabólica y a tejidos cuya estructura depende de un mantenimiento estable de macromoléculas, como el sistema nervioso central. En la LDM el sustrato que se acumula son los sulfátidos, en ocasiones también denominados sulfatidas, que son un tipo de esfingolípidos –lípidos complejos que recubren las vainas de mielina de los axones neuronales en el sistema nervioso–. Cuando se altera su degradación lisosomal, estos lípidos se concentran en el interior de las células del sistema nervioso, incluidos los oligodendrocitos, conduciendo a su muerte y, dado que estas son células productoras de mielina, a una desmielinización que da lugar a la clínica característica de la enfermedad.

La LDM es una enfermedad rara, con una prevalencia que se ha estimado en aproximadamente 1-9 casos/1 000 000 de habitantes¹ En una revisión sistemática se halló una prevalencia al nacer de entre 0,16 y 1,85 casos por 100 000 nacidos vivos (Chang et al., 2024). Estas cifras permiten estimar grosso modo que cada año nacerían en España 3-5 niños con la enfermedad.

La forma clásica de LDM está causada por mutaciones bialélicas en el gen ARSA (gen de la arilsulfatasa A). La pérdida de actividad del gen impide la degradación adecuada de sulfátidos, conduciendo a su almacenamiento en los lisosomas. Menos frecuentemente, la deficiencia la proteína activadora de esfingolípidos (sapB o PSAP), responsable de la degradación de sulfátidos, puede producir un fenotipo clínico similar. La herencia se produce, por norma general, de manera autosómica recesiva. Existen también variantes de pseudodeficiencia en las que se reduce la actividad enzimática de la ARSA sin que se llegue a producir enfermedad clínica; esa circunstancia obliga a confirmar el diagnóstico con análisis genéticos, debido a la discordancia entre clínica y resultados bioquímicos. A nivel celular, la acumulación de sulfátidos altera la integridad de la mielina, perturba la función de oligodendrocitos y neuronas y desencadena procesos inflamatorios, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, que en conjunto son responsables del daño neurológico asociado a la enfermedad (Bonkowsky, 2025).

La presentación infantil suele caracterizarse por una decadencia rápida en los hitos motores y cognitivos tras un periodo inicial de desarrollo aparentemente normal. Los primeros signos en lactantes y niños pequeños incluyen hipotonía o espasticidad, retraso o regresión del desarrollo motor, ataxia, alteraciones del lenguaje y apneas o dificultades de succión. Con la progresión aparecen convulsiones, deterioro cognitivo marcado, pérdida de la capacidad de deambulación, disfunción bulbar (que suele manifestarse con dificultad para tragar) y, finalmente, necesidad de soporte vital. En las formas juveniles y adultas la evolución suele ser más insidiosa: predominan la neuropatía periférica (con arreflexia y pérdida sensitivomotora), déficit intelectual progresivo o alteraciones conductuales y psiquiátricas; la marcha, el lenguaje y la función ejecutiva se deterioran de forma variable. Cabe destacar que, aunque el daño cerebral con desmielinización es una de las características más notables, la afectación del sistema nervioso periférico es común y contribuye en gran medida a la discapacidad global. El curso natural en las formas de inicio temprano suele ser rápidamente progresivo con fallecimiento en años; en las formas de inicio tardío la progresión puede ser más lenta, con supervivencias que varían ampliamente según el subtipo y las medidas de soporte (Shaimardanova et al., 2020).

En este sentido, el pronóstico depende fundamentalmente del momento de inicio y del grado de avance en el momento de diagnóstico. En general, los pacientes con inicio en los primeros años de vida infancia experimentan un deterioro neurológico rápido y grave, con esperanza de vida reducida; las formas juveniles y adultas presentan una progresión algo más lenta pero con importante pérdida funcional a lo largo del tiempo.

El retraso en el diagnóstico es frecuente y la mayoría de cribados neonatales no incluyen la LDM². Este combina evaluación clínica y pruebas bioquímicas, genéticas y de neuroimagen. A nivel bioquímico, la determinación de la actividad de la arilsulfatasa A (ARSA) en leucocitos o fibroblastos constituye la prueba inicial; valores marcadamente bajos son compatibles con la enfermedad, pero la existencia de alelos de seudodeficiencia obliga a interpretar los resultados con cautela. La confirmación definitiva suele alcanzarse mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas en ARSA (o en PSAP en los casos de deficiencia de saposina B). La ausencia de alteraciones detectables en resonancia magnética cerebral no excluye la enfermedad en fases muy tempranas. Los estudios de conducción nerviosa evidencian con frecuencia una polineuropatía desmielinizante.

En cuanto a la terapéutica, en la práctica clínica actual las intervenciones se pueden agrupar en: (a) manejo sintomático y cuidados de soporte; y (b) trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico (TPH alogénico).

El tratamiento sintomático constituye la base terapéutica para la mayoría de los pacientes. Incluye el control de las crisis convulsivas con antiepilépticos de amplio espectro, manejo de la espasticidad y distonía mediante fisioterapia, ortesis, toxina botulínica y fármacos relajantes (como el baclofeno o la ciclobenzaprina), soporte nutricional con gastrostomía cuando la disfagia progresa, tratamiento del dolor neuropático, manejo de problemas respiratorios, prevención y tratamiento del estreñimiento y cuidados de salud mental para abordar cambios conductuales y psiquiátricos. La intervención temprana mediante fisioterapia, terapia ocupacional y del lenguaje mejora la calidad de vida y puede retrasar la pérdida funcional, aunque no modifica el proceso patológico subyacente.

El TPH alogénico ha sido la principal intervención potencialmente modificadora del curso natural en determinados subgrupos de LDM, especialmente en las formas tardías (AEMPS, 2023). La lógica terapéutica se basa en la repoblación con células derivadas del injerto que producen arilsulfatasa A funcional en las células del SNC. A pesar de algunos indicios que apuntan a que el TPH podría estabilizar o ralentizar la progresión neurológica, a largo plazo se ha observado deterioro neurológico y motor que ha conducido a la muerte de los pacientes (Asbreuk et al., 2025). Además, el TPH comporta riesgos significativos –mortalidad relacionada con el procedimiento, complicaciones infecciosas o enfermedad de injerto contra huésped–.

A pesar de que actualmente se encuentran en investigación distintos enfoques terapéuticos, como terapias de reemplazo enzimático y algunas terapias avanzadas, en el tratamiento de la LDM persiste una importante laguna terapéutica, que, teniendo en cuenta las barreras al diagnóstico precoz, idealmente debería ser cubierta con opciones efectivas una vez que han comenzado a aparecer síntomas y que sean capaces de alcanzar tanto el SNC como el SNP (sistema nervioso periférico).

Acción y mecanismo

Atidarsagén autotemcel es una nueva terapia génica consistente en una población de células madre hematopoyéticas autólogas –del propio paciente– CD34+.

Estas células se transducen ex vivo con un vector lentiviral que contiene una copia funcional del ADN complementario del gen humano ARSA, para posteriormente ser infundidas en el paciente tras un tratamiento de acondicionamiento mieloablativo con busulfano. Una subpoblación de las células administradas es capaz de alcanzar el SNC, produciendo y secretando la enzima arilsulfatasa A (ARSA) funcional, lo que corrige la deficiencia que ocasiona la leucodistrofia metacromática (LDM). Con base en este mecanismo de acción, la terapia génica, designada como huérfana, ha sido autorizada con indicación en el tratamiento de la LDM caracterizada por mutaciones paralelas en el gen ARSA que provocan una reducción de la actividad de la enzima: en niños con formas infantiles tardías pre-sintomáticas o juveniles tempranas presintomáticas; y en niños con forma juvenil temprana sintomática temprana, que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo.

En estudios preclínicos in vivo, atidarsagén autotemcel demostró una integración eficaz y duradera del transgén en células madre hematopoyéticas, con un injerto estable. En un modelo murino de LDM presintomático, la administración células progenitoras hematopoyéticas transducidas con atidarsagén autotemcel se asoció una restitución de la actividad enzimática, normalizó el metabolismo de los sulfátidos y previno el desarrollo de alteraciones neurológicas. En un modelo murino sintomático, el tratamiento permitió reconstituir parcialmente la actividad de ARSA, aunque con mayor variabilidad y menor magnitud que en el modelo presintomático (EMA, 2020).

Aspectos moleculares

Atidarsagén autotemcel es una terapia génica consistente en células CD34+ autólogas que contienen células precursoras hematopoyéticas transducidas ex vivo con un vector lentiviral capaz de producir el gen ARSA humano.

El vector lentiviral (Figura 1) es de tipo integrativo, lo que implica que se integra en el genoma de las células CD34+, donde inserta una copia del transgén. El vector utilizado en atidarsagén autotemcel es un vector lentiviral recombinante, derivado del VIH-1, incapaz de replicarse y diseñado específicamente para introducir una copia funcional del gen humano ARSA en las células diana. Se trata de un vector de tercera generación, lo que implica que los elementos virales necesarios para su producción están separados en distintos sistemas, reduciendo de forma significativa el riesgo de que se genere un virus competente para la replicación. Además, es un vector auto-inactivable, de modo que, una vez integrado en el genoma de la célula, pierde la capacidad de activar su propia transcripción viral, aumentando así su perfil de seguridad.

El vector está pseudotipado con la glicoproteína G del virus de la estomatitis vesicular (VSV-G), lo que lo convierte en un VIH no funcional y le confiere una elevada capacidad para entrar en las células objetivo.

El uso de células autólogas reduce las complicaciones inmunológicas y el rechazo asociados a tratamientos con células alogénicas (de un donante).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de atidarsagén autotemcel (en adelante, arsa-cel) como tratamiento de la leucodistrofia metacromática –en administración única por vía intravenosa– se han analizado a partir de un conjunto de datos procedentes de un estudio pivotal de fase 1/2, no aleatorizado y abierto (estudio 201222), de un estudio con la formulación comercial criopreservada (estudio 205756), de tres programas de acceso ampliado y de un estudio observacional de seguimiento a largo plazo.

En estos estudios se incluyó a pacientes con diferentes formas clínicas de LDM –infantil tardío presintomático (ITPS), juvenil temprano presintomático (JTPS) y juvenil temprano sintomático temprano (JTST)– que presentaban mutaciones bialélicas en el gen ARSA que daban lugar a una reducción parcial o completa de la actividad enzimática de la arilsulfatasa A. En el caso de la forma ITPS, se incluyó a pacientes sin alteración en la bipedestación o la marcha independiente y sin signos relevantes en el sistema nervioso. En la forma JTPS, se incluyó a pacientes sin signos o síntomas del sistema nervioso que implicaran deterioro cognitivo, motor o conductual. Por su parte, los pacientes clasificados como JTST cumplían los criterios de preservación de la marcha y ausencia de deterioro cognitivo significativo. Se excluyó a pacientes con variantes genéticas de pseudodeficiencia.

De los 45 pacientes incluidos en el conjunto de eficacia, 24 (53,3 %) presentaban LDM ITPS; 14 (31,1 %) presentaban LDM JTPS; y 7 (15,6 %), LDM JTST. Antes de la administración de arsa-cel, los pacientes fueron sometidos a un procedimiento de acondicionamiento previo con busulfano.

Las variables primarias de eficacia –incluyendo el estudio pivotal (Fumagalli et al., 2022)– fueron la variación en la puntuación de la Medida de la Función Motora Gruesa (MFMG), en comparación con una cohorte histórica de evolución natural de la enfermedad, y el incremento en la actividad enzimática de ARSA en células mononucleares de sangre periférica (CMSP), ambas determinadas a los 2 años de tratamiento. La puntuación de la MFMG se expresa en tanto por ciento, e indica la proximidad a la función motora normal en un niño de la misma edad, por lo que puntuaciones más altas indican mayor conservación de los hitos motores.

En cuanto a las características sociodemográficas basales en el conjunto integrado de pacientes, hubo mayoría de varones (63 % entre los pacientes ITPS; 79 % entre los pacientes JTPS; y 57 % entre los pacientes JTST). La mediana de edad era de 0,9 años en el grupo ITPS; de 3,1 años en el grupo JTPS y de 7,8 años en el grupo JTST.

En los pacientes tratados con arsa-cel se observó un aumento significativo y sostenido de la actividad enzimática de ARSA en CMSP, con incrementos superiores a dos desviaciones estándar –umbral considerado significativo– respecto a los valores basales. Concretamente, tras dos años de tratamiento, los niveles de ARSA en CMSP fueron 46,2 veces superiores a los basales en pacientes ITPS (p < 0,001); fueron 13,4 veces superiores en pacientes JTPS (p < 0,001); y fueron 4,7 veces superiores a los basales en los pacientes JTST (p = 0,033). Estos incrementos se mantuvieron en niveles significativos tras 3-5 años desde la administración de arsa-cel.

En cuanto a la función motora gruesa, los pacientes tratados mostraron una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa de la puntuación total de la MFMG en comparación con los pacientes no tratados de la cohorte histórica. En los pacientes ITPS, la diferencia media ajustada por edad frente a los controles no tratados fue de 70,5 puntos porcentuales (p.p.) a los dos años y se mantuvo por encima de los 80 p.p. a los tres y cinco años. En los pacientes JTPS, la diferencia media frente al control histórico fue cercana de 45,4 p.p. a los dos años y de 49,9 p.p. a los tres años. En los pacientes JTST, estas diferencias fueron de 41,3 p.p. a los dos años y de 43,8 p.p. a los tres años; a los cinco años, la diferencia fue de 31,4 p.p., pero no fue estadísticamente significativa (p = 0,176).

En cuanto a la función cognitiva –variable secundaria–, en los pacientes ITPS, la mayoría mantuvo una función normal o solo ligeramente deteriorada durante el seguimiento en términos de cociente intelectual (CI), con una proporción relevante de pacientes con puntuaciones dentro del rango normal. En los pacientes JTPS, todos los pacientes mantuvieron puntuaciones de CI dentro del rango normal durante el seguimiento (mediana de 3,5 años). En el grupo de pacientes JTST, aunque se observó una mayor heterogeneidad, la mayoría conservó una función cognitiva normal o solo ligeramente deteriorada.

Los datos disponibles a más largo plazo (Fumagalli et al., 2025) cuentan con un seguimiento mediano de 6,8 años. Este análisis incluyó a 39 pacientes tratados con arsa-cel y a 49 pacientes no tratados (cohorte de historia natural de la enfermedad). La variable principal fue la supervivencia libre de deterioro motor grave (SLDMG), definida como el tiempo desde el nacimiento hasta la pérdida de la capacidad de locomoción y de sedestación sin apoyo, o el fallecimiento por cualquier causa. El tratamiento con arsa-cel se asoció con una reducción significativa del riesgo de deterioro motor grave o muerte. En la forma ITPS, ningún paciente no tratado sobrevivió sin deterioro motor grave a los 6 años de edad, frente al 100 % de los pacientes tratados en fase presintomática. Se estimó una SLDMG a los 10 años del 87,5 % (IC95 %: 38,7 a 98,1) para los pacientes tratados con formas presintomáticas y del 80,0 % (IC95 %: 40,9 a 94,6) para los pacientes con síntomas tempranos.

De cara al análisis de seguridad de arsa-cel, se dispone de datos de 35 pacientes, incluidos 20 del estudio pivotal, 9 tratados en programas de uso expandido y 6 tratados con la formulación comercial criopreservada. El seguimiento medio fue de 4,51 años en los pacientes tratados con la formulación no criopreservada y de 0,87 años en los tratados con la formulación comercial (AEMPS, 2023).

Durante los primeros tres años tras la administración, se notificaron eventos compatibles con la progresión de la enfermedad, como alteración de la marcha (31 %), espasticidad muscular (31 %), disfunción motora (24 %), afasia (14 %), disartria (14 %), ataxia (10 %) y disfagia (10 %). A más largo plazo, los eventos más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior (31 %), disminución de los niveles de vitamina D (25 %) y pirexia (19 %).

Todos los pacientes del estudio pivotal presentaron al menos un evento adverso de grado 3 o superior. Los eventos de grado 3 más frecuentes fueron neutropenia febril (79 %), alteración de la marcha (52 %) y estomatitis (41 %). Se notificaron eventos de grado 4 en el 14 % de los pacientes, incluyendo disfagia, acidosis metabólica y enfermedad venooclusiva asociada a síndrome urémico hemolítico atípico. En el estudio con la formulación comercial no se observaron eventos de grado 4 ni grado 5.

El único evento adverso considerado relacionado directamente con el tratamiento fue la aparición de anticuerpos anti-ARSA, detectados en 5 de los 35 pacientes tratados (14,3 %). Estos anticuerpos fueron transitorios, sin impacto sobre la actividad enzimática de ARSA ni consecuencias clínicas relevantes.

Durante el desarrollo clínico se registraron tres fallecimientos, todos ellos considerados no relacionados con el tratamiento. Dos se atribuyeron a la rápida progresión de la enfermedad en pacientes con síntomas tempranos en el momento de la administración, y uno a un accidente cerebrovascular isquémico de causa no determinada ocurrido aproximadamente un año después de la infusión.

Aspectos innovadores

Atidarsagén autotemcel es una nueva terapia génica consistente en una población de células madre hematopoyéticas autólogas –del propio paciente– CD34+. Estas células se transducen ex vivo con un vector lentiviral que contiene una copia funcional del ADN complementario del gen humano ARSA, para posteriormente ser infundidas en el paciente tras un tratamiento de acondicionamiento mieloablativo con busulfano. Una subpoblación de las células administradas es capaz de alcanzar el SNC, produciendo y secretando la enzima arilsulfatasa A (ARSA) funcional, lo que corrige la deficiencia que ocasiona la leucodistrofia metacromática (LDM). Con base en este mecanismo de acción, la terapia génica, designada como huérfana, ha sido autorizada con indicación en el tratamiento de la LDM caracterizada por mutaciones paralelas en el gen ARSA que provocan una reducción de la actividad de la enzima: en niños con formas infantiles tardías pre-sintomáticas o juveniles tempranas presintomáticas; y en niños con forma juvenil temprana sintomática temprana, que todavía pueden caminar de forma independiente y antes del inicio del deterioro cognitivo.

Los datos clínicos disponibles muestran de forma consistente que arsa-cel es capaz de modificar de manera sustancial el curso natural de la LDM cuando se administra en fases presintomáticas o muy iniciales de la enfermedad. En el conjunto integrado de pacientes se observa una restauración sostenida de la actividad de la arilsulfatasa A hasta niveles normales o cercanos a la normalidad, con incrementos en CMSP de aproximadamente 5-46 veces respecto a los niveles basales. Este incremento se acompañó de una mejora clara en la supervivencia libre de deterioro motor grave frente a lo esperado según las cohortes de historia natural, con una conservación media de hasta el 80 % de las funciones motoras normales a los 5 años de la administración en niños con LDM infantil presintomática. En este sentido, los resultados obtenidos son especialmente notables en las formas de inicio tardío-infantil y juvenil temprana, mientras que el efecto de la terapia parece disminuir cuando la administración se produce en etapas más avanzadas, con mayor deterioro motor y cognitivo.

De este modo, la principal fortaleza de arsa-cel reside en la magnitud del efecto observado en la preservación de hitos motores fundamentales (capacidad para sentarse y caminar sin apoyo). A ello se suma la coherencia entre los efectos clínicos y los biomarcadores farmacodinámicos, con incrementos tempranos y mantenidos de la actividad de ARSA. Además, el mantenimiento de estos efectos a medio y largo plazo en pacientes con seguimientos prolongados refuerza la hipótesis de una corrección duradera del defecto genético subyacente.

No obstante, estos resultados deben interpretarse teniendo en cuenta varias limitaciones, que se justifican en el contexto de una enfermedad ultrarara. En primer lugar, los estudios son abiertos, no aleatorizados y de un solo brazo, sin grupo de control –en comparación con datos históricos de evolución natural de la enfermedad–. Aunque estas cohortes históricas están bien caracterizadas y son ampliamente aceptadas en el ámbito de la LDM, este enfoque introduce un potencial sesgo de selección, y la robustez estadística es inferior a la de una comparación directa. En segundo lugar, el tamaño muestral es necesariamente reducido, lo que impide establecer análisis exhaustivos por subgrupos y dificulta la identificación de factores pronósticos o de variabilidad interindividual en la respuesta. Por último, la eficacia demostrada se concentra claramente en pacientes tratados en fases presintomáticas o muy tempranas, mientras que el beneficio en pacientes con enfermedad más avanzada es limitado (EMA, 2020).

En cuanto a la seguridad, el perfil observado en los estudios clínicos es coherente con la naturaleza del procedimiento terapéutico y con la población tratada. La mayoría de los acontecimientos adversos están relacionados con el acondicionamiento mieloablativo previo a la infusión de las células modificadas y con las complicaciones esperables en pacientes pediátricos con una enfermedad neurológica grave. En los tres primeros años, los eventos adversos más comunes estuvieron relacionados con la progresión de la enfermedad, como alteración de la marcha (31 %), espasticidad muscular (31 %) o disfunción motora (24 %), mientras que a más largo plazo, los más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (31 %), la disminución de los niveles de vitamina D (25 %) y pirexia (19 %).

No se han identificado señales claras de toxicidad específicas atribuibles al vector lentiviral ni evidencias de mutagénesis o de desarrollo de neoplasias hematológicas durante los periodos de seguimiento disponibles, aunque este aspecto deberá continuar monitorizándose a largo plazo. La aparición de respuestas inmunitarias frente a ARSA en una minoría de pacientes no tuvo un claro impacto clínico significativo en términos de seguridad o eficacia.

En el contexto clínico-terapéutico de la LDM, hasta ahora la única opción con potencial modificador del curso de la enfermedad eran el TPH alogénico –al que solo son candidatos una parte de los pacientes debido a su elevada toxicidad– y, fuera de ese contexto, el tratamiento era fundamentalmente paliativo. Frente al TPH alogénico, arsa-cel, al tratarse de una terapia génica autóloga, elimina el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y proporciona niveles enzimáticos de ARSA elevados y sostenidos en el tiempo.

Arsa-cel es, por tanto, una innovadora terapia génica con un mecanismo de acción dirigido a corregir la causa genética de la LDM, una enfermedad ultrarara con una incidencia de 3-5 casos cada año en España. Ha demostrado una eficacia clínica notable y relevante en una enfermedad que hasta ahora carecía de un tratamiento efectivo. La corrección de la actividad enzimática que permite obtener se acompaña de un beneficio funcional sostenido y un perfil de seguridad aceptable en el contexto de una enfermedad grave y progresiva. Aunque persisten incertidumbres en relación con la durabilidad de los efectos clínicos y aspectos que solventar para optimizar su eficacia –especialmente, la necesidad de un diagnóstico precoz, dado que el mayor beneficio se obtiene en pacientes sin deterioro funcional ni cognitivo–, arsa-cel se posiciona como un importante hito en la terapéutica de la LDM.

Bibliografía

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