¿Y si una solución fuera la metformina?

La metformina es un fármaco hipoglucemiante ampliamente utilizado como tratamiento de elección en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), junto con medidas no farmacológicas (como modificaciones dietéticas y de estilo de vida) cuando no son suficientes por sí solas, que tiene la capacidad de reducir la producción de glucosa en el hígado –por inhibición de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis– e incrementar la captación y utilización de glucosa en músculo y tejidos periféricos. Al ser esta la DM2 una patología que afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo, se trata, pues, de uno de los fármacos más consumidos globalmente. Varios estudios retrospectivos desarrollados en 2020 sugirieron que la administración de metformina (en pacientes diabéticos y obesos) antes del ingreso hospitalario por COVID-19 se relacionaba con una reducción en la gravedad y la mortalidad, lo que no parecía suceder con otros antidiabéticos, aunque no se dispone aún de estudios prospectivos suficientemente robustos que lo hayan confirmado.

Se han divulgado los hallazgos de un reciente estudio in vivo realizado por investigadores estadounidenses, que ha identificado el mecanismo de la actividad antiinflamatoria de la metformina, demostrando que dicho fármaco previene la inflamación pulmonar en animales infectados con el SARS-CoV-2, con potenciales efectos beneficiosos en el tratamiento de la COVID-19. La administración de metformina en ratones con síndrome de dificultad respiratoria aguda –SDRA, afección inflamatoria con alta tasa de mortalidad y común en pacientes con COVID-19 grave– antes o después de su exposición a la endotoxina bacteriana (que induce un modelo similar a la neumonía bacteriana) provocaba la inhibición de la aparición del SDRA y la disminución de sus signos y síntomas clínicos.

Los autores han planteado, por resultados de pruebas in vitro complementarias, que el mecanismo molecular por el cual metformina ejerce su acción antiinflamatoria sería una disminución de la producción de ATP por las mitocondrias y, por ende, cantidades más bajas de ATP en los macrófagos conducirían a una inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial, considerado un paso crítico en la activación del inflamasoma NLRP3. Asimismo, confirmaron que la interferencia con la síntesis de ADN mitocondrial en los macrófagos alveolares, derivada de la eliminación de la enzima CMPK2 (citidina monofosfato quinasa 2) que induce la metformina, inhibiría la IL-1β y atenuaría consecuentemente el SDRA. Las cantidades de IL-1β (sintetizada por el inflamasoma), igual que de IL-6, están a menudo muy elevadas en pacientes con COVID-19, y ocasionan la tormenta de citocinas en la que se genera una inflamación lesiva para los tejidos propios. En resumen, proponen que el fármaco puede tener potencial terapéutico para tratar diversas enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares en las que se produce la activación del inflamasoma NLRP3, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Para la confirmación de tal punto en la COVID-19 deben desarrollarse ensayos clínicos prospectivos y aleatorios específicos.

Bibliografía

• • Xian H, Liu Y, Rundberg Nilsson A, Gatchalian R, Crother TR, Tourtellotte WG et al. Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation. Immunity. 2021; S1074-7613 (21): 00210-7. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.004.