Un paso más en el conocimiento de la biología de las metástasis

A principios del año 2020 se publicaba un artículo con importante sello español: científicos del Instituto Sloan Kettering (Nueva York, EE.UU), liderados por el investigador español Joan Massagué, han demostrado que el origen de las metástasis (según la RAE, propagación de un foco canceroso en un órgano distinto de aquel en que se inició) se relaciona con la presencia de moléculas de adhesión en las células tumorales o, en otras palabras, que el cáncer para propagarse se sirve de las capacidades de las células involucradas en la cicatrización de heridas. En concreto, mediante el uso de tejidos humanos y modelos animales murinos, han demostrado que las células de cáncer colorrectal (CCR) humano que sobreexpresan la molécula L1CAM (molécula de adhesión celular L1) tienen capacidad para iniciar las metástasis.

A nivel microscópico observaron que dicha molécula no se expresa de forma normal en el epitelio intestinal sano, pero su expresión se inducía en las células implicadas en la regeneración epitelial tras la colitis ulcerosa, es decir, se requiere L1CAM para la reparación de la herida o lesión epitelial. Los hallazgos histológicos evidencian que L1CAM es prescindible en el inicio del adenoma (o tumor benigno) pero es necesaria para la propagación de los carcinomas malignos, la colonización metastásica del hígado y la quimiorresistencia. Mediante el empleo de organoides tisulares humanos de CRC (una tecnología relativamente reciente que se ha postulado como impulsora de la generación de órganos para trasplantes), demostraron también que las células positivas para L1CAM se superponen parcialmente con las células madre que sobreexpresan LGR5 –receptor rico en leucina acoplado a proteínas G– y que la interrupción de los contactos epiteliales intercelulares revertía la represión transcripcional de L1CAM por el complejo cadherina E-REST, de manera que cambiaba el nivel expresión de L1CAM al alza en los progenitores quimiorresistentes de CRC.

En resumen, este estudio sugiere que las células que producen L1CAM no son necesarias para iniciar el crecimiento de un tumor primario pero sí lo son para que éstos hagan metástasis, confirmando que las células madre responsable de las distintas etapas del cáncer son diferentes. El fenotipo de cicatrización de heridas dependiente de L1CAM se despliega en células iniciadoras de metástasis o, como ha declarado el autor principal del estudio, la metástasis sería la “regeneración del tejido equivocado en el lugar equivocado”.

Este descubrimiento tiene especial relevancia habida cuenta de que la metástasis es el proceso responsable de en torno a 9 de cada 10 muertes por cáncer y siempre ha existido controversia sobre su origen y mecanismo de generación a partir de las células productoras del tumor primario. Con los hallazgos de este estudio, la proteína L1CAM emerge como una diana terapéutica prometedora (pues los tejidos sanos normales no suelen sintetizarla) abriendo una posible vía para encontrar un tratamiento eficaz contra el cáncer metastásico. No obstante, aún requiere ser evaluada más detalladamente antes de investigar potenciales moléculas en ensayos clínicos. Debe imperar la cautela, por tanto, ante este tipo de estudios que, con un indudable interés científico y terapéutico, se ubican en fases más o menos preliminares de la investigación farmacológica a pesar de que generan un impacto mediático notable.

Bibliografía

• Ganesh K, Basnet H, Kaygusuz Y, Laughney AM, He L, Sharma R et al. L1CAM defines the regenerative origin of metastasis-initiating cells in colorectal cancer. Nature Cancer. 2020; 1: 28-45. https://doi.org/10.1038/s43018-019-0006-x