Terapia hormonal con GnRH: un posible freno al deterioro cognitivo en el síndrome de Down

El síndrome de Down se asocia a numerosas anomalías genotípicas y fenotípicas causadas por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía del 21), que provoca que las personas afectadas manifiesten desde el nacimiento ciertas alteraciones patológicas, desde problemas cardiacos o hipotonía muscular hasta una discapacidad en el aprendizaje y trastornos neurológicos. A nivel cognitivo es habitual que se produzca un rápido deterioro, que parece acelerarse desde la adolescencia y se acompaña con frecuencia de defectos en el sentido del olfato.

Este hecho ha llamado la atención de un grupo internacional de investigadores, que observó una correlación entre ese deterioro cognitivo y la caída a partir de la adolescencia de los niveles de la hormona hipotalámica GnRH u hormona liberadora de gonadotropina. Esta hormona cumple una función esencial en la reproducción, pero se sospecha que sus acciones pueden ser muy diversas más allá de este ámbito. Por ejemplo, los pacientes afectados por el síndrome de Kallman, que cursa con un defecto en la producción de GnRH, sufren problemas de olfato, como ocurre en el síndrome de Down.

Así, los investigadores observaron en ratones con una trisomía del cromosoma 16, análoga en esa especie a la trisomía del 21 en humanos, que el desarrollo de los síntomas neurológicos se correlacionaba con una pérdida tras la pubertad de GnRH. La caída en la producción neuronal de GnRH se asoció con un desequilibrio en varios microARNs (un tipo de ARN que regula la expresión génica) ubicados en la región del cromosoma 21, lo que parece afectar a la expresión de diversos genes en las regiones del hipotálamo y del hipocampo. Mediante la reactivación de dichos microARN, en los ratones del estudio se produjo una recuperación de la actividad neuronal, se incrementaron los niveles de GnRH y mejoró el olfato y la cognición. Incluso cuando la única intervención consistió en restaurar la producción de GnRH en los ratones, sin intervenir en la expresión génica, se observaron esos mismos resultados positivos a nivel neurológico.

A la vista de los prometedores resultados preclínicos, los investigadores han evaluado en un pequeño estudio clínico con un grupo de siete pacientes adultos con síndrome de Down la respuesta a una terapia basada en una descarga pulsátil de GnRH; para ello analizaron variables relativas a la capacidad del olfato, la cognición y la estructura y función cerebral. El resultado tras seis meses de tratamiento fue una mejora significativa en las habilidades cognitivas estudiadas, que sugiere que la GnRH podría jugar un papel importante en la maduración cerebral y en el desarrollo de las funciones superiores, como el razonamiento, el aprendizaje y la memoria.

Se trata de un estudio con una muestra muy reducida y en la que sólo se incluyó a pacientes varones, porque la administración de GnRH en mujeres presenta mayores complejidades por la alteración del ciclo menstrual y de la fertilidad. A pesar de tales limitaciones, los indicios de beneficio clínico y el buen perfil de seguridad mostrado por el tratamiento permiten abrir la vía a nuevas investigaciones más amplias y robustas con las que se pueda confirmar su potencial terapéutico en pacientes de síndrome de Down.

Bibliografía

• • Manfredi-Lozano M, Leysen V, Adamo M, Paiva I, Rovera R, Pignat JM et al. GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome. Science. 2022; 377(6610): eabq4515. DOI: 10.1126/science.abq4515.