¿Será la terapia génica una opción en el abordaje de la epilepsia?

La epilepsia, entre otros trastornos neurológicos, se relaciona con una activación descontrolada y excesiva de las neuronas. Esta actividad neuronal anómala suele producirse solo en una pequeña parte de las células cerebrales (el foco epileptógeno), por lo que de manera ideal el tratamiento debería dirigirse únicamente a aquellas que se encuentran afectadas. Sin embargo, los fármacos habitualmente utilizados con el objetivo de reducir la excitabilidad neuronal actúan de manera inespecífica, lo cual puede provocar diversos efectos secundarios; además, hasta un tercio de pacientes epilépticos no responde adecuadamente al tratamiento, lo que revela la necesidad de desarrollar nuevas terapias.

Para tratar de mejorar la especificidad y la eficacia del tratamiento, un grupo de investigadores ha desarrollado una terapia génica dirigida únicamente a las neuronas que presentan una actividad desregulada y provocan las crisis epilépticas. Usando líneas celulares y modelos animales de epilepsia han observado que la terapia no afecta a las neuronas cuya función fisiológica no está alterada. Esto lo han conseguido uniendo el gen KCNA1, que codifica para un canal de potasio denominado Kv1.1, a un promotor que regula su actividad (expresión), de modo que mientras la actividad neuronal es normal el gen es inactivo, pero, cuando se produce la hiperexcitabilidad característica de la epilepsia, se activa favoreciendo la entrada de iones potasio al interior celular, que resulta en la hiperpolarización de la neurona y la inhibición de su excitabilidad. Una vez que la actividad cerebral vuelve a su estado fisiológico normal, el gen KCNA1 se inactiva y la función neuronal se recupera.

El tratamiento tarda aproximadamente una hora en comenzar a hacer efecto, de modo que no serviría como tratamiento de una crisis, pero una vez administrado tiene efecto a largo plazo, por lo que podría prevenir futuros episodios. A pesar de que por ahora no ha sido testado en ensayos clínicos, los investigadores sugieren que el efecto podría permanecer durante toda la vida con una única administración. En el modelo murino utilizado, el tratamiento no afectó a funciones cerebrales como la memoria, el aprendizaje o la movilidad, ni aumentó el nivel de ansiedad.

Hasta que resultados similares se confirmen en humanos, el mayor interés de este trabajo reside en la inauguración de nuevas vías de tratamiento para otras enfermedades neurológicas, como el párkinson o las migrañas, mediante la modificación de la actividad neuronal específicamente dirigida a aquellas células con una función desregulada.

Bibliografía

• • Qiu Y, O’Neill N, Maffei B, Zourray C, Almacellas-Barbanoj A, Carpenter JC et al. On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders. Science. 2022; 378(6619): 523-32. DOI: 10.1126/science.abq6656.