Se amplía el abanico de posibles dianas terapéuticas frente a SARS-CoV-2: mantengamos la esperanza

Bien es sabido por los que nos movemos en el mundo farmacéutico que, por ahora (principios del mes de mayo), no se dispone en Europa de ningún tratamiento farmacológico antiviral autorizado para la prevención o el manejo clínico sistemático de la infección por el nuevo coronavirus. No obstante, academia, instituciones científicas e industria están aunando esfuerzos y la investigación farmacéutica lleva un ritmo frenético, con numerosos ensayos pre-clínicos y clínicos en marcha en que se valoran diversas opciones terapéuticas y preventivas. Mayoritariamente, como reflejan los protocolos de manejo de pacientes recomendados por el Ministerio de Sanidad¹, se están investigando frente a la COVID-19 fármacos que están autorizados para otras patologías: es lo que se conoce como el reposicionamiento terapéutico.

Profusa ha sido también la divulgación de estudios sobre aspectos moleculares, fisiopatológicos y epidemiológicos del SARS-CoV-2, que facilitan un mejor enfoque en la búsqueda de nuevos candidatos (si se compara al escaso conocimiento imperante allá por finales de enero cuando se crecía la epidemia en China). Un interesante estudio publicado en Nature amplía el abanico de posibilidades. Los autores clonaron, marcaron y expresaron 26 de las 29 proteínas descritas para SARS-CoV-2 en cultivos de células de origen humano e identificaron las proteínas humanas que interaccionaban con las virales a través de técnicas espectroscópicas (en concreto, espectrometría de masas de purificación por afinidad): un total de 66 proteínas del hospedador, que establecían hasta 332 interacciones “de alta confianza” con las virales. Sus resultados sugieren también que hasta 69 fármacos conocidos pueden potencialmente actuar frente al coronavirus por su acción sobre esas proteínas: 29 ya autorizados por la FDA estadounidense, 12 en investigación clínica y otras 28 moléculas en estadios preclínicos. Seguidamente, realizaron un screening de un subconjunto de esos compuestos en diversos ensayos in vitro (entre otros, de viabilidad celular post-infección y de carga viral), y consiguieron identificar dos tipos de fármacos con una prometedora actividad antiviral: inhibidores de la traducción de ARNm (bloqueadores de la síntesis proteica y replicación viral) y reguladores de los receptores Sigma1 y Sigma2 (receptores de expresión multiorgánica e implicados en numerosos procesos celulares).

Entre los primeros, los autores destacan las posibilidades de zotatifin, un potente inhibidor del virus in vitro que ya está en fase I, o plitedpsin (Aplidina), un fármaco estudiado en ensayos multicéntricos en diversas fases clínicas. Entre los dirigidos a los receptores Sigma1 y Sigma2, que parecen poder atacar también al virus desde diferentes mecanismos para interrumpir su replicación, sobresalen algunos antihistamínicos (cloperastina o clemastina), antipsicóticos (haloperidol), antipalúdicos (hidroxocloroquina), hormonas (progesterona), ansiolíticos (siramesina) u otros en fase preclínica. En base a ello, sugieren la posible eficacia de una terapia combinada, desde distintos abordajes, combinando éstos con antivirales directos –como remdesivir– para acabar con el coronavirus.

Aunque los resultados de este y otros estudios similares son preliminares –no extrapolables a la clínica– y deben entenderse como tal por sus múltiples limitaciones (por ejemplo, la línea celular HEK-293T/17 aquí empleada deriva de epitelio renal humano, y no representaría el sitio de infección primario por SARS-CoV-2), debemos subrayar la relevancia de este tipo de trabajos de ciencia básica, que pueden aportar las ideas necesarias para la identificación y el desarrollo de fármacos. Y, sobre todo, ampliar el conocimiento, de interés no solo en la situación actual, sino para una mejor comprensión de la infección por nuevos coronavirus que puedan aparecer en un futuro.

• Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2286-9.

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