Prometedoras posibilidades de las vacunas de ARNm en esclerosis múltiple

A grandes rasgos, la esclerosis múltiple (EM) o enfermedad de las mil caras, como ejemplo de patología autoinmune, es el resultado de una desregulación de la auto-tolerancia inmunitaria y del daño tisular por linfocitos T autorreactivos que específicamente “atacan” a la vaina de mielina protectora de los nervios. Los tratamientos actualmente disponibles tienen como principal desventaja el riesgo de inmunosupresión sistémica y de efectos secundarios, como una mayor incidencia de infecciones. En su terapéutica el principal desafío es, pues, lograr reconducir la actividad descontrolada de las células T autorreactivas sin inducir supresión inmunológica sistémica.

Ahora que se ha comprobado ampliamente el potencial de las vacunas de ARN mensajero en la prevención de la COVID-19, habiendo sido el primer uso autorizado de este tipo de fármacos en humanos, se abren nuevas posibilidades para la aplicación de vacunas basadas en esa tecnología en otras enfermedades, para lo cual se requiere demostrar la liberación segura y eficiente en las células humanas de antígenos farmacéuticamente bien definidos en un contexto no inflamatorio. En esta línea, un grupo de investigadores radicados en Alemania ha diseñado un candidato vacunal a base de ARNm que codifica para auto-antígenos de mielina en las células dendríticas linfoides; concretamente, se trata de un ARNm modificado con metilpseudouridina (m1ΨmRNA) y formulado en nanopartículas, que resulta en la presentación de autoantígenos en células presentadoras de antígeno CD11c+ esplénicas, en ausencia de señales coestimuladoras.

Los resultados recientemente publicados apuntan a que el tratamiento con dicho fármaco en modelos murinos de EM –concretamente, de encefalomielitis autoinmune– actúa frente a la enfermedad mediante un efecto asociado con la expansión de poblaciones de células T CD4+ reguladoras específicas de antígeno (concretamente, CTLA-4+, ICOS+, IL-10+ y Foxp3+) que promueven una reducción de las células T efectoras autorreactivas, induciendo también una fuerte inmunosupresión de células “espectadoras” específicas frente a autoantígenos de mielina. Los ratones tratados mostraron inicialmente una estabilización en los primeros síntomas y después una reversión significativa de las manifestaciones de la patología, lo que sugiere que su sistema inmunitario ha aprendido a tolerar la mielina; en algunos casos, la vacuna revirtió notablemente la parálisis motora que sufrían. Además, los investigadores han demostrado que esta vacuna no impide que su sistema inmunitario pueda identificar y reaccionar frente a otros patógenos, como el virus de la gripe. En otro modelo murino de EM remitente-recurrente la vacuna retrasó la aparición y redujo la gravedad de la enfermedad establecida sin mostrar tampoco signos evidentes de inmunosupresión general.

Si bien se trata de un trabajo en la fase inicial de la investigación preclínica, ejemplifica el potencial de esta técnica de producción de ARNm con fines terapéuticos, que es rápida, coste-eficiente y que teóricamente permite codificar cualquier autoantígeno, lo cual permitiría abordar el tratamiento –no solo la prevención– de enfermedades autoinmunes complejas. No obstante, aún debe pasar por todas las fases de la investigación en humanos.

Bibliografía

• • Krienke C, Kolb L, Diken E, Streuber M, Kirchhoff S, Bukur T et al. A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. 2021; 371(6525): 145-53. DOI: 10.1126/science.aay3638.