Plitidepsina en la lucha contra la COVID-19, ¿en qué punto se encuentra?

Largo y tendido se ha hablado en las últimas semanas sobre el potencial en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 del fármaco plitidepsina (Aplidin^®), el cual, recordemos, es un antitumoral extraído de la ascidia marina Aplidium albicans por ahora solo autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída y refractario; su solicitud de autorización en Europa fue inicialmente rechazada por la EMA (European Medicines Agency) en 2017. En el número 438 de Panorama Actual del Medicamento ya se aludía a los resultados preliminares¹ que divulgó la compañía comercializadora en relación a un ensayo clínico aleatorizado y abierto de fase 1 (APLICOV-PC²), que incluyó a 46 pacientes adultos con COVID-19 moderada-grave que requerían ingreso hospitalario, y en el cual el fármaco alcanzó el objetivo primario de seguridad y secundario de eficacia. Según esos datos, provisionales y aún no “validados” para su publicación en revistas científicas, un tratamiento de 3 días consecutivos con plitidepsina redujo notablemente la carga viral de los pacientes –en un 50% de media al día 7 posterior al tratamiento y en un 70% al día 15–, lo cual se correlacionó significativamente con la mejoría clínica (el 81% de los pacientes fueron dados de alta en los primeros 15 días), la resolución de neumonía y la reducción de marcadores de inflamación.

Por tanto, ¿qué hay de nuevo ahora? Se ha publicado recientemente un artículo relativo a un estudio in vivo que ha probado que, en dos modelos de ratón con infección de SARS-CoV-2, un tratamiento profiláctico con distintas dosis de plitidepsina (0,3-1 mg/kg, administradas durante un máximo de 3 días, y hasta 2 h antes de la infección con el virus) es altamente eficaz para inducir una mayor reducción –en dos órdenes de magnitud– de la replicación viral en los pulmones (disminución de hasta el 99% en las cargas virales) y de la inflamación peribronquiolar que el antiviral ya autorizado remdesivir. Ensayos previos in vitro demostraron que plitidepsina presenta una interesante actividad antiviral en la línea celular humana hACE2-293T (IC₉₀= 0,88 nM), casi 28 veces más potente que remdesivir, confirmada por la capacidad de inhibición de la replicación del SARS-CoV-2 en un modelo de pneumocitos humanos (IC₉₀= 3,14 nM), mostrando, además, una limitada toxicidad celular. Otros hallazgos del estudio sugieren que el efecto antiviral es probablemente debido a su actividad inhibitoria sobre la traducción proteica en el citoplasma (de la proteína N viral), y concretamente, a través de la inhibición de la diana enzimática eEF1A (factor de elongación 1-α1) implicada en el proceso. Esos hallazgos sugieren que, al no “atacar” directamente al virus, la eficacia antiviral de plitidepsina podría no verse afectada por la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2 y tener efectos sinérgicos con remdesivir, ya que ambos actúan sobre diferentes dianas.

En cualquier caso, son solo resultados pre-clínicos que apuntan a que plitidepsina es un candidato prometedor frente a la COVID-19, y que respaldan la priorización de futuros estudios clínicos. Pero, efectivamente, aún habrá que esperar a la evidencia derivada de esos ensayos en fases clínicas avanzadas (2/3) –que la compañía pretende iniciar de forma inminente– antes de poder concluir sobre su eficacia frente la COVID-19. Sobre todo, teniendo en cuenta que los antivirales son, a priori, más eficaces en las fases iniciales de la infección en las que hay replicación viral intensa, y pueden perder su eficacia en fases posteriores cuando ya hay inflamación generalizada. La seguridad de plitidepsina sí parece mejor caracterizada, incluso a dosis mayores, en base a los estudios previos en pacientes oncológicos.

En un estadio similar de la investigación (ensayos clínicos de fase 2 ya iniciados) se encuentra molnupinavir, un antiviral análogo de nucleósidos de administración por vía oral que fue inicialmente estudiado por investigadores de la Universidad de Georgia (EE.UU.) y que demostró un interesante efecto inhibidor de la replicación de virus influenza. Recientemente se han divulgado los resultados de experimentos con hurones (modelo de transmisión viral con escasos signos clínicos, similar a lo que ocurre con adultos jóvenes), en los que la administración terapéutica del fármaco dos veces al día reducía significativamente, desde las primeras 24 h, la carga del SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior y suprimía completamente la transmisión viral a otros animales expuestos no tratados. Otro fármaco prometedor para frenar la cadena de transmisión comunitaria del que habrá que esperar resultados clínicos sólidos.

Bibliografía

• Cox RM, Wolf JD, Plemper RK.Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol. 2021; 6(1): 11-18. DOI: 10.1038/s41564-020-00835-2.
• White KM, Rosales R, Yildiz S, Kehrer T, Miorin L, Moreno et al. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science. 2021; eabf4058. DOI: 10.1126/science.abf4058.