La testosterona como factor de gravedad en la COVID-19

Habiéndose estudiado en mayor medida la influencia de la edad y de la presencia de comorbilidades, una de las incógnitas que permanecen al respecto de las complicaciones de la COVID-19 es dilucidar los motivos por los cuales los hombres sufren cuadros más severos de la enfermedad que las mujeres. Una reciente investigación internacional con participación de investigadores españoles ha arrojado luz sobre esta cuestión, sugiriendo que, efectivamente, la variabilidad en el grado de severidad de la infección por SARS-CoV-2 puede explicarse en parte por diferencias en el genoma del hospedador.

Para ello, los autores compararon la secuencia de repeticiones aminoacídicas (datos obtenidos a través de WES¹) en pacientes afectados por COVID-19 grave con la de aquellos pacientes infectados por SARS-CoV-2 asintomáticos. Mediante el estudio de muestras sanguíneas en una cohorte de 638 hombres y mujeres de Italia observaron que una variante genética definida por la presencia de alelos con poliQ más cortas (< 22 repeticiones del aminoácido glutamina) en el gen del receptor de andrógenos (RA) confería cierto grado de protección frente a una mayor severidad de la enfermedad. En cambio, la presencia de alelos con poliQ más largas (≥ 23 repeticiones del aminoácido glutamina) se asoció significativamente con una mayor gravedad (p= 0,024), lo cual también se corroboró de modo independiente en una cohorte de 158 hombres –117 con sintomatología grave y 41 asintomáticos o leves– menores de 60 años en España (p= 0,014). Los niveles de testosterona fueron superiores en aquellos sujetos con alelos con poliQ largas en el gen RA, indicando posiblemente una resistencia a su actividad a nivel del receptor (p= 0,042). Además, identificaron que los niveles séricos inapropiadamente bajos de dicha hormona entre los portadores de alelos con poliQ largas (p= 0,0004) constituían un factor predictor de la necesidad de cuidados intensivos en hombres con COVID-19. Así, de acuerdo con la conocida actividad antiinflamatoria de la testosterona, los pacientes con alelos con poliQ largas y edad ≥ 60 años tenían niveles plasmáticos elevados de proteína C reactiva (p= 0,018).

Se trata de la primera identificación sólida de un polimorfismo genético que parece predisponer a los hombres a padecer una patología más grave: el fallo del sistema de retroalimentación endocrino durante la infección para superar los defectos en la vía de señalización del receptor androgénico lleva a que los alelos con poliQ largas predominen sobre los niveles séricos de testosterona y determinen el resultado clínico. Dado que la testosterona es la principal hormona sexual masculina y que el gen del RA está localizado en el cromosoma X (del que el hombre solo tiene uno), se comprende que una variación en dicho gen afecte más a su funcionamiento que en el caso de las mujeres (con dos copias del gen, cada una con su número de repeticiones). Este tipo de hallazgos puede sentar las bases para diseñar medidas de salud pública específicas e investigar una potencial terapia con testosterona en pacientes masculinos con COVID-19 que expresen el polimorfismo en cuestión del RA.

Bibliografía

• • Baldassarri M, Picchiotti N, Fava F, Fallerini C, Benetti E, Daga S et al. Shorter androgen receptor polyQ alleles protect against life-threatening COVID-19 disease in European males. EBioMedicine. 2021; 65: 103246. DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103246.